CN1051039A - 苯氧基-杂环化合物 - Google Patents

苯氧基-杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1051039A
CN1051039A CN90108492A CN90108492A CN1051039A CN 1051039 A CN1051039 A CN 1051039A CN 90108492 A CN90108492 A CN 90108492A CN 90108492 A CN90108492 A CN 90108492A CN 1051039 A CN1051039 A CN 1051039A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
group
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN90108492A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1028099C (zh
Inventor
朱利·佛利德曼
马克·微廉·督德利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1051039A publication Critical patent/CN1051039A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1028099C publication Critical patent/CN1028099C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明是关于一类新的苯氧基-杂环化合物，并 且它们可以用作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。

Description

这是申请系列号424，429（申请日期1989年10月20日）的部分继续申请。
本发明是关于一类具有治疗作用的新的苯氧基-杂环化合物。另一方面，本发明涉及治疗抑郁症、焦虑和高血压的方法。再一方面，本发明还涉及含有上述苯氧基-杂环化合物的药用组合物。
按照本发明，一类新的苯氧基-杂环化合物及其药学上适用的加成盐已被发现，它们可以用下式表示：
Figure 901084921_IMG5
式中R1代表选自以下一组基团的取代基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C3-5亚甲基、2，3-苯并、3，4-苯并、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷氧基和C5-8环烷硫基;
R2代表卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、烷硫基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷氧基或C5-8环烷硫基;
R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C3-5亚甲基、3，4-苯并、4，5-苯并、5，6-苯并、烷硫基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷氧基或C5-8环烷硫基;
m代表整数1或2;
p代表整数0～4。
式Ⅰ化合物具有许多药理作用。它们是5-羟色胺5HT1A激动剂。该类化合物对α-2受体还具有亲和性。由于该类化合物具有上述药理作用，因此它们可用于治疗抑郁症、焦虑和高血压。
用于本申请的术语：
a）术语“卤素”是指氟、氯或溴原子;
b）术语“低级烷基和C1-4烷基”是指含有1～4个碳原子的支链或直链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等;
c）术语“低级烷氧基和C1-4烷氧基”是指含有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等;
d）术语“亚甲二氧基”是指下述取代基：
-O-CH2-O-;
e）术语“亚乙二氧基”是指下述取代基：
-O-（CH2）2-O-;
f）术语“C3-5亚甲基”是指下述取代基：
-（CH2）n-，其中n代表整数3～5;
g）术语“烷硫基”是指下述取代基：
-S-ALK，其中ALK代表C1-4烷基;
h）术语“烷基磺酰基”是指下述取代基：
-SO2-ALK，其中ALK代表C1-4烷基;以及
i）术语“烷基亚磺酰基”是指下述取代基：
-SO-ALK，其中ALK代表C1-4烷基。
j）术语“药学上适用的加成盐”是指碱加成盐或酸加成盐。
k）术语“C3-6环烷基”是指含有3～6个碳原子的环烷基取代基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
l）术语“C5-8环烷氧基”是指含有5～8个碳原子的环烷氧取代基，例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基。
m）术语“C5-8环烷硫基”是指含有5～8个碳原子的环烷硫基取代基，例如环戊硫基、环己硫基、环庚硫基或环辛硫基。
“药字上适用的酸加成盐”是指式Ⅰ或其任一中间体所代表的碱性化合物与任一无毒的有机酸或无机酸所形成的加成盐。可以形成合适盐的无机酸其具体实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。可以形成合适盐的有机酸其具体实例包括一、二和三羧酸，例如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸类（如甲磺酸和2-羟基乙磺酸）。上述盐可以水合物形式存在，或者以实质上无水的形式存在。一般来讲，上述化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水有机溶剂中，并且与它们的游离碱形式相比，上述化合物的酸加成盐通常具有较高的熔点。
“药字上适用的碱加成盐”是指式Ⅰ或其任一中间体所代表的化合物与任一无毒的有机碱或无机碱所形成的加成盐。可以形成合适盐的碱其具体实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。
所有的式Ⅰ化合物至少含有1个不对称中心，因此有对映体形式存在。本申请中涉及到的以式Ⅰ所代表的化合物指的包括特定的对映体或者对映体混合物。用本技术领域已知的方法，例如在手性固定相上进行层析或通过手性盐形式进行析解，并通过有选择的结晶进行连续的分离，可以分离得到特定的对映体。
熟悉本技术领域的专业人员都明白，本发明化合物的杂环部分具有互变异构结构。因此，该杂环部分中含有的双键可以在2个氮原子之间自由地移动。在本申请中所涉及到的式Ⅰ化合物应该认为是包括上述2个互变异构体中任何一个。
式Ⅰ化合物含有2个苯环。其中1个苯环可以由R1定义的基团任意地取代。当R1不是氢原子时，那么在该苯环上可以有直到5个一价取代基。这些取代基可以相同或不同，并且可以位于邻、间或对位中的任何位置。如果R1代表二价取代基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯并基或C3-5亚甲基，那么这些取代基中之一可以结合到该苯环上。该苯环可以由1个其他非氢的一价取代基任意地取代。二价取代基可以结合到苯环的2位和3位，或者结合到3位和4位。因此该苯环和二价取代基可以形成双环系统。下面详细列出该双环系统，以便进一步举例说明本发明。
Figure 901084921_IMG6
由R2定义的基团必须取代在另一苯环的2位上。该苯环还可以再由R3定义的基团任意地取代。当R3不是氢原子时，那么在该苯环上可以有直到4个一价的取代基。这些取代基可以位于3、4、5或6位中的任何位置。这些取代基可以相同或不同。R2也可以代表上述的二价取代基。该二价取代基可以形成类似于以上所述的环系统，只是该二价取代基需结合到位置3和4、位置4和5、或位置5和6上。只有1个二价取代基可以结合到该苯环上。
研究式Ⅰ的结果表明，可以用五元环或六元环表示杂环部分。因此，本发明化合物可以含有咪唑啉基或四氢嘧啶基。
式Ⅰ包括的化合物其具体实例有：
a）2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
b）2-〔α-（2-甲氧基苯氧基）苄基〕咪唑啉
c）2-〔α-（2-乙氧基苯氧基）苄基〕咪唑啉
d）2-〔1-（2-甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
e）2-〔1-（2，3-二甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
f）2-〔1-（2-氟-4-甲氧基苯氧基）-3-苯基〕丙基咪唑啉
g）2-〔3-（4-氯苯基）-1-（2-甲氧基苯氧基）丙基〕-1，2，3，4-四氢嘧啶
h）2-〔1-（2-甲氧基苯氧基）-3-苯基丙基〕咪唑啉
i）2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-3-苯基丙基〕咪唑啉
本发明较好的化合物是其中p代表1。R2代表烷氧基的式Ⅰ化合物也是较好的，R2代表乙氧基的式Ⅰ化合物更好。R3代表氢、m代表1的式Ⅰ化合物也是较好的。
式Ⅰ化合物可以用本技术领域已知的方法合成。下面以反应路线Ⅰ公开合成上述化合物的一个方法。
Figure 901084921_IMG7
反应路线中的第一步是使溴代酯（式Ⅱ）与酚（式Ⅲ）进行烷基化反应。在式Ⅱ中，p和R1与式Ⅰ中相同，R4代表C1-4烷基。在式Ⅲ中，R2和R3与式Ⅰ中相同。
合适的起始原料是其中p和R1与最终产物中所要求的有相同定义的溴代酯，以及其中R2和R3与最终产物中所要求的有相同定义的酚。R4所代表的具体的C1-4烷基是不重要的，因为该取代基不保留在最终产物中。
烷基化反应可以用本技术领域已知的方法进行。在有机溶剂（如丙酮或苯）中使约等摩尔量的溴代酯（式Ⅱ）与酚（式Ⅲ）进行反应。该反应一般在碱（如K2CO3）存在下进行。碱通常是过量摩尔的。然后将反应物加热至回流，并使反应进行约10～96小时。
用本技术领域已知的方法可以从反应介质中得到生成的式Ⅳ氧代酯中间体，并使其纯化。通过本技术领域中已知的方法，通常经浓缩可以得到该氧代酯中间体。用本技术领域已知的方法，通过蒸馏或用溶剂（如戊烷或己烷）重结晶，可以将该氧代酯中间体进行纯化。
按下面反应路线Ⅰ步骤B所示，下一步合成方法是使氧代酯中间体（式Ⅳ，其中R1、R2、R3和p的定义同上）与亚烷基二胺（式Ⅴ，其中m代表1或2）进行酰胺化反应。然后使该酰胺化反应的产物在原处进行环化，得到所需要的式Ⅰ化合物。酰胺化与环化反应的结合其作用是在式Ⅳ氧代酯中间体上排列生成咪唑啉或者四氢嘧啶部分，结果得到所需要的式Ⅰ化合物。
Figure 901084921_IMG8
如果所需要的式Ⅰ化合物需含有咪唑啉环，那么合适的亚烷基二胺其中的m代表1，如果所需要的式Ⅰ化合物需含有四氢嘧啶环，那么合适的亚烷基二胺其中的m代表2。
上述酰胺化反应可以应用本技术领域已知的方法进行。在有机溶剂（如甲苯）中使约等摩尔量的氧代酯中间体与亚烷基二胺进行反应。将合适的有机金属试剂（如Al（CH3）3）加到反应混合物中，并且将反应物加热至回流3～8小时。通常用约1～1.5相当量的有机金属试剂。在回流期间，使酰胺化反应的产物在原处进行环化，结果得到所需要的式Ⅰ化合物。
用本技术领域已知的方法可以得到生成的式Ⅰ化合物并使其纯化。例如，通过浓缩或萃取方法，可以从反应区中得到式Ⅰ化合物。然后用本技术领域已知的层析方法（例如硅胶层析），可以将式Ⅰ化合物纯化。另外，也可以用溶剂系统，例如己烷或环己烷通过重结晶将式Ⅰ化合物纯化。
制备式Ⅲ酚、或Ⅳ溴化酯以及式Ⅴ亚烷基二胺的方法在本技术领域中是已知的。
另外，式Ⅳ氧代中间体也可以按下面公开的反应路线Ⅱ进行制备。
Figure 901084921_IMG9
按反应路线Ⅱ所述，第一步是在上述的酚（式Ⅲ，其中R2和R3的定义同上）与氯代丙二酸二乙酯之间进行取代反应。该步反应生成苯氧基衍生物（式Ⅵ，其中R2和R3的定义同式Ⅰ）。在步骤B中，使该苯氧基衍生物与氯代烷基苯衍生物（式Ⅶ，其中R1和p的定义同式Ⅰ）进行取代反应，得到式Ⅷ中间体。再使式Ⅷ中间体进行脱乙酯基反应，得到氧代酯（式Ⅳ，其中R4为所示的乙基）。然后按反应路线Ⅰ步骤B所示进行酰胺化和环化反应，得到所需要的式Ⅰ化合物。
用于步骤A取代反应中合适的起始原料是酚衍生物，其中R2和R3代表与所需的式Ⅰ最终产物相同的取代基。步骤A的取代反应可以按本技术领域已知的方法进行。通常在过量的碱（如碳酸钾）存在下使约相当量的酚衍生物与氯代丙二酸二乙酯进行反应。在有机溶剂（如丙酮）中将反应物加热至回流10～48小时。用本技术领域已知的方法，通过过滤可以得到所需要的式Ⅵ苯氧基衍生物，并且通过蒸馏可以将其纯化。
步骤B的取代反应通常可以按照下述方式进行。在过量的二甲基甲酰胺中使式Ⅵ苯氧基衍生物与1.1相当量的氢化钠于5～10℃反应0.5～1小时。然后将相当量的式Ⅶ氯代烷基苯衍生物加到反应中，并将反应物加热至55～60℃2～6小时。用本技术领域已知的方法，通过萃取可以得到所需要的式Ⅷ中间体，并且通过蒸馏可以将其纯化。
使式Ⅷ中间体与约2当量的水、1当量的NaCl和过量的DMSO作用，进行步骤C的脱乙酯基反应。在氮气流下将反应物加热至回流2-8小时。用本技术领域已知的方法。通过萃取可以得到所需要的式Ⅳ氧代酯，并且可以通过蒸馏进行纯化。
式Ⅰ化合物是5-羟色胺5HT1A激动剂。它们对α-2受体还具有亲和性。它们可用于治疗焦虑、抑郁症和高血压。
本发明化合物对α-2受体的亲和性可以按照本技术领域已知的方法，例如按Perry等（European Journal of Pharmacology，76卷，461～464页（1981）所述的方法，通过受体结合试验来表明。本发明化合物对5HT1A受体的亲和性可以按照例如（Gozlan等（Nature，305卷，140～142页（1983））所述的方法，通过受体结合试验来表明。Slight等（European Journal of Pharmacology，154卷，255～261页（1988））所述的方法可以用于表明上述亲和性对该受体产生的激动作用。
已有报告表明，5HT1A激动剂在治疗抑郁症中是有效的。啮齿目动物的抑郁症模型已经表明，5HT1A激动剂-8-羟基-2-（二-N-丙氨基）-1，2，3，4-四氢化萘（8-OH-DPAT）是有效的，见Ceroo等在European Journal of Pharmacology，144卷，223-229页（1987）和158卷，53～59页（1988）上的叙述。由于本发明化合物是5HT1A激动剂，因此它们可用于治疗抑郁症。
为了显示抗抑郁症作用，需要给病体服用有效量的本发明化合物。根据病体所患抑郁症的严重程度、服用的具体化合物、给药途径、合并应用的其他治疗剂以及病症的其他情况，显示本发明化合物抗抑郁症作用的剂量范围可以明显地不同。需服用的化合物其剂量范围通常为每天0.1mg/kg～每天100mg/kg。每天多次给药是合乎需要的，并且可以随以上所述的情况进行变化。但是本发明化合物通常每天服用1～4次。
本申请中所用的术语“抑郁症”应包括医疗专业称为的成年抑郁症、内源性抑郁症、精神抑郁症、更年期抑郁症和衰老期抑郁症等。上述病症用来表示在该病症下患者通常表现出的极度悲伤和绝望、精神呆迟、集中度降低、悲观忧虑、失望和焦虑不安。患者通常感受身体有病，例如失眠、厌食、精力降低、性欲下降等。
如果病人患有抑郁症，本发明的式Ⅰ化合物可以振奋患者的情绪，或者可以解除或减轻患者的身体疾病。
如以上所述，式Ⅰ化合物是5-羟色胺5HT1A激动剂。在5HT1A受体上产生该作用的化合物还被发现具有抗焦虑的作用，见Gloser等在European Journal of Pharmocology，88卷，137-138页（1983）和Glaseat在Drugs of the Future，13卷，429-439页（1988）上的叙述。称为丁螺旋酮的5HT1A激动剂目前在作为抗焦虑药出售。由于本发明化合物是5HT1A激动剂，因此它们可用于治疗焦虑病。上述化合物的抗焦虑作用也可以通过它们阻止大白鼠幼仔痛苦发声的能力来表明。该试验是以下述现象为基础的：当将大白鼠幼仔从其同窝仔中取出时，它将发出超声的发声。已经发现，抗焦虑药可以阻止上述发声。该试验方法请参见Gardner，C.R.，Distress Vocalization in rat Pups：a Simple Screening melgod for anxiolytic drugs（J.Pharmacol.Methods，14：181-187（1985）），以及Insel等，Rat Pup ultrasonic isolation Calls：Possible  mediation  ky  the  benzodiane  receptor  complex（Pharmacol.Biochem.Behav.，24：1263-1267（1986））。
本申请中所用的术语“焦虑”是指显然由于被认识的内心矛盾所引起的令人不愉快的情绪，它包括对于虚构的或猜想的危险进行预防的精神生理学反应。生理学伴随的情况包括心跳速率增加、呼吸频率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳;心理学伴随的情况包括即将发生危险的感觉、虚弱的感觉、遭逮捕的感觉和紧张的感觉。
为了显示上述抗焦虑作用，需要给患者服用有效量的本发明化合物。根据病体所患焦虑的严重情况、服用的具体化合物、给药途径、合并服用的其他治疗例以及该病症的其他情况，显示化合物抗焦虑作用的剂量范围可以明显地不同。需服用的化合物其剂量范围通常约为每天0.1mg/kg～每天100mg/kg。每天多次给药是合乎需要的，并且可以随以上所述的情况进行变化。但是本发明化合物通常每天服用1～4次。
5-羟色胺激动剂还具有降低血压的作用。例如5HT1A激动剂8-OH-DPAT和Flesinoxan均具有降低血压的作用，见Dreteler等：European Journal Pharmacology，180，339-349页（1990）。由于式Ⅰ化合物是5HT1A激动剂，因此它们可用于治疗高血压。用本技术领域中已知的动物模型（例如自发性高血压大白鼠），可以表明本发明化合物的抗高血压作用，参见Dage等：Journal of Cardiovascular Pharmacology 3：299-315（1981）。
为了显示抗高血压作用，需要给患者服用有效量的本发明化合物。根据病体病情严重程度、服用的具体化合物、给药途径、合并服用的其他治疗药物以及该病症的其他情况，显示化合物抗高血压作用的剂量范围可以明显地不同。需服用的化合物剂量范围通常为每天0.01mg/kg～每天100mg/kg。每天多次给药是合乎需要的，并且可以随以上所述的情况进行变化。但是本发明化合物通常每天服用1～4次。
本发明化合物可以用各种途径给药。口服给药，本发明化合物是有效的。也可以非经胃肠道给药（即皮下、静脉、肌内或腹膜内注射给药）。
本申请中应用的术语
a）术语“病体”是指温血动物，例如豚鼠、小白鼠、大白鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人。
b）术语“治疗”是指化合物解除、减轻或延缓病体疾病发展的能力;
可以应用本技术领域已知的方法制备药用组合物。通常将化合物抗抑郁症或抗焦虑病的剂量与药学上适用的载体进行混合。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、小丸剂、片剂、锭剂、熔融剂、粉剂、混悬剂或乳剂。固体单位剂量形式可以是含有例如表面活性剂，润滑剂和惰性填料（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）的普通明胶类型的胶囊剂，或者它们可以是缓释制剂。在另一具体实例中，式Ⅰ化合物可以与普通的片剂基质（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）以及粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、崩解剂（如马铃薯淀粉或藻酸）和润滑剂（如硬脂酸或硬脂酸镁）一起制成片剂。液体制剂可以通过溶解有效成分在水或非水药用溶剂中制得，该液体制剂中还可以含有本技术领域中已知的悬浮剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
对于非经胃肠道给药的制剂，可以将本发明化合物溶于生理上适用的药用载体中制得，或者以溶液剂形式给药，或者以混悬剂形式给药。合适的药用载体其具体实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、动物油、植物油或人工合成的油。药用载体中还可以含有本技术领域中已知的防腐剂、缓冲剂等。
还可以将式Ⅰ化合物与惰性载体混合，并用于实验室试验，以便按本技术领域已知的方法测定化合物在病体的血浆、尿等中的浓度。
实例Ⅰ
本实例的目的是要说明反应路线Ⅰ中步骤A所述的溴代酯（式Ⅱ）和酚（式Ⅲ）之间的烷基化反应。
α-（2-甲氧基苯氧基）-苯基乙酸乙酯
将130g（1.05M）邻甲氧基苯酚、243g（1M）α-溴代苯基乙酸乙酯、150g碳酸钾和1.5l丙酮的混合物回流96小时，冷却并过滤。在减压下除去溶剂，残余物溶于甲苯中。用稀氢氧化钠洗涤后再用水洗涤，除去溶剂，并蒸馏残余物。收集沸点为158～163℃/0.44mm的馏份，重263g。
元素分析，C17H18O4：
计算值：C71.21;H6.34
实测值：C71.26;H6.49
按类似的方法制备下列化合物：
α-苯氧基苯基乙酸乙酯（文献化合物）
2-（2-乙氧基苯氧基）苯基乙酸乙酯
沸点为130～138℃/0.05mm
元素分析，C18H20O4：
计算值：C71.98;H6.71;
实测值：C71.71;H6.73
2-（2-甲氧基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯
沸点为130～140℃/0.3mm
元素分析，C18H20O4：
计算值：C71.98;H6.71
实测值：C72.32;H6.64
2-（2，3-二甲氧基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯
沸点为150～158℃/0.3mm
元素分析，C19H22O5：
计算值：C69.07;H6.71
实测值：C69.16;H6.69
2-（2-乙氧基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯
沸点为130～135℃/0.25mm
元素分析，C19H22O4
计算值：C72.59;H7.05
实测值：C72.39;H6.98
2-（2-甲氧基苯氧基）-4-苯基丁酸乙酯
沸点为143～148℃/0.1mm
元素分析，C19H22O4：
计算值：C72.59;H7.05
实测值：C72.50;H7.05
2-（2-乙氧基苯氧基）-4-苯基丁酸乙酯
沸点为175～182℃/0.5mm
元素分析，C20H24O2：
计算值：C73.14;H7.37
实测值：C72.75;H7.25
2-（2，6-二甲氧基苯氧基）苯基乙酸乙酯
沸点为165～175℃/0.3mm
元素分分，C18H20O5：
计算值：C68.34;H6.37
实测值：C68.36;H6.42
应用上述方法，但用合适的起始原料代替，可以制得以下化合物。
2-（2-甲氧基苯氧基）-4-苯基丁酸乙酯
2-（2-乙氧基苯氧基）-5-苯基戊酸乙酯
2-（2-甲氧基苯氧基）-2-（3，4-二氯苯基）乙酸乙酯
2-（2，5-二甲氧基苯氧基）-4-苯基丁酸甲酯
2-（2-异丙硫基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯
2-（4-氯代苯氧基）苯基乙酸乙酯
实例Ⅱ
本实例的目的是要说明反应路线Ⅱ步骤A中所述的取代反应。
A）2-（异丙氧基）苯氧基丙二酸二乙酯
将25g（0.16M）氯代丙二酸二乙酯、25g碳酸钾和320ml丙酮的混合物回流24小时，冷却并过滤。蒸除滤液中的溶剂，残余物溶于乙醚中，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂并蒸馏，得36.3g产物，沸点为145～148℃/0.2mm。
元素分析，C16H22O6：
计算值：C71.92;H7.15
实测值：C61.44;H7.06
按类似的方法制备下列化合物：
2-乙氧基苯氧基丙二酸二乙酯
沸点为155～162℃/0.3mm
元素分析，C15H20O6：
计算值：C60.80;H6.80
实测值：C60.73;H6.73
2-甲硫基苯氧基丙二酸二乙酯
沸点为177～182℃/0.3mm
元素分析，C21H24O5S：
计算值：C64.92;H6.23
实测值：C64.75;H6.24
本实例是要说明反应路线Ⅱ中步骤B的取代反应。
B）α-苄基-α-〔2-（异丙氧基）苯氧基〕丙二酸二乙酯
将氢化钠悬浮液（2.2g60%油混合液）用冰冷却，向其中加入100ml二甲基甲酰胺，再滴加16.1g（0.05M）2-（异丙氧基）苯氧基丙二酸二乙酯在25ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌20分钟后将7.0g（0.055M）苄基氯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液同时全部加入，混合物在55～60℃油浴上加热2小时。用冰将混合物冷却，过量的氢化钠用乙酸分解。用水将反应混合物稀释，用乙酸乙酯萃取。从萃取液中除去乙酸乙酯，残余物用乙腈与戊烷的混合液一起振摇，乙腈层经浓缩和蒸馏得到17.5g产物，沸点为175～185℃/0.2mm。
元素分析，C23H28O6：
计算值：C68.98;H7.05
实测值：C68.83;H7.05
按类似的方法制备下列化合物：
α-（4-氟苄基）-α-（2-乙氧基苯氧基）丙二酸二乙酯
沸点为180～1830/0.3mm
元素分析，C22H25FO6：
计算值：C65.33;H6.23
实测值：65.23;H6.45
α-（4-叔丁基-2，6-二甲基苄基）-α-（2-乙氧基苯氧基）丙二酸二乙酯
元素分析，C27H38O6
沸点为178～187℃/0.2mm
计算值：C70.71;H8.35
实测值：C70.57;H8.62
本实例是要说明反应路线Ⅱ中步骤C的脱乙酯基反应。
C）2-（2-异丙氧基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯
在氮气流下将17.2g（0.043M）α-苄基-2-异丙氧基苯氧基丙二酸二乙酯、2.5g（0.04M）氯化钠、1.55g（0.085M）水和120ml二甲基亚砜的混合物回流6小时，冷却并用水稀释。混合物用4∶1戊烷-乙醚萃取2次，每次500ml，萃取液经硫酸镁干燥。除去溶剂并蒸馏，得到10.6g产物，沸点为138～143℃/0.3mm。
元素分析，C20H24O4：
计算值：C73.14;H7.37
实测值：C72.54;H7.42
按类似的方法制备下列化合物：
2-（乙氧基苯氧基）-3-（4-氟苯基）丙酸乙酯
沸点为137～143℃/0.3mm
元素分析，C19H21FO4：
计算值：C67.48;H6.61
实测值：C68.05;H6.39
2-（乙氧基苯氧基）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸乙酯
沸点为175～178℃/0.4mm
元素分析，C20H24O5：
计算值：C69.78;H7.02
实测值：C69.67;H7.11
实例Ⅲ
本实例的目的是要说明反应路线Ⅰ步骤B中所述的酰胺和环化反应。
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
将6.28g（0.02M）2-（2-乙氧基苯氧基）-3-苯基丙酸乙酯、1.93g（0.033M）1，2-乙二胺和150ml无水甲苯的混合物在室温下搅拌，向其中滴加17ml2M三甲基铝的甲苯溶液。搅拌10分钟后将混合物加热回流3小时，然后在冰浴上冷却。依次加入10ml水和20ml甲醇，混合物在蒸汽浴上加热0.5小时。滤出固体并蒸除溶剂。固体残余物用环己烷重结晶，得到3.53g产物，熔点为95～97℃。
元素分析，C19H22N2O2：
计算值：C73.52;H7.14;N9.03
实测值：C73.65;H7.21;N8.93
按类似的方法制备下列化合物：
2-〔α-（2-甲氧基苯氧基）〕苄基咪唑啉
熔点为123～125℃
元素分析，C17H18N2O2
计算值：C72.32;H6.43;N9.92
实测值：C72.08;H6.45;N9.79
2-〔α-（2-乙氧基苯氧基）〕苄基咪唑啉
熔点为116～118℃
元素分析，C18H20N2O2：
计算值：C72.94;H6.80;N9.45
实测值：C72.86;H6.84;N9.44
2-〔1-（2-甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为97～100℃
元素分析，C18H20N2O2
计算值：C72.94;H6.80;N9.45
实测值：C72.48;H6.80;N9.58
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为95～97℃
元素分析，C19H22N2O2：
计算值：C73.52;H7.14;N9.03
实测值：C73.65;H7.21;N8.93
2-〔1-（2，3-二甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为86～87℃
元素分析，C19H22N2O3：
计算值：C69.92;H6.79;N8.58
实测值：C69.72;H6.84;N8.51
2-〔1-（2-甲氧基苯氧基）-3-苯基丙基〕咪唑啉
熔点为117～118℃
元素分析，C19H22N2O2：
计算值：C73.52;H7.14;N9.03
实测值：C73.53;H7.23;N8.96
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-3-苯基丙基〕咪唑啉
熔点为74～77℃
元素分析，C20H22N2O2：
计算值：C74.04;H7.46;N8.64
实测值：C73.84;H7.52;N8.49
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕-1，2，3，4-四氢嘧啶
熔点为98～100℃
元素分析，C20H24N2O2：
计算值：C74.04;H7.46;N8.64
实测值：C73.90;H7.52;N8.44
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-（4-氟苯基）乙基〕咪唑啉
熔点为103～105℃
元素分析，C19H21FN2O2：
计算值：C69.49;H6.45;N8.53
实测值：C69.23;H6.48;N8.70
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-（4-甲氧基苯基）乙基〕咪唑啉
熔点为89～91℃
元素分析，C20H24FN2O3：
计算值：C70.56;H7.11;N8.23
实测值：C70.61;H7.24;N8.25
2-〔1-（2-乙氧基苯氧基）-（4-叔丁基-2，6-二甲基苯基）乙基〕咪唑啉草酸盐
熔点为205～207℃
元素分析，C25H34FN2O2·C2H2O4
计算值：C66.92;H7.49;N5.78
实测值：C66.95;H7.71;N5.67
2-〔1-（2-异丙氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为81～83℃
元素分析，C20H24N2O2：
计算值：C74.27;H7.17;N8.66
实测值：C73.87;H7.50;N8.38
2-〔α-（2-环戊氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为110～112℃
元素分析，C22H26N2O2：
计算值：C75.40;H7.48;N7.99
实测值：C75.10;H7.46;N7.73
2-〔1-（2-乙氧基-5-甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉草酸盐
熔点为132～134℃
元素分析，C20H24N2O3·C2H2O4：
计算值：C61.38;H6.09;N6.51
实测值：C61.46;H6.18;N6.48
2-〔1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为119～122℃
元素分析，C19H22N2O：
计算值：C77.51;H7.53;N9.52
实测值：C77.40;H7.68;N9.29
2-〔α-（2，3-二甲氧基苯氧基）苄基〕咪唑啉
熔点为86～87℃
元素分析，C19H22N2O3：
计算值：C69.92;H6.79;N8.58
实测值：C69.72;H6.84;N8.51
应用上述方法，但用合适的起始原料代替，可以制得以下化合物。
2-〔1-（2-甲氧基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
2-〔1-（2-甲基苯氧基）-2-（4-氯苯基）乙基〕咪唑啉
2-〔1-（2-氟-4-甲氧基苯氧基）-3-苯基丙基〕咪唑啉
2-〔2-（4-甲氧基苯基）-1-（2-甲氧基苯氧基）乙基〕咪唑啉
2-〔3-（4-氯苯基）-1-（2-甲氧基苯氧基）丙基〕-1，2，3，4-四氢嘧啶
2-〔1-（2-（2-甲硫基苯氧基）-2-苯基乙基〕咪唑啉
熔点为112～114℃
计算值：C69.19;H6.45;N8.97
实测值：C69.20;H6.58;N8.96

Claims (7)

1、制备下式化合物及其药学上适用的加成盐的方法，
Figure 901084921_IMG1
式中R1代表选自以下的取代基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C3-5亚甲基、2，3-苯并、3，4-苯并、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷硫基和C5-8环烷氧基；
R2代表卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、烷硫基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷硫基或C5-8环烷氧基；
R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C3-5亚甲基、3，4-苯并、4，5-苯并、5，6-苯并、烷硫基、烷基亚磺酰基、C3-6环烷基、C5-8环烷硫基或C5-8环烷氧基；
m代表整数1或2；
P代表整数0～4；
该方法包括
A)按方法1)或2)制备下述式Ⅳ氧代酯，其中R1、P、R2和R3的定义同上，
1)按以下所示使溴代酯(式Ⅱ，其中P和R1的定义同上，R4为C1-4烷基)与酚衍生物(式Ⅲ，其中R2和R3定义同上)进行烷基化反应，
或者
2)按以下反应路线进行3步反应：
a)使酚衍生物(式Ⅲ，其中R2和R3的定义同上)与氯代丙二酸二乙酯进行取代反应，得到式Ⅵ苯氧基衍生物，
b)使得到的苯氧基衍生物与氯代烷基苯衍生物(式Ⅶ，其中R1和P的定义同上)进行取代反应，得到式Ⅷ中间体，
c)使上述中间体进行脱乙酯基反应，得到所需的氧代酯(式Ⅳ，其中R4为乙基)。
B)使得到的式Ⅳ氧代酯与二胺(式Ⅴ，其中m的定义同上)进行以下所示的酰胺化和环化反应。
2、按照权利要求1所述的方法，其中m代表1。
3、按照权利要求1所述的方法，其中m代表2。
4、按照权利要求1所述的方法，其中P代表1。
5、按照权利要求1所述的方法，其中R2为烷氧基。
6、按照权利要求1所述的方法，其中R2为乙氧基。
7、按照权利要求1所述的方法，其中R3为氢。
CN90108492A 1987-10-26 1990-10-19 生产n-膦酰甲基甘氨酸的方法 Expired - Lifetime CN1028099C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US112,594 1987-10-26
US42442989A 1989-10-20 1989-10-20
US424,429 1989-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1051039A true CN1051039A (zh) 1991-05-01
CN1028099C CN1028099C (zh) 1995-04-05

Family

ID=23682608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90108492A Expired - Lifetime CN1028099C (zh) 1987-10-26 1990-10-19 生产n-膦酰甲基甘氨酸的方法

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0423802B1 (zh)
JP (1) JP3097696B2 (zh)
KR (1) KR0182808B1 (zh)
CN (1) CN1028099C (zh)
AR (1) AR248400A1 (zh)
AT (1) ATE126217T1 (zh)
AU (1) AU627627B2 (zh)
CA (1) CA2027530C (zh)
DE (1) DE69021490T2 (zh)
DK (1) DK0423802T3 (zh)
ES (1) ES2088936T3 (zh)
FI (1) FI104717B (zh)
GR (1) GR3017775T3 (zh)
HU (1) HU207300B (zh)
IE (1) IE67049B1 (zh)
IL (1) IL96064A (zh)
NO (1) NO179367C (zh)
NZ (1) NZ235688A (zh)
PH (1) PH27290A (zh)
PT (1) PT95637B (zh)
ZA (1) ZA908234B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100276994B1 (ko) * 1992-02-06 2002-06-20 슈테펜엘.네스비트 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물
KR100693139B1 (ko) * 2001-04-19 2007-03-13 엘지전자 주식회사 디스크 드라이브의 트레이 진동방지구조
KR100482010B1 (ko) 2002-11-05 2005-04-14 삼성전자주식회사 모니터장치
EP1958507A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Syngeta Participations AG Chemical compounds
EP2173720A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE614596C (de) * 1931-07-10 1935-06-13 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von ?-Glyoxalidinarylmethylolen
US2893993A (en) * 1958-06-17 1959-07-07 Searle & Co 2-aryloxyaralkyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines
US3897431A (en) * 1969-04-24 1975-07-29 Sterling Drug Inc 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines
DE2818367A1 (de) * 1977-04-29 1978-11-02 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide
DE2961710D1 (en) * 1978-10-09 1982-02-18 Ciba Geigy Ag 2-(alpha-phenoxy-alkyl)-imidazolines and their salts, their preparation and use, and agents against phytoparasitic and zooparasitic mites containing them
US4260626A (en) * 1979-03-26 1981-04-07 Richardson-Merrell Inc. Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds
IT1231237B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati eterociclici

Also Published As

Publication number Publication date
CA2027530C (en) 2001-05-08
NZ235688A (en) 1992-02-25
AU6456590A (en) 1991-04-26
AU627627B2 (en) 1992-08-27
JPH03135960A (ja) 1991-06-10
CA2027530A1 (en) 1991-04-21
PT95637B (pt) 1998-04-30
IL96064A0 (en) 1991-07-18
KR0182808B1 (ko) 1999-05-01
GR3017775T3 (en) 1996-01-31
HUT55366A (en) 1991-05-28
ZA908234B (en) 1991-08-28
FI104717B (fi) 2000-03-31
DE69021490T2 (de) 1996-02-01
FI905168A0 (fi) 1990-10-19
ES2088936T3 (es) 1996-10-01
IE67049B1 (en) 1996-02-21
PT95637A (pt) 1991-09-13
NO179367C (no) 1996-09-25
ATE126217T1 (de) 1995-08-15
KR910007887A (ko) 1991-05-30
DK0423802T3 (da) 1995-09-18
IL96064A (en) 1994-11-28
DE69021490D1 (de) 1995-09-14
NO904535L (no) 1991-04-22
CN1028099C (zh) 1995-04-05
IE903765A1 (en) 1991-04-24
AR248400A1 (es) 1995-08-18
EP0423802A1 (en) 1991-04-24
NO179367B (no) 1996-06-17
HU906514D0 (en) 1991-04-29
HU207300B (en) 1993-03-29
PH27290A (en) 1993-05-04
NO904535D0 (no) 1990-10-19
JP3097696B2 (ja) 2000-10-10
EP0423802B1 (en) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1165537C (zh) 作为5-ht2c兴奋剂的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂�并吲哚
CN1910154A (zh) 用作分枝杆菌抑制剂的喹啉衍生物
CN1910177A (zh) 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1091742A (zh) 水溶性喜树碱衍生物
CN1032361C (zh) 咪唑并哒嗪化合物的制备方法
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1062349A (zh) 用作药物的3-取代的呱啶类
CN1173956C (zh) 新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的药物组合物和制备该活性物质的方法
CN100338074C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的脑机能改善剂
CN1105990A (zh) 苯基链烷醇胺衍生物
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1205704A (zh) 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物
CN1028100C (zh) 苯氧基-杂环化合物的制备方法
CN1051039A (zh) 苯氧基-杂环化合物
CN1099752A (zh) 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪
CN1437598A (zh) 新吲哚衍生物
CN86108530A (zh) 苯基吖庚因的衍生物
CN1305848C (zh) 具有mao－b抑制活性的2,3－二氢－异吲哚－1－酮
CN1146568C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1823054A (zh) 咪唑衍生物ⅲ
CN1128147C (zh) 作为5－ht1a受体配体的3－氧代－2(h)－1,2,4－三嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MERRELL PHARMACEUTICALS INC.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.

Patentee before: Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd.

C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee