JP3097696B2 - フェノキシ複素環式化合物 - Google Patents
フェノキシ複素環式化合物Info
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- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、治療性質を有する新規な種類のフェノキシ
複素環式化合物に関するものである。本発明の別の面
は、鬱病、不安症、および高血圧症の治療方法に関する
ものである。本発明の他の面は、これらのフェノキシ複
素環式化合物を含有している製剤組成物に関するもので
ある。
複素環式化合物に関するものである。本発明の別の面
は、鬱病、不安症、および高血圧症の治療方法に関する
ものである。本発明の他の面は、これらのフェノキシ複
素環式化合物を含有している製剤組成物に関するもので
ある。
本発明に従うと、下式： ［式中、 R1は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコ
キシ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、C3−５メチレン、2,3−ベンゾ、3,4−ベンゾ、ア
ルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロアルコキシ、
およびC5−８シクロアルキルチオからなる群から選択さ
れた置換基を表し、R2はハロゲン、C1−４アルキル、C1
−４アルコキシ、OH、CF3、CN、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロ
アルコキシまたはC5−８シクロアルキルチオを表し、R3
は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコキ
シ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、C3−５メチレン、3,4−ベンゾ、4,5−ベンゾ、5,6
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、C3−
６シクロアルキル、C5−８シクロアルコキシ、またはC5
−８シクロチオを表し、ｍは整数１または２を表し、ｐ
は０−４の整数を表す］により記すことのできる新規な
種類のフェノキシ複素環式化合物およびそれの製薬上受
入れられる付加塩類が発見された。
キシ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、C3−５メチレン、2,3−ベンゾ、3,4−ベンゾ、ア
ルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロアルコキシ、
およびC5−８シクロアルキルチオからなる群から選択さ
れた置換基を表し、R2はハロゲン、C1−４アルキル、C1
−４アルコキシ、OH、CF3、CN、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロ
アルコキシまたはC5−８シクロアルキルチオを表し、R3
は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコキ
シ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、C3−５メチレン、3,4−ベンゾ、4,5−ベンゾ、5,6
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、C3−
６シクロアルキル、C5−８シクロアルコキシ、またはC5
−８シクロチオを表し、ｍは整数１または２を表し、ｐ
は０−４の整数を表す］により記すことのできる新規な
種類のフェノキシ複素環式化合物およびそれの製薬上受
入れられる付加塩類が発見された。
式Ｉの化合物は複数の薬理性質を示す。それらはセロ
トニン5HT1A拮抗質である。該化合物はα−２受容体に
対する親和性も有する。これらの薬学的性質のために、
該化合物は鬱病、不安症、および高血圧症の治療におい
て有用である。
トニン5HT1A拮抗質である。該化合物はα−２受容体に
対する親和性も有する。これらの薬学的性質のために、
該化合物は鬱病、不安症、および高血圧症の治療におい
て有用である。
本出願で使用されている時には、 ａ）「ハロゲン」という語は弗素、塩素、または臭素原
子を称しており、 ｂ）「低級アルキル基およびC1−４アルキル」という語
は炭素数が１−４の分枝鎖または直鎖状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、などを称しており、 ｃ）「低級アルコキシ基およびC1−４アルコキシ」とい
う語は炭素数が１−４の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、などを称
しており、 ｄ）「メチレンジオキシ」という語は下記の置換基：−
Ｏ−CH2−Ｏ−を称しており、 ｅ）「エチレンジオキシ」という語は下記の置換基：−
Ｏ−（CH2）２−Ｏ−を称しており、 ｆ）「C3−５メチレン」という語は下記の置換基：−
（CH2）ｎを称しており、ここでｎは３−５の整数を表
し、 ｇ）「アルキルチオ」という語は下記の置換基：−Ｓ−
Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキルを表し、 ｈ）「アルキルスルホニル」という語は下記の置換基：
−SO2−Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキル
を表し、そして ｉ）「アルキルスルフィニル」という語は下記の置換
基：−SO−Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキ
ルを表す。
子を称しており、 ｂ）「低級アルキル基およびC1−４アルキル」という語
は炭素数が１−４の分枝鎖または直鎖状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、などを称しており、 ｃ）「低級アルコキシ基およびC1−４アルコキシ」とい
う語は炭素数が１−４の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、などを称
しており、 ｄ）「メチレンジオキシ」という語は下記の置換基：−
Ｏ−CH2−Ｏ−を称しており、 ｅ）「エチレンジオキシ」という語は下記の置換基：−
Ｏ−（CH2）２−Ｏ−を称しており、 ｆ）「C3−５メチレン」という語は下記の置換基：−
（CH2）ｎを称しており、ここでｎは３−５の整数を表
し、 ｇ）「アルキルチオ」という語は下記の置換基：−Ｓ−
Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキルを表し、 ｈ）「アルキルスルホニル」という語は下記の置換基：
−SO2−Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキル
を表し、そして ｉ）「アルキルスルフィニル」という語は下記の置換
基：−SO−Alkを称しており、ここでAlkはC1−４アルキ
ルを表す。
ｊ）「製薬上受入れられる付加塩」という語は塩基性の
付加塩または酸性の付加塩のいずれかを称しており、 ｋ）「C3−６シクロアルキル」という語は炭素数が３−
６のシクロアルキル置換基、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、
を称しており、 ｌ）「C5−８シクロアルコキシ」という語は炭素数が５
−８のシクロアルコキシ置換基、例えばシクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキ
シ、またはシクロオクチルオキシ、を称しており、 ｍ）「C5−８シクロアルキルチオ」という語は炭素数が
５−８のシクロアルキルチオ置換基、例えばシクロペン
チルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、
またはシクロオクチルチオ、を称している。
付加塩または酸性の付加塩のいずれかを称しており、 ｋ）「C3−６シクロアルキル」という語は炭素数が３−
６のシクロアルキル置換基、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、
を称しており、 ｌ）「C5−８シクロアルコキシ」という語は炭素数が５
−８のシクロアルコキシ置換基、例えばシクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキ
シ、またはシクロオクチルオキシ、を称しており、 ｍ）「C5−８シクロアルキルチオ」という語は炭素数が
５−８のシクロアルキルチオ置換基、例えばシクロペン
チルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、
またはシクロオクチルチオ、を称している。
「製薬上受入れられる酸性付加塩」という表現は、式
Ｉにより表される基本化合物の非毒性の有機もしくは無
機酸付加塩またはそれの中間生成物に適用される。適当
な塩類を生成する無機酸類の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、および燐酸、並びに酸金属塩類、例えばオル
ト燐酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウム、が
包含される。適当な塩類を生成する有機酸類の例には、
モノ−、ジ−、およびトリカルボン酸類が包含される。
該酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキ
シ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにスルホン
酸類、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、である。そのような塩類は水和形また
は実質的に無水形のいずれでも存在できる。一般的に、
これらの化合物の酸付加塩類は水および種々の親水性有
機溶媒中に可溶性であり、そしてそれはそれらの遊離基
本形と比較して一般的に高い融点を示す。
Ｉにより表される基本化合物の非毒性の有機もしくは無
機酸付加塩またはそれの中間生成物に適用される。適当
な塩類を生成する無機酸類の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、および燐酸、並びに酸金属塩類、例えばオル
ト燐酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウム、が
包含される。適当な塩類を生成する有機酸類の例には、
モノ−、ジ−、およびトリカルボン酸類が包含される。
該酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキ
シ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにスルホン
酸類、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、である。そのような塩類は水和形また
は実質的に無水形のいずれでも存在できる。一般的に、
これらの化合物の酸付加塩類は水および種々の親水性有
機溶媒中に可溶性であり、そしてそれはそれらの遊離基
本形と比較して一般的に高い融点を示す。
「製薬上受入れられる塩基性付加塩」という表現は、
式Ｉにより表される化合物の非毒性の有機もしくは無機
塩基付加塩またはそれの中間生成物に適用される。適当
な塩類を生成する塩基類の例には、例えばナトリウムま
たはカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物類が包含さ
れる。
式Ｉにより表される化合物の非毒性の有機もしくは無機
塩基付加塩またはそれの中間生成物に適用される。適当
な塩類を生成する塩基類の例には、例えばナトリウムま
たはカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物類が包含さ
れる。
式Ｉの化合物の全ては少なくとも１個の非対称性中心
を含有しており、従ってエナンチオマー類として存在で
きる。本出願における式Ｉにより表される化合物の１種
に対する記載は特定のエナンチオマーまたはエナンチオ
マー類の混合物を包括していることを意味する。特定の
エナンチオマー類は例えば偏光静止相上でのクロマトグ
ラフィーまたは偏光塩生成による分割およびその後の選
択的結晶化による分離の如き当業界で周知の技術により
分離できそして回収できる。
を含有しており、従ってエナンチオマー類として存在で
きる。本出願における式Ｉにより表される化合物の１種
に対する記載は特定のエナンチオマーまたはエナンチオ
マー類の混合物を包括していることを意味する。特定の
エナンチオマー類は例えば偏光静止相上でのクロマトグ
ラフィーまたは偏光塩生成による分割およびその後の選
択的結晶化による分離の如き当業界で周知の技術により
分離できそして回収できる。
当業界の専門家には明白な如く、複素環式部分は互変
異性中心を含有している。従って、この複素環式部分内
に含まれている二重結合は２個の窒素原子間を自由に移
動するであろう。本出願における式Ｉにより表される化
合物の１種に対する記載はこれらの互変異性体類を包括
するものと考えるべきである。
異性中心を含有している。従って、この複素環式部分内
に含まれている二重結合は２個の窒素原子間を自由に移
動するであろう。本出願における式Ｉにより表される化
合物の１種に対する記載はこれらの互変異性体類を包括
するものと考えるべきである。
式Ｉの化合物は２個のフェニル環を含有している。こ
れらの環の１個は、R1の定義により示されている如く、
任意に置換されていてもよい。R1が水素原子以外である
時には、指定されているフェニル環上で５個までの１価
置換基が存在できる。これらの置換基は同一もしくは異
なっていてもよく、そしてオルト、メタ、またはパラ位
置のいずれに位置していてもよい。R1が例えばメチレン
ジオキシ部分、エチレンジオキシ部分、ベンゾ部分また
はC3−５メチレン部分の如き２価置換基により表されて
いる場合には、指定されているフェニル環上にはこれら
の置換基の１個が結合できる。このフェニル環は任意に
１個の他の非水素１価置換基が置換されていてもよい。
２価置換基はフェニル環の位置２および３または位置３
および４のいずれかに結合できる。従ってフェニル環お
よび２価置換基が二環式環系を形成するであろう。本発
明をさらに例示するために、これらの二環式環系を以下
で説明する。
れらの環の１個は、R1の定義により示されている如く、
任意に置換されていてもよい。R1が水素原子以外である
時には、指定されているフェニル環上で５個までの１価
置換基が存在できる。これらの置換基は同一もしくは異
なっていてもよく、そしてオルト、メタ、またはパラ位
置のいずれに位置していてもよい。R1が例えばメチレン
ジオキシ部分、エチレンジオキシ部分、ベンゾ部分また
はC3−５メチレン部分の如き２価置換基により表されて
いる場合には、指定されているフェニル環上にはこれら
の置換基の１個が結合できる。このフェニル環は任意に
１個の他の非水素１価置換基が置換されていてもよい。
２価置換基はフェニル環の位置２および３または位置３
および４のいずれかに結合できる。従ってフェニル環お
よび２価置換基が二環式環系を形成するであろう。本発
明をさらに例示するために、これらの二環式環系を以下
で説明する。
他のフェニル環は、R2に関する定義により示されてい
る如く、２−位置において置換されていなければならな
い。このフェニル環は、R3に関する定義により示されて
いる如く、任意にさらに置換されていてもよい。R3が水
素原子以外である時には、４個までの１価置換基がこの
フェニル環に結合できる。これらの置換基は位置３、
４、５、または６のいずれかに位置することができる。
これらの置換基は同一であってもまたは異なっていても
よい。R3は上記の如く２価置換基によっても表される。
この２価置換基は上記のものと同様に環系を形成するで
あろうが、２価置換基は位置３および４、位置４および
５、または位置５および６と結合できる。１個だけの２
価置換基がこのフェニル環と結合できる。
る如く、２−位置において置換されていなければならな
い。このフェニル環は、R3に関する定義により示されて
いる如く、任意にさらに置換されていてもよい。R3が水
素原子以外である時には、４個までの１価置換基がこの
フェニル環に結合できる。これらの置換基は位置３、
４、５、または６のいずれかに位置することができる。
これらの置換基は同一であってもまたは異なっていても
よい。R3は上記の如く２価置換基によっても表される。
この２価置換基は上記のものと同様に環系を形成するで
あろうが、２価置換基は位置３および４、位置４および
５、または位置５および６と結合できる。１個だけの２
価置換基がこのフェニル環と結合できる。
式Ｉの試験は、複素環式部分が５−員環または６−員
環により表わすことができることを示している。すなわ
ち、これらの化合物はイミダゾリン基またはテトラヒド
ロ−ピリミジン基を含有できる。
環により表わすことができることを示している。すなわ
ち、これらの化合物はイミダゾリン基またはテトラヒド
ロ−ピリミジン基を含有できる。
式Ｉにより包括される化合物の例には、下記のものが
包含される： ａ）２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン ｂ）２−［α−（２−メトキシフェノキシ）ベンジル］
イミダゾリン ｃ）２−［α−（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］
イミダゾリン ｄ）２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン ｅ）２−［１−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−２−
フェニルエチル］イミダゾリン ｆ）２−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキ
シ）−３−フェニル］プロピル−イミダゾリン ｇ）２−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メ
トキシフェノキシ）プロピル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン ｈ）２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロピル］イミダゾリン ｉ）２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロピル］イミダゾリン。
包含される： ａ）２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン ｂ）２−［α−（２−メトキシフェノキシ）ベンジル］
イミダゾリン ｃ）２−［α−（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］
イミダゾリン ｄ）２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン ｅ）２−［１−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−２−
フェニルエチル］イミダゾリン ｆ）２−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキ
シ）−３−フェニル］プロピル−イミダゾリン ｇ）２−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メ
トキシフェノキシ）プロピル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン ｈ）２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロピル］イミダゾリン ｉ）２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロピル］イミダゾリン。
本発明の好適な化合物は、ｐが１を表すものである。
R2がアルコキシ基、そしてより好適にはエトキシ基、を
表すものも好適である。R3が水素を表しそしてｍが１を
表すことも好適である。
R2がアルコキシ基、そしてより好適にはエトキシ基、を
表すものも好適である。R3が水素を表しそしてｍが１を
表すことも好適である。
式Ｉの化合物は当業界で周知の技術を用いて合成でき
る。これらの化合物の一合成法を以下の反応式Ｉに開示
する。
る。これらの化合物の一合成法を以下の反応式Ｉに開示
する。
反応順序の第一段階は、式IIにより記されているブロ
モエステルと式IIIにより記されているフェノールとの
間のアルキル化反応を実施することである。式IIにおい
て、ｐおよびR1は式Ｉ中の如くであり、そしてR4はC1−
４アルキルを表す。式IIIにおいて、R2およびR3は式Ｉ
中の如くである。
モエステルと式IIIにより記されているフェノールとの
間のアルキル化反応を実施することである。式IIにおい
て、ｐおよびR1は式Ｉ中の如くであり、そしてR4はC1−
４アルキルを表す。式IIIにおいて、R2およびR3は式Ｉ
中の如くである。
適当な出発物質類は、ｐおよびR1が最終生成物中で希
望されるのと同じ意味を有しているブロモエステル並び
にR2およびR3が最終生成物中で出現するのと同じ定義を
有するフェノールである。R4位置に存在している特定の
C1−４アルキルは重要ではなく、その理由はこの置換基
は最終生成物中に残らないからである。
望されるのと同じ意味を有しているブロモエステル並び
にR2およびR3が最終生成物中で出現するのと同じ定義を
有するフェノールである。R4位置に存在している特定の
C1−４アルキルは重要ではなく、その理由はこの置換基
は最終生成物中に残らないからである。
アルキル化反応は当業界で周知の技術を用いて実施で
きる。ほぼ等モル量の式IIのブロモエステルおよび式II
Iのフェノールを例えばアセトンまたはベンゼンの如き
有機溶媒中で接触させる。反応物類を典型的には例えば
K2CO3の如き塩基の存在下で接触させる。この塩基は典
型的にはモル過剰量で存在している。次に反応物類を加
熱還流させ、そして反応を約10−96時間の範囲の期間に
わたり進行させる。
きる。ほぼ等モル量の式IIのブロモエステルおよび式II
Iのフェノールを例えばアセトンまたはベンゼンの如き
有機溶媒中で接触させる。反応物類を典型的には例えば
K2CO3の如き塩基の存在下で接触させる。この塩基は典
型的にはモル過剰量で存在している。次に反応物類を加
熱還流させ、そして反応を約10−96時間の範囲の期間に
わたり進行させる。
生成した式IVのオキシエステル中間生成物を当業界で
周知の技術を用いて反応媒体から回収しそして精製する
ことができる。オキシエステル中間生成物は典型的には
当業界で周知の如く濃縮により回収される。このオキシ
エステル中間生成物を次に当業界で周知の技術を用いて
蒸留によりまたは例えばペンタンもしくはヘキサンの如
き溶媒からの再結晶化により精製することができる。
周知の技術を用いて反応媒体から回収しそして精製する
ことができる。オキシエステル中間生成物は典型的には
当業界で周知の如く濃縮により回収される。このオキシ
エステル中間生成物を次に当業界で周知の技術を用いて
蒸留によりまたは例えばペンタンもしくはヘキサンの如
き溶媒からの再結晶化により精製することができる。
以下の反応式Ｉの段階Ｂに記されている如く、合成の
次段階はR1、R2、R3およびｐが上記の如くである式IVの
オキシエステル中間生成物とｍが１または２を表す式Ｖ
により記されているアルキレンジアミンとの間のアミド
化反応である。このアミド化反応の生成物を次にその場
で環化させ、それにより式Ｉの希望する化合物を生成す
る。アミド化および環化の組み合わせにより式IVのオキ
シエステル中間生成物上にイミダゾリンまたはテトラヒ
ドロ−ピリミジン部分が生じて、それにより式Ｉの希望
する化合物が生成する。
次段階はR1、R2、R3およびｐが上記の如くである式IVの
オキシエステル中間生成物とｍが１または２を表す式Ｖ
により記されているアルキレンジアミンとの間のアミド
化反応である。このアミド化反応の生成物を次にその場
で環化させ、それにより式Ｉの希望する化合物を生成す
る。アミド化および環化の組み合わせにより式IVのオキ
シエステル中間生成物上にイミダゾリンまたはテトラヒ
ドロ−ピリミジン部分が生じて、それにより式Ｉの希望
する化合物が生成する。
適当なアルキレンジアミンは、式Ｉの希望する化合物
がイミダゾリン環を含有している場合にはｍが１を表す
ものであり、そしてテトラヒドロ−ピリミジン環が希望
される場合にはｍが２を表すものである。
がイミダゾリン環を含有している場合にはｍが１を表す
ものであり、そしてテトラヒドロ−ピリミジン環が希望
される場合にはｍが２を表すものである。
このアミド化反応は当業界で周知の技術を用いて実施
できる。ほぼ等モル量のオキシエステル中間生成物およ
びアルキレンジアミンを例えばトルエンの如き有機溶媒
中で接触させる。例えばAl（CH3）３の如き適当な有機
−金属化剤を反応混合物に加え、そして反応物類を約３
−８時間の範囲の期間にわたり加熱還流させる。典型的
には約１−約1.5当量の有機−金属化剤が使用される。
アミド化反応の生成物をその場でこの還流期間中に環化
させて、それにより式Ｉの希望する化合物を生成する。
できる。ほぼ等モル量のオキシエステル中間生成物およ
びアルキレンジアミンを例えばトルエンの如き有機溶媒
中で接触させる。例えばAl（CH3）３の如き適当な有機
−金属化剤を反応混合物に加え、そして反応物類を約３
−８時間の範囲の期間にわたり加熱還流させる。典型的
には約１−約1.5当量の有機−金属化剤が使用される。
アミド化反応の生成物をその場でこの還流期間中に環化
させて、それにより式Ｉの希望する化合物を生成する。
生成した式Ｉの化合物は当業界で周知の技術により回
収しそして精製することができる。例えば、該化合物は
反応区域から濃縮または抽出により回収することができ
る。式Ｉの化合物を次に例えばシリカゲルクロマトグラ
フィーの如き当業界で周知のクロマトグラフィー技術に
より精製することができる。一方、それらを例えばヘキ
サンまたはシクロヘキサンの如き溶媒系からの再結晶化
により精製することもできる。
収しそして精製することができる。例えば、該化合物は
反応区域から濃縮または抽出により回収することができ
る。式Ｉの化合物を次に例えばシリカゲルクロマトグラ
フィーの如き当業界で周知のクロマトグラフィー技術に
より精製することができる。一方、それらを例えばヘキ
サンまたはシクロヘキサンの如き溶媒系からの再結晶化
により精製することもできる。
式IIIのフェノール類、式IIのブロモエステル類、お
よび式Ｖのアルキレンジアミン類の製造方法は当業界で
周知である。
よび式Ｖのアルキレンジアミン類の製造方法は当業界で
周知である。
一方、式IVのオキシ中間生成物は下記の反応式IIに開
示されている如くして製造することができる： 反応式IIに記されている如く、最初の段階はR2およびR3
が上記で定義されている如くである式IIIにより以上で
記されているフェノールとクロロマロン酸ジエチルとの
間の置換反応を実施することである。これにより、R2お
よびR3が式Ｉ中の如くである式VIのフェノキシ誘導体が
生成する。段階Ｂにおいて、フェノキシ誘導体をR1およ
びｐが式Ｉ中の如くである式VIIにより記されているク
ロロアルキルフェニル誘導体との置換反応にかけ、それ
により式VIIIの中間生成物が生じる。この中間生成物を
次に脱カルベトキシル化反応にかけると、R4が前記の如
きエチル部分である式IVのオキシエステルが生成する。
次に反応式Ｉの段階Ｂに記されているアミド化および環
化反応により式Ｉの希望する化合物を製造することがで
きる。
示されている如くして製造することができる： 反応式IIに記されている如く、最初の段階はR2およびR3
が上記で定義されている如くである式IIIにより以上で
記されているフェノールとクロロマロン酸ジエチルとの
間の置換反応を実施することである。これにより、R2お
よびR3が式Ｉ中の如くである式VIのフェノキシ誘導体が
生成する。段階Ｂにおいて、フェノキシ誘導体をR1およ
びｐが式Ｉ中の如くである式VIIにより記されているク
ロロアルキルフェニル誘導体との置換反応にかけ、それ
により式VIIIの中間生成物が生じる。この中間生成物を
次に脱カルベトキシル化反応にかけると、R4が前記の如
きエチル部分である式IVのオキシエステルが生成する。
次に反応式Ｉの段階Ｂに記されているアミド化および環
化反応により式Ｉの希望する化合物を製造することがで
きる。
段階Ａの置換反応で使用するのに適している出発物質
は、R2およびR3が式Ｉの最終生成物中で希望されるのと
同じ置換基を表しているフェノール誘導体である。段階
Ａの置換反応は当業界で周知の技術を用いて実施でき
る。典型的にはほぼ等モル量のフェノール誘導体および
クロロマロン酸ジエチルを過剰量の例えば炭酸カリウム
の如き塩基の存在下で接触させる。反応物類を例えばア
セトンの如き有機溶媒中で10−48時間の範囲の期間にわ
たり加熱還流させる。希望する式VIのフェノキシ誘導体
を当業界で周知の如く濾過により回収しそして蒸留によ
り精製することができる。
は、R2およびR3が式Ｉの最終生成物中で希望されるのと
同じ置換基を表しているフェノール誘導体である。段階
Ａの置換反応は当業界で周知の技術を用いて実施でき
る。典型的にはほぼ等モル量のフェノール誘導体および
クロロマロン酸ジエチルを過剰量の例えば炭酸カリウム
の如き塩基の存在下で接触させる。反応物類を例えばア
セトンの如き有機溶媒中で10−48時間の範囲の期間にわ
たり加熱還流させる。希望する式VIのフェノキシ誘導体
を当業界で周知の如く濾過により回収しそして蒸留によ
り精製することができる。
段階Ｂの置換反応は典型的には下記の方法で実施され
る。式VIのフェノキシ誘導体を過剰量のジメチルホルム
アミド中で５−10℃の温度範囲において0.5−１時間の
期間にわたり1.1当量の水素化ナトリウムと接触させ
る。次に１当量の式VIIのクロロアルキルフェニル誘導
体を反応に加え、そして反応物類を55−60℃の温度範囲
に２−６時間の期間にわたり加熱する。希望する式VIII
の中間生成物を当業界で周知の如く抽出により回収しそ
して蒸留により精製することができる。
る。式VIのフェノキシ誘導体を過剰量のジメチルホルム
アミド中で５−10℃の温度範囲において0.5−１時間の
期間にわたり1.1当量の水素化ナトリウムと接触させ
る。次に１当量の式VIIのクロロアルキルフェニル誘導
体を反応に加え、そして反応物類を55−60℃の温度範囲
に２−６時間の期間にわたり加熱する。希望する式VIII
の中間生成物を当業界で周知の如く抽出により回収しそ
して蒸留により精製することができる。
段階Ｃの脱カルベトキシル化は式IIIの中間生成物を
２当量の水、１当量のNaClおよび過剰量のDMSOと接触さ
せることにより実施される。反応物類を窒素雰囲気下で
２−８時間の範囲の時間にわたり加熱還流する。希望す
る式IVのオキシエステルを当業界で周知の如く濾過によ
り回収しそして蒸留により精製することができる。
２当量の水、１当量のNaClおよび過剰量のDMSOと接触さ
せることにより実施される。反応物類を窒素雰囲気下で
２−８時間の範囲の時間にわたり加熱還流する。希望す
る式IVのオキシエステルを当業界で周知の如く濾過によ
り回収しそして蒸留により精製することができる。
式Ｉの化合物はセロトニン5HT1A拮抗質である。それ
らはα−２受容体に対する親和性も有している。それら
は不安症、鬱病、および高血圧症の治療において有用で
ある。
らはα−２受容体に対する親和性も有している。それら
は不安症、鬱病、および高血圧症の治療において有用で
ある。
α−２受容体に対する該化合物の親和性、例えばペリ
ー（Perry）他によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacolo
gy）、76巻、461−464頁（1981）中に記されている如き
当業界で周知である受容体結合評価試験工程により示す
ことができる。5HT1A受容体に対する該化合物の親和性
は例えばグズラン（Gozlan）他によりネイチャー（Natu
re）、305巻、140−142頁（1983）中に記されている如
き受容体結合評価試験工程により示すことができる。ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、15
4巻、255−261頁（1988）中に開示されている如きスラ
イト（Sleight）他の工程を使用してこの親和性が受容
体の下で拮抗質効果を生じることを示すことができる。
ー（Perry）他によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacolo
gy）、76巻、461−464頁（1981）中に記されている如き
当業界で周知である受容体結合評価試験工程により示す
ことができる。5HT1A受容体に対する該化合物の親和性
は例えばグズラン（Gozlan）他によりネイチャー（Natu
re）、305巻、140−142頁（1983）中に記されている如
き受容体結合評価試験工程により示すことができる。ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、15
4巻、255−261頁（1988）中に開示されている如きスラ
イト（Sleight）他の工程を使用してこの親和性が受容
体の下で拮抗質効果を生じることを示すことができる。
5HT1A拮抗質が鬱病の治療において有効であることが
報告されている。5HT1A拮抗質である８−ヒドロキシ−
２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−OH−
DPAT）が鬱病用の噛歯類モデルで有効であることが示さ
れている。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー、144巻、223−229頁（1987）、セロー（Cero
o）他およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、158巻、53−59頁（1988）、セロー他。本
発明の化合物は5HT1A拮抗質であるため、それらは鬱病
の治療において有用である。
報告されている。5HT1A拮抗質である８−ヒドロキシ−
２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−OH−
DPAT）が鬱病用の噛歯類モデルで有効であることが示さ
れている。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー、144巻、223−229頁（1987）、セロー（Cero
o）他およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、158巻、53−59頁（1988）、セロー他。本
発明の化合物は5HT1A拮抗質であるため、それらは鬱病
の治療において有用である。
抗−鬱病効果を示すためには、該化合物を患者に有効
量で投与することが必要である。これらの化合物がこの
抗−鬱病効果を示す投与量範囲は、患者の鬱病の程度、
投与する特定化合物、投与方式、他の治療剤の同時投
与、および他の基礎になる疾病症状の存在に依存して、
広く変えることができる。典型的には、化合物は0.1mg/
kg/日−約100mg/kg/日の投与量範囲で投与される。繰り
返される毎日の投与が望ましく、そしてそれは上記の条
件に従い変わるであろう。しかしながら、化合物は典型
的には１日当たり１−４回投与される。
量で投与することが必要である。これらの化合物がこの
抗−鬱病効果を示す投与量範囲は、患者の鬱病の程度、
投与する特定化合物、投与方式、他の治療剤の同時投
与、および他の基礎になる疾病症状の存在に依存して、
広く変えることができる。典型的には、化合物は0.1mg/
kg/日−約100mg/kg/日の投与量範囲で投与される。繰り
返される毎日の投与が望ましく、そしてそれは上記の条
件に従い変わるであろう。しかしながら、化合物は典型
的には１日当たり１−４回投与される。
本出願で使用されている「鬱病」という語は、医学的
専門家が成人鬱病、内因性鬱病、精神性鬱病、更年期鬱
病、更年期鬱症、などと称している症状を包括すると考
えるべきである。これらの症状は、患者が典型的には強
い悲哀および絶望、精神的遅鈍、集中力の欠損、悲観的
心配、絶望、並びに動揺を経験するような症状を記すた
めに使用されている。患者はしばしば例えば不眠症、食
欲欠乏、エネルギー減少、リビド減少などの如き身体的
不調を経験する。
専門家が成人鬱病、内因性鬱病、精神性鬱病、更年期鬱
病、更年期鬱症、などと称している症状を包括すると考
えるべきである。これらの症状は、患者が典型的には強
い悲哀および絶望、精神的遅鈍、集中力の欠損、悲観的
心配、絶望、並びに動揺を経験するような症状を記すた
めに使用されている。患者はしばしば例えば不眠症、食
欲欠乏、エネルギー減少、リビド減少などの如き身体的
不調を経験する。
式Ｉの化合物は鬱病に懸かっている患者の気分を昂揚
させそして患者が経験している身体的不調を和らげるか
または軽減するであろう。
させそして患者が経験している身体的不調を和らげるか
または軽減するであろう。
上記の如く、式Ｉの化合物はセロトニン5HT1A拮抗質
である。5HT1A受容体のところでこの効果を生じる化合
物は抗不安症性質を示すことも見いだされている。ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、88
巻、137−138頁（1983）、グロサー（Gloser）他および
ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the F
uture）、13巻、429−439頁（1988）、グラシート（Gla
seat）。ブスピロンとして知られている5HT1A拮抗質は
最近抗不安症剤として市販されている。本発明の化合物
は5HT1A拮抗質であるため、それらは不安症の治療にお
いて有用であろう。これらの化合物の抗不安症性質は、
子鼠中の悲痛発声を遮蔽するそれらの能力により示すこ
ともできる。この試験は、子鼠をそれの産床から取り除
いた時にそれが超音波発声を発する現象を基にしてい
る。抗不安症剤はこれらの発声を遮蔽することが発見さ
れた。該試験方法は、ガードナー（Gardner）,C.R.、子
鼠における悲痛発声：抗不安症薬用の簡単な予検方法、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジジカル・メソッズ
（J.Pharmacol.Methods）、14:181−187（1985）および
インセル（Insel）他、子鼠の超音波孤立絶叫：ベンゾ
ジアピン受容体複合体による可能な介在、ファーマコロ
ジカル・バイオケミカル・ビヘイビア（Pharmacol.Bioc
hem.Behav.）、24:1263−1267（1986）。
である。5HT1A受容体のところでこの効果を生じる化合
物は抗不安症性質を示すことも見いだされている。ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、88
巻、137−138頁（1983）、グロサー（Gloser）他および
ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the F
uture）、13巻、429−439頁（1988）、グラシート（Gla
seat）。ブスピロンとして知られている5HT1A拮抗質は
最近抗不安症剤として市販されている。本発明の化合物
は5HT1A拮抗質であるため、それらは不安症の治療にお
いて有用であろう。これらの化合物の抗不安症性質は、
子鼠中の悲痛発声を遮蔽するそれらの能力により示すこ
ともできる。この試験は、子鼠をそれの産床から取り除
いた時にそれが超音波発声を発する現象を基にしてい
る。抗不安症剤はこれらの発声を遮蔽することが発見さ
れた。該試験方法は、ガードナー（Gardner）,C.R.、子
鼠における悲痛発声：抗不安症薬用の簡単な予検方法、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジジカル・メソッズ
（J.Pharmacol.Methods）、14:181−187（1985）および
インセル（Insel）他、子鼠の超音波孤立絶叫：ベンゾ
ジアピン受容体複合体による可能な介在、ファーマコロ
ジカル・バイオケミカル・ビヘイビア（Pharmacol.Bioc
hem.Behav.）、24:1263−1267（1986）。
本出願で使用されている「不安症」という語は、具体
的には認識されていない精神の範囲内の葛藤から生じる
実在しないまたは想像上の危険の予期に対する精神生理
学的応答からなる不快な感情的症状をさしている。生理
学的合併症には心拍数の増加、呼吸数の変動、発汗、ふ
るえ、衰弱、および疲労が包含され、精神的合併症には
切迫した危険感、脱力、不安、および緊張が包含され
る。
的には認識されていない精神の範囲内の葛藤から生じる
実在しないまたは想像上の危険の予期に対する精神生理
学的応答からなる不快な感情的症状をさしている。生理
学的合併症には心拍数の増加、呼吸数の変動、発汗、ふ
るえ、衰弱、および疲労が包含され、精神的合併症には
切迫した危険感、脱力、不安、および緊張が包含され
る。
この抗不安症効果を示すためには、該化合物を患者に
有効な量で投与することが必要である。これらの化合物
がこの抗不安症効果を示す投与量範囲は、患者の不安の
程度、投与する特定化合物、投与方式、他の治療剤の同
時投与、および他の基礎にある疾病症状に依存して、広
く変えることができる。典型的には、化合物は約0.1mg/
kg/日−約100mg/kg/日の投与量範囲で投与される。繰り
返される毎日の投与が望ましく、そしてそれは上記の条
件に従い変わるであろう。しかしながら、化合物は典型
的には１日当たり１−４回投与される。
有効な量で投与することが必要である。これらの化合物
がこの抗不安症効果を示す投与量範囲は、患者の不安の
程度、投与する特定化合物、投与方式、他の治療剤の同
時投与、および他の基礎にある疾病症状に依存して、広
く変えることができる。典型的には、化合物は約0.1mg/
kg/日−約100mg/kg/日の投与量範囲で投与される。繰り
返される毎日の投与が望ましく、そしてそれは上記の条
件に従い変わるであろう。しかしながら、化合物は典型
的には１日当たり１−４回投与される。
セロトニン5HT1A拮抗質は降圧効果を生じることも示
されている。例えば、5HT1A拮抗質である８−OH−DPAT
およびフレシノキサンは血圧を低下させることが示され
ている。ドレテラー（Dreteler）他、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・ファーマコロジー、180、339−349頁（199
c）。式Ｉの化合物は5HT1A拮抗質であるため、それらは
高血圧症の治療において有用であろう。該化合物の抗−
高血圧症性質は例えば自発性高血圧症鼠の如き当業界で
周知の動物モデルにより示すことができる。この工程成
績表はデージ（Dage）他、ジャーナル・オブ・カルディ
オヴァスキュラー・ファーマコロジー（Journal of Car
giovascular Pharmacology）、3:299−315（1981）によ
り記されている。
されている。例えば、5HT1A拮抗質である８−OH−DPAT
およびフレシノキサンは血圧を低下させることが示され
ている。ドレテラー（Dreteler）他、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・ファーマコロジー、180、339−349頁（199
c）。式Ｉの化合物は5HT1A拮抗質であるため、それらは
高血圧症の治療において有用であろう。該化合物の抗−
高血圧症性質は例えば自発性高血圧症鼠の如き当業界で
周知の動物モデルにより示すことができる。この工程成
績表はデージ（Dage）他、ジャーナル・オブ・カルディ
オヴァスキュラー・ファーマコロジー（Journal of Car
giovascular Pharmacology）、3:299−315（1981）によ
り記されている。
抗高血圧症効果を示すためには、該化合物を患者に有
効な量で投与することが必要である。これらの化合物が
この効果を示す投与量範囲は、患者の症状、投与する特
定化合物、投与方式、他の治療剤の同時投与、および他
の基礎にある疾病症状に依存して、広く変えることがで
きる。典型的には、化合物は0.01mg/kg/日−約100mg/kg
/日の投与量範囲で投与される。繰り返される毎日の投
与が望ましく、そしてそれは上記の条件に従い変わるで
あろう。しかしながら、化合物は典型的には１日当たり
１−４回投与される。
効な量で投与することが必要である。これらの化合物が
この効果を示す投与量範囲は、患者の症状、投与する特
定化合物、投与方式、他の治療剤の同時投与、および他
の基礎にある疾病症状に依存して、広く変えることがで
きる。典型的には、化合物は0.01mg/kg/日−約100mg/kg
/日の投与量範囲で投与される。繰り返される毎日の投
与が望ましく、そしてそれは上記の条件に従い変わるで
あろう。しかしながら、化合物は典型的には１日当たり
１−４回投与される。
本発明の化合物は種々の方式により投与できる。それ
らは経口的に投与された時に有効である。該化合物を非
経口的に（すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、また
は腹腔内に）投与することもできる。
らは経口的に投与された時に有効である。該化合物を非
経口的に（すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、また
は腹腔内に）投与することもできる。
本出願で使用される時には、 ａ）「患者」という語は温血動物、例えばモルモット、
ハツカネズミ、鼠、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、お
よび人間、を称している。
ハツカネズミ、鼠、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、お
よび人間、を称している。
ｂ）「治療」という語は化合物が患者の疾病の進行を和
らげるか、軽減するか、または遅延させる能力を称して
いる。
らげるか、軽減するか、または遅延させる能力を称して
いる。
薬学的組成物は当業界で周知の技術を利用して製造で
きる。典型的には、抗鬱病剤または抗不安症剤量の化合
物を製薬上受入れられる担体と混合する。
きる。典型的には、抗鬱病剤または抗不安症剤量の化合
物を製薬上受入れられる担体と混合する。
経口的投与用には、化合物を固体もしくは液体の調合
物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、融解物、
粉剤、懸濁液、または乳化液、に調合できる。固体の単
位投与量形は、例えば表面活性剤、潤滑剤および不活性
充填剤、例えば乳糖、庶糖、およびコンスターチ、を含
有している型の一般的なゼラチン型のカプセルであるこ
ともでき、またはそれらが遅延放出性調合物であること
もできる。他の態様では、式（Ｉ）の化合物を例えば乳
糖、庶糖、およびコンスターチの如き一般的な錠剤基質
を用いて、例えばアラビアンゴム、コーンスターチ、ま
たはゼラチンの如き結合剤、ポテトスターチまたはアル
ギン酸の如き崩壊剤、および例えばステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤と組み合わせ
て、錠剤にすることができる。活性成分を当業界で周知
である如くして懸濁剤、甘味剤、香味剤、および防腐剤
も含有していてもよい水性もしくは非水性の製薬上受入
れられる溶媒中に溶解させることにより、液体調合物が
製造される。
物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、融解物、
粉剤、懸濁液、または乳化液、に調合できる。固体の単
位投与量形は、例えば表面活性剤、潤滑剤および不活性
充填剤、例えば乳糖、庶糖、およびコンスターチ、を含
有している型の一般的なゼラチン型のカプセルであるこ
ともでき、またはそれらが遅延放出性調合物であること
もできる。他の態様では、式（Ｉ）の化合物を例えば乳
糖、庶糖、およびコンスターチの如き一般的な錠剤基質
を用いて、例えばアラビアンゴム、コーンスターチ、ま
たはゼラチンの如き結合剤、ポテトスターチまたはアル
ギン酸の如き崩壊剤、および例えばステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤と組み合わせ
て、錠剤にすることができる。活性成分を当業界で周知
である如くして懸濁剤、甘味剤、香味剤、および防腐剤
も含有していてもよい水性もしくは非水性の製薬上受入
れられる溶媒中に溶解させることにより、液体調合物が
製造される。
非経口的投与用には、化合物を生理学的に受入れられ
る薬学的担体中に溶解させそして溶液状または懸濁液状
で投与することができる。適当な製薬上受入れられる担
体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクト
ース溶液、エタノール、または動物性の、植物性の、も
しくは合成の油類である。当業界で周知である如く、薬
学的担体は防腐剤、緩衝剤、なども含有できる。
る薬学的担体中に溶解させそして溶液状または懸濁液状
で投与することができる。適当な製薬上受入れられる担
体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクト
ース溶液、エタノール、または動物性の、植物性の、も
しくは合成の油類である。当業界で周知である如く、薬
学的担体は防腐剤、緩衝剤、なども含有できる。
当業界で周知である如く、患者の血清、尿などの中の
化合物の濃度を測定するために式Ｉの化合物を不活性担
体と混合しそして研究室検定で使用することもできる。
化合物の濃度を測定するために式Ｉの化合物を不活性担
体と混合しそして研究室検定で使用することもできる。
実施例Ｉ この実施例の目的は、反応式Ｉの段階Ａに記されてい
る式IIにより示されているブロモエステルと式IIIによ
り示されているアルコールの間のアルキル化反応を示す
ことである。
る式IIにより示されているブロモエステルと式IIIによ
り示されているアルコールの間のアルキル化反応を示す
ことである。
α−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル酢酸エチル 130g（1.05m）のグアイアコール、243g（1M）のα−
ブロモフェニル酢酸エチル、150gの炭酸カリウムおよび
1.5リットルのアセトンの混合物を96時間にわたり還流
させ、冷却し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去
し、そして残渣をトルエン中に溶解させた。希水酸化ナ
トリウムで、次に水で洗浄した後に、溶媒を除去しそし
て残渣を蒸留した。158−163゜/0.4mmで沸騰する留分を
集めた。重量263g。
ブロモフェニル酢酸エチル、150gの炭酸カリウムおよび
1.5リットルのアセトンの混合物を96時間にわたり還流
させ、冷却し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去
し、そして残渣をトルエン中に溶解させた。希水酸化ナ
トリウムで、次に水で洗浄した後に、溶媒を除去しそし
て残渣を蒸留した。158−163゜/0.4mmで沸騰する留分を
集めた。重量263g。
C17H18O4に対する分析 計算値:C＝71.21、Ｈ＝6.34。
実測値:C＝71.26、Ｈ＝6.49。
同様にして下記のものが製造された： α−フェノキシフェニル酢酸エチル（文献化合物）、 ２−（２−エトキシフェノキシ）フェニル酢酸エチ
ル、沸点130−138℃/0.05mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝71.98、Ｈ＝6.71 実測値:C＝71.71、Ｈ＝6.73、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸エチル 沸点130−40℃/0.3mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝71.98、Ｈ＝6.71 実測値:C＝72.32、Ｈ＝6.64、 ２−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル 沸点150−58℃/0.3mm C19H22O5に対する分析 計算値:C＝69.07、Ｈ＝6.71 実測値:C＝69.16、Ｈ＝6.69、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸エチル 沸点130−35℃/0.25mm C19H22O4に対する分析 計算値:C＝72.59、Ｈ＝7.05 実測値:C＝72.39、Ｈ＝6.98、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−４−フェニル酪酸エ
チル 沸点113−48℃/0.1mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝72.59、Ｈ＝7.05 実測値:C＝72.50、Ｈ＝7.05、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−４−フェニル酪酸エ
チル 沸点175−82℃/0.5mm C20H24O2に対する分析 計算値:C＝73.14、Ｈ＝7.37 実測値:C＝72.75、Ｈ＝7.25、 ２−（2,6−ジメトキシフェノキシ）フェニル酢酸エチ
ル 沸点165−75℃/0.3mm C18H20O5に対する分析 計算値:C＝68.34、Ｈ＝6.37 実測値:C＝68.36、Ｈ＝6.42。
ル、沸点130−138℃/0.05mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝71.98、Ｈ＝6.71 実測値:C＝71.71、Ｈ＝6.73、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸エチル 沸点130−40℃/0.3mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝71.98、Ｈ＝6.71 実測値:C＝72.32、Ｈ＝6.64、 ２−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル 沸点150−58℃/0.3mm C19H22O5に対する分析 計算値:C＝69.07、Ｈ＝6.71 実測値:C＝69.16、Ｈ＝6.69、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸エチル 沸点130−35℃/0.25mm C19H22O4に対する分析 計算値:C＝72.59、Ｈ＝7.05 実測値:C＝72.39、Ｈ＝6.98、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−４−フェニル酪酸エ
チル 沸点113−48℃/0.1mm C18H20O4に対する分析 計算値:C＝72.59、Ｈ＝7.05 実測値:C＝72.50、Ｈ＝7.05、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−４−フェニル酪酸エ
チル 沸点175−82℃/0.5mm C20H24O2に対する分析 計算値:C＝73.14、Ｈ＝7.37 実測値:C＝72.75、Ｈ＝7.25、 ２−（2,6−ジメトキシフェノキシ）フェニル酢酸エチ
ル 沸点165−75℃/0.3mm C18H20O5に対する分析 計算値:C＝68.34、Ｈ＝6.37 実測値:C＝68.36、Ｈ＝6.42。
上記で教示されている方法を使用するが適当な出発物
質に代えると、下記の化合物を製造できた。
質に代えると、下記の化合物を製造できた。
２−（２−メトキシフェノキシ）−４−フェニル酪酸エ
チル、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−５−フェニル吉草酸
エチル、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）酢酸エチル、 ２−（2,5−ジメトキシフェノキシ）−４−フェニル酪
酸メチル、 ２−（２−イソプロピルチオフェノキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸エチル、 エチル２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアセター
ル。
チル、 ２−（２−エトキシフェノキシ）−５−フェニル吉草酸
エチル、 ２−（２−メトキシフェノキシ）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）酢酸エチル、 ２−（2,5−ジメトキシフェノキシ）−４−フェニル酪
酸メチル、 ２−（２−イソプロピルチオフェノキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸エチル、 エチル２−（４−クロロフェノキシ）フェニルアセター
ル。
実施例II この実施例の目的は、反応式IIの段階Ａに記されてい
る式IIにより示されている置換反応を示すことである。
る式IIにより示されている置換反応を示すことである。
Ａ）２−（イソプロポキシ）フェノキシマロン酸ジエチ
ル 25g（0.16M）のクロロマロン酸ジエチル、25gの炭酸
カリウムおよび320mlのアセトンの混合物を24時間にわ
たり還流させ、冷却し、そして濾過した。溶媒を濾液か
ら除去し、そして残渣をエーテル中に加え、水で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し
そして蒸留すると、145−148゜/0.2mmで沸騰する36.3g
が得られた。
ル 25g（0.16M）のクロロマロン酸ジエチル、25gの炭酸
カリウムおよび320mlのアセトンの混合物を24時間にわ
たり還流させ、冷却し、そして濾過した。溶媒を濾液か
ら除去し、そして残渣をエーテル中に加え、水で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し
そして蒸留すると、145−148゜/0.2mmで沸騰する36.3g
が得られた。
C16H22O6に対する分析 計算値:C＝71.92、Ｈ＝7.15 実測値:C＝61.44、Ｈ＝7.06。
同様にして下記のものが製造された： ２−エトキシフェノキシマロン酸ジエチル 沸点155−162℃/0.3mm C15H20O6に対する分析 計算値:C＝60.80、Ｈ＝6.80 実測値:C＝60.73、Ｈ＝6.73、 ２−メチルチオフェノキシマロン酸ジエチル 沸点177−182℃/0.3mm C21H24O5Sに対する分析 計算値:C＝64.92、Ｈ＝6.23 実測値:C＝64.75、Ｈ＝6.24。
この実施例は、反応式IIの段階Ｂの置換反応を示して
いる。
いる。
Ｂ）α−ベンジル−α−［２−（イソプロポキシ）フェ
ノキシ］マロン酸ジエチル 水素化ナトリウム（2.2gの水との60％混合物からのも
の）の氷冷懸濁液に100mlのジメチルホルムアミド、16.
1g（0.05M）の２−（イソプロポキシ）フェノキシマロ
ン酸ジエチルの25mlのジメチルホルムアミド中溶液を滴
々添加した。室温で20分間攪拌した後に、7.0g（0.055
M）の塩化ベンジルの10mlのジメチルホルムアミド中溶
液を全て一度に加え、そして混合物を油浴中で55−60゜
に２時間加熱した。混合物を氷中で冷却し、そして過剰
の水素化ナトリウムを酢酸を用いて分解させた。反応混
合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルを抽出物から除去し、そして残渣をアセトニトリ
ルおよびペンタンの混合物と共に振った。アセトニトリ
ル層を濃縮しそして蒸留して、沸点が175−185゜/0.2mm
の17.5gを与えた。
ノキシ］マロン酸ジエチル 水素化ナトリウム（2.2gの水との60％混合物からのも
の）の氷冷懸濁液に100mlのジメチルホルムアミド、16.
1g（0.05M）の２−（イソプロポキシ）フェノキシマロ
ン酸ジエチルの25mlのジメチルホルムアミド中溶液を滴
々添加した。室温で20分間攪拌した後に、7.0g（0.055
M）の塩化ベンジルの10mlのジメチルホルムアミド中溶
液を全て一度に加え、そして混合物を油浴中で55−60゜
に２時間加熱した。混合物を氷中で冷却し、そして過剰
の水素化ナトリウムを酢酸を用いて分解させた。反応混
合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルを抽出物から除去し、そして残渣をアセトニトリ
ルおよびペンタンの混合物と共に振った。アセトニトリ
ル層を濃縮しそして蒸留して、沸点が175−185゜/0.2mm
の17.5gを与えた。
C23H28O6に対する分析 計算値:C＝68.98、Ｈ＝7.05 実測値:C＝68.83、Ｈ＝7.05。
同様にして下記のものが製造された： α−（４−フルオロベンジル）−α−（２−エトキシフ
ェノキシ）マロン酸ジエチル 沸点180−183℃/0.3mm C22H25FO6に対する分析 計算値:C＝65.33、Ｈ＝6.23 実測値:C＝65.23、Ｈ＝6.45、 α−（４−ｔ−ブチル−2,6−ジメチルベンジル）−α
−（２−エトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル 沸点178−187℃/0.2mm C27H38O6に対する分析 計算値:C＝70.71、Ｈ＝8.35 実測値:C＝70.57、Ｈ＝8.62。
ェノキシ）マロン酸ジエチル 沸点180−183℃/0.3mm C22H25FO6に対する分析 計算値:C＝65.33、Ｈ＝6.23 実測値:C＝65.23、Ｈ＝6.45、 α−（４−ｔ−ブチル−2,6−ジメチルベンジル）−α
−（２−エトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル 沸点178−187℃/0.2mm C27H38O6に対する分析 計算値:C＝70.71、Ｈ＝8.35 実測値:C＝70.57、Ｈ＝8.62。
この実施例は、反応式IIの段階Ｃの脱カルベトキシル
反応を示している。
反応を示している。
Ｃ）２−（２−イソプロポキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロピオン酸エチル 17.2g（0.043M）のα−ベンジル−２−イソプロポキ
シフェノキシマロン酸ジエチル、2.5g（0.04M）の塩化
ナトリウム、1.55g（0.085M）の水および120mlのジメチ
ルスルホキシドの混合物を窒素下で６時間にわたり還流
させ、冷却し、そして水で希釈した。混合物を500ml部
分の4:1ペンタン−エーテルで２回抽出し、そして抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去しそし
て蒸留して、沸点が138−143゜/0.3mmの10.6gを与え
た。
ニルプロピオン酸エチル 17.2g（0.043M）のα−ベンジル−２−イソプロポキ
シフェノキシマロン酸ジエチル、2.5g（0.04M）の塩化
ナトリウム、1.55g（0.085M）の水および120mlのジメチ
ルスルホキシドの混合物を窒素下で６時間にわたり還流
させ、冷却し、そして水で希釈した。混合物を500ml部
分の4:1ペンタン−エーテルで２回抽出し、そして抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去しそし
て蒸留して、沸点が138−143゜/0.3mmの10.6gを与え
た。
C20H24O4に対する分析 計算値:C＝73.14、Ｈ＝7.37 実測値:C＝72.54、Ｈ＝7.42。
同様にして下記のものが製造された： ２−（エトキシフェノキシ）−３−（４−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸エチル 沸点137−143℃/0.3mm C19H21FO4に対する分析 計算値:C＝67.48、Ｈ＝6.61 実測値:C＝68.05、Ｈ＝6.39、 ２−（エトキシフェノキシ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸エチル 沸点175−178℃/0.4mm C20H24O5に対する分析 計算値:C＝69.78、Ｈ＝7.02 実測値:C＝69.67、Ｈ＝7.11。
ニル）プロピオン酸エチル 沸点137−143℃/0.3mm C19H21FO4に対する分析 計算値:C＝67.48、Ｈ＝6.61 実測値:C＝68.05、Ｈ＝6.39、 ２−（エトキシフェノキシ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸エチル 沸点175−178℃/0.4mm C20H24O5に対する分析 計算値:C＝69.78、Ｈ＝7.02 実測値:C＝69.67、Ｈ＝7.11。
実施例III この実施例の目的は、反応式Ｉの段階Ｂに記されてい
るアミド化および環化反応を示すことである。
るアミド化および環化反応を示すことである。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−２−フェニル
エチル］イミダゾリン 6.28g（0.02m）の２−（２−エトキシフェノキシ）−
３−フェニルプロピオン酸エチル、1.93g（0.033m）の
エチレンジアミンおよび150mlの乾燥トルエンの混合物
を室温において攪拌し、そして17mlのトリメチルアルミ
ニウムのトルエン中2m溶液を滴々添加した。10分間攪拌
した後に、混合物を３時間還流させ、次に氷浴中で冷却
した。水（10ml）を加え、その後に20mlのメタノールを
加え、そして混合物を水蒸気浴上で0.5時間加熱した。
固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。固体残渣をシ
クロヘキサンから再結晶化させて、融点が95−97℃の3.
53gを与えた。
エチル］イミダゾリン 6.28g（0.02m）の２−（２−エトキシフェノキシ）−
３−フェニルプロピオン酸エチル、1.93g（0.033m）の
エチレンジアミンおよび150mlの乾燥トルエンの混合物
を室温において攪拌し、そして17mlのトリメチルアルミ
ニウムのトルエン中2m溶液を滴々添加した。10分間攪拌
した後に、混合物を３時間還流させ、次に氷浴中で冷却
した。水（10ml）を加え、その後に20mlのメタノールを
加え、そして混合物を水蒸気浴上で0.5時間加熱した。
固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。固体残渣をシ
クロヘキサンから再結晶化させて、融点が95−97℃の3.
53gを与えた。
C19H22N2O2に対する分析 計算値:C＝73.52、Ｈ＝7.14、 N＝9.03 実測値:C＝73.65、Ｈ＝7.21、 N＝8.93。
同様にして下記のものが製造された： ２−［α−（２−メトキシフェノキシ）］ベンジルイミ
ダゾリン、 融点123−25℃、 C17H18N2O2に対する分析 計算値:C＝72.32、Ｈ＝6.43、 N＝9.92 実測値:C＝72.08、Ｈ＝6.45、 N＝9.79。
ダゾリン、 融点123−25℃、 C17H18N2O2に対する分析 計算値:C＝72.32、Ｈ＝6.43、 N＝9.92 実測値:C＝72.08、Ｈ＝6.45、 N＝9.79。
２−［α−（２−エトキシフェノキシ）］ベンジルイミ
ダゾリン、 融点116−18℃、 C18H20N2O2に対する分析 計算値:C＝72.94、Ｈ＝6.80、 N＝9.45 実測値:C＝72.86、Ｈ＝6.84、 N＝9.44。
ダゾリン、 融点116−18℃、 C18H20N2O2に対する分析 計算値:C＝72.94、Ｈ＝6.80、 N＝9.45 実測値:C＝72.86、Ｈ＝6.84、 N＝9.44。
２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−２−フェニル
エチル］イミダゾリン、 融点97−100℃、 C18H20N2O2に対する分析 計算値:C＝72.94、Ｈ＝6.80、 N＝9.45 実測値:C＝72.48、Ｈ＝6.80、 N＝9.58。
エチル］イミダゾリン、 融点97−100℃、 C18H20N2O2に対する分析 計算値:C＝72.94、Ｈ＝6.80、 N＝9.45 実測値:C＝72.48、Ｈ＝6.80、 N＝9.58。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−２−フェニル
エチル］イミダゾリン、 融点95−97℃、 C19H22N2O2に対する分析 計算値:C＝73.52、Ｈ＝7.14、 N＝9.03 実測値:C＝73.65、Ｈ＝7.21、 N＝8.93 ２−［１−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン、 融点86−87℃、 C19H22N2O3に対する分析 計算値:C＝69.92、Ｈ＝6.79、 N＝8.58 実測値:C＝69.72、Ｈ＝6.84、 N＝8.51。
エチル］イミダゾリン、 融点95−97℃、 C19H22N2O2に対する分析 計算値:C＝73.52、Ｈ＝7.14、 N＝9.03 実測値:C＝73.65、Ｈ＝7.21、 N＝8.93 ２−［１−（2,3−ジメトキシフェノキシ）−２−フェ
ニルエチル］イミダゾリン、 融点86−87℃、 C19H22N2O3に対する分析 計算値:C＝69.92、Ｈ＝6.79、 N＝8.58 実測値:C＝69.72、Ｈ＝6.84、 N＝8.51。
２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェニル
プロピル］イミダゾリン、 融点117−118℃、 C19H22N2O2に対する分析 計算値:C＝73.52、Ｈ＝7.14、 N＝9.03 実測値:C＝73.53、Ｈ＝7.23、 N＝8.96。
プロピル］イミダゾリン、 融点117−118℃、 C19H22N2O2に対する分析 計算値:C＝73.52、Ｈ＝7.14、 N＝9.03 実測値:C＝73.53、Ｈ＝7.23、 N＝8.96。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−３−フェニル
プロピル］イミダゾリン、 融点74−77℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.04、Ｈ＝7.46、 N＝8.64 実測値:C＝73.84、Ｈ＝7.52、 N＝8.49。
プロピル］イミダゾリン、 融点74−77℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.04、Ｈ＝7.46、 N＝8.64 実測値:C＝73.84、Ｈ＝7.52、 N＝8.49。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−２−フェニル
エチル］−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、 融点98−100℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.04、Ｈ＝7.46、 N＝8.64 実測値:C＝73.90、Ｈ＝7.52、 N＝8.44。
エチル］−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、 融点98−100℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.04、Ｈ＝7.46、 N＝8.64 実測値:C＝73.90、Ｈ＝7.52、 N＝8.44。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］イミダゾリン、 融点103−105℃、 C19H21FN2O3に対する分析 計算値:C＝69.49、Ｈ＝6.45、 N＝8.53 実測値:C＝69.23、Ｈ＝6.48、 N＝8.70。
ロフェニル）エチル］イミダゾリン、 融点103−105℃、 C19H21FN2O3に対する分析 計算値:C＝69.49、Ｈ＝6.45、 N＝8.53 実測値:C＝69.23、Ｈ＝6.48、 N＝8.70。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−（４−メトキ
シフェニル）エチル］イミダゾリン、 融点89−91℃、 C20H24FN2O3に対する分析 計算値:C＝70.56、Ｈ＝7.11、 N＝8.23 実測値:C＝70.61、Ｈ＝7.24、 N＝8.25。
シフェニル）エチル］イミダゾリン、 融点89−91℃、 C20H24FN2O3に対する分析 計算値:C＝70.56、Ｈ＝7.11、 N＝8.23 実測値:C＝70.61、Ｈ＝7.24、 N＝8.25。
２−［１−（２−エトキシフェノキシ）−（４−ｔ−ブ
チル−2,6−ジメチルフェニル）エチル］イミダゾリン
シュウ酸塩、 融点205−207℃、 C25H34FN2O2・C2H2O4に対する分析 計算値:C＝66.92、Ｈ＝7.49、 N＝5.78 実測値:C＝66.95、Ｈ＝7.71、 N＝5.67。
チル−2,6−ジメチルフェニル）エチル］イミダゾリン
シュウ酸塩、 融点205−207℃、 C25H34FN2O2・C2H2O4に対する分析 計算値:C＝66.92、Ｈ＝7.49、 N＝5.78 実測値:C＝66.95、Ｈ＝7.71、 N＝5.67。
２−［１−（２−イソプロポキシフェノキシ）−２−フ
ェニルエチル］イミダゾリン、 融点81−83℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.27、Ｈ＝7.17、 N＝8.66 実測値:C＝73.87、Ｈ＝7.50、 N＝8.38。
ェニルエチル］イミダゾリン、 融点81−83℃、 C20H24N2O2に対する分析 計算値:C＝74.27、Ｈ＝7.17、 N＝8.66 実測値:C＝73.87、Ｈ＝7.50、 N＝8.38。
２−［α−（２−シクロペンチルオキシ）−２−フェニ
ルエチル］イミダゾリン、 融点110−112℃、 C22H26N2O2に対する分析 計算値:C＝75.40、Ｈ＝7.48、 N＝7.99 実測値:C＝75.10、Ｈ＝7.46、 N＝7.73。
ルエチル］イミダゾリン、 融点110−112℃、 C22H26N2O2に対する分析 計算値:C＝75.40、Ｈ＝7.48、 N＝7.99 実測値:C＝75.10、Ｈ＝7.46、 N＝7.73。
２−［１−（２−エトキシ−５−メトキシフェノキシ）
−２−フェニルエチル］イミダゾリンシュウ酸塩、 融点132−134℃、 C20H24N2O3・C2H2O4に対する分析 計算値:C＝61.38、Ｈ＝6.09、 N＝6.51 実測値:C＝61.46、Ｈ＝6.18、 N＝6.48。
−２−フェニルエチル］イミダゾリンシュウ酸塩、 融点132−134℃、 C20H24N2O3・C2H2O4に対する分析 計算値:C＝61.38、Ｈ＝6.09、 N＝6.51 実測値:C＝61.46、Ｈ＝6.18、 N＝6.48。
２−［１−（2,6−ジメチルフェノキシ）−２−フェニ
ルエチル］イミダゾリン、 融点119−122℃、 C19H22N2Oに対する分析 計算値:C＝77.51、Ｈ＝7.53、 N＝9.52 実測値:C＝77.40、Ｈ＝7.68、 N＝9.29。
ルエチル］イミダゾリン、 融点119−122℃、 C19H22N2Oに対する分析 計算値:C＝77.51、Ｈ＝7.53、 N＝9.52 実測値:C＝77.40、Ｈ＝7.68、 N＝9.29。
２−［α−（2,3−ジメトキシフェノキシ）ベンジル］
イミダゾリン、 融点86−87℃、 C19H22N2O3に対する分析 計算値:C＝69.92、Ｈ＝6.79、 N＝8.58 実測値:C＝69.72、Ｈ＝6.84、 N＝8.51。
イミダゾリン、 融点86−87℃、 C19H22N2O3に対する分析 計算値:C＝69.92、Ｈ＝6.79、 N＝8.58 実測値:C＝69.72、Ｈ＝6.84、 N＝8.51。
上記で教示されている方法を使用するが適当な出発物
質に代えると、下記の化合物を製造できた。
質に代えると、下記の化合物を製造できた。
２−［１−（２−メトキシフェノキシ）−２−フェニル
エチル］イミダゾリン、 ２−［１−（２−メチルフェノキシ）−２−（４−クロ
ロフェニル）エチル］イミダゾリン、 ２−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）
−３−フェニルプロピル］イミダゾリン、 ２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メト
キシフェノキシ）エチル］イミダゾリン、 ２−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキ
シフェノキシ）プロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン、 ２−［１−（２−メチルチオフェニル）−２−フェニル
エチル］−イミダゾリン、 融点112−114℃、 分析 計算値:C＝69.19、Ｈ＝6.45、 N＝8.97 実測値:C＝69.20、Ｈ＝6.58、 N＝8.96。
エチル］イミダゾリン、 ２−［１−（２−メチルフェノキシ）−２−（４−クロ
ロフェニル）エチル］イミダゾリン、 ２−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）
−３−フェニルプロピル］イミダゾリン、 ２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メト
キシフェノキシ）エチル］イミダゾリン、 ２−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキ
シフェノキシ）プロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン、 ２−［１−（２−メチルチオフェニル）−２−フェニル
エチル］−イミダゾリン、 融点112−114℃、 分析 計算値:C＝69.19、Ｈ＝6.45、 N＝8.97 実測値:C＝69.20、Ｈ＝6.58、 N＝8.96。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 Ｃ０７Ｄ 239/06 Ｃ０７Ｄ 239/06 (72)発明者 マーク ウイリアム ダッドレイ アメリカ合衆国 45013 オハイオ州 ハミルトン ジェニファー ドライブ 3996 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，17（７）, 702−８（1974) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式： ［式中、 R1は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、 C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、C3−５メチレン、2,3−ベンゾ、3,4
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロ
アルコキシまたはC5−８シクロアルキルチオを表し、R2
はハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコキシ、OH、
CF3、CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、C3−
６シクロアルキル、C5−８シクロアルコキシまたはC5−
８シクロアルキルチオを表し、R3は水素、ハロゲン、C1
−４アルキル、C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−５メチレン、2,
3−ベンゾ、3,4−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、C3−６シクロアルキ
ル、C5−８シクロアルコキシまたはC5−８シクロアルキ
ルチオを表し、ｍは整数１または２を表し、ｐは０−４
の整数を表す］の化合物、並びにそれの製薬上受入れら
れる付加塩類。 - 【請求項２】ｍが１を表す、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】ｍが２を表す、請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】ｐが１を表す、請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】R2がアルコキシである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】R2がエトキシである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】R3が水素である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】式： ［式中、 R1は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、 C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、C3−５メチレン、2,3−ベンゾ、3,4
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロ
アルキルチオおよびC5−８シクロアルコキシからなる群
から選択された置換基を表し、R2はハロゲン、C1−４ア
ルキル、C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5
−８シクロチオ又はC5−８シクロアルコキシを表し、R3
は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコキ
シ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、C3−５メチレン、3,4−ベンゾ、4,5−ベンゾ、5,6
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、C3−
６シクロアルキル、C5−８シクロアルキルチオまたはC5
−８シクロアルコキシを表し、ｍは整数１または２を表
し、ｐは０−４の整数を表す］の化合物、並びにそれの
製薬上受入れられる付加塩類の製造方法において、 Ａ）R1、ｐ、R2、およびR3が上記の如くでありそしてR4
がC1−４アルキルである以下の式IVにより記されるオキ
シエステルを、方法１）、即ち、 １）ｐおよびR1が上記の如くでありそしてR4がC1−４ア
ルキルである式IIにより記されているブロモエステルと
R2およびR3が下記の如くである式IIIにより記されてい
るフェノール誘導体との間の下記のアルキル化反応 を実施することにより製造し、そして Ｂ）生じた式IVのオキシエステルをｍが上記の如くであ
る式Ｖにより記されているジアミンを用いて下記の如く
アミド化および環化にかけることからなる方法。 - 【請求項９】式： ［式中、 R1は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、 C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、C3−５メチレン、2,3−ベンゾ、3,4
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5−８シクロ
アルキルチオおよびC5−８シクロアルコキシからなる群
から選択された置換基を表し、R2はハロゲン、C1−４ア
ルキル、C1−４アルコキシ、OH、CF3、CN、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、C3−６シクロアルキル、C5
−８シクロチオまたはC5−８シクロアルコキシを表し、
R3は水素、ハロゲン、C1−４アルキル、C1−４アルコキ
シ、OH、CF3、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、C3−５メチレン、3,4−ベンゾ、4,5−ベンゾ、5,6
−ベンゾ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、C3−
６シクロアルキル、C5−８シクロアルキルチオまたはC5
−８シクロアルコキシを表し、ｍは整数１または２を表
し、ｐは０−４の整数を表す］の化合物、並びにそれの
製薬上受入れられる付加塩類の製造方法において、 Ａ）R1、ｐ、R2、およびR3が上記の如くでありそして以
下の式IVにより記されるオキシエステルを、下記それぞ
れ段階ａ、段階ｂ、段階ｃからなる反応式段階Ａ′、に
記されている３段階反応、それぞれａ）、ｂ）、ｃ）に
より製造し、即ち、 ａ）R2およびR3が上記の如くである式IIIにより記され
ているフェノール誘導体をクロロマロン酸ジエチルとの
置換反応にかけて、それにより式VIのフェノキシ誘導体
を生成し、 ｂ）生じたフェノキシ誘導体をR1およびｐが上記の如く
である式VIIにより記されているクロロアルキルフェニ
ル誘導体との置換反応にかけて、式VIIIの中間生成物を
生成し、 ｃ）この中間生成物を脱カルベトキシル反応にかけて、
R4がエチルである式（IV）の希望するオキシエステルを
生成する 方法を実施し、 そして Ｂ）生じた式IVのオキシエステルをｍが上記の如くであ
る式Ｖにより記されているジアミンを用いて下記の如く
アミド化および環化にかけることからなる方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402877T patent/GR3017775T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
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| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７（７），７０２−８（１９７４） |
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