FI84353B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva aminoalkoxifenylsubstituerade indolizinderivat. - Google Patents

Description

1 84353

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten aminoalkoksifenyyli-substituoitujen indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva amino-alkoxifenylsubstituerade indolizinderivat.

Oheinen keksintö kohdistuu yleisesti menetelmiin uusien hete-rosyklisten johdannaisten, ja erityisesti uusien aminoalkoksi-fenyylisubstituoitujen indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi .

Keksinnössä valmistettavat indolitsiinijohdannaiset voidaan esittää yleisellä kaavalla - /R3 I Xr4 (I) jossa kaavassa: B tarkoittaa -S-, -SO- tai -S02-ryhmää, R tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä, tai fenyyliryhmää,

Rl ja R2, jotka ovat sama tai eri ryhmä, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, A tarkoittaa 2...5 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyleeniä tai 2-hydroksipropyleeniä, R3 tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta, 1...8 hiili-atomia sisältävää alkyyliä tai radikaalia, jolla on kaava:

Alk-R5, missä Alk tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai suoraket-juista tai haaroittunutta, 1 tai 2 hiiliatomia käsittävää 2 84353 alkyleeniä, ja R5 tarkoittaa pyridyyliä, fenyyliä tai fe-nyyliryhmää, joka on substituoitunut yhdellä tai useammalla metoksiryhmällä, R4 tarkoittaa vetyä tai 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R3 ja R4 voivat yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa muodostaa piperidyyliryhmän, joka voi olla 4-ase-massaan substituoitu fenyyli- tai difenyyliryhmillä, tai piperatsinyyliryhmän, joka voi olla 4-asemassaan substituoitu fenyyliryhmällä, tai 1-imidatsoliryhmän.

Tässä yhteydessä sekä selityksessä että patenttivaatimuksissa edellä mainituilla käsitteillä on erityisesti seuraava merkitys : R voi olla erityisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, 1-metyylipro-pyyli tai fenyyli, A voi olla erityisesti 1,2-etyleeni-, 1,3-propyleeni-, 2- metyyli-1,3-propyleeni-, 1,4-tetrametyleeni- tai 1,5-penta- metyleeniketju, R3 voi olla erityisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, 1-metyyli-pro-pyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli tai n-oktyyli, fenyyli, bentsyyli tai fenyylietyyli, metoksifenyyli tai dimetoksifenyylietyyli, esimerkiksi 3,4-dimetoksifenyyli-etyyli, dimetoksifenyyli, dimetoksibentsyyli tai pyridyyli-etyyli tai aromaattisessa osassa nietoksilla substituoitunut fenyylietyyli, R4 voi olla erityisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli tai n-oktyyli, R3 ja R4 voivat yhdessä olla erityisesti 1,4-tetrametyleeni, 1,5-pentametyleeni, 3-okso-1,5-pentametyleeni, 3-atsa-l,5- pentametyleeni, 3-metyyli-atsa-1,5-pentametyleeni, 3-fenyy-liatsa-1,5-pentametyleeni tai radikaali -CH=CH-N=CH siten, että R3 ja R4 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat 3 84353 liittyneet, voivat olla erityisesti piperidyyli, piperatsi-nyyli, 4-metyylipiperatsinyyli, 4-fenyylipiperatsinyyli tai lH-imidatsolyyli.

Keksinnön mukaan saadaan samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka on muodostettu orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla.

Esimerkkeinä tämän tyyppisistä orgaanisista suoloista mainittakoon oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, metaanisulfonaatti, bentsoaatti, askorbaatti, pamoaatti, sukkinaatti, heksamaatti, bismetyleeni-salisylaatti, etaanidisulfonaatti, asetaatti, propionaatti, tartraatti, salisylaatti, sitraatti, glukonaat-ti, laktaatti, malaatti, sinnamaatti, mandelaatti, sitrako-naatti, aspartaatti, palmitaatti, stearaatti, itakonaatti, glykolaatti, p-aminobentsoaatti, glutamaatti, bentseenisulfo-naatti sekä teofylliiniasetaatti, ja aminohapon kanssa muodostuneet suolat, kuten lysiinin tai histidiinin suola.

Esimerkkeinä tämän tyyppisistä epäorgaanisista suoloista mainittakoon hydrokloridi, hypobromidi, sulfaatti, sulfamaatti, fosfaatti ja nitraatti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat joissakin tapauksissa esiintyä optisina isomeereinään, erityisesti läsnäolevasta asymmetrisesta hiilestä johtuen, kun A tarkoittaa 2-hydroksi-propyleeniketjua.

Keksintö kohdistuu samanaikaisesti kaikkiin kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeereihin, jotka ovat valoa oikealle tai vasemmalle kiertävässä muodossa, tai jotka ovat seoksena, esimerkiksi raseemisena seoksena.

On todettu, että keksinnön mukaisilla indolitsiinijohdannaisilla on poikkeuksellisia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kalsiumin kuljetusta estäviä ominaisuuksia, sekä sydämen lyöntitiheyttä pienentäviä ja verenpainetta laskevia 4 84353 sekä antiadrenergisia ominaisuuksia.

Tässä suhteessa edullisimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat niitä, joissa B tarkoittaa -SO2-ryhmää.

Näiden ominaisuuksien ansiosta kyseiset yhdisteet ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa sydän- ja verisuonijärjestelmässä esiintyviä tiettyjä oireyhtymiä, erityisesti hoidettaessa angina pectoris-tilaa, korkeata verenpainetta, sydämen rytmihäiriöitä sekä aivojen verenkierron riittämättömyyttä.

Syövän torjunnan alalla keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää syöpää vastaan vaikuttavien lääkeaineiden tehostajina.

Näin ollen keksintö kohdistuu myös farmaseuttisiin tai eläinlääketieteellisiin valmisteisiin, jotka sisältävät aktiivisena aineenaan vähintään yhtä kaavan I mukaista indolitsiinijohdannaista tai tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdessä farmaseuttisen apuaineen tai sopivan täyteaineen kanssa.

Riippuen valitusta antotavasta 60 kilogramman painoiselle ihmiselle annettava vuorokausiannos on 2...500 mg aktiivista ainetta.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada seuraavalla tavalla: I. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on -S- tai -SC>2-ryh-mä, ja A tarkoittaa alkyleeniradikaalia, voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti kondensoimalla hapon vastaanottajan läsnäollessa, polaarisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi butanolissa tai ketonissa, esimerkiksi metyyli-etyy-li-ketonissa, tai polaarittomassa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, 1-(4-alkoksibentseenisulfonyyli)indolitsiini-johdannainen, jolla on yleinen kaava 5 84353 ",

B’ - -O-A-X

^r\ A^. I 11 *<A \ -R R, ill X/- missä B' tarkoittaa -S- tai -SC>2-ryhmää, R, Rl ja R2 ovat edellä esitetyn merkityksen mukaisia, A tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä alkyleeniradikaalia, ja X tarkoittaa halogeeniatomia, mielellään bromia, tai alkyylisulfonyylioksi-ryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metaani-sulfonyylioksiryhmää, tai aryylisulfonyylioksiryhmää, jossa on 6...10 hiiliatomia, kuten bentseenisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, amiinin kanssa, jolla amiinilla on yleinen kaava HNX ; 111 \R / v missä ryhmillä R3 ja R4 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan toivottu kaavan I mukainen indolitsiinijohdannainen vapaana emäksenä.

Kyseinen kondensaatio toteutetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja väliaineen palautusjäähdytyslämpöti-lan välillä, hapon vastaanottajan ollessa esimerkiksi alkali-metallin karbonaatti tai hydroksidi, tai ylimäärä kaavan III mukaista amiinia.

Kyseessä olevan kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada: a) kun X on halogeeni, kondensoimalla indolitsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava 6 84353 *1

B ' ^ ^>»0H

I I

^ K_ί missä B', R, Ri ja R2 ovat edellä esitetyn merkityksen mukaisia, kaavan

Hal-A-Hal V

mukaisen dihalogeenialkaanin kanssa, missä kaavassa A tarkoittaa edellä kaavan I yhteydessä määriteltyä alkyleeniradikaalia ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, mielellään bromia, jolloin tämä reaktio toteutetaan palautus jäähdyttäen liuottimessa, kuten metyyli-etyyli-ketonissa tai N,N-dimetyyliformamidissa, emäksisen aineen, kuten alkalimetallin karbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, alkalimetallin hydridin, kuten natriumhydridin, alkalimetallin hydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin, tai alkalimetallin alkoholaa-tin, esimerkiksi natriummetylaatin tai -etylaatin, läsnäollessa.

b) kun X tarkoittaa alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyy-lioksiryhmää, kondensoimalla yleisen kaavan

Hal-W

mukainen halogenidi, missä W tarkoittaa 1...4 hiiliatomia käsittävää alkyylisulfonyyliradikaalia, esimerkiksi metaani-sulfonyyliradikaalia tai 6...10 hiiliatomia käsittävää aryyli-sulfonyyliradikaalia, esimerkiksi bentseenisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliradikaalia, hapon vastaanottajana muodostamassa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, indolitsiini-johdannaisen kanssa, jolla johdannaisella on yleinen kaava *1 7 84353 B' ^ \^0-Λ-0Η

I VI

missä ryhmillä B', R, Rj ja R2 on edellä esitetty merkitys, ja A tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä alkyleeniradikaa-lia.

Mitä tulee puolestaan kaavan VI mukaisiin yhdisteisiin, ne voidaan valmistaa kondensoimalla sopivassa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, emäksisen aineen, kuten alkalime-tallin karbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, alkalime-tallin hydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalimetallin hydridin, kuten natriumhydridin, tai alkalime-tallin alkoholaatin, esimerkiksi natriummetylaatin tai -ety-laatin, läsnäollessa edellä olevan kaavan IV mukainen indolit-siinijohdannainen halogenoidun alkohoin kanssa, jolla haloge-noidulla alkoholilla on yleinen kaava

Hal-A-OH VII

missä A tarkoittaa edellä kaavan I yhteydessä määriteltyä alkyleeniradikaalia ja lyhenteellä Hai on edellä estetty merkitys .

Kaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan hydrolysoimalla emäksisessä väliaineessa palautusjäähdyttäen yhdisteitä, joilla on yleinen kaava r-

B’ —l™^-0T

^ N|^N_r *2

VIII

e 84353 missä symboleilla B', R, Rj ja R2 on sama merkitys kuin edellä, ja Y tarkoittaa 1...4 hiiliatomia käsittävää alkyylisul-fonyyliradikaalia, esimerkiksi metaanisulfonyyliradikaalia, 6...10 hiiliatomia käsittävää aryylisulfonyyliradikaalia, esimerkiksi bentseenisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliradi-kaalia, tai 1...4 hiiliatomia käsittävää alkanoyyliradikaalia, esimerkiksi asetyyliä.

Kaavan VITI mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa sykiisoimalla palautus jäähdyttäen pikclyylisulfoni tai -sulfi-dl, jolla on yleinen kaava

s? S ^V-OY

, H 2 IX

missä symboleilla B', R^, R2 ja Y on edellä esitetty merkitys, -halogeeniketonin kanssa, jolla ketonilla on yleinen kaava

O

II

R-C-CH2-Hal X

missä symboleilla R ja Hai on edellä esitetty merkitys, toteuttaen syklisointi liuottimessa, kuten metyyli-etyyli-keto-nissa ja emäksisen aineen, kuten alkalimetallin karbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, tai alkalimetallin bikarbonaa-t.in, esimerkiksi natriumbikarbonaatin, läsnäollessa.

Kaavan IX mukaiset pikolyylisulfonit saadaan saattamalla 2-(kloorimetyyli)-pyridiini, jolla on kaava ^^x^-ch2ci L xi

V^N

reagoimaan alkalimetallin 4-(alkyylisulfonyylioksi)- tai -4-(aryylisulfinyylioksi)bentseenisulfinaattijohdannaisen, esi merkiksi natrium-4-(p-tolueenisulfonyylioksi) bentseenisulfi- 9 84353 naatin kanssa käyttäen menetelmää, joka kuvataan julkaisussa J. Chem. Soc. 1965, s. 3090. Kaavan XI mukainen johdannainen on tunnettu tuote, joka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukaiset yhdisteet, missä B' tarkoittaa -S-ryhmää, voidaan saada suoraan pikolyylisulfidistä, jolla on yleinen kaava *1

-CH-S-^>-0H

i l| 2 XII

missä Rj ja R2 ovat edellä esitetyn merkityksen mukaisia, saattamalla se reagoimaan kaavan X mukaisen Of -halogeeniketo-nin kanssa, ja syklisoimalla täten saatu pyridiniumsuola palautus jäähdyttäen liuottimessa, kuten vedessä, emäksisen aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, tai alkalimetallibikarbonaatin, esimerkiksi natriumbikarbonaatin, läsnäollessa.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka kuvataan julkaisussa J. Med. Chem. 26^, 218 (1983), tai jotka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, ja kaavan IX, missä B' tarkoittaa -S-ryhmää, mukaisia ydisteitä voidaan saada kaavan XII mukaisista yhdisteistä saattamalla ne reagoimaan alkyylisulfonyyli- tai aryylisulfonyylihalogenidin kanssa .

Vaihtoehtoisen menetelmän mukaisesti kaavan I, missä B tarkoittaa -S- tai -S02~ryhmää ja A tarkoittaa alkyleeniradikaa-lia, mielellään propyleeniradikaalia, mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada saattamalla edellä olevan kaavan IV mukainen 1-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini reagoimaan emäksisen aineen, kuten alkalimetallin karbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, alkalimetallin hydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin, tai alkalimetallin alkoholaatin, esimerkiksi natriummetylaatin tai -etylaatin läsnäollessa sellaisen yhdis teen kanssa, jonka yhdisteen yleisessä kaavassa 10 84353 x V' X-A-N >

\ I XIII

symbolilla X on edellä esitetty merkitys, sen tarkoittaessa mielellään klooria tai bentseenisulfonyyli- tai p-tolueenisul-fonyyiiradikaalia, A tarkoittaa alkyleeniradikaaiia ja R3 ja R4 ovat edellä esitetyn merkityksen mukaisia, jolloin tämä reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja väliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, polaarisessa liuottimessa, kuten metyyli-etyyliketonissa tai dimetyyli-sulfoksidissä, jolloin saadaan toivottu kaavan I mukainen indolitsiinijohdannainen vapaana emäksenään.

Kaavan XIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

II. Kaavan I, missä B tarkoittaa -SO-ryhmää, mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä kaavan I, missä B tarkoittaa -S-ryhmää, mukaista sulfidia hapettavalla aineella kaavan I mukaisen yhdisteen ollessa vapaana emäksenä tai sen suolana, jolloin saadaan toivottua yhdistettä vapaana emäksenä tai sen suolana.

Siinä tapauksessa, että toivottu yhdiste saadaan suolanaan, se voidaan palauttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä emäksisellä aineella, kuten alkalimetallin karbonaatilla, esimerkiksi kaliumkarbonaatilla, tai alkalimetallin bikarbonaatilla, esimerkiksi natriumbikarbonaatilla.

Reaktio toteutetaan yleensä vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, sopivan hapettavan aineen, kuten esimerkiksi natriumperjodaatin, kaliumpermanganaatin, tai 3-klooriperbentsoehapon läsnäollessa.

11 84353 Käytetystä hapettavasta aineesta riippuen voidaan saada sul-foksidien tai sulfonien seoksia. Nämä seokset voidaan erottaa tavanomaisilla toimenpiteillä, esimerkiksi kromatografisesti.

III. Kaavan I, missä B tarkoittaa -S-, tai -S02~ryhmää, ja A tarkoittaa 2-hydroksi-propyleeniketjua, mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla kaavan IV mukainen indolitsiinijohdannainen reagoimaan palautusjäähdyttäen valoa oikealle tai vasemmalle kiertävässä muodossa olevan epihalogeenihydriinxn, kuten epikloorihydriinin tai epibromihydriinin kanssa, tai näiden isomeerien seoksen, esimerkiksi raseemisen seoksen kanssa, emäksisen aineen, kuten alkalimetallin karbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, alkalimetallin hydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalimetallin hydridin, kuten natriumhydridin, tai alkalimetallin alkoho-laatin, esimerkiksi natriummetylaatin tai -etylaatin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten metyyli-etyyli-keto-nissa, jolloin saadaan oksiranyylimetoksijohdannaisia, joilla on yleinen kaava I ' Y 2

^ 1 R, XIV

"-11 missä ryhmät B, R, Rj ja R2 ovat edellä esitettyjen merkitysten mukaisia.

Tämän jälkeen kaavan XIV mukaisia oksiranyylimetoksijohdannaisia käsitellään palautusjäähdyttäen kaavan III mukaisella amiinilla, jolloin tämä käsittely toteutetaan polaarisessa liuottimessa, kuten metyyli-etyyli-ketonissa, tai ylimäärässä kaavan III mukaista amiinia, jolloin toivottu kaavan I mukainen indolitsiinijohdannainen saadaan vapaana emäksenä.

i2 84 353

Eräissä tapauksissa sivutuotteita saattaa muodostua rinnan edellä esitetyn kaavan XIII mukaisten yhdisteiden, tässä tapauksessa 1-(4-(3-halogeeni-2-hydroksipropoksi)-bentseenisul-fonyyli)indolitsiinijohdannaisten kanssa.

Kuitenkin reagoidessaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa nämä johdannaiset tuottavat kaavan I mukaisia toivottuja yhdisteitä, joissa A tarkoittaa 2-hydroksipropyleeniketjua.

Kaavojen II, IV, VI, VIII ja XIV mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteina toimivia yhdisteitä. Näin ollen ne ovat keksinnön toinen kohde.

Yleisesti nämä kaavojen II, IV, VI, Vili ja XIV mukaiset yhdisteet voidaan esittää yleisellä kaavalla:

.-K

j ^ XV

^vA-R R2 missä symboleilla B', R, Rj ja R2 on edellä esitetty merkitys, ja Z tarkoittaa vetyä, oksiranyylimetyyliradikaalia, 1...4 hiiliatomia käsittävää alkyylisulfonyyliradikaalia, 6...10 hiiliatomia käsittävää aryylisulfonyyliradikaalia, tai kaavan -A-Zj mukaista radikaalia, missä kaavassa A tarkoittaa suoraketjuis-ta tai haaroittunutta, 2...5 hiiliatomia käsittävää alkyleeni-radikaalia, ja ϊ\ tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiradikaa-lia, alkyylisulfonyylioksiradikaalia, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai aryylisulfonyylioksiradikaalia, jossa on 6...10 hiiliatomia.

i3 84 353 Täten vapaana emäksenään saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, joista mainittakoon esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo, bentsoehap-po, askorbiinihappo, pamoiinihappo, meripihkahappo, heksaami-happo, bismetyleenisalisyylihappo, etaanidisulfonihappo, etik-kahappo, propionihappo, viinihappo, salisyylihappo, sitruuna-happo, glukonihappo, maitohappo, maliinihappo, kanelihappo, mantelihappo, sitrakonihappo aspartiinihappo, palmitiinihappo, steariinihappo, itakonihappo, glykolihappo, p-aminobentsoehap-po, glutaamihappo, bentseenisulfonihappo tai teofylliinietik-kahappo, tai lysiinin tai histidiinin kanssa.

Alalla tunnetaan jo 1-asemastaan alkyylioksibentsoyyliketjulla substituoituneet indolitsiinijohdannaiset, joissa alkyylioksibentsoyyliket ju on puolestaan substituoitunut aminoryhmällr, ja joilla on todettu sydän- ja verisuonijärjestelmän vaikuttavia farmakologisia ominaisuuksia.

Tässä yhteydessä mainittakoon FR-patenttijulkaisu 2,341,578, joka vastaa FI patenttijulkaisua 61030, sekä Eur. J. Med. Chem. 1977, 1_2, No. 4, s. 345-350, jotka erityisesti kuvaavat 2-etyyli-, 2-n-propyyli- tai 2-n-butyyli-l-(4-(3-di-n-pro-pyyli- tai 3-di-n-butyyliaminopropoksi)bentsoyyli)indolitsii-niä, jonka bentsoyyliradikaali on valinnaisesti dimetyloitu. Näiden tunnettujen yhdisteiden kaava muistuttaa keksinnön mukaisten yhdisteiden kaavaa, mutta huomattavana erona on kaavan (I) mukaisen kohdan B merkitys, joka tunnetuissa yhdisteissä on -CO-, kun se keksinnön mukaan on -S-, -SO- tai -SO2-. Jäljempänä esitetyissä farmakologisissa kokeissa keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksia on verrattu näiden tunnettujen yhdisteiden vastaaviin vaikutuksiin.

Näillä tunnetuilla yhdisteillä joko ei todettu lainkaan anti-adrenergistä aktiivisuutta, tai tämä aktiivisuus oli alhaista, joka tapauksessa niin alhaista, että nämä yhdisteet ovat hoi- 14 84353 doliisesti arvottomia.

Oheisen keksinnön yhteydessä todettiin yllättäen, että korvaamalla tunnettujen yhdisteiden alkyylioksibentsoyyliketjussa oleva karbonyyliryhmä sulfonyyliryhmällä saadaan yhdisteitä, joiden 0( — ja β-antiadrenerginen aktiivisuus on huomattavasti suurempi kuin alalla tähän saakka tunnetuilla yhdisteillä.

Lisäksi todettiin, että keksinnön mukaisten yhdisteiden kalsiumia inhiboiva aktiivisuus on vähintään yhtä suuri, ellei suurempi kuin tunnetuilla yhdisteillä toteutetuissa kokeissa todettu aktiivisuus. Toisin kuin tunnetuilla yhdisteillä, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voitu osoittaa olevan farmakologinen vaikutusspektri, jossa todetaan kalsiumia inhiboivia sekä (X - ja /6-antiardenergis iä, vaikutustehol-taan tasapainottuneita komponentteja, mikä on lääkinnällisesti ajatellen arvokasta, esimerkiksi angiinaa hoidettaessa.

Kuten julkaisussa R. Charlier, Bruxelles Medical, no. 9, syyskuu 1969, sivut 543-560, yksityiskohtaisesti esitetään, yksimielisyyteen ollaan päästy siitä, että antianginaalisella laäKeaineella käsittelyn tulisi kyetä erityisesti tuottamaan sydän- ja verisuonijärjestelmässä esiintyviin antiadrenergi-siin reaktioihin kohdistuva antagonistinen vaikutus. Tähän tarkoitukseen on ehdotettu aineita, jotka kykenevät salpaamaan oi -reseptorit.

Kuitenkin näiden yhdisteiden kliininen käyttö angiinan hoitamiseen ei ollut menestyksellistä, mikä johtuu mitä todennäköisimmin siitä, että Oi-reseptoreiden suhteen antagonistiset aineet indusoivat ainoastaan adrenergisen järjestelmän hyvin osittaista neutraloitumista, niiden vaikuttamatta lainkaan /3 -reseptoreiden aktiivisuuteen.

Itse asiassa kaikkein epätoivotuimmat hemodynaamiset ilmentymät, joita esiintyy angina pectoris-potilaissa heidän kivuliaiden kohtaustensa aikana, liittyvät tavallisimmin sydämeen, 15 84 353 ja näin ollen β-reseptorit osallistuvat niihin.

Samoin ollaan ehdotettu, että hoidossa käytettäisiin myös lääkeaineita, jotka ovat jö-adrenergisten reseptoreiden antagonisteja. Nämä yhdisteet, joilla on todellista kliinistä arvoa, vähentävät angiina-kohtauksia siten, että sydämen työmäärää vähennetään sen lyöntitiheyttä pienentämällä. Ääreis-valtimoiden vastus ei kuitenkaan laske, joka vastus päin vastoin suurenee -tonisuuden vaimentuessa.

Näillä lääkeaineilla käsittely muuttaa kuitenkin eräitä hemo-dynaamisia parametrejä sellaiseen suuntaan, mikä perustasolla pienentää näiden lääkeaineiden käyttöarvoa erityisesti angina pectoris-potilaita, ja yleisesti sydänpotilaita hoidettaessa.

Tarkasteltaessa /3-salpaajien antiadrenergisiä ominaisuuksia todetaan selvästi, että ainoastaan sydämen tiheälyöntisyys sekä sydämen supistusvoiman ja -nopeuden kasvu kyetään neutraloimaan, kun taas /Q-antagonistit eivät vaikuta lainkaan kohonneeseen verenpaineeseen, johon liittyy (X-reseptoreiden kiihottumista.

Itse asiassa, vaikka (G-reseptoreiden kiihottumisesta aiheutuneet häiriöt sydän- ja verisuonijärjestelmässä ovatkin hyvin haitallisia angiina-potilaille, niin kuitenkin totta on myös se, ettei kohonneen verenpaineen vaikutus ole merkityksetöntä.

Tämän lisäksi β-reseptoreiden salpaamiseen liittyy vaaratekijöitä, ja tämä salpaaminen estää sydämen vajaatoiminnasta kärsivässä potilaassa tasaavan mekanismin toiminnan, joka tasaava mekanismi rajoittaa normaalisti potilaan verenkierron riittämättömyyttä.

Tämä heijastemekanismi, jonka pääasiallinen komponentti käyttää hyväksi β-adrenergisen järjestelmän reittiä, johtaa erityisesti sydämen supistumisvoiman ja -nopeuden kasvuun. Tämän seurauksena, mikäli tämä järjestelmä on salpautunut, sydämen ie 84353 vajaatoiminnasta kärsivä potilas kokee sydämensä toiminnallisen heikkouden pahenevan. Täten on loogista todeta, että β -salpaajan, jonka vaikutus on puhdas ja täydellinen, käyttöön liittyy aina sydämeen vaikuttavia vaaroja.

Näin ollen on ilmeistä, ettei täydellisten tai /ö-anta-gonististen ominaisuuksien tavoittelu ole toivottavaa, kun otetaan huomioon näiden ominaisuuksien mahdollisesti aiheuttamat kliiniset sivuvaikutukset. Loogisemmalta tuntuu se, että pyritään vaimentamaan eikä eliminoimaan sydän- ja verisuonijärjestelmässä esiintyviä häiriöitä, jotka ovat koko adrener-gisen järjestelmän ylikiihottumisen tunnusomaisia piirteitä.

Tämä tavoite saavutetaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, koska niillä on todettu epätäydellisiä Oi - ja β-tyypin anti-adrenergisiä ominaisuuksia. Näin ollen niitä ei voida pitää β -salpaajina, vaan adreno-hidastajina, toisin sanoen <χ - ja /3-adrenergisten reaktioiden osittaisina antagonisteina, joilta puuttuvat mahdollisesti edellä β-salpaajien yhteydessä luetellut haitat.

Tämän lisäksi keksinnön mukaisissa yhdisteissä todettu kalsiumia inhiboiva komponentti täydentää poikkeuksellisella tavalla näiden yhdisteiden sydän- ja verisuonijärjestelmään kohdistuvien vaikutusten farmakologista spektriä.

Itse asiassa tiedetään, että kalsimionien kuljetus on eräs vaikutuspotentiaalin pääasiallisista komponenteista sydämen soluissa, ja näin ollen tämä kuljetus vaikuttaa olennaisella tavalla sähkönjohtokykyyn sekä siinä esiintyviin häiriöihin (rytmihäiriöt). Lisäksi tiedetään, että kalsiumionit vaikuttavat kiihotus-supistus-kytkeytymään, joka säätää verisuonten supistumisen määrää Bileissä lihaksissa ja joka samoissa olosuhteissa vaikuttaa ratkaisevasti angina pectoris-kohtauksiin.

Yhdisteet, jotka ovat kalsiumin antagonisteja, vaikuttavat solumembraanin tasolla, ja estävät selektiivisesti kalsiumin 17 84353 osallistumisen supistumistapahtumaan valtimosolun sisällä.

Ise asiassa tällä hetkellä vaikuttaa selvemmältä ja selvemmältä, että kalsiumin inhibiittoreiden ja /3-adrenergisten inhi-biittoreiden yhdistelmällä saadut kliiniset tulokset ovat parempia kuin tulokset, jotka saadaan käytettäessä kumpaakin inhibiittoria yksin (J.A.M.A. 1982, 247, sivut 1911-1917).

Lisäksi vaikuttaa siltä, ettei tällä hetkellä ole olemassa sellaista ^-salpaajaa, joka lisäksi inhiboisi merkittävällä tavalla kalsiumin kuljetusta.

Näin ollen keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on sekä antikalsiumkomponentti että (X- ja β-antiadrenergiset komponentit, käyttöarvo on perustavaa laatua, koska niitä voidaan käyttää laajemmissa lääkinnällisissä sovelltuksissa kuin erillistä /3-salpaajaa tai erillistä kalsiumin inhibiittoria. Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat - 2-etyyli-1-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyyli-etyyli)amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (Esim. 28) - 2-isopropyyli-1-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiini (Esim. 1) - 2-etyyli-1-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiini (Esim. 8), ja - 2-isopropyyli-1-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-β-fenyy-lietyyli)amino)propyylioksi) bentseenisuifonyyli)indolitsiini (esim. 30) joilla on happea säästävän vaikutuksen voimistamat 0( ~ ja /^-antiadrenergiset komponentit, jotka kykenevät saamaan aikaan ihmisessä rasitusanginan oireyhtymään kohdistuvan lääkitsevän vaikutuksen, joka rasitusangina voidaan lisäksi hoitaa perinteisillä /3-salpaa jilla. Näiden yhdisteiden suurimpana etuna on kuitenkin se, että niitä voidaan käyttää kalsiumia inhiboivan vaikutuksensa ansiosta lepoanginan hoitoon, jota oireyhtymää indusoi sepelvaltimoiden kouristuma ja jota käsitellään tällä hetkellä sellaisilla yhdisteillä kuin diltiat- 18 84353 sein, verapamil tai nifedipiini .

Tämän lisäksi todettiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät lisäämään olennaisesti virtausta sepelvaltimoissa.

Farmakologisista kokeista, jotka suoritettiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä olevien, sydän- ja verisuonijärjestelmään vaikuttavien ominaisuuksien määrittämiseksi, saadut tulokset esitetään seuraavassa.

I. Kalsiumia inhiboivat ominaisuudet

Keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida kalsiumin kuljetusta membraanitasolla osoitettiin mittaamalla niiden antagonistinen vaikutus, joka kohdistuu rotan eristetyssä aortassa kaliumilla indusoidun depolarisaation tuottamaan supistumis-reaktioon. Alalla tiedetään hyvin, että kaliumin aiheuttama sileän lihaksen membraanin depolarisoituminen saa aikaan sen, että membraani läpäisee solun ulkopuolista kalsiumia ja indusoi lihaksen supistumista.

Näin oi 1 en yhdisteen kyky estää membraania läpäisemästä Ca + + -ioneja voidaan arvioida mittaamalla kaliumin indusoiman depolarisaation tuottaman supistumisreaktion inhiboituminen, tai mittaamalla tonisen supistumisen laukeaminen kaliumilla depo-larisoitaessa. Käytetty tekniikka oli seuraava:

Urospuolisista Wistar-rotista, joiden paino oli arviolta 300 g, poistettiin aortta, joka leikattiin noin 40 millimetrin pituisiksi ja 3 millimetrin levyisiksi liuskoiksi. Nämä kappaleet laitettiin 25 millilitran suuruiseen eristettyyn elin-kaukaloon, joka sisälsi Krebsin muokattua bikarbonaattiliuosta (112 mM NaCl; 5 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2PC>4; l,2mM

MgS04; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukoosia, tislatulla vedellä 1000 milli litraksi), jonka läpi johdettiin 5...7 % hiilidioksidia sisältävä happivirta, ja jota pidettiin 37 °C:n lämpötilassa. Preparaatti yhdistettiin hyvin pieneen voiman tunto-elimeen, ja supistusreaktio rekisteröitiin vahvistamisen jäi- i9 84 353 keen rekisteröivällä laitteella.

Preparaattiin kohdistettiin jännitys/ jonka suuruus oli 2 g. Tätä jännitystä pidettiin yllä 60 minuuttia Krebsin muokatussa bikarbonaattiliuoksessa/ minkä jälkeen supistumiset indusoitiin korvaamalla Krebsin bikarbonaattiliuos kalium-Krebs-liu-oksella (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2P04 ; 1/2 mM MgSC>4; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukoosia; tislatulla vedellä 1000 millilitraksi). Kun preparaatin supistumisreaktio oli saatu toistettavaksi, hauteeseen lisättiin tietty määrä keksinnön mukaista yhdistettä. Uusi kouristus indusoitiin 60 minuuttia myöhemmin kaliumilla tuotetulla depolarisaatiolla. Tämän jälkeen kokeessa käytetyllä aortalla saadut tulokset ilmoitettiin prosenttisena osuutena suurimmasta mahdollisesta supistusvaikutuksesta ennen inkuboimista testattavan aineen kanssa.

Seuraavat tulokset saatiin esimerkissä esitettävien kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa emäksenään, hydrokloridinaan tai oksalaattinaan.

?°2-<f y,-0-(CH2)n-A.

_ 5 20 84 353

a) Annoksen suuruus 10 M

; : : : : : :% suurim- : Yhdiste : R : R. : R- : n : Air. Iinasta ; : : : : : iirahdolli- : : : : : : :Sesta SU- 5 : : : : : : ipistus- :_:_:_·_:_:___:vaik.

£sim. 12 ; n-C4H9 : H : H : 3 : -N(n-C3H7)2 : 36.3 i •Esim. 13 ; n-C4H9 [ H [ H [ 3 ; -N(n-C^Hg) [ 39.8 ; :Esim. 29 : n-C,H. : H : H : 3 : -NH-C(CH,)n : 30.7 : <* 9 .... 13 [Esim. ie ; '<^y> ; H ; H ; 3 ; -N(n-c4Hg)2 ; 55.6 ; 10 [Esim. 19 ; -/ ; CH3 5 H ; 3 ; -Ntn-C^H^ ; 77.2 ; [Esim. 24 ; ! H ; H ; 3 ; -NH-C(CH3)3 ; 62.1 ; [Esim. 25 I -<^ [ H [ CH3 [ 3 [ -NH-C(CH3>3 [ 67.7 [ [Esim. 21 [ -C..H : H ' H 3 : -NHln-C.HJ : 8.3 : • · L j : : : : 4 9 : : : Esim. 20 : -CjHj : H : H : 3 : -N(CH3> (n-C^) : 6.8 : ’5 ! Esim. Ό * -C^ * CH3 [ CH3 j 3 * -N(n-C4Hg)2 [ 2.9 [ : Esim. 4 : -CH3 : H : H : 3 : -N(C2H5>2 : 77.2 : [Esim. 5 [ -CH3 * H [ H [ 3 [ -N(n-C3H7)2 [ 48.9 [ : Esim. 6 : -CH, : H : H : 3 : -N(n-C.H-), : 13.9 : . . -5 .... 492 ; Esim. 7 [ -c2h5 ; h ; h ; 3 ; -mn-c3H7>2 [ 8.3 ; 20 : Esim. 9 : -CjHj : CHj : H : 3 : -Nin-C^H^ : 17.4 : [ Esim. 3 ; -C2H5 [ H [ H [ 3 [ -NH-C(CH3)3 [ 30.7 [ . Esim. 2 . ”^2^5 [ H _ H . 3 ; -O :22·6 : ! Esim. 11 [ -n-C,H [ H [ H [ 3 * -N(n-C,H„), 1 8.8 : ’ Esim. 1 h : -CH(CH3>2 : H : H : 3 : -N(CH3)2 : 32.6 25 [ Esim.15 [ -CH(CH3)2 [ H [ H [ 3 [ -N(C2H5>2 [ 18.4 [ : Esim.17 : -CH(CH3>2 : H : H : 3 : -Niu-C^^ 1 7.4 ! ! Esim. 1 [ -CH(CH,)_ [ H [ H [ 3 : -N(n-C ΗΛ)„ : 2.0 •Esim.31 ;-ch(ch3)2 ; H ; H ; 3 ; -nh-ch2-ch2-</^~^ ; i6.e ; j Esim,.32 [ -CH(CH3)2 [ H [ H [ 3 [ -NH-CH2- o - ; 21 84353 [Esim. 33 | -CH(CH3)2 j H ‘ H | 3 | -N^_/N"<\^/> : 24'6 · : : : : : : N- · · lEsim. 34 · -CH(CH3)2 ; H ; H ; 3 '-nh-ch2-ch2-<^_; 3.3 ; : Esim. 35 : -CH(CH3)2 : H : H ; 3 ; 0-0 i 83 5 Ϊ Esim. 36 j -CH(CH3)2 j H j H j 3 ' -NCn-CgH^^ ! 83.3 ]

OCH

I J

£sim.44 i -CH(CH3)2 : H : H : 3 : ^>-0CH3 I 29.8 : •Esim. 51 ! -<^> : H : H : 3 : -N(n-C4Hg)2 ! 58.9 : -7

b) Annoksen suuruus 10 M

10 :Esim.21 : -CjHj : H : H s 3 : -NHtn-C^) : 74.7 : iEsim.20 ; -C2H5 ; H ; H ; 3 ; -NtCH3)(n-C4H93 j 60.0 :Esim.lU : -C^ : CH3 : CH3 : 3 : -Nln-C4H9>2 : 49.0 : [Esim.22 j ΐ H ί H ί 2 ! -««n-C4H9>2 ! 37.0 [ :Esim.23 : -C^ : H : H : 4 : -N(n-C4H9)2 : 24.1 : 15 ;Esim.26 | -C^ | H ; H j 3 j -N(n-C5HnJ2 j 42.9 | :Esim. 6 : -CH3 : H : H : 3 : -N(n-C4H9)2 : 69.1 : |Esim. 7 ; -c2h5 ; h ; h ; 3 ; -N(n-c3H?)2 ; 60.0 ; :Esim. 8 : -C^ : H : H : 3 : -N(n-C4H9)2 : 30.9 : iEsim. 9 ; -c2h5 I ch3 ; h ; 3 ; -ν(π-ο4η9)2 ; 57.2 ; 20 :Esim. 2 : -CjHj : H : H : 3 : -N^ \> : 79.8 : :Esim.H : -n-C^ : H r H : 3 : -N(n-C4H9>2 : 37.7 : I Es im. 15 -CH(CH3)2 j H j H j 3 j -N(C2H5>2 j 71.2 j :Esim.17 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N(n-C3H7)2 : 50,4 : [Esim. 1 j -CH(CH3)2 j H j K j 3 J -N(n-C4H9)2 j 18.9 j 25 :EsimJ6 : -C(CH3>3 : H : H : 3 : -N(n-C4H9>2 : 35.8 : : : : : ; ! och, ; * . : t J · :.Esim.27 j -CjHj | H j H j 3 j 7.7 j 22 84 353 : : : : ; : och, : ; : : : : : : 9h3 /—^ : : ‘Esim. 28 ; -C2H5 * H ’ H * 3 ] -N-TCH^-^ ^-OCH^ 14.2 ; ; ; ; ; ; ; c«3 ?CH3 ; ; :Esim. 30 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N-(CH2) 2~<^ ^>-OCH3: 9.4 ; 5 :Esim. 31 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -NH-CH2~CH2-<^ : 31.8 : :Esim. 32 : -CH(CH3>2 : H : H : 3 : -NH-CH2~<^ : 19.4 : Έεim. 33 ; -ch(ch3)2 ; h ; h ; 3 ; -n^ ^-<4^ \> ; 57,6 ; : : :::: N —. ; : •Esim. 34 ; -CH(CH3)2 ; H ' H ; 3 ; -NH-CH2-CH2-<^ ; 28.1

Esim. 35 ; -ch(ch3)2 ; H ; H ; 3 ; -N^ N,-<^ ; 25.0 ; 10 jEsim. 36 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N(n-C8Hl7)2 : 93.7 :

Esim. 38 : “C2H5 : H : H i3i-Cl :- : psim. 37 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N(n-C5Hn)2 : 48.7 :

Esim. 39 : -CH(CH,), i H : H : 4 : -N(n-C,Ha), : 17.9 : 3 2 e 4 9 2 15 fsim. 40 ; -C,H. ί H : H : 5 : -N(n-C,Hn), i 49.7 : 2 5 .... 4 9 2 : : :::: OCH : : : : : : : : CH3 )

Esim. 4i ; -ch(ch3)2 ; h ; h ; 3 ; -n-ch2-<^ \>-och3 ; 5.3 ; ; ; I ; J ; ch3 ; ; 2o Esim. 46 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N-(.CH2)2-<^ : 4-3 : ! : ; ; ; ; cn3 ; ;

Esim. 47 : -CH(CH3>2 : H : H : 3 : -N-(CH2)2~<^ 17.9 : 23 84353 : : ; ; ; ; och. ; | •Esim.44 -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -NH-<^ ^-OCH3 : 78.9 : i : :::: OCH, : : ;Esim.43 ; -ch(ch3>2 ; h ; h ; 3 ; -nh-ch2-<^ ^>-och3 ; 9.7 ; : .· :::: OCH- : : 5 : : : : : : CH3 ’ : [Esim.42 ; -CH(CH3)2 | H ; H | 4 j -W-(CH2)2~<^ ^-OCH3l 21 ·’ ! : : :::: OCH · · ; ; ; ; ; >-^«9 ; ; :Esim. 45 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N-(CH2>2-<^ ^>-OCH3: 18.7 : ;Esim.51 ; -<^ 'y ; Η ; H ; 3 ; -lUn-C^H^ J 80.4 j

10 c) Annoksen suuruus 10~^M

: Esim. 10 i -C^ i CH3 ί CH3 3 : -N(n-CAH9)2 : 82.6 jEsim. 22 j -C^ ; H | H j 2 j -N(n-CAH9>2 ! 90.2 :Esim. 23 : : H : H : 4 : -N(n-CAH9>2 : 77,8 :_Esim. 26 ; -C2H5 ; H ; H : 3 ; -N(n-C5Hlt)2 ; 82.9 15 .Esim. 1 ; -ch(CH3)2 : H : H : 3 : -N(n-CAH9>2 : 61.0 IEsim. |6 ; -C(CH3)3 j H ·! H ί 3 : -»(““W2 ί 78,7 : :::: OCH :

4 r J

;Esim. 27 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 ;-nh-(ch2)2-<^^>-och3; se.9 : : :::: OCH- j ; ; ; ; ; ; ch3 ’ ; 20 -Esim. 28 i -C2H5 : H : H : 3 :-N-(CH2)2~<^^^>-OCH3 ; 60,2 : : :::: OCH- : ; ; ! ! ! i ch3 ' : «Esim. 3Ö : -CH(CH3>2 : H : H : 3 :-N-(CH2)2~^^^-OCH3 : 40,1 24 84353 lisiin. 31 : -CH(CH3)2 : H ; H : 3 j 73.9 ! :Esim. 32 : -CH(CH3>2 : H : H : 3 :-NH-CH2-<^ i 65.9 :Esiin. 33 : -CH(CH3)2 · H H : 3 j-N^ ^N-<^ \, j 87.0 ! : : :::: N_ : : 5 :Esim. 34 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 :-ΝΉ-ΟΗ2-ΟΗ2-<^ V : 82.6 :Esim. 35 : -CH(CH3>2 : H : H · 3 :-N^ ^)-<^ ! 65.6 i ;Esim. 37 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ;-N(n-c5Hn)2 ; 77.8 ; :Esim. 39 : -CH(CH3)2 : H : H : 4 :-N(n-C4H9)2 62,9 : ;Esim. 40 ; -C2H5 ; Η ; H ; 5 ;-N(n-C4H9)2 : 87.9 ; 10 : : :::: OCH, i : : : : : : CH3 ' J : : ;Esim. *i ; -ch(ch3>2 ; η ; h ; 3 ;-n-ch2~<^ ^>-och3 ; 26.1 ; : : :::: OCH : : : : ! ! ! ί ch3 ' . ! 15 :Esirn. 46 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N-(CH2)2-<^ : 49.5 : ! ί i : i : CH3 ; ; jEsim. 47 ; -ch(ch3>2 j h I h ; 3 ; -n-(ch2)2-<^ ^>-och3; 69.6 j ; ; ; * ; ; och3 { ; . . .... _t . · :Esim. 44 : -CHtCH^ : H : H : 3 : ^>-OCH3 : 89.5 : 20 : : :::: OCH, : : • · · · . · f J , Έεαπι. 43 j -CH(CH3)2 j H j H j 3 j -SH-CH2~-OCH3 j 58.4 j : . ! :::: och, ! ; : : : : : : cii3 ’ : : £sim. 42 : -CH(CH3>2 : H : H : 4 : -N-(CH2>2-<^ ^>.-OCH3l 53.9 : 25 8 4353 ; : ! ! : : och. : : ; ; ; ; ; >-^η9 · : £sim. 45 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -ft-(CH2)2-<^ ^>-OCH3; 62.3 -g

d) Annoksen suuruus 10 M

s ; ; ; i ; ; och ; ; • · . · . . t j .

!Esim.27 ; -c2h5 ; h ; h ; 3 ;-nh-(ch2)2-<^ ^>-och3- e 1.6 ; : : : : : : OCH · ; ; ; ; ; ; ; ch3 ' : : Esim28 = "C2H5 : H : H : 3 ;-K-(CH2)2-<^~~^>-OCH3 : 85.4 : io : : : : : : och3 ; ; ; ; ; ; ; ; ch3 ' ; £sim. 30 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 :-X-(CH2)2-<^~^>-OCH3 : 81.7 : : : : : : : OCH : : ; ; ; ; ; ; ch3 ' 3 ; ; 15 -Esim. 1 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 i-N-CH^^ ^>-OCH3 : 70,9 : . . .... OCH : : ; ; .* ! ! ! ra3 * J ; ; :Esim.46 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N-CCH^-^ : 78.1 : j * i i ; ; ch3 ; ; 20 *Esim.47 j -CH(CH3)2 | H | H [ 3 | -N-(CH2)2~<^ ^>-OCH3‘ 86.5 j ; : ; : : : och, : : • · · : s : i J : · £sim.43 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -NH-CH2-<^ ^>-0CH3 : 88.7 : : ; ; ! : och, : : ; : * * * j c»3 · 3 ; ; 25 £sim. 42 : -CH(CH3>2 : H : H : 4 : -N-(CH2>2~^ -OCH31 78.8 : : : : : : : OCH. : : ; . · : ‘“-fA ' : : psim.45 f -CH(CH3)2 j:H \ H \ 3 j -M-(CH2>2-^ ^-OCH3| 80.7 [ ·' : : : : : : : 26 84353 SO V,-OCH„-CH-CH.-Am I 2 \ _s? 2 ' 2

i - OH

0^" % suurimmasta mahdol- 5 : : : :lisesta supistusvai- : : : : :kutuksesta :

Yhdiste R

: : : :io'6m:io~7m :10_8M :10"9M :

Esim. 49 -CH(CH,)_ -N-(n-C,H„)„ 5.4 12.8 67.6 80.2 : : 3 2: 492 :: : : : 10 : : : «=«3 :::::

C«3 I

:Esim.50 :-CH(CH3)2 ;-N-(CH2)2-^ \-0CH3 : 4.6 : 6.6 : 44 : 78 : B"-<^ ^>-Q-(CH2)3-Aa 15 - % suurimmasta mahdol- : : : : :'lisesta supistusvai- : :Yhdiste : B" : R : Am : kutuksesta_ : : : : :io_5m :io"6m :io"7m : « · · · ···· • * · · ····· Έεΐιη.δΣ :-S- :-CH(CH.)_ :-N-(n-C,H0>, :69.2 :81.2 : - : - ! : : : 3 2 : * 9 2 OCH- : : : : : 20 : :: , “3 -1:..::

Esim.53 ,-S- .-CH(CH3)2 t-N-(CH2)2*·^ %-OCH3 .59.8 .75.4 .-.-.

Tsim. 54 :-SO-:-CH(CH3)2 :-N-(n-C^H9>2 : - : - :74.3 : 82.4 : ··· · ··»·· ··· · ·····

Vertailun vuoksi mainittakoon, että seuraavat tulokset saatiin tunnetuilla yhdisteillä: 25 C0-<^ ^>-0-(CH2)3-Am —“ : :::: : % suurimmasta mahdol-: :: : : : .:lisesta supistusvai- : :Yhdiste : R : R^ : : Am : kutuksesta__ „ 84353 27 ; ; ; ; ; ; io~6 m ; io~7 m ; :Yhdiste : : : : : : : A n-C. H„ H H -Ν(η-ε,ΗΛ)0 25.0 74.4 : :49: : : 492: : : '•Yhdiste : : : : : : : B -C-H. CH-, CH. -N(n-C.H ), . 1 9.3 64.7 : :25:3:3: 492: : : ^Yhdiste : : : : : : : C ._C2H5 h H ,-N<n-C3H7)2 . 3 7.9 . 89 .1

Seuraavat tulokset saatiin laskemalla keksinnön mukaisten yhdisteiden ja vastaavien, alalla jo tunnettujen yhdisteiden välinen aktiivisuussuhde.

yhdisteet : Aktiivisuussuhde

Yhdiste (esim. 7) : 6,0 yhdiste C :

Yhdiste (esim. 13) : 2,0

Yhdiste A :

Yhdiste (esim. 10) : 2,2

Yhdiste B : • Nämä tulokset osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuuden verrattuna vastaaviin, alalla jo tunnettuihin yhdisteisiin.

II. Antiadrenergiset ominaisuudet Tämän kokeen tavoitteena on määrittää keksinnön mukaisten 28 84353 yhdisteiden kyky pienentää epinefriinin indusoikaa verenpaineen suurenemista (anti- CK.-vaikutus) sekä isoprenaliinin indu-soimaa sydänrytmin kiihtymistä (anti- /3 -vaikutus) koirissa, jotka oli tätä ennen nukutettu pentobarbitaalilla ja käsitelty atropiinilla.

Kunkin koiran kohdalla määritettiin ensin epinefriinin se annos (alueella 3. ..10 pg/kg) , joka indusoi toistettavasti verenpaineen kohoamisen arviolta 133 x 102 Pa, sekä isoprenaliinin se annos (1...2 jug/kg), joka indusoi toistettavasti sydänrytmin nopeutumisen arviolta 70 lyöntiä minuutissa. Tällä tavalla määritetyt epinefriinin ja isoprenaliinin annokset injektoitiin vuorotellen kerran kymmenessä minuutissa, ja sen jälkeen, kun peräkkäin oli saatu kaksi vertailuvastetta, tietty määrä testattavaa yhdistettä annettiin suonen sisäisesti.

Anti- oC-vaikutus

Kokeessa merkittiin muistiin testattavan yhdisteen indusoiman kohonneen verenpaineen aleneminen prosentteina aikaisemmin saatuun, vertailuna käytettävään kohonneeseen verenpaineeseen (noin 100 mm Hg) verrattuna.

Anti- ^-vaikutus

Kokeessa merkittiin muistiin testattavan yhdisteen indusoiman sydänrytmin nopeutumisen pieneneminen prosentteina aikaisemmin mitattuun tiheälyöntisyyteen (noin 70 lyöntiä) verrattuna.

Kummassakin tapauksessa, verenpaineen tai sydänrytmin alenemiseen liittyvät tulokset esitetään seuraavasti: + pieneneminen < 50 % ++ pieneneminen >50 % +++ pieneneminen lähes täydellistä 29 84353

Kokeissa saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Annos (mg/kg) anti-(X- anti-/3- vaikutus vaikutus

Esim. 7 5 +++ +++

Esim. 8 0,5 ++ +

Esim. 91 ++ ++

Esim. 26 0,5 +++ ++

Esim. 20 5 +++ +++

Esim. 21 5 +++ +++

Esim. 2 5 +++ ++

Esim. 27 1 +++ ++

Esim. 28 0,1 +++ ++

Esim. 23 1 +++ +++

Esim. 11 1 ++ ++

Esim. 12 5 ++ +++

Esim. 13 5 ++ ++

Esim. 29 5 +++ ++

Esim. 14 2,5 +++ +++

Esim. 15 2,5 +++ +++

Esim. 17 1,3 +++ ++

Esim. 30 0,1 +++ +++

Esim. 1 0,5 ++ ++

Esim. 42 0,1 +++ +++

Esim. 43 0,2 +++ +++

Esim. 45 0,1 ++ ++

Esim. 46 0,1 +++ +++

Esim. 47 0,3 ++ +

Esim. 49 1 +++ ++

Esim. 50 0,1 +++ +++

Esim. 51 5,2 +++ ++

Esim. 52 5,4 +++ ++

Esim. 53 6,1 +++ + 30 84 3 53

Vertailuna mainittakoon, että tunnetuilla yhdisteillä todettiin seuraavat antiadrenergiset vaikutukset:

Yhdiste Annos (mg/kg) anti-(X- anti-/3- vaikutus vaikutus

Yhdiste A 10 + q

Yhdiste B 10 + +

Yhdiste C 10 + ++

Yhdiste D* 10 q * 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentsoyy-li)-indolitsiini.

Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on paljon suurempi (X- ja /3-antiadrenergiset aktiivisuudet kuin aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä.

III. Toksisuus

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suonen sisäisesti hiirissä menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa Litchfield and Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 96, 99).

Tällöin saatiin seuraavat tulokset, ilmaistuna muodossa LD50» verrattuna bentsoyyli-indolitsiinin johdannaiseen, tässä tapauksessa 2-etyyli-3-{4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)-bentsoyyli)indolitsiiniin tai butoprotsiiniin.

31 84353

Yhdiste LDc;n (mg/kg)

Esim. 6 31

Esim. 11 28

Esim. 7 26

Esim. 18 35

Esim. 19 60

Esim. 13 31

Esim. 9 55

Esim. 28 32

Esim. 30 140

Butoprotsiini 23

Tuloksista nähdään/ että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat toksisuutensa suhteen parempia kuin butoprotsiini.

Keksinnön mukaiset lääkinnälliset valmisteet voivat olla missä tahansa sellaisessa muodossa, joka soveltuu annettavaksi ihmisiä tai eläimiä hoidettaessa. Annettava yksikkö voi puolestaan olla esimerkiksi pinnoitettuna tai pinnoittamattomana tablettina, kovasta tai pehmeästä gelatiinista valmistettuna kapselina, pakattuna jauheena, suspensiona tai siirappina, suun kautta annettaessa, peräpuikkona peräsuolen kautta annettaessa, tai liuoksena tai suspensiona ruuansulatuskanavan ulkopuo-lisesti annettaessa.

Keksinnön mukainen lääkinnällinen valmiste voi sisältää annettavaa yksikköä kohden esimerkiksi 50...500 mg aktiivista ainetta suun kautta annettaessa, 50...200 mg aktiivista ainetta peräsuolen kautta annettaessa, ja 50...150 mg aktiivista ainetta ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa.

Valitusta antotavasta riippuen keksinnön mukaiset lääkitsevät, eläinlääketieteessä käytettävät valmisteet valmistetaan yhdistämällä vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai tämän yhdisteen additiosuolaa, joka ei ole myrkyllistä, sopivaan täyteaineeseen, joka täyteaine voi koostua esimerkiksi vähin- 32 84353 tään yhdestä, laktoosin, tärkkelysten, talkin, magnesiumstea-raatin, polyvinyylipyrrolidonin, alginiinihapon, kolloidaalisen silikan, tislatun veden, bentsyylialkoholin ja makeutus-aineiden joukosta valitusta aineosasta.

Seuraavilla esimerkeillä havainnollistetaan keksintöä sitä millään tavalla rajoittamatta.

Esimerkki 1 2-isopropyyli-l-(4-(3-di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinioksalaatin valmistus (SR 33513 A) a) 2-isopropyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolit-siini)

Seosta, jossa oli 0,05 moolia 4-tosyylioksifenyyli-^-pikolyy-lisulfonia, 0,15 moolia l-bromi-3-metyyli-2-butanonia ja 0,05 moolia kaliumkarbonaattia 100 mlsssa metyylietyyliketonia, palautusjäähdytettiin 22 tuntia. Tämän ajanjakson jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin varovaisesti vakuumissa bromiketonin ylimäärän poistamiseksi. Tahnamainen jäännös sekoitettiin petroolieetteriin, hierottiin ja suodatettiin. Tällä tavalla bromiketonin viimeisetkin jäämät saatiin poistetuiksi.

Saatu suodatuskakku sekoitettiin 200 millilitraan asetonin ja veden (70:30) seosta, tehtiin happamaksi muutamalla pisaralla kloorivetyhappoa, ja keitettiin pari minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä ja se suodatettiin, minkä jälkeen saatiin eristetyksi valkeata kiintoainetta, joka voitiin kiteyttää uudestaan asetonin ja veden seoksesta.

Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-tosyylioksibentsee-ni-sulfonyyli)indolitsiiniä 70 % saantona.

S.p. 180...183 oc.

33 84353

Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista lähtömateriaaleista ja käyttäen edellä kuvattua menetelmää: 2-metyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 169 °C (asetoni) 2-etyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 190 °C (asetoni) 2-n-propyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 189 °C (asetoni) 2-etyyli-l-(3-metyyli-4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 164 °C (metanoli/kloroformi) 2-n-butyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 145 °C (asetoni) 2-fenyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 168 °C (dikloorietaani) 2-etyyli-l-(3,5-dimetyyli-4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)- indolitsiini S.p. 161 °C (asetoni) 2-tert-butyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini Ö1jymäinen 2-sykloheksyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 173...175 °C (asetoni/vesi) b) 2-isopropyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini 34 84353 0/03-4 moolia 2-isopropyyli-l-(4-tosyylioksibentseenisulfonyy-li)indolitsiiniä kaadettiin seokseen, joka koostui 80 milli-litrasta 0,34 mol natriumhydroksidia sisältävää vettä sekä 80 millilitrasta etanolia, minkä jälkeen reaktioseosta palautus-jäähdytettiin 24 tuntia.

Liuos jäähdytettiin, minkä jälkeen se laimennettiin 300 milli-litralla vettä, ja uutettiin etyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi, minkä jälkeen todettiin saostuman muodostuminen, joka saostuma erotettiin imun avulla suodattamalla, ja kuivattiin.

Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-hydroksibentseenisul-fonyyli)indolitsiiniä 90 % saantona.

S.p. 179...180 °C (isopropanoli/vesi, 3:1).

Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista lähtömateriaaleista, käyttäen edellä kuvattua menetelmää: 2-metyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 177 °C (metanoli/vesi) 2-etyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 204 °C (etyyliasetaatti) 2-n-propyyli-1-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 225 °C (isopropanoli) 2-etyyli-1~(3-metyyli-4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 214 °C (isopropanoli) 2-n-butyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 190 °C (isopropanoli) 2-fenyyli“l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 234 °C (metanoli) 35 84353 2-etyyli-l-(3,5-dimetyyli~4-hydroksibentseenisulfonyyli)indo-litsi ini S.p. 183 °C (isopropanoli) 2-tert-butyyli-1-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 169 °C (kloroformi/petroolieetteri) 2-sykloheksyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 217 °C (isopropanoli/petroolieetteri) c) 2-isopropyyli-1-(4-(3-di-n-butyyliamino)propyylioksi)-bent-seen isulfonyyli)indolitsiinioksalaatti 0,015 moolia l-kloori-3-(di-n-butyyliamino)propaania ja 0,018 moolia hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia lisättiin 0,012 mooliin 2-isopropyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indo-litsiiniä 100 ml:ssa metyylietyyliketonia. Seosta palautus-jäähdytettiin 24 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä uudestaan huoneen lämpötilaan. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin suodatuspumpulla tuotetun vakuumin avulla. Tällöin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen kuivalla aluminalla täytettyä kolonnia.

Täten puhdistettu, emäksenä oleva toivottu yhdiste voitiin eristää kiteisessä muodossa. Saadun tuotteen oksalaatti muodostettiin lisäämällä asetoniin liuotetun emäksen liuokseen stökiometrinen määrä oksaalihappoa.

Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino) propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinioksalaattia 26 % saantona.

S.p. 133 °C (isopropanoli) 2-sykloheksyyli-l-(4-(3-di-n-butyyliamino)propyylioksi)-bent-seenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 130...131 °C (metanoli) (SR 33641) (Esimerkki 51) 36 84353

Esimerkki 2 2-etyyli-l-(4-(3-piper idi inopropyylioksi)bentseenisulfonyyli)-indolitsiinihydrokloridin valmistus (SR 33528 A) a) 2-etyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)-indolitsiini 0,01 moolia 2-etyyli-l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolit-siiniä liuotettiin 50 ml:aan metyylietyyliketonia. Tähän liuokseen lisättiin 0,02 mol kaliumkarbonaattia, ja seosta palautusjäähdytettiin yhden tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 0,04 mol 1,3-dibromipropaania, ja palautusjäähdyttämistä jatkettiin edelleen 24 tuntia. Reaktion jälkeen suolat poistettiin suodattamalla, ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikakolonnia käyttäen (eluenttiliuotin: dikloorietaani).

Tällä tavalla saatiin 2-etyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiiniä 70% saantona.

S.p. 136 °C (asetoni) Käyttäen sopivia lähtöaineita ja ylläesitettyä menettelyä saatiin seuraavia yhdisteitä: 2-n-butyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)- indolitsiini S.p. 119 °C (asetoni) 2-isopropyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)- indolitsiini S.p. 131 °C (asetoni) 2-fenyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini S.p. 199 °C (dikloorietaani) 37 84353 2-etyyli-l_(4-(2-bromietyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolit-siini Öljymäinen 2-etyyli-l-(4-(4-bromibutyylioksi)bentseenisulfonyyli)indo-litsiini S.p. Ill °C (sykloheksaani) 2-isopropyyli-l-(4-(4-bromibutoksi)bentseenisulfonyyli)indo-litsiini S.p. Ill °C (etyyliasetaatti/petroolieetteri) 2-fenyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)-3-metyylibentseenisulfo- nyyli)indolitsiini Öljymäinen b) 2-etyyli-l-(4-(3-piper idinopropyylioksi)bentseenisulfo nyyli) indolitsiinihydrokloridi 0,005 moolia 2-etyyli-l-(4-(3-bromipropyylioksi)-bentseenisulfonyyli) indolitsiiniä liuotettiin 25 ml:aan butanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,01 mol kaliumkarbonaattia ja 0,01 moolia piperidiiniä, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin vesihauteessa 20 tuntia.

Tämän ajanjakson jälkeen seos haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatu öljy liuotettiin etyylieetteriin. Suoloista koostuva liukenematon materiaali poistettiin, ja eetteriliuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikakolonnilla, käyttäen eluoivana liuottimena kloroformin ja metanolin seosta (8:2), ja saatu puhdas öljy liuotettiin asetonin ja etyylieetterin seokseen.

Tämän jälkeen muodostettiin hydrokloridi lisäämällä etyyli-eetteriin tehtyä kloorivetyhapon liuosta.

Tällä tavalla saatiin 2-etyyli-l-(4-(3-piperidinopropyyliok- 38 84353 si)bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi.

Saanto: 54 % S.p. 183 °C (asetoni)

Esimerkki 3 2-etyyli-l-(4-(3-tert-butyyliamino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli) indolitsiinihydroklor idin valmistus (SR 33511 A)

Seosta, jossa oli 0,007 moolia 2-etyyli-l-(4-(3-bromipropyyli-oksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinia ja 0,07 moolia tert-butyyliamiinia 50 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin vesihauteessa 100 °C:n lämpötilassa 48 tuntia.

Reaktion jälkeen seos haihdutettiin varoen vakuumissa kuiviin, ja jäännös sekoitettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen. Seos uutettiin dikloorimetaanilla, ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Tällöin saatiin öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen kuivalla silikalla täytettyä kolonnia ja eluivana liuottimena dikloorimetaanin, meta-nolin ja ammoniakin seosta.

Täten puhdistettu, emäksenään oleva toivottu yhdiste sekoitettiin etyyliasetaattiin, ja sen hydrokloridi muodostettiin lisäämällä siihen pisaroittain etyylieetterin liuotettua kloori vetyhappoa.

Tällä tavalla saatiin 2-etyyli-l-(4-(3-tert-butyyliamino)pro-pyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi.

Saanto: 68 % S.p. 229...231 °C (etyyliasetaatti/metanoli) Käyttäen sopivia lähtöaineita ja ylläesitetyissä esimerkeissä käytettyjä menetelmiä saatiin seuraavia yhdisteitä: 2-metyyli-l-(4-(3-dietyyliamino)propyylioksi)bentseenisulfo- nyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33520 A) (Esimerkki 4) S.p. 153 °c (dikloorietaani/metanoli) 39 84353 2-metyyli-l-(4-(3-(di-n-propyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiini (SR 33518) (Esimerkki 5) S.p. 107...108 °C (metanoli) 2-metyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33133 A) (Esimerkki 6) S.p. 131 °C (etyyliasetaatti) 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-propyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33305 A) (Esimerkki 7) S.p. 192 °C (asetoni) 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33306 A) (Esimerkki 8) S.p. 153 °C (asetoni) 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)-3-metyyli-bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33508 A) (Esimerkki 9) S.p. 200...203 °C (metyylietyyliketoni/metanoli) 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)-3,5-dime-tyylibentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33538 A) (Esimerkki 10) S.p. 136...137 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-n-propyyli-l-(4-(3-di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33220 A) (Esimerkki 11) S.p. 111 °C (isopropanoli) 2-n-butyyli-l-(4-(3-di-n-propyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33507 A) (Esimerkki 12) S.p. 110...113 °C (isopropanoli) «o 84353 2-n-butyyli-l- (4 - (3-di-n-butyyliamino) propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33504 A) (Esimerkki 13) S.p. 85...87 °C (etyyliasetaatti) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(dimetyy1iamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiini (SR 33517) (Esimerkki 14) S.p. 90...92 °C (di-isopropyylieetteri/dietyylieetteri) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(dietyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiini (SR 33516) (Esimerkki 15) S.p. 90...92 °C (di-isopropyylieetteri) 2-tert-butyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33541) (Esimerkki 16) S.p. 90...92 °C (heksaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-propyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33512 A) (Esimerkki 17) S.p. 164...165 °c (metyylietyyliketoni/metanoli) 2-fenyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33369 A) (Esimerkki 18) S.p. 158 °C (asetoni) 2-fenyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)-3-metyyli-bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33486 A) (Esimerkki 19) S.p. 194 °C (metanoli) 2-etyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-butyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33533 A) (Esimerkki 20) S.p. 163 °C (asetoni) \ 2-etyyli-l-(4-(3-(n-butyyliamino)propyylioksi)bentseenisulfo- nyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33534 A) (Esimerkki 21) S.p. 141 °C (asetoni) 41 84353 2-etyyli-l-(4-(2-(di-n-butyyliamino)etyylioksi)bentseenisulfo-nyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33547 A) (Esimerkki 22) S.p. 153 °C (etyyliasetaatti) 2-etyyli-l-(4-(4-(di-n-butyyliamino)butyylioksi)bentseenisul-fonyyli)indolitsiinihemioksalaatti (SR 33548 A) (Esimerkki 23) S.p. 150 °C (etyyliasetaatti) 2-fenyyli-l-(4-(3-(tert-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33370 A) (Esimerkki 24) S.p.228 °C (asetoni) 2-fenyyli-l-(4-(3-(tert-butyyliamino)propyylioksi)-3-metyyli-bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33485 A) (Esimerkki 25) S.p. 181 °C (metanoli) 2-etyyli-l-(4-(3-(di-n-pentyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33550 A) (Esimerkki 26) S.p. 132...133 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-etyyli-l- (4- (3- (3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamino) propyylioksi) bentseenisulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33544 A) (Esimerkki 27) S.p. 179...181 °C (metanoli) 2-etyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- -fenyylietyy-li)-amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33549) (Esimerkki 28) S.p. 78...80 °C (di-isopropyylieetteri) 2-n-butyyli-l-(4-(3-(tert-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni- sulfonyyli)indolitsiinioksalaatti (SR 33503 A) (Esimerkki 29) S.p. 207...208 °C (metanoli) 42 84353 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- β -fenyyli-etyyli)amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33557) (Esimerkki 30) S.p. 82...83 °C (di-isopropyylieetteri/dikloorimetaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(β-fenyylietyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33577 A) (Esimerkki 31) S.p. 209...210 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(bentsyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33578 A) (Esimerkki 32) S.p. 193...195 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-fenyylipiperatsino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33579) (Esimerkki 33) S.p. 135...136 °C (metanoli/dikloorimetaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(2-pyridyylietyyliamino)propyylioksi)-bentseenisulfonyyli)indolitsiinidioksalaatti (SR 33582 A) (Esimerkki 34) S.p. 154...156 °C (metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(4—fenyylipiperidi ini)propyylioksi)bentseenisulfonyyli) indolitsiini (SR 33583) (Esimerkki 35) S.p. 79...80 °C (metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-oktyyliamino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli) indolitsiini (SR 33584) (Esimerkki 36) S.p. < 50 °C (tahnamainen) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-pentyyliamino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli) indolitsiinihydroklor idi (SR 33603 A) (Esi- 43 84353 merkki 37) S.p. 138 °C (metyylietyyliketoni/etyylieetterif 2:1) 2-etyyli-l-(4-(3-(1-imidatsolyyli)propyylioksi)bentseenisulfo-nyyli)indolitsiini (SR 33590) (Esimerkki 38) S.p. 130...131 °C (etyyliasetaatti/metanoli/etyylieetteri) 2-isopropyyli-l-(4-(4-(di-n-butyyliamino)butyylioksi)bentseenisulfonyyli) indolitsiini (SR 33606) (Esimerkki 39) S.p. 96 °C (n-heksaani) 2-etyyli-l-(4-(5-(di-n-butyyliamino)pentyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiini (SR 33607) (Esimerkki 40) S.p. 89...90 °C (n-heksaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksibentsyyli)-amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33611) (Esimerkki 41) S.p. 96...100 °C (di-isopropyylieetteri/dikloorimetaani) 2-isopropyyli-l-(4-(4-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyyli-etyyli)amino)butyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33620) (Esimerkki 42) S.p. 84...86 °C (heksaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)propyyIloksi) bentseenisulfonyyli) indolitsiini (SR 33621) (Esimerkki 43) S.p. 109...111 °C (di-isopropyylieetteri/dikloorietaani) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(3,4-dimetoksianiliini)propyylioksi)-bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi (SR 33624 A) (Esimerkki 44) S.p. 200...203 °C (metyleenikloridi) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-n-butyyli-N-(3,4-dimetoksi- β -fenyy-lietyyli)amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini- 44 84353 happo-oksalaatti (SR 33629 A) (Esimerkki 45) S.p. 108...110 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3-metoksi- /3 -fenyyli- etyyli)amino)propyylioksi) bentseenisulfonyyli)indolitsi ini-happo-oksalaatti (SR 33632 A) (Esimerkki 46) S.p. 111...113 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(4-metoksi- /5 -fenyyli- etyyli)amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini-happo-oksalaatti (SR 33638 A) (Esimerkki 47) S.p. 140...144 °c (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(4-difenyylimetyylipiperatsino)propyy-lioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini (SR 33663 A) (Esimerkki 48)

Sp. 170 °c (metanoli/dikloorimetaani)

Esimerkki 49 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)-2-hydroksipropyyli-oksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridin valmistus (SR 33644 A) a) 2-isopropyyli-l-(4-(2,3-epoksipropyylioksi)bentseenisulfo-nyyli)indolitsiini

Seosta, jossa oli 0,02 moolia 2-isopropyyli-l-(4-(hydroksi-bentseenisulfonyyli)indolitsiiniä, 0,02 moolia kaliumkarbonaattia ja 40 ml epikloorihydriiniä, kuumennettiin 90 °C:ssa 20 tuntia sekoittaen. Tämän ajanjakson jälkeen epikloorihyd-riinin ylimäärä poistettiin vakuumissa, ja jäännös sekoitettiin tolueeniin. Liuos pestiin natriumhydroksidin laimealla liuoksella, sitten vedellä. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatu öljy puhdistettiin kromato-grafisesti silikakolonnilla (eluentti:dikloorimetaani/etyyli-asetaatti 95/5). Toivottu tuote kiteytyi hitaasti.

45 84353 Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-(2,3-epoksipropyyli-oksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini 68 % saantona.

S.p. 110...111 °C (metanoli) b) 2-isopropyyli-l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)-2-hydroksipropyy-lioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinihydrokloridi

Liuosta, jossa oli 0,0027 moolia 2-isopropyyli-l-(4-(2,3-epoksipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinia ja 0,015 moolia di-n-butyyliamiinia 10 ml:ssa metanolia, palautusjäähdytettiin tunnin ajan. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja di-n-butyyliamiinin ylimäärä poistettiin va-kuumissa yhdessä liuottimen kanssa. Saatu jäännös liuotettiin vedettömään etyylieetteriin, ja toivotun yhdisteen hydroklo-ridi muodostettiin lisäämällä kloorivetyä etyylieetterissä.

Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-(3-di-n-butyyliami-no)-2-hydroksipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini-hydrokloridia, joka uudelleenkiteytettiin asetoni/etyylieet-ter iseoksesta.

Saanto: 68,9 % S.p. 155...156 °C.

Esimerkki 50 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyyli-etyyli)amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiini-hydrokloridin valmistus (SR 33656 A)

Liuokseen, jossa oli 0,075 moolia 2-isopropyyli-l-(4-(2,3-epoksipropyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiiniä liuotettuna 25 mitään metanolia, lisättiin 0,01 moolia N-metyyli-3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamiinihydroklor idia ja 0,011 moolia trietyyliamiinia. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja öljy- 46 84353 mainen jäännös sekoitettiin dikloorimetaaniin ja hieman alka-liseen veteen.

Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuu-missa. Täten saatu raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikakolonnilla, joka oli tehty inaktiiviseksi dietyyliamii-nilla (eluentti: dikloorimetaani). Puhdistettu tuote liuotettiin vedettömään etyylieetteriin, ja toivotun tuotteen hydro-kloridi muodostettiin lisäämällä kloorivetyä etyylieetterissä. Kyseessä oleva hydrokloridi saostui.

Tällä tavalla saatiin 2-isopropyyli-l-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyli)amino)propyylioksi)bentseenisul-fonyyli)indolitsiinihydroklor idi.

S.p. 110 °C

Esimerkki 52 1-(4-{3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)fenyylitio)-2-isopro-pyyli-indolitsiinioksalaatin valmistaminen (SR 33650 A) a) 1-(3-metyyli-2-oksobutyyli)-2-(((4-hydroksifenyyli)tio)-metyyli)pyridiniumbromidi

Seosta, jossa oli 0,02 moolia 2-(((4-hydroksifenyyli)tio)me-tyyli)pyridiiniä ja bromimetyyli-isopropyyliketonia 160 ml:ssa asetonissa, kuumennettiin keittäen 24 tuntia. Tämän ajanjakson jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tällöin havaittiin saostuma, jota saatiin enemmän lisäämällä puhdasta dietyylieetteriä. Tämä saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla dietyylieetterillä, ja kuivattiin vakuumissa.

Tällä tavalla saatiin 1-(3-metyyli-2-oksobutyyli)-2-(((4-hydroksifenyyli) tio)metyyli)pyridiniumbromidia raakatuotteena ja sitä käytettiin sellaisenaan.

47 84353

Saanto: 65 % S.p. 175 ©e b) 1-((4-hydroksifenyyli)tio)-2-isopropyyli-indolitsiini

Edellä kohdassa a) saatu pyridiniumbromidi liuotettiin veteen, ja tähän liuokseen lisättiin ylimäärä natriumbikarbonaattia. Seos kuumennettiin 90 °C:n lämpötilaan 25 minuutiksi, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.

Täten saatu öljy pestiin vedellä käyttäen apuna dekantoimista. Sitten tämä öljy liuotettiin metanoliin, metanoliliuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Täten saatu raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikakolonnilla (eluentti: di-kloorietaani/heksaani 1/1).

Tällä tavalla saatiin 1-((4-hydroksifenyyli)tio)-2-isopropyy li-indolitsiini.

Saanto: 90 %

S.p. 100 °C

c) 1-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)fenyylitio)-2-iso-propyyli-indolitsiinioksalaatti

Liuokseen, joka sisälsi 0,01 moolia 1-((4-hydroksifenyyli)-tio)-2-isopropyyli-indolitsiinia 80 millilitrassa dimetyyli-sulfoksidia, lisättiin 5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,015 moolia 1-kloori-di-n-butyyliamino-propaania. Reaktio-seosta sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin 500 millilitraan vettä. Liuos uutettiin dietyylieetterillä ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin toivottua yhdistettä emäksenään. Tämä raakatuote liuotettiin kuivaan dietyylieetteriin, ja siihen lisättiin dietyylieette-riin liuotettua oksaalihappoa.

Tällä tavalla saatiin 1-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyyliok- 48 84353 si)fenyylitio)-2-isopropyyli-indolitsiinioksalaatti 65 % saantona.

S.p. 118 °C (etanoli/di-isopropyylieetteri).

Käyttäen ylläkuvattua menettelyä, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta valmistettiin seuraava yhdiste: 1-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyli)amino) propyylioksi)fenyylitio)-2-isopropyyli-indolitsiinioksalaatti (SR 33651) (Esimerkki 53)

S.p. 110 °C

Esimerkki 54 4-(3-(di-n-butyyliamino)propyyli)oksifenyyli(2-isopropyyli-l-indolitsinyyli)sulfoksidioksalaatin valmistaminen (SR 33644)

Liuokseen, jossa on 0,0017 moolia, esimerkissä 52 saatua l-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)fenyylitio)-2-isopropyyli-indolitsiinioksalaattia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain 0 °C:ssa liuosta, jossa oli 0,0019 moolia 3-kloori-perbentsoehappoa 10 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja reaktion annettiin edetä 15 minuuttia.

Reaktioseos pestiin kahdesti natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuviin, jolloin toivottua tuotetta saatiin emäksenään.

Tämä raakatuote liuotettiin kuivaan dietyylieetteriin ja siihen lisättiin dietyylieetteriin liuotettua oksaalihappoa.

Tällä tavalla saatiin 4-(3-(di-n-butyyliamino)propyyli)oksifenyyli (2-isopropyyli-l-indolitsinyyli)sulfoksidioksalaatti 20 % saantona.

S.p. 70 oc « 84353

Esimerkki 55

Tunnettujen farmaseuttisten tekniikoiden mukaisesti valmistettiin kapseli, joka sisälsi seuraavat aineosat:

Aineosa mg

Keksinnön mukainen yhdiste 100,0 Tärkkelyksiä 99,5

Kolloidaalinen silika 0,5 200,0

Claims (6)

50 84353

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminoalkoksifenyy-li-substituoitujen indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: R t R " / 5 \ 1 \ ' (I) jossa kaavassa: B tarkoittaa -S-, -SO- tai -S02-ryhmää, R tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä, tai fenyyliryhmää, Rl ja R2, jotka ovat sama tai eri ryhmä, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, A tarkoittaa 2...5 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyleeniä tai 2-hydroksipropyleeniä, R3 tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta, 1...8 hiili-atomia sisältävää alkyyliä tai radikaalia, jolla on kaava: Alk-R5, missä Alk tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai suoraket-juista tai haaroittunutta, 1 tai 2 hiiliatomia käsittävää alkyleeniä, ja R5 tarkoittaa pyridyyliä, fenyyliä tai fenyyliryhmää, joka on substituoitunut yhdellä tai useammalla metcksiryhmällä, R4 tarkoittaa vetyä tai 1...8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R3 ja R4 voivat yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa muodostaa piperidyyliryhmän, joka voi olla 4-ase- 5i 84353 massaan substituoitu fenyyli- tai difenyyliryhmillä, tai piperatsinyyliryhmän, joka voi olla 4-asemassaan substi tuoitu fenyyliryhmällä, tai 1-imidatsoliryhmän, sekä näiden johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I), missä A tarkoittaa alkyleeniä ja B tarkoittaa -S- tai -SC^-ryhmää, mukaiset indolitsiinijohdannaiset valmistetaan kondensoimalla 1-(4-alkoksibentseenisulfonyyli)indolitsiini, jonka yleisessä kaavassa Γ· ^,-O-A-I (II) B' tarkoittaa -S- tai -SC^-ryhmää, ryhmillä R, Rj ja R2 on edellä esitetty merkitys, ryhmällä A on edellä mainittu merkitys ja X tarkoittaa halogeeniatomia tai 1...4 hiiliatomia käsittävää alkyylisulfonyylioksiryhmää, tai 6...10 hiiliatomia käsittävää aryylisulfonyylioksiryhmää, happoakseptorin vastaanottajan läsnäollessa, polaarisessa tai polaarittomassa liuottimessa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, amiinin kanssa, jonka amiinin yleisessä kaavassa H»/'3 \ (III> X*4-·' ryhmillä R3 ja R4 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan toivottu indolitsiinijohdannainen, joka saatetaan toivottaessa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi, tai 52 84353 b) kaavan (I), missä A tarkoittaa alkyleenia ja B tarkoittaa -S- tai -S02~ryhmää, mukaiset indolitsiinijohdannaiset valmistetaan saattamalla l-(4-hydroksibentseenisulfonyyli)indolit-siini, jonka yleisessä kaavassa Γ» B * - “OH I (IV) —1 B' tarkoittaa -S- tai -SC^-ryhmää, ja ryhmillä R, Rj ja R2 on edellä esitetty merkitys, reagoimaan emäksisen aineen läsnäollessa yleisen kaavan _ n /*3 ' X-A-H ' (XIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X tarkoittaa halo-geeniatomia tai 1... 4 hiiliatomia käsittävää alkyylisulfonyy-liryhmää, tai 6...10 hiiliatomia käsittävää aryylisulfonyyli-ryhmää, A tarkoittaa alkyleeniä, ja ryhmillä R3 ja R4 on edellä esitetty merkitys, jolloin tämä reaktio toteutetaan palautus jäähdyttämällä sopivassa liuottimessa toivotun indolitsiini johdannaisen saamiseksi, joka johdannainen voidaan toivottaessa saattaa edelleen reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi, tai c) kaavan (I), missä A tarkoittaa 2-hydroksipropyleeniä, mukaiset indolitsiinijohdannaiset valmistetaan käsittelemällä oksiranyylimetoksijohdannaista, jonka yleisessä kaavassa fl B,“<r *5*5t>-0-CH -CH-CH 1 ^ (XIV) jj — R R2 B' tarkoittaa -S- tai -S02-ryhmää, ja ryhmillä R, Rj ja R2 on 53 84353 edellä esitetty merkitys, palautus jäähdyttäen amiinin kanssa, jonka amiinin yleisessä kaavassa HN ' \E - (III) 4 „ - ryhmillä R3 ja R4 on edellä esitetty merkitys, jolloin mainittu käsitteleminen toteutetaan polaarisessa liuottimessa tai mainitun amiinin ylimäärässä toivotun indolitsiinijohdannaisen saamiseksi., joka johdannainen voidaan toivottaessa saattaa edelleen reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi, tai d) kaavan (I), missä B tarkoittaa -SO-ryhmää, mukaiset indolitsiini johdannaiset valmistetaan käsittelemällä vapaana emäksenään tai suolanaan olevaa, yleisen kaavan fl I \R , w *, 4 " I i — mukaista sulfidia, jossa kaavassa ryhmillä R, Rj, R2, R3, R4 ja A on edellä esitetty merkitys, hapettavalla aineella toivotun indolitsiinijohdannaisen muodostamiseksi vapaana emäksenään tai suolanaan, josta suolasta saadaan emäksisellä aineella käsitellen toivotun indolitsiinijohdannaisen vapaata emästä, minkä jälkeen täten saatua vapaata emästä voidaan toivottaessa käsitellä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaista 54 84353 yhdistettä, jossa R on vety tai metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, 1-metyylipropyyli, tai fenyyli, A on 1,2-etyleeni, 1,3-propyleeni, 2-metyyli-1,3-propyleeni, 1,4-tetrametyleeni, 1,5-pentametyleeni tai 2-hydroksipropy-leeni, R3 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, 1-metyylipropyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, fenyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, metoksifenyylietyyli, dimetoksifenyylietyy-li, dimetoksifenyyli, dimetoksibentsyyli tai pyridyylie-tyyli, R4 on vety tai metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli tai n-oktyyli, tai R3 ja R4 ovat yhdessä 1,5-pentametyleeni, 3-atsa-1,5-pentametyleeni, 3-fenyyliatsa-1,5-pentametyleeni tai - CH = CH - N = CH - radikaali.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa B edustaa -S02~ryhmää.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mu kaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R3 edustaa 3,4-dimetoksifenyyliä, 3,4-dime- toksibentsyyliä tai 3,4-dimetoksifenetyyliä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-isopropyyli-1-(4-(3-(N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- β - fenyylietyyli)amino)propyyliok-si) bentseenisulfonyyli) indolitsiinia ja sen farmaseuttisesti 55 84353 hyväksyttävää suolaa, 2-isopropyyli-l- (4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bent-seenisulfonyyli)indolitsiinia ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 2-etyyli-1 -(4-(3- (N-metyyli-N- ( 3,4-dimetoksi-|ö-fenyylietyy li ) -amino)propyylioksi)bentseenisulfonyyli)indolitsiinia ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tai 2-etyyli-1-(4-(3-(di-n-butyyliamino)propyylioksi)bentseeni-sulfonyyli)indolitsiinia ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

6. Jonkin patenttivaatimusten 1...5 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joka on hydrokloridi. 56 84353