NO165344B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive indolizin-derivater. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av indolizin-derivater.

Indolizin-derivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan representeres ved den generelle formel:

hvor

Alk betegner en enkelt binding eller et rett- eller

forgrenet alkylenradikal som har fra 1 til 5 karbonatomer,

og R5 betegner et pyridyl- eller fenylradikal eller en fenyl-gruppe substituert med én eller to Ci-C4-alkoksygrupper,

R4 betegner hydrogen eller et Ci-C4-alkylradikal, eller

R3 og R4, når de tas sammen med N-atomet som de er bundet til,

betegner en piperidinoring som eventuelt er substituert med fenyl i 4-stilling, en piperazinoring som eventuelt er substituert med fenyl eller difenyl-C1-C4~alkyl i 4-

stilling, eller en imidazolylring.

Oppfinnelsen gjelder også fremstilling av de farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I som er dannet med en organisk eller uorganisk syre.

Som eksempler på organiske salter av denne type kan nevnes oksalatet, maleatet, fumaratet, metansulfonatet, benzoatet, askorbatet, pamoatet, suksinatet, heksamatet, bismetylen-salicylatet, etandisulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, glukonatet, laktatet, malatet, cinnamatet, mandelatet, citrakonatet, aspartatet, palmitatet, stearatet, itakonatet, glykolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzen-sulfonatet og teofyllinacetatet, samt saltene dannet med en aminosyre såsom lysin- eller histidinsaltet.

Som eksempler på uorganiske salter av denne type, kan hydrogenkloridet, hypobromidet, sulfatet, sulfamatet, fosfatet og nitratet nevnes.

Det er funnet at indolizin-derivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen har eksepsjonelle farmakologiske egenskaper, særlig egenskaper som hemmer kalsiumtransporten, samt bradykardiske hypotensive og antiadrenerge egenskaper.

Fra dette synspunkt er de foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen de hvori B betegner en -S02-gruppe.

Disse egenskapene kan gjøre forbindelsene det er snakk om meget nyttige ved behandling av visse patologiske syndromer i hjerte/kar-systemet. Særlig ved behandling av angina pectoris, hypertensjon, arytmi og cerebral kretsløpsinsuffisiens.

I antitumorfeltet kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen være nyttige som forsterkere av anti-canser-medikamenter.

Avhengig av den administreringsvei som velges, vil den daglige dosering til et menneske som veier 60 kg være mellom 2 og 500 mg aktiv ingrediens.

Forbindelsene med formel I kan fåes på følgende måte:

I. Forbindelsene med formel I hvor B betegner en -S- eller -S02-gruppe og A betegner et alkylenradikal kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen, ved i nærvær av en syreakseptor og i et polart oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. butanol, eller et keton såsom metyletylketon, eller et ikke-polart oppløsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen å kondensere et 1-(4-alkoksybenzen-sulfonyl)-indolizin-derivat med den generelle formel: hvor B' betegner en -S- eller -S02-gruppe, R, Rj^ og R2 har den samme betydning som ovenfor, A betegner et alkylenradikal som definert i formel I og X betegner et halogenatom, fortrinnsvis brom, eller en alkylsulfonyloksygruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer såsom f.eks. metansulfonyloksy, eller en arylsulfonyloksygruppe som har fra 6 til 10 karbonatomer såsom benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy med et amin med den generelle formel:

hvor R3 og R4 har den samme betydning som ovenfor slik at det dannes det ønskede indolizin-derivat med formel I i form av en fri base.

Generelt foretas kondenseringen som det gjelder ved en temperatur mellom romtemperatur og mediets tilbakeløpstemperatur, syreakseptoren er f.eks. et alkalimetallkarbonat eller hydroksyd eller et overskudd av amin med formel III.

Forbindelsene med formel II som det er tale om kan fåes:

a) når X er et halogen, ved kondensering av et indolizin-derivat med generell formel:

hvor B', R, Ri og R2 har den samme betydning som ovenfor, med et dihalogenalkan med den generelle formel Hal-A-Hal V

hvor A betegner et alkylenradikal som definert i formel I og Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis brom,

denne reaksjonen gjennomføres med tilbakeløp i et oppløsningsmiddel såsom metyletylketon eller N,N-dimetylformamid og i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, et alkalimetall-hydroksyd, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallalkoholat, f.eks. natrium-

metylat eller etylat,

b) når X betegner en alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksygruppe1,, ved kondensering av et halogenid med den

generelle formel:

Hal-W

hvor W betegner et alkylsulfonylradikal som firaar fira 1

til 4 karbonatomer, f.eks. metansulfonyl, eller- et arylsulfonyl-radikal som har fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl, i et oppløsningsmiddel som er en syreakseptor, f.eks.

pyridin, med et indolizinderivat med generell formel:

hvor B?', ; R<, Ri og R2 har den samme betiydhdimgj som ovenfor og,, A betegner et alkylenradikal sUftn definert i formel' IX-

Når det gjelder forbindelsene med formel VI, kan disse fremstilles ved i et egnet oppløsningsmiddel såsom N,N-dimetyl-formamid og i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks., kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd såsom natrium eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller et alkalimetallalkoholat, f.eks. natrium-metylat eller etylat, å kondensere et indolizinderivat med formel IV ovenfor med en halogenert alkohol med generell formel:

Hal-A-OH VII

hvor A betegner et alkylenradikal som definert i formel I og Hal har samme betydning som ovenfor.

Forbindelsene med formel IV fåes ved hydrolyse, ved tilbakelap og i basisk medium, av forbindelsene med den generelle formel:

hvor B', R, R^ og R2 har den samme betydning som ovenfor og Y betegner et alkylsulfonylradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metansulfonyl, et arylsulfonylradikal som har fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl, eller et alkanoylradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. acetyl.

Når det gjelder forbindelsene med formel VIII, kan disse fremstilles ved ringdannelse under tilbakeløp av et pikolylsulfon eller sulfid med generell formel: hvor B', R^, R2 og Y har den samme betydning som ovenfor, med et cx-halogenketon med den generelle formel:

hvor R og Hal har den samme betydning som ovenfor, dette utføres i et oppløsningsmiddel såsom metyletylketon og i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat, f.eks., natriumbikarbonat.

Når det gjelder pikolylsulfonene med formel IX, fåes disse ved omsetning av 2-(klormetyl)-pyridin med formel:

med et alkalimetall 4-(alkylsulfonyloksy)- eller 4-(arylsulfinyl-oksy)benzensulfinat-derivat, f.eks. 4-(p-toluensulfonyloksy)-benzensulfinat ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i J.

Chem. Soc. 1965, s. 3090. Derivatet med formel XI er et produkt som er kjent og som kan fremstilles ved kjente.fremgangsmåter.

Som en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel IV hvor B' betegner en -S-gruppe direkte fåes fra et pikolyl-sulf id med generell formel:

hvor R^ og R2 har den samme betydning som ovenfor, ved å omsette det med et a-halogenketon med formel X og ringdanne pyridiniumsaltet som således dannes under tilbakeløp i et oppløsningsmiddel såsom vann, og i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat, f.eks. natriumbikarbonat.

Forbindelsene med formel XII er kjente forbindelser som er publisert i J. Med. Chem. 26, 218 (1983) eller forbindelser som kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, og de med formel IX hvor B' betegner en -S-gruppe, kan fåes fra forbindelsene med formel XII ved omsetning med et alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-halogenid.

Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel I, hvor B betegner en -S- eller -S02-gruppe og A betegner et alkylenradikal, fortrinnsvis de hvor A betegner et propylen-radikal, også fåes ved omsetning i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd såsom natrium eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller et alkalimetallalkoholat, f.eks. natrium-metylat eller etylat, et 1-(4-hydroksybenzensulfo-nyl)-indolizin med formel IV ovenfor med en forbindelse med generell formel:

hvor X har den samme betydning som ovenfor og fortrinnsvis betegner klor eller et benzensulfonyl- eller p-toluensulfonylradikal, A betegner et alkylenradikal og R3 og R4 har den samme betydning som ovenfor, reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom romtemperatur og mediets tilbakeløpstemperatur og i et polart oppløsningsmiddel såsom metyletylketon eller dimetylsulfoksyd slik at det dannes det ønskede indolizin-derivat med formel I i form av den frie base.

Forbindelsene med formel XIII er produkter som er kjente eller som kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. II. Forbindelsene med formel I hvor B betegner en -SO-gruppe kan fåes ved å behandle, med et oksydasjonsmiddel, et sulfid med formel I hvor B betegner en -S-gruppe, denne forbindelse med formel I er i form av den frie base eller et salt derav slik at den nødvendige forbindelse fåes i form av den frie base eller et salt derav.

Der den nødvendige forbindelse gis i form av et salt, kan den frie base av dette fåes igjen ved behandling med et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat, f.eks. natriumbikarbonat.

Generelt finner reaksjonen sted i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel såsom metylenklorid og i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. natriumperjodat, kaliumpermanganat eller 3-klorperbenzosyre.

Avhengig av oksydasjonsmidlet som brukes, kan blandinger av sulfoksyder eller sulfoner fåes. Disse blandinger kan separeres ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografering.

III. Forbindelsene med formel I hvor B betegner en -S- eller

-S02-gruppe og A betegner en 2-hydroksypropylenkjede kan fåes ved å omsette under tilbakeløp et indolizin-derivat med formel IV med et epihalogenhydrin såsom epiklorhydrin eller epibrom-hydrin, i høyre-dreiende eller venstre-dreiende form, eller i form av en blanding av disse isomere, f.eks. i racemisk form, og i nærvær av et basisk reagens såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller et alkalimetallalkoholat, f.eks. natrium-metylat eller etylat, og i et polart oppløsningsmiddel såsom metyletylketon og det gir oksiranylmetoksy-derivater med generell formel:

hvor B, R, R^ og R2 har den samme betydning som ovenfor.

Oksiranylmetoksy-derivatene med formel XIV behandles deretter under tilbakeløp med et amin med formel III, dette foregår i et polart oppløsningsmiddel såsom metyletylketon eller i et overskudd av amin med formel III, og det gir det ønskede indolizin-derivat med formel I i form av den frie base.

I noen tilfeller kan biproduktet dannes parallelt med forbindelsene med formel XIII ovenfor, i dette tilfelle l-[4-(3-halogen-2-hydroksypropoksy)benzensulfonyl]indolizin-derivater.

Ved omsetning med aminet med formel III, vil disse derivatene likevel gi opphav til de ønskede forbindelser med formel I, hvor A betegner en 2-hydroksypropylenkjede.

Forbindelsene med formlene II, IV, VI, VIII og XIV er nye intermediære forbindelser.

Som følge av dette utgjør de et annet objekt av oppfinnelsen.

Totalt kan disse forbindelsene med formlene II, IV, VI, VIII og XIV representeres ved den den generelle formel:

hvor B', R, Ri og R2 har den samme betydning som ovenfor og Z betegner hydrogen, et oksiranylmetylradikal, et alkylsulfonylradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer, et arylsulfonylradikal som har fra 6 til 10 karbonatomer eller et radikal med formel hvor A betegner et rett- eller forgrenet alkylenradikal som har fra 2 til 5 karbonatomer og Z-^ betegner et halogenatom, et hydroksyradikal, et alkylsulfonyloksyradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer eller et arylsulfonyloksyradikal som har fra 6 til

10 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I som således fåes i form av den frie base kan deretter overføres til farmasøytisk godtagbare salter ved omsetning med en egnet organisk eller uorganisk syre, f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, benzosyre, askorbinsyre, pamosyre, ravsyre, heksaminsyre, bismetylensalicylsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, tartarsyre, salicylsyre, citronsyre, glukonsyre, melkesyre, maleinsyre, kanelsyre, mandelsyre, citrakonsyre, aspartinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-aminobenzo-syre, glutaminsyre, benzensulfonsyre eller teofyllineddiksyre eller med lysin eller histidin.

Indolizin-derivater som substitueres i 1-posisjon med en alkyloksybenzoylkjede som selv er substituert med en aminogruppe, og som er fastslått å ha farmakologiske virkninger innen hjerte/kar-området kjennes allerede.

I denne sammenheng kan nevnes fransk patent nr. 2.341.578 og Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, nr. 4, s. 345-350, som spesifikt beskriver 2-etyl, 2-n-propyl- eller 2-n-butyl-l-[4-(3-di-n-propyl- eller 3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]indolizin, eventuelt dimetylert på benzoylradikalet.

Disse kjente forbindelser hadde antiadrenerge aktiviteter som var ikke-eksisterende eller lave, i alle tilfeller for lave til å være av noen verdi i terapi.

Det er overraskende oppdaget i forbindelse med foreliggende oppfinnelse at ved å erstatte karbonylgruppen i alkyloksybenzoyl-kjeden på den kjente forbindelse med en sulfonylgruppe, oppnås forbindelser som viser mye større a- og P-antiadrenerge virkninger enn de til forbindelsene som er kjent fra før.

Dessuten er det funnet at den kalsium-hemmende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er minst lik, om ikke større enn, den som er observert i tester utført med kjente forbindelser. I motsetning til de kjente forbindelser har det således vært mulig å vise for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse et farmakologisk spekter som avslører antikalsium og o- og B-antiadrenerge komponenter med en balansert intensitet som er av terapeutisk verdi, f.eks. til behandling av angina.

Som det er detaljert rapportert av R. Charlier i "Bruxelles Medical", nr. 9, sept. 1969, s. 543-560, er det alminnelig anerkjent at en antianginal medikamentbehandling burde være i stand til, i særdeleshet, å motvirke den antiadrenerge type kardiovaskulære reaksjoner. Med dette formål er midler som er i stand til å blokkere a-reseptorer foreslått.

Imidlertid, ble den kliniske bruk av slike forbindelser i behandling av angina ikke vellykket, meget mulig på grunn av det faktum at a-reseptor-antagonister gir bare en svært kort partiell nøytralisering av det adrenerge systemet, aktiviteten til B-reseptorene forblir upåvirket.

Faktisk, de mest uønskede hemodynamiske manifestasjoner som forekommer hos angina pectoris-pasienter under deres smertefulle angrep gjelder mest hjertet, og involverer dermed 3-reseptorene.

Parallelt er behandlinger foreslått med legemidler som er B-adrenerge reseptor-antagonister. Disse forbindelsene som er av virkelig klinisk verdi, minker angrepene av angina ved å redusere hjertets arbeid ved å senke hjertehastigheten. Imidlertid er det ikke noe fall i den perifere arteriemotstand som tvertimot øker gjennom frigjøring av cx-tonisiteten.

Disse legemiddelbehandlingene modifiserer ikke desto mindre noen hemodynamiske parametere i en retning som, for fundamentalt nivå, nedsetter verdien av disse legemidlene for angina pectoris-pasienter i særdeleshet og hjertepasienter generelt.

Hvis den antiadrenerge side av P-blokkere betraktes, er det klart at bare takykardi og økningen i styrke og hastighet av hjertekontraksjonen kan nøytraliseres, den arterielle hypertensjon innebærer en stimulering av a-reseptorene som P-antagonistene ikke har noen virkning på.

Faktisk, mens de kardiovaskulære forstyrrelser som er forårsaket av stimulering av P-reseptorene er mere skadelige for angina-pasienter, er det ikke desto mindre sant at arteriell hypertensjon også spiller en ikke uvesentlig rolle.

I tillegg innebærer blokkering av P-reseptorene en risiko, pasienten som lider av hjerteinsuffisiens fratas en kompenserende mekanisme som han vanligvis tar i bruk for å begrense sin sirkulasjons-insuffisiens.

Denne refleksmekanisme, hvis hovedkomponent gjor bruk av det e-adrenerge systems vei, forer i særdeleshet til en okning i kraft og hastighet av hjertekontraksjonen. Som folge av dette, hvis dette system er blokkert, opplever pasienten som lider av hjerteinsuffisiens en forverring av sitt funksjonelle sammen-brudd. Det er således logisk å anta at bruken av en P-blokker hvis virkning er ren og fullstendig alltid vil innebære en hjerterisiko.

Det synes derfor ikke å være onskelig å soke fullstendige o-eller P-antagonistiske egenskaper når man ser de kliniske bivirkninger som disse kan forårsake. Det synes mer logisk å ta sikte på å svekke heller enn å eliminere de kardiovaskulære forstyrrelser som karakteriserer hyperstimuleringen av det adrenerge system i det hele.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen oppfyller dette mål ettersom de viser ufullstendige o- og p-type antiadrenerge egenskaper. De kan således ansees ikke som P-blokkere, men som adreno-bremser, d.v.s. delvis antagonister av o- og 3-adrenerge reaksjoner, mulig uten de ulemper som er regnet opp ovenfor for p-blokkere.

I tillegg vil den kalsium-hindrende komponent som er vist

i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen virke som et eksep-sjonelt supplement til det farmakologiske spekter av deres kardiovaskulære virkning.

Det er faktisk kjent at transporten av kalsiumioner er én av hovedkomponentene av aksjonspotensialet i hjerteceller, og derfor spiller denne transporten en fundamental rolle i den elektriske ledning, samt i sykdommer som kan forekomme deri (arytmi). I tillegg er det kjent at kalsiumioner er innblandet

i koblingen av ekssitasjon-kontraksjon som kontrollerer graden av vasokonstriksjon i glatt muskulatur og, under samme forhold, spiller en vesentlig rolle i angrep av angina pectoris.

Forbindelser som er kalsium-antagonister virker i celle-membran-nivået ved selektivt å forhindre kalsium fra å delta i kontraksjons-prosessen innen arteriecellen.

Faktisk synes det stadig mere klart på det nåværende tidspunkt at de kliniske resultater som oppnås ved kombinasjonen av kalsiuminhibitorer og P-adrenerge inhibitorer er bedre enn når hver inhibitor brukes for seg (J.A.M.A. 1982, 247, s. 1911-1917).

Det virker dessuten som om ingen P-blokker som utøver, i tillegg, en signifikant hemmende virkning når det gjelder transport av kalsium eksisterer på det nåværende tidspunkt.

Fra dette synspunkt vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, som har både en antikalsiumkomponent og en o-og P-antiadrenerg komponent, være av fundamental verdi ettersom de kan ha mer omfattende terapeutisk anvendelse enn en separat P-blokker eller en separat kalsiuminhibitor. Som eksempel kan de følgende nevnes: 2-etyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-P-fenetyl)- amino)-propyloksyJbenzensulfonyl]indolizin (eks. 28) 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzen- sulf onyl } indolizin (eks. 1)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin (eks. 8), og

2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-fenetyl)-amino]propyloksyJbenzensulfonyl]indolizin

(eks. 30)

som har en a- og P-adrenerg komponent forsterket med en oksygen-økonomiserende virkning som gir en terapeutisk effekt hos mennesker når det gjelder anstrengelses-angina, som dessuten kan behandles ved tradisjonelle P-blokkere. Imidlertid vil den vesentlige fordel ved disse forbindelser ligge i det faktum at de kan, som et resultat av sin anti-kalsiumvirkning, brukes ved behandling av variant-angina, et syndrom fremkalt av forekomsten av spasmer i koronar-arteriene, som nå bekjempes ved forbindelser såsom diltiazem, verapamil eller nifedipin.

I tillegg ble forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen også vist å være i stand til å gi en vesentlig økning i koronar-gj ennomstrømmingen.

Resultatene av de farmakologiske undersøkelser utført med den hensikt å bestemme de kardiovaskulære egenskaper til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er vist nedenfor.

I. Kalsium- hemmende egenskaper

Egenskapene når det gjelder å hemme kalsiumtransporten på membran-nivået som forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen viser ble demonstrert ved å måle deres antagonistiske virkning med hensyn på den kontraktile reaksjon på kalium-indusert depolarisering på isolert rotte-aorta. Det er godt bevist at depolarisering av en glatt muskelmembran av kalium gjør denne gjennom-trengelig til ekstracellulært kalsium og forårsaker muskel-kontraksj on.

Som følge av dette kan måling av hemming av den kontraktile reaksjon på depolarisering av kalium, eller måling av en avslapning av den toniske kontraksjon ved kalium-depolarisering, representere en vurdering av en forbindelses styrke som inhibitor av memebran-gjennomtrengelighet for kalsiumioner.

Teknikken som ble brukt var som følger:

Aorta ble fjernet fra Wistar hannrotter som veide ca. 300

g, og den ble skåret i strimler ca. 4 0 mm lange og 3 mm brede.

Disse fragmenter ble plassert i et 25 ml isolert organbad som inneholdt en modifisert Krebs-bikarbonat-oppløsning

(112 mM NaCl; 5 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2P04; 1,2 bM MgS04; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukose, destillert vann til 1000 ml) og gjennom dette ble det sendt en strøm av 5-7% karbondioksyd i oksygen, og det ble holdt ved 37'C. Preparatet ble forbundet til en kraft-mikrosensor og den kontraktile respons registrert etter forsterkning på en skriver.

En belastning på 2 g ble satt på preparatet. Denne belastning ble beholdt i 60 minutter i den modifiserte Krebs-bikarbonat-oppløsning, og kontraksjonen ble deretter indusert ved å erstatte Krebs-bikarbonat-oppløsningen med en kalium-Krebs-oppløsning (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2P04; 1,2 mM MgS04; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukose; destillert vann til 1000 ml). Når preparatets kontraktile respons var blitt reproduserbar, ble en gitt mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen fylt opp i badet. 60 minutter senere ble en ny spasme indusert ved kalium-depolarisering.

Resultatene som ble oppnådd med aorta brukt i eksperimentet ble deretter uttrykt som prosent av den maksimale kontraksjons-virkning før inkubasjonen med testsubstans.

Som eksempler ble de følgende resultater oppnådd, forbindelsene med formel I er i form av basen, hydrogenkloridet eller oksalatet.

Til sammenligning ble de følgende resultater oppnådd med kjente forbindelser:

Ved å oppstille et forhold mellom aktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de tilsvarende tidligere kjente forbindelser, ble de følgende resultater oppnådd:

Disse resultater viser overlegenheten til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til de tilsvarende tidligere kjente forbindelser .

II. Antiadrener<g>e egenskaper

Hensikten med denne undersøkelsen er å bestemme forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsens evne til å redusere økningen i epinefrin-indusert økning i blodtrykk (anti-a-reffekt) og den isoprenalin-induserte akselerasjon i hjertehastighet (anti-P-effekt), på hunder som på forhånd er bedøvet med pentobarbital og atropinisert.

For hver hund ble dosen av epinefrin (mellom 3 og 10 pg/kg) som ga en reproduserbar økning i blodtrykket på ca. 133 x 10<2> Pa og dosen av isoprenalin (1 til 2 yg/kg) som ga en reproduserbar økning i hjertehastigheten på ca. 70 slag/min. først bestemt. Dosen av epinefrin og isoprenalin, bestemt på denne måte, ble injisert vekselvis hvert tiende minutt og etter at to på hverandre følgende referansereaksjoner var oppnådd, ble en mengde av testforbindelsen administrert intravenøst..

Anti- a- effekt

Den prosentvise reduksjon i hypertensjonen bevirket av testforbindelsen sammenlignet med referanse-hypertensjonen som tidligere var oppnådd (ca. 100 mm Hg) ble registrert.

Anti- P- effekt

Den prosentvise reduksjon i akselerasjonen av hjertehastigheten forårsaket av testforbindelsen sammenlignet med referanse-taky-kardien målt tidligere (ca. 70 slag) ble registrert.

I begge tilfeller er resultatene av reduksjonen i blodtrykk eller hjertehastighet uttrykt som følger:

+ for en reduksjon < 50%

++ for en reduksjon 1 50%

+++ for en nesten total reduksjon.

De følgende resultater ble registrert:

Til sammenligning viste de kjente forbindelser de følgende antiadrenerge. effekter:

Disse resultater viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser mye større a- og p<->antiadrenerg aktivitet enn forbindelsene som er tidligere kjent.

III. Toksisitet

Den akutte toksisitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble bestemt intravenøst på mus i henhold til Litchfield og Wilcoxon's fremgangsmåte (J. Pharm. Exp. Therap. 1946 , 96, 99) .

De følgende resultater ble oppnådd, uttrykt i form av LD50, sammenlignet med et benzoylindolizin-derivat, i dette tilfelle 2-etyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzoyl)indolizin eller butoprozin.

Resultatene viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er gunstige i sammenligning med butoprozin når det gjelder toksisitet.

De terapeutiske preparater kan lages til i en form egnet til administrering i human- eller veterinær-terapi. Når det gjelder administreringsenheten, kan denne være i form av f.eks. en overtrukket eller ikke-overtrukket tablett, hard eller myk gelatinkapsel, et pakket pulver, suspensjon eller sirup til oral administrering, en stikkpille til rektal administrering eller en oppløsning eller suspensjon til parenteral administrering.

De terapeutiske preparater kan inneholde, pr. admini-streringsenhet, f.eks. fra 50 til 500 mg vekt av aktiv ingrediens til oral administrering, fra 50 til 2 00 mg aktiv ingrediens til rektal administrering og fra 50 til 150 mg aktiv ingrediens til parenteral administrering.

Avhengig av den administreringsvei som velges, fremstilles de terapeutiske veterinærpreparater ved å kombinere minst én av forbindelsene med formel I, eller et ikke-toksisk addisjonssalt av denne forbindelse, med et egnet eksipiens, denne kan f.eks. bestå av minst én ingrediens valgt fra de følgende substanser: laktose, stivelse, talk, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidalt silisiumoksyd, destillert vann, benzyl-alkohol eller søtningsmidler.

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 2- isopropyl- l-( 4- r3-( di- n- butylamino) propyl-oksvlbenzensulfonyl) indolizin- oksalat (SR 33513 Å)

a) 2- isopropvl- l-( 4- tosvloksvbenzensulfonyl) indolizin

En blanding av 0,05 mol 4-tosyloksyfenyl-B-pikolylsulfon,

0,15 mol l-brom-3-metyl-2-butanon og 0,05 mol kaliumkarbonat

i 100 ml metyletylketon ble bragt til tilbakeløp i 22 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsmediet bragt tilbake til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble dampet inn forsiktig under vakuum for å drive bort overskudd av bromketon. Det deigaktige residuum ble tatt opp i lettbensin, malt og filtrert. De siste spor av bromketon ble derved fjernet.

Filterkaken ble tatt opp i en blanding av 200 ml aceton/vann (70:30) , surgjort med noen få dråper saltsyre og deretter bragt til koking i noen få minutter. Etter avkjøling og filtrering ble det isolert et fast hvitt stoff som kunne omkrystalliseres i en aceton/vann-blanding.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-indolizin oppnådd med 70% utbytte. Smp. 180-183°C.

Fra egnede utgangsforbindelser og ved å bruke fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ble de følgende mellomprodukter fremstilt:

2-metyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin

smp. 169 °C (aceton)

2-etyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin

smp. 190<*>C (aceton)

2-n-propyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin smp. 189'C (aceton)

2-etyl-l-(3-metyl-4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin smp- 164°C (metanol/kloroform)

2-n-butyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin smp. 145'C (aceton)

2-fenyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin

smp. 168°C (dikloretan)

2-etyl-l-(3 ,5-dimetyl-4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin smp. 161'C (aceton)

2-tert.-butyl-1-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin oljeaktig

2-cykloheksyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin smp. 173-175°C (aceton/vann)

b) 2- isopropyl- l-( 4- hvdroksybenzensulfonvl) indolizin

0,034 mol 2-isopropyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin

ble hellet i en blanding av 80 ml vann som inneholdt 0,34 mol natriumhydroksyd og 80 ml etanol, og reaksjonsblandingen ble deretter bragt til tilbakeløp i 24 timer.

Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med 300 ml vann og deretter ekstrahert med etyleter. Etter surgjøring av den vandige fase, ble det observert dannelse av et bunnfall, og dette ble filtrert fra med sug og tørret.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)-indolizin oppnådd i 90% utbytte.

Smp. 179-180°C (isopropanol/vann, 3:1).

Fra egnede utgangsstoffer og ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ble de følgende mellomprodukter fremstilt:

2 -metyl -1- (4 -hydroksybenz ensul f ony 1). indol i z in

smp. 177°C (metanol/vann)

2-etyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin

smp. 204<*>C (etylacetat)

2-n-propyl-1-(4-hydroksybenzensulfonyl)indoliz in smp. 225<*>C (isopropanol)

2-etyl-l-(3-metyl-4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin smp. 214°C (isopropanol)

2-n-butyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin smp. 190'C (isopropanol)

2-fenyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin

smp. 234'C (metanol)

2-etyl-l-(3,5-dimetyl-4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin smp. 183' C (isopropanol)

2-tert.-butyl-1-(4-hydr<p>ksybenzensulfonyl)indolizin smp. 169"C (kloroform/petroleter)

2-cykloheksyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin smp. 217"C (isopropanol/petroleter)

c) 2- isopropyl- l-( 4- r 3-( di- n- butylamino) propyloksy1benzen-sulfonvl) indolizin- oksalat

0,015 mol l-klor-3-(di-n-butylamino)propan og 0,018 mol finmalt kaliumkarbonat ble tilsatt til 0,012 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin i 100 ml metyletylketon.

Blandingen ble bragt til tilbakeløp i 24 timer og deretter bragt tilbake til romtemperatur. De uorganiske salter ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn under vakuum fra en filterpumpe. Det ble oppnådd en olje som ble renset ved kromatografering på en tørr aluminiumoksyd-kolonne.

Den ønskede forbindelse, i basisk form, som således var renset kunne isoleres i krystallinsk form. Oksalatet av produktet som var oppnådd ble dannet ved å tilsette en støkio-metrisk mengde oksalsyre til en oppløsning av basen løst opp i aceton.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloksy]benzensulfonyl)indolizin-oksalat oppnådd i 26% utbytte.

Smp. 13 3'C (isopropanol)

2-cykloheksyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-benzen-sulf onyl ) -indolizin.

Smp. 130-131<e>C (metanol) (SR 33641) (eks. 51).

Eksempel 2

Fremstillin<g> av 2- etvl- l-\ 4-( 3- piperidinpropvloksv) benzen-sulf onyl1indolizin- hydroqenklorid (SR 33528 A)

a) 2- etyl- l-[ 4-( 3- brompropvloksy) benzensulfonyl1indolizin 0,01 mol 2-etyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl]indolizin ble

oppløst i 50 ml metyletylketon. 0,02 mol kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble bragt til tilbakeløp i 1 time.

0,04 mol 1,3-dibrompropan ble deretter tilsatt og tilbakeløp fortsatt i 24 timer. Etter reaksjonen ble saltene fjernet ved filtrering og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på en silisiumoksyd-kolonne (utvaskingsvæske: dikloretan).

På denne måte ble 2-etyl-l-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin oppnådd i 70% utbytte.

Smp. 136°C (aceton).

Fra egnede utgangsforbindelser og ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ble de følgende mellomprodukter oppnådd: 2-n-butyl-l-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin smp. 119'C (aceton)

2-isopropyl-l-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin smp. 131°C (aceton)

2-fenyl-1-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin smp. 199'C (dikloretan)

2-etyl-l-[4-(2-brometyloksy)benzensulfonyl]indolizin 01jeaktig

2-etyl-l-[4-(4-brombutyloksy)benzensulfonyl]indolizin smp. 111<0>C (cykloheksan)

2-isopropyl-l-[4-(4-brombutoksy)benzensulfonyl]indolizin smp. 111'C (etylacetat/petroleter)

2-fenyl-1-[4-(3-brompropyloksy)-3-metylbenzensulfonyl]-indolizin 01jeaktig

b) 2-etvl-l-r 4-( 3- piperidinopropyloksy) benzensulfonvl1-indolizin- hvdroqenklorid

0,005 mol 2-etyl-l-[4-(3-brompropyloksy)-benzensulfonyl]-indolizin ble oppløst i 25 ml butanol. 0,01 mol kaliumkarbonat og 0,01 mol piperidin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter varmet på vannbad i 20 timer.

Etter dette tidsrom ble blandingen dampet inn til tørrhet under vakuum, og det ble oppnådd en olje som ble tatt opp i etyleter. Et uoppløselig materiale som besto av salter ble fjernet og eteroppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på en silisiumoksyd-kolonne ved bruk av en kloroform/metanol- (8:2) blanding som oppløsnings-middel, og den rene oljen som ble oppnådd ble løst opp i en blanding av aceton og etyleter.

Hydrogenkloridet ble deretter dannet ved å tilsette en oppløsning av saltsyre i etyleter.

På denne måte ble 2-etyl-l-[4-(3-piperidinopropyloksy)-benzensulfonyl]indolizin-hydrogenklorid oppnådd.

Ubytte: 54%, smp. 183°C (aceton).

Eksempel 3

Fremstilling av 2- etyl- l-( 4- f3- tert.- butvlamino) propyloksy]-benzensulfonyl) indolizin- hydrogenklorid (SR 33511 A)

En blanding av 0,007 mol 2-etyl-l-[4-(3-brompropyloksy)-benzensulfonyl]indolizin og 0,07 mol tert.-butylamin i 50 ml toluen ble varmet på et vannbad ved 100" i 4 8 timer.

Etter reaksjonen ble blandingen forsiktig dampet inn til tørrhet i vakuum og residuet tatt opp i vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase ble inndampet til tørrhet. Det ble oppnådd et oljeaktig residuum som ble renset ved kromatografering på en tørr silisiumoksyd-kolonne ved bruk av diklormetan/metanol/ammoniakk-blanding som oppløsningsmiddel.

Den ønskede rensede forbindelse i basisk form ble tatt opp

i etylacetat, og hydrogenkloridet ble dannet ved å tilsette saltsyre oppløst i etyleter, dråpevis.

På denne måte ble 2-etyl-l-{4-[3-(tert.-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}indolizin-hydrogenklorid dannet.

Utbytte: 68%, smp. 229-231°C (etylacetat/metanol).

Fra egnede utgangsforbindelser og ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-l-{4-[3-(dietylamino)propyloksy]benzensulfonyl}indolizin-oksalat (SR 33520 A) (eks. 4)

smp. 153"C (dikloretan/metanol)

2-metyl-l-(4-[3-di-n-propylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl } indolizin (SR 33518) (eks. 5)

smp. 107-108"C (metanol)

2-metyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl)indolizin-oksalat (SR 33133 A) (eks. 6)

smp. 131°C (etylacetat)

2-etyl-l-{4-£ 3-(di-n-propylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl}indolizin-hydrogenklorid (SR 33305 A) (eks. 7)

smp. 192°C (aceton)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin-hydrogenklorid (SR 33306 A) (eks. 8)

smp. 153'C (aceton)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-3-metyl-benzensulfonyl)indolizin-hydrogenklorid (SR 33508 A) (eks. 9) smp. 200-203°C (metyletylketon/metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-3,5-di-metylbenzensulfonyl}indolizin-hydrogenklorid (SR 33538 A) (eks.

10)

smp. 136-137°C (etylacetat/metanol)

2-n-propyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin-oksalat (SR 33220 A) (eks. 11)

smp. 111°C (isopropanol)

2-n-butyl-l-{4-[3-(di-n-propylamino)propyloksy]benzen-

sulfonyl}indolizin-oksalat (SR 33507 A) (eks. 12)

smp. 110-113<*>C (isopropanol)

2-n-butyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin-oksalat (SR 33504 A) (eks. 13)

smp. 85-87'C (etylacetat)

2-isopropyl-l-{4-[3-(dimetylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin (SR 33517) (eks. 14)

smp. 90-92'C (diisopropyleter/dietyleter)

2-isopropyl-l-{4-[3-(dietylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin (SR 33516) (eks. 15)

smp. 90-92<*>C (diisopropyleter)

2-tert.-butyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-benzensulfonyl)indolizin (SR 33541) (eks. 16)

smp. 90-92°C (heksan)

2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-propylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl ) indolizin-oksalat (SR 33512 A) (eks. 17)

smp. 164-165°C (metyletylketon/metanol)

2-fenyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl ) indolizin-hydrogenklorid (SR 33369 A) (eks. 18)

smp. 158'C (aceton)

2-fenyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-3-metyl-benzensulfonyl)indolizin-hydrogenklorid (SR 33486 A) (eks. 19) smp. 194'C (metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(N-metyl-N-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl } indolizin-oksalat (SR 33533 A) (eks. 20)

smp. 163'C (aceton)

2-etyl-l-{4-[3-(n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl)-indolizin-oksalat (SR 33534 A) (eks. 21)

smp. 141°C (aceton)

2-etyl-l-{4-[2-di-n-butylamino)etyloksy]benzensulfonyl)-indolizin-hydrogenklorid (SR 33547 A) (eks. 22)

smp. 153"C (etylacetat)

2-etyl-l-{4-[4-(di-n-butylamino)butyloksy]benzensulfonyl)-indolizin-hemioksalat (SR 33548 A) (eks. 23)

smp. 150'C (etylacetat)

2-fenyl-1-{4-[3-(tert.-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl)-indolizin-hydrogenklorid (SR 33370 A) (eks. 24)

smp. 228°C (aceton)

2-fenyl-l-{4-[3-tert.-butylaminopropyloksy]-3-metylbenzen-sulfonyl}indolizin-hydrogenklorid (SR 33485 A) (eks. 25)

smp. 181°C (metanol)

2-etyl-l-{4-[3-di-n-pentylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-indolizin-hydrogenklorid (SR 33550 A) (eks. 26)

smp. 132-133<*>C (etylacetat/metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(3,4-dimetoksy-B-fenetylamino)propyloksy]-benzensulfonyl)indolizin-oksalat (SR 33544 A) (eks. 27)

smp. 179-181<*>C (metanol)

2-etyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3, 4-dimetoksy-B-fenetyl)-amino]-propyloksyJbenzensulfonyl]indolizin (SR 33549) (eks. 28)

smp. 78-80°C (diisopropyleter)

2-n-butyl-l-{4-[3-(tert.-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-indolizin-oksalat (SR 33503 A) (eks. 29)

smp. 207-208°C (metanol)

2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propyloksyjbenzensulfonyl]indolizin (SR 33557) (eks. 30)

smp. 82-83°C (diisopropyleter/diklormetan)

2-isopropyl-l-{4-[3-(B-fenetylamino)propyloksyjbenzensulfonyl)-indolizin-hydrogenklorid (SR 33577 A) (eks. 31)

smp. 209-210'C (etylacetat/metanol)

2-isopropyl-l-(4-[3-(benzylamino)propyloksyjbenzensulfonyl}-indolizin-hydrogenklorid (SR 33578 A) (eks. 32)

smp. 193-195°C (etylacetat/metanol)

2-isopropyl-l-{4-[3-(N-fenylpiperazino)propyloksyjbenzen-sulfonyl } indolizin (SR 33579) (eks. 33)

smp. 135-136°C (metanol/diklormetan)

2-isopropyl-l-{4-[3-(2-pyridyletylamino)propyloksy]benzen-sulf onyl } indolizin-dioksalat (SR 33582 A) (eks. 34)

smp. 154-156°C (metanol)

2-isopropyl-l-{4-[3-(4-fenylpiperidino)propyloksy]-benzen-sulf onyl } indolizin (SR 33583) (eks. 35)

smp. 79-80°C (metanol)

2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-oktylamino)propyloksy]-benzensulfonyl)-indolizin (SR 33584) (eks. 36)

smp. < 50'C (deigaktig)

2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-pentylamino)propyloksy]-benzen-sulf onyl ) indolizin-hydrogenklorid (SR 33603 A) (eks. 37)

smp. 138'C (metyletylketon/etyleter, 2:1)

2-etyl-l-{4-[3-(1-imidazolyl)propyloksy]benzensulfonyl}-indolizin (SR 33590) (eks. 38)

smp. 130-131°C (etylacetat/metanol/etyleter)

2-isopropyl-l-{4-[4-di-n-butylamino)butyloksy]benzen-sulf onyl } indolizin (SR 33606) (eks. 39)

smp. 96"C (n-heksan)

2-etyl-l-{4-[5-(di-n-butylamino)pentyloksy]benzensulfonyl)-indolizin (SR 33607) (eks. 40)

smp. 89-90°C (n-heksan)

2-isopropyl-l-[4-{3-[_N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)-amino]-propyloksy)benzensulfonyl]indolizin (SR 33611) (eks. 41)

smp. 96-100°C (diisopropyleter/diklormetan)

2-isopropyl-l-[4-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-S-fenetyl)-amino]butyloksy)benzensulfonyl]indolizin (SR 33620) (eks. 42) smp. 84-86'C (heksan)

2-isopropyl-l-{4-[3-(3,4-dimetoksybenzyl-amino)propyloksy]-benzensulfonyl}indolizin (SR 33621) (eks. 43)

smp. 109-111°C (diisopropyleter/dikloretan)

2-isopropyl-l-{4-[3-(3,4-dimetoksyanilino)propyloksy]-benzensulfonyl}indolizin-hydrogenklorid (SR 33624 A) (eks. 44) smp. 200-203°C (metylenklorid)

2-isopropyl-l-[4-{3-[N-n-butyl-N-(3,4-dimetoksy-P-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]indolizinsyre-oksalat (SR 33629 A) (eks. 45)

smp. lOS-llCC (etylacetat/metanol)

2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3-metoksy-P-fenetyl)amino]-propyloksyJbenzensulfonyl]indolizinsyre-oksalat (SR 33632 A) (eks. 46)

smp. 111-113,'C (etylacetat/metanol)

2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(4-metoksy-P-fenetyl)amino]-propyloksyJbenzensulfonyl]indolizinsyre-oksalat (SR 33638 A) (eks. 47)

smp. 140-144''C (etylacetat/metanol)

2-isopropyl-l-{4-[3-(4-difenylmetylpiperazino)propyloksy]-benzensulfonyl)indolizin (SR 33663 A) (eks. 48)

smp. 170"C (metanol/diklormetan)

Eksempel 49

Fremstilling av 2- isopropyl- l-( 4- r3- fdi- n- butvlamino)- 2-hydroksypropvloksy1- benzensulfonyl) indolizin- hydrogenklorid

(SR 33644 A)

a) 2- isopropvl- l- r 4-( 2 . 3- epoksypropyloksy) benzensulfonyl1-indolizin

Under røring ble en blanding av 0,02 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin, 0,02 mol kaliumkarbonat og 40 ml epiklorhydrin varmet ved 90' i 20 timer. Etter dette tidsrom ble epiklorhydrinet som var i overskudd fjernet under vakuum og residuet ble tatt opp i toluen. Oppløsningen ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning og deretter med vann. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet i vakuum og det ga en olje som ble renset på en silisiumoksyd-kolonne (utvasking : diklormetan/etylacetat, 95:5). Det ønskede produkt krystalliserte sakte.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoksypropyloksy)-benzensulfonyl]indolizin oppnådd i 68% utbytte.

Smp. llO-lll-C (metanol).

b) 2- isopropyl- l-( 4-\ 3-( di- n- butvlamino)- 2- hvdroksvpropyloksvl-benzensulfonyl) indolizin- hydrogenklorid

En oppløsning av 0,0027 mol 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoksypropyloksy) benzensulfonyl]indolizin og 0,015 ml di-n-butylamin i 10 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ble bragt til romtemperatur og di-n-butylamin som var i overskudd ble fjernet under vakuum sammen med oppløsningsmidlet. Residuet som ble dannet ble tatt opp i vannfri etyleter og hydrogenkloridet av den ønskede forbindelse ble dannet ved å tilsette hydrogenklorid i etyleter.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroksypropyloksy]-benzensulfonyl)indolizin-hydrogenklorid oppnådd, som ble omkrystallisert fra en aceton/etyleter-blanding. Utbytte: 68,9%. Smp. 155-156'C.

Eksempel 50

Fremstilling av 2- isopropyl- l- T4-( 3- TN- roetvl- N-( 3. 4-dimetoksv- g- fenetyl) aminol- 2- hvdroksv- propyloksv) benzensulfonvl1 - indolizin- hydrogenklorid (SR 33656 A)

Til en oppløsning av 0,075 mol 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoksypropyloksy)benzensulfonyl]indolizin oppløst i 25 ml metanol ble det tilsatt 0,01 mol N-metyl-3,4-dimetoksy-P-fenetylamin-hydrogenklorid og 0,011 mol trietylamin. Blandingen ble bragt til tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsmediet dampet bort til tørrhet og det oljeaktige residuum ble tatt opp i diklormetan og svakt alkalisk vann.

Den organiske fase ble vasket, tørret og inndampet under vakuum. Den urene forbindelse som således var oppnådd ble renset ved kromatografering på en silisiumoksyd-kolonne som var gjort inaktiv ved hjelp av dietylamin (utvasking : diklormetan). Det rensede produkt ble løst opp i vannfri etyleter og hydrogenkloridet av den ønskede forbindelse ble dannet ved å tilsette hydrogenklorid i etyleter. Det nevnte hydrogenklorid ble hellet ut.

På denne måte ble 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-P-fenetyl)amino]-2-hydroksy-propyloksy)benzensulfonyl]-indolizin-hydrogenklorid oppnådd. Smp. 110°C.

Eksempel 52

Fremstilling av l-( 4- r3-( di- n- butylamino) propyloksy! fenyltio)-2- isopropyl- indolizin- oksalat (SR 33650 A)

a) 1-( 3- metyl- 2- oksobutvl)- 2-( f M- hvdroksyfenyl1tiolmetvl)-pyridinium- bromid

En blanding av.0,02 mol 2-{[(4-hydroksyfenyl)tio]metyl}-pyridin og 0,03 mol brom-metylisopropylketon i 160 ml aceton ble varmet til koking i 24 timer. Etter dette tidsrom, ble reaksjonsmediet bragt til romtemperatur. Det ble observert et bunnfall som ble øket ved å tilsette ren dietyleter. Dette bunnfallet ble filtrert fra, vasket med tørr dietyleter og tørret under vakuum.

På denne måte ble 1-(3-metyl-2-oksobutyl)-2-{[(4-hydroksy-fenyl)tio]metylJpyridinium-bromid oppnådd i uren form og ble brukt som sådan.

Utbytte: 65%. Smp. 175°C.

b) 1- r( 4- hydroksyfenvl) tio1- 2- isopropylIndolizin

Pyridiniumbromidet oppnådd i punkt a) ovenfor, ble løst opp

i vann og natriumbikarbonat i overskudd ble tilsatt til denne oppløsningen. Blandingen ble varmet ved 90°C i 25 minutter og ble deretter bragt til romtemperatur.

Det ble således oppnådd en olje som ble vasket med vann ved dekantering. Denne olje ble deretter oppløst i metanol, den metanoliske oppløsning ble filtrert og dampet inn til tørrhet. Det urene produkt som således var dannet ble renset ved kromatografering på en silisiumoksyd-kolonne (utvasking : dikloretån/- heksan, 1:1).

På denne måte ble l-[(4-hydroksyfenyl)tio]-2-isopropylindolizin oppnådd.

Utbytte: 90%. Smp. 100<*>C.

c) l-( 4-[ 3- fdi- n- butvlamino) propyloksy] fenyltiol- 2- isopropylindolizin- oksalat

Til en oppløsning av 0,01 mol l-[(4-hydroksyfenyl)tio]-2-isopropylindolizin i 80 ml dimetylsulfoksyd, ble det tilsatt 5

g vannfritt kaliumkarbonat og 0,015 mol 1-klor-di-n-butylamino-propan. Reaksjonsmediet ble holdt under røring i 24 timer og deretter hellet i 500 ml vann. Oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter og den organiske fase ble vasket med vann, tørret med natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet og det ga det ønskede produkt i basisk form. Denne urene forbindelse ble løst opp i tørr dietyleter og en oppløsning av oksalsyre i dietyleter ble tilsatt.

På denne måte ble l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]fenyl-tio}-2-isopropylindolizin-oksalat oppnådd med et utbytte på

65%. Smp. 118°C (etanol/diisopropyleter).

Ved å bruke den samme fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor, men ved å starte med det passende produkt, ble den følgende forbindelse fremstilt: 1-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-3-fenetyl)amino]propyloksy}-fentyltio]-2-isopropylindolizin-oksalat (SR 33651) (eks. 53). Smp. 110°C.

Eksempel 54

Fremstillin<g> av 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyl] oksyfenyl-( 2-isopropyl- l- indolizin) sulfoksyd- oksalat (SR 33644)

Til en oppløsning av 0,0017 mol l-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloksy]fenyltio}-2-isopropylindolizin-oksalat, dannet i eks. 52, i 10 ml metylenklorid ble det tilsatt dråpevis ved temperatur CC, en oppløsning av 0,0019 mol 3-klorperbenzosyre i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsmediet fikk komme tilbake til rom-temperatur og reaksjonen ble holdt igang i 15 minutter.

Mediet ble vasket to ganger med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og deretter med vann. Den organiske fase ble tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, for å oppnå det ønskede produkt i basisk form.

Denne urene forbindelse ble oppløst i tørr dietyleter og en oppløsning av oksalsyre i dietyleter ble tilsatt.

På denne måte ble 4-[3-(di-n-butylamino)propyl]oksyfenyl-2-isopropyl-l-indolizinyl)sulfoksyd-oksalat oppnådd i et utbytte på 20%. Smp. 70"C.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte £br fremstilling av terapeutisk aktive indolizin-derivater som tilsvarer den generelle formel: hvor: B betegner en -S-, -SO- eller -S02-gruppe.,- R betegner hydrogen, et rett- eller: fbrgrenffifc C^-Cg—a<lik.yl'.-- radikal, et cykloheksylradikal. ellDer. em f én^Igruppe-.,, R\ og R2 , som er identiske eller forskjielDIige?.,, Eretoegner besgge hydrogen eller et metyl- eller etylradikal<1>,. A betegner et rett- eller forgrenet alkylenradikal somi har fra 2 til 5 karbonatomer-eller et 2-hydroksypropylenradikal, R3 betegner et rett- eller forgrenet alkylradikal eller et radikal med formel: Alk - R5 hvor Alk betegner en enkelt binding eller et rett- eller forgrenet alkylenradikal som har fra 1 til 5 karbonatomer, og? R"^, be&egneir et. pyridyl- eller fenylradikal eller en fiénylVgr-up.pe? substituert, med én eller to C1-C4-alkoksy-gru<pp>Brr,, R4 betegner- h^drog^n"* efiHtee: et", aOiky/1radikal, eller R3 og R4 , nåf de' tas^ saitffifiEsn meaiU N*-ait£øTnet som de er bundet til, betegner en piper id inoifiirgj som eventuelt er substituert med fenyl i 4-stilling, en piperazi^naaring som eventuelt er substituert med fenyl eller difeny/l-C1-C4-alkyl i 4-stilling, eller en imidazolylringv samt de farmasøytisk godtagbare salter av disse derivater, karakterisert ved at a) for å fremstille indolizinderivater med formel I, hvor A betegner et alkylenradikal og B betegner en -S- eller -S02-gruppe, kondenseres et 1-(4-alkoksybenzensulfonyl)indolizin med den generelle formel: hvor B' betegner en -S- eller -S02-gruppe, R, R^ og R2 har den samme betydning som i innledningen, A har den samme betydning som ovenfor og X betegner et halogenatom eller en alkylsulfonyloksygruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer eller en arylsulfonyloksygruppe som har fra 6 til 10 karbonatomer, i nærvær av en syreakseptor, i et polart eller ikke-polart oppløsningsmiddel, og ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen, med et amin med den generelle formel: hvor R3 og R4 har den samme betydning som i innledningen, slik at det dannes det ønskede indolizinderivat, b) for å fremstille indolizinderivater med formel I, hvor A betegner et alkylenradikal og B betegner en -S- eller -S02-gruppe, omsettes et 1-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin med den generelle formel: hvor B' betegner en -S- eller -S02-gruppe og R, R^ og R2 har den samme betydning som i innledningen, i nærvær av et basisk reagens med en forbindelse med generell formel: hvor X betegner et halogenatom eller en alkylsulfonylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, eller en arylsulfonylgruppe som har fra 6 til 10i karbonatomer, A betegner et alkylenradikal og R3 og R4 har den samme betydning som i innledningen, reaksjonen finner sted under tilbakeløp og i et passende oppløsningsmiddel for å oppnå det ønskede indolizinderivat, c) for å fremstille indolizinderivater med formel I, hvor A betegner et 2-hydroksypropylenradikal, behandles et oksiranyl-metoksyderivat med den generelle formel: hvor B' betegner en -S- eller -S02-gruppe og R, R^ og R2 har den samme betydning som i innledningen under tilbakeløp med et amin med den generelle formel: hvor R3 og R4 har den samme betydning som i innledningen, dette foregår i et polart oppløsningsmiddel eller i et overskudd av det nevnte amin, slik at det dannes det ønskede indolizinderivat, eller d) for å fremstille indolizinderivater med formel I, hvor B betegner en -SO-gruppe, behandles et sulfid med den generelle formel: hvor R, R^, R2, R3, R4 og A har den samme betydning som i innledningen med et oksydasjonsmiddel, dette sulfidet er i form av den frie base eller et salt derav, slik at det dannes det ønskede indolizinderivat i form av den frie base eller et salt derav, og dette saltet, når det behandles med et basisk reagens, gir det ønskede indolizinderivat i form av den frie base, forbindelsen som således dannes behandles deretter, om nødvendig, med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk godtagbart salt av dette derivat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-e-fenetyl)amino]-propyloksy)benzensulfonyl]indolizin og dets farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl)-indolizin og dets farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av 2-etyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)-amino]-propyloksy.}benzensulfonyl]indolizin og dets farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-etyl-l-{4^[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-benzensulfonyl)-indolizin og dets farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Indolizinderivater med generell formel: hvor B' betegner en -S- eller -SC^-gruppe, R betegner hydrogen, et rett- eller forgrenet C^-Cg-alkyl radikal, et cykloheksylradikal eller en fenylgruppe, R^ og R2, som er identiske eller forskjellige, betegner begge hydrogen eller et metyl- eller etylradikal, A betegner et rett- eller forgrenet alkylenradikal som har fra 2 til 5 karbonatomer, Z betegner hydrogen, et oksiranylmetylradikal, et alkylsulfonylradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer, et arylsulfonylradikal som har fra 6 til 10 karbonatomer eller et radikal med formel -A-Z! hvor A betegner et rett- eller forgrenet alkylenradikal som har fra 2 til 5 karbonatomer og Zj^ betegner et halogenatom, et hydroksyradikal, et alkylsulfonyloksyradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer eller et arylsulfonyloksyradikal som har fra 6 til 10 karbonatomer.

7. Indolizinderivater ifølge krav 6, hvor Z betegner et metansulfonyl, benzensulfonyl eller p-toluensulfonylradikal, og Zi betegner et bromatom eller et metansulfonyloksy, benzen-sulf onyloksy eller p-toluensulfonyloksyradikal.

8. En forbindelse ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at den velges fra 2-etyl-l-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin, 2-isopropyl-l-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]indolizin, 2-etyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl]indolizin, 2-isopropyl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)indolizin, 2-etyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin og 2-isopropyl-l-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin.