JP2547004B2 - インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は概略的には新規複素環化合物に関し、更に詳
しくは、新規インドリジン誘導体並びにそれらの製造法
にも関する。

本発明のインドリジン誘導体は一般式： で表わすことができる ［式中、Ｂは−Ｓ−，−SO−又は−SO₂−なる基を表わ
し、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最
高６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子（例
えばフツ素原子、塩素原子、臭素原子）、低級アルキル
基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択された同じ
であっても又は異なっていてもよい１個以上の置換基で
置換されていないか又は置換されているフエニル基を表
わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なってそれぞれ水素、
メチル基又はエチル基、又は塩素、臭素又は沃素のよう
なハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
レン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は、炭素原子１〜５個を有する
直鎖又は分枝鎖アルキレン基、R₅はピリジル基、フエニ
ル基、2,3−メチレンジオキシフエニル基又は3,4−メチ
レンジオキシフエニル基、又はハロゲン原子、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基から選択された同じであっ
ても又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換さ
れたフエニル基を意味する。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味するか、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３
〜６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか
又は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は
低級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介
在するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］。

この明細書では、その発明の詳細な説明及び特許請求
の範囲のいずれに於ても、上記用語の意味は下記の通り
である。

「アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル又はｎ−オクチルのような炭素原子８個まで
を有する飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、 「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級
ブチル又は１−メチルプロピルのような炭素原子４個ま
でを有する飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、 「低級アルコキシ基」とは、上記のような低級アルキ
ル基によつて置換されたヒドロキシ基を意味する。

このように上記の意味を考慮すると、 Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、フエニ
ル、モノフルオロ−、モノクロロ−又はモノブロモフエ
ニル、ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモフエニ
ル、モノメチル−又はジメチルフエニル、又はモノメト
キシ−又はジメトキシフエニル基、又はハロゲン原子で
置換されたメチルフエニル基を意味し、 Ａは、特に、1,2−エチレン、1,3−プロピレン、２−
メチル−1,3−プロピレン、1,4−テトラメチレン又は1,
5−ペンタメチレン鎖を意味し、 R₃は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、フエニル、ベンジルフエネチ
ル、メトキシフエネチル又は、ジメトキシフエネチル基
例えば3,4−ジメトキシフエネチル基、ジメチルフエネ
チル基、ジメトキシフエニル基、ジメトキシベンジル基
又はピリジルエチル基、又は芳香環がメチル基及びメト
キシ基で置換されたフエネチル基を意味し、 R₄は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル
又はｎ−オクチル基を意味し、 R₃とR₄とは、互いに共同して、特に、1,4−テトラメ
チレン、1,5−ペンタメチレン、３−オキソ−1,5−ペン
タメチレン、３−アザ−1,5−ペンタメチレン、３−メ
チル−アザ−1,5−ペンタメチレン、３−フエニルアザ
−1,5−ペンタメチレン又は−CH＝CH−Ｎ＝CH−基を意
味するので、これらが隣接する窒素原子と互いに一諸に
なって、R₃とR₄とは、特に、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジ
ニル、４−フエニルピペラジニル又は1H−イミダゾリル
基を意味しうる。

本発明は、式Ｉの化合物と有機酸又は無機酸とによっ
て生成する医薬として許容される塩類にも関する。

この型の有機酸塩類の例としては、シユウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、パモエ酸塩、コハク酸塩、ヘキ
サミン酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスル
ホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アス
パラギン酸塩、パルミチル酸塩、ステアリン酸塩、イタ
コン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びテオフイリン
酢酸塩、並びにリジン塩又はヒスチジン塩のようにアミ
ノ酸とにより生成する塩類が挙げられる。

この型の無機酸塩類の例としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、燐酸塩及び硝酸塩が
挙げられる。

式Ｉで表わされる化合物は、場合によっては、とりわ
けＡが２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わす場合に存在
する不斉炭素原子に起因する光学異性体の形で存在しう
る。

本発明は同時に、右旋性型又は左旋性型、又はそれら
の混合物の形、例えばラセミ混合物の形を考慮に入れて
式Ｉで表わされる化合物全てに関するものである。

本発明のインドリジン誘導体は、特異な薬理性質、と
りわけカルシウム輸送阻止性並びに徐脈性、血圧低下性
及び抗アドレナリン性を有することが見出された。

この観点から本発明の好ましい化合物は、Ｂが−SO₃
−基を表わす化合物である。

これらの性質により、ここに取り上げた化合物は、心
血管系のある種の病理性症候群の治療、特に、狭心症、
高血圧症、不整脈及び脳循環不全の治療に非常に有用と
なりうる。

抗腫瘍の分野においてては、この発明の化合物は、抗
癌薬の相乗作用剤として有用であると見られる。

従って、この発明は、有効成分として式Ｉで表わされ
るインドリジン誘導体又は医薬として許容されるこの誘
導体の塩の少なくとも１種を、医薬担体又は適切な賦形
剤と組合わせて含有する医薬組成物又は動物薬品組成物
にも関する。

選択される投与経路により異なるが、体重60Kgの人に
対する１日当りの投与量は、有効成分2mgと500mgとの間
の量である。

本発明の下記化合物は、下記のようにして得られる。

I.Bが−Ｓ−又は−SO₂なる基を表わし、且つＡがアルキ
レン基を表わす式Ｉの化合物は、本発明に従って、一般
式： （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−SO₂−なる基を表わし、
Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味であり、Ａは式Ｉで定義し
たアルキレン基、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素、
又は例えばメタンスルホニルオキシ基のような炭素原子
１〜４個を有するアルキルスルホニルオキシ基、又はベ
ンゼンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニル
オキシ基のような炭素原子６〜10個を有するアリールス
ルホニルオキシ基を表わす）で表わされる１−（４−ア
ルコキシベンゼンスルホニル）インドリジン誘導体を、
一般式： （式中、R₃及びR₄は前と同じ意味）で表わされるアミン
と、アルコール、例えばブタノール又はメチルエチルケ
トンのようなケトンの如き極性溶媒中、又は芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような非
極性溶媒中、酸受容体の存在下に縮合させて、式Ｉで表
わされる所望のインドリジン誘導体を遊離塩基の形で生
成させることにより製造することができる。

通常、この場合の縮合は、室温と溶媒の還流温度との
間の温度で、酸受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩又は
アルカリ金属水酸化物、又は式IIIで表わされるアミン
の過剰を存在させて行われる。

この場合の式IIの化合物は、次のようにして得ること
ができる。

ａ）Ｘがハロゲンである場合には、一般式： （式中、Ｂ′、Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味）で表わさ
れるインドリジン誘導体と一般式： Hal−Ａ−Hal Ｖ （式中、Ａは式Ｉで定義したアルキレン基、Halはハロ
ゲン原子、好ましくは臭素を意味する）で表わされるジ
ハロアルカンとの縮合により得られ、この反応はメチル
エチルケトン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような
溶媒中、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム、又はアルカリ金属アルコレート例えばナトリウムメ
チレート又はナトリウムエチレートのような塩基を存在
させて還流下に行われる。

ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスル
ホニルオキシ基を意味する場合には、一般式： Hal−Ｗ （式中、Ｗは炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホ
ニル基例えばメタンスルホニル基又は炭素原子６〜10個
を有するアリールスルホニル基、例えばベンゼンスルホ
ニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を意味する）で表
わされるハロゲン化物と、一般式： （式中、Ｂ′、Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味であり、Ａ
は式Ｉで定義したアルキレン基を意味する）で表わされ
るインドリジン誘導体とを酸受容体である溶媒中、例え
ばピリジン中で縮合させることによって得られる。

式IVの化合物について説明すると、これらは、上記式
IVで表わされるインドリジン誘導体と一般式： Hal−Ａ−OH VII （式中、Ａは式Ｉで定義したアルキレン基を意味し、Ha
lは前と同じ意味である）で表わされるハロゲン化アル
コールとを、N,N−ジメチルホルムアミドのような適当
な溶媒中、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水
素化物、又はアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウ
ムメトキシド又はナトリウムエトキシドのような塩基の
存在下に縮合させることにより製造することができる。

式IVの化合物は一般式： （式中、Ｂ′、Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味であり、Ｙ
は炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホニル基例え
ばメタンスルホニル基、炭素原子６〜10個を有するアリ
ールスルホニル基例えばベンゼンスルホニル基又はｐ−
トルエンスルホニル基、又は炭素原子１〜４個を有する
アルカノイル基例えばアセチル基を意味する）で表わさ
れる化合物を塩基性溶媒中還流下に加水分解することに
より得られる。

式VIIIで表わされる化合物については、これらは一般
式： （式中、Ｂ′、R₁及びR₂及びＹは前に同じ意味）で表わ
されるピコリルスルホン又はピコリル硫化物を、一般
式： （式中、Ｒ及びHalは前と同じ意味）で表わされるα−
ハロケトンと、メチルケトンのような溶媒中、アルカリ
金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、又はアルカリ金属炭酸
水素塩例えば炭酸水素ナトリウムのような塩基を存在さ
せて還流下に環化反応を行うことにより製造することが
できる。

式IXで表わされるピコリルスルホンについては、これ
らは式： で表わされる２−（クロロメチル）ピリジンと、４−
（アルキルスルホニルオキシ）ベンゼンスルフイン酸ア
ルカリ金属塩又は４−（アリールスルフイニルオキシ）
ベンゼンスルフイン酸アルカリ金属塩例えば４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）ベンゼンスルフイン酸ナト
リウムとを、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイー（J.Ghem.Soc.）1965年、3090頁に記載されて
いる方法に従って反応させることにより得られる。

また別の操作法として、Ｂ′が−Ｓ−を表わす式IVの
化合物は、一般式： （式中、R₁及びR₂は前に同じ意味）で表わされるピコリ
ル硫化物から、式Ｘのα−ハロケトンとの反応及びその
反応により得られるピリジニウム塩の、アルカリ金属炭
酸塩例えば炭酸カリウム又はアルカリ金属炭酸水素塩例
えば炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、水のよ
うな溶媒中の還流下における環化により直接に得ること
ができる。

式XIIの化合物は、ジヤーナル・オブ・ザ・メデイカ
ル・ケミストリー（J.Med.Ghem.）第26巻218頁（1983
年）に公表されている公知化合物又は公知の操作法によ
つて製造されうる化合物であり、Ｂ′が−Ｓ−なる基を
表わす式IXの化合物は、式XIIの化合物からアルキルス
ルホニルハロゲン化物又はアリールスルホニルハロゲン
化物との反応によって得ることができる。

別の方法により、Ｂが−Ｓ−又は−SO₂−なる基、Ａ
がアルキレン基、好ましくはＡがプロピレン基を表わす
式Ｉの化合物は、また上記式IVの１−（４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニル）インドリジンを、一般式： （式中、Ｘは前と同じ意味であり、好ましくは塩素、又
はベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を表
わし、Ａはアルキレン基を表わし、R₃及びR₄は前と同じ
意味である）で表わされる化合物と、アルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アル
コキシド例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエ
トキシドのような塩基の存在下に、室温と溶媒の還流温
度との間の温度で、メチルエチルケトン又はジメチルス
ルホキシドのような極性溶媒中で反応を行って所望の式
Ｉのインドリジン誘導体を遊離塩基の形で生成せしめる
ことによっても得ることができる。

式XIIIで表わされる化合物は、公知の生成物又は公知
の方法で製造されうる生成物である。

II.Bが−SO−なる基を表わす式Ｉの化合物は、Ｂが−Ｓ
−なる基を表わす式Ｉの硫化物を酸化剤で処理すること
によって得られ、必要な化合物を遊離塩基の形又は塩の
形で得るには、式Ｉの硫化物を遊離塩基の形又は塩の形
で使用する。

必要な化合物が塩の形で生成する場合、その遊離塩基
は、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム又はアルカ
リ金属炭酸水素塩例えば炭酸水素ナトリウム塩のような
塩基で処理することにより得られる。

反応は、通常水中又は塩化メチレンのような溶媒中、
例えば過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム又は
３−クロロ過安息香酸のような適当な酸化剤の存在下に
行われる。

使用する酸化剤により、スルホキシド又はスルホンの
混合物が得られる。これらの混合物は例えばクロマトグ
ラフイーのような常法により分離することができる。

III.Bが−Ｓ−又は−SO₂−なる基、Ａが２−ヒドロキシ
プロピレン鎖を表わす式Ｉの化合物は、式IVのインドリ
ジン誘導体を右旋性又は左旋性の形又はこれら異性体の
混合物の形、例えばラセミ体の形のエピクロロヒドリン
又はエピブロモヒドリンのようにエピハロヒドリンと、
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、アルカリ金属
水素化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物又はア
ルカリ金属アルコキシド例えばナトリウムメトキシド又
はナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、メチル
エチルケトンのような極性溶媒中で還流下に反応させ
て、一般式： （式中、Ｂ、Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味）で表わされ
るオキシラニルメトキシ誘導体を得ることにより製造す
ることができる。

式XIVのオキシラニルメトキシ誘導体は、次いで式III
のアミンにより、メチルエチルケトンのような極性溶媒
中又は式IIIのアミンの過剰中で還流下に処理されて遊
離塩基の形の式Ｉのインドリジン誘導体とされる。

場合によっては式XIIIの化合物と並行して副生成物が
生成することがありうるが、この場合には１−［４−
（３−ハロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスル
ホニル］イドリジン誘導体が生成する。

式IIIのアミンとの反応においてはそれでもやはり、
これらの誘導体はＡが２−ヒドロキシプロピレン鎖を表
わす所望の式Ｉの化合物を生成する。

式II、IV、VI、VIII及びXIVで表わされる化合物は、
新規中間化合物である。

従って、これらは本発明のもう一つの別の主題を構成
する。

全体として、式II、IV、VI、VIII及びXIVのこれらの
化合物は一般式： ［式中、Ｂ′、Ｒ、R₁及びR₂は前と同じ意味であり、Ｚ
は水素、オキシラニルメチル基、炭素原子１〜４個を有
するアルキルスルホニル基、炭素原子６〜10個を有する
アリールスルホニル基又は、式： −Ａ−Z₁ （式中、Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖
アルキレン基、Z₁はハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
原子１〜４個を有するアルキルスルホニルオキシ基又は
炭素原子６〜10個を有するアリールスルホニルオキシ基
を意味する）で表わされる基を意味する］によって表わ
すことができる。

このようにして遊離塩基の形で得られた式Ｉの化合物
は、次いで適当な有機酸又は無機酸例えばシユウ酸、マ
レイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ア
スコルビン酸、パモエ酸、コハク酸、ヘキサミン酸、ビ
スメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、マンデル酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、パルミチル酸、ステアリン酸、
イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グル
タミン酸、ベンゼンスルホン酸又はテオフイリン酢酸と
の反応によって医薬として許容される塩類に変化させる
ことができる。

それ自体がアミノ基で置換されているアルキルオキシ
ベンゾイル基により１位で置換されているインドリジン
誘導体は、心血管分野で薬理効果を有すると称せられて
おり、既に公知である。

これについては、フランス特許第2341578号及びヨー
ロピアン・ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリ
ー（Eur.J.Med.Chem,）1977年第12巻、第４号345〜350
頁が挙げられ、ベンゾイル基が任意にジメチル化された
２−エチル−、２−ｎ−プロピル−又は２−ｎ−ブチル
−１−［４−（３−ジ−ｎ−プロピル−又は３−ジ−ｎ
−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］インドリジン
が特に記載されている。

これらの公知化合物は、抗アドレナリン作用を示さな
いか、示しても低く、いずれにせよ薬物療法用としての
いかなる価値もあまりに低い。

驚くべきことには、本発明によって、上記公知化合物
のアルキルオキシベンゾイル鎖のカルボニル基をスルホ
ニル基で置換することにより、先行技術の化合物のα−
抗アドレナリン作用及びβ−抗アドレナリン作用よりも
非常に大きな作用を示す化合物が得られることが発見さ
れた。

更に、本発明化合物のカルシウム阻害作用は、公知の
化合物の試験成績と比較して、より強いものではないに
しても、少なくとも同等であることが判明している。本
発明の化合物は、公知の化合物と相違して、抗カルシウ
ム物質及びα−及びβ−抗アドレナリン作用物質である
ことを示す薬理学的スペクトルを有し、しかも治療的価
値、例えば狭心症治療に使用できるバランスのとれた強
さを有する化合物であることを立証することができる。

アール・シヤルリエ（R.Charlier）が、“ブリユセル
メデイカル”（Bruxelles Medical）,No.9,1969年９
月号、543−560頁で詳細に報告しているように、抗狭心
症薬による治療は、特に抗アドレナリン作働型の心臓血
管反応に拮抗するものでなければならない。この目的の
ためには、α−受容体を遮断する能力を有する薬物が良
いとされてきた。

しかしながら、このような化合物を狭心症の治療に臨
床適用することについては成果を収めていない。これ
は、おそらくα−受容体拮抗剤が、β−受容体に影響を
与えることなく、アドレナリン作働系の活動性を部分的
に中和するにすぎないためであろう。

事実、狭心症患者が疼痛発作時に起こす最悪の血液動
態は、大抵の場合、心臓性のものであり、従ってβ−受
容体が関係している。

他方では、β−アドレナリン作働性受容体拮抗薬によ
る治療が提案されている。これらの化合物は、臨床的価
値があるものであり、心拍数を減じて心臓の仕事量を低
下させ、狭心症の発作を軽減させる。しかしながら、末
消動脈抵抗の低下がみられず、α−緊張を解放すること
により逆に末梢動脈抵抗を上昇させる。

それにもかかわらず、これらの薬物の投与により、血
液動態のいくつかのパラメーターが変化するが、その変
化の方向は、基本的には特に狭心症患者或いは一般の心
臓患者にとってこれらの薬物の価値を減ずる方向であ
る。

β−遮断薬の抗アドレナリン作用面を考えてみれば、
心臓の頻拍及び心臓の収縮力及び伸縮速度の増大だけが
緩和され、動脈圧の上昇がβ−拮抗薬が作用しないα−
受容体を刺激することは一層明かとなる。

事実、β−受容体の刺激によって生ずる心臓血管障害
は、狭心症患者にとって有害なものではあるが、それで
も動脈圧上昇も決して軽視し得ない役割を演じているこ
とは確かである。

更に、β−受容体を遮断することは、正常では循環不
全を抑制する補償機構が働くのにこれが作働しない心不
全状態から患者を回復させることを妨げる虞れがある。

この反射機構は、その主要な部分がβ−アドレナリン
作働経路を利用するものであり、特に心臓の収縮力と収
縮速度を増大させる。この結果、β−アドレナリン作働
系が遮断されている場合には、心不全の患者の機能障害
状態が悪化する。従って、作用が純粋で且つ完全なβ−
遮断薬の使用は、心臓障害をおこすおそれがあると考え
るのは理にかなったことである。

従って、完全なα−あるいはβ−拮抗作用の性質を求
めることは、これらの性質によってもたらされる副作用
がある場合には好ましいことではないと思われる。アド
レナリン作働系全体を過度に刺激する心臓血管系障害を
除去することに努めることよりも寧ろこれを緩和させる
方がより理にかなっていると思われる。

本発明の化合物は、不完全なα−及びβ−型の抗アド
レナリン作働性を示すものであり、このような目的にか
なうものである。従って、本発明の化合物は、β−遮断
薬ではなくアドレナリン−減速薬であり、換言すればβ
−遮断薬が有する上述の欠点をを持たないα−及びβ−
アドレナリン作働性の部分的拮抗剤であると考えられ
る。

更に、本発明化合物のカルシウム抑制性は、心臓血管
系作用の薬理学的性格を補充する格別な作用を示す。

カルシウムイオンの移送は、心臓細胞において活動電
位の主要因の一つであること、そしてその結果、カルシ
ウムイオンの移送が心筋に起こる変調（不整脈）時ばか
りでなく電気的伝導にも基本的な役割を得ずることが実
際に知られている。更に、カルシウムイオンは、平滑筋
の血管収縮の度合いを調節する興奮−収縮関連に関係し
ており、このような状況下で、狭心症発作に重要な役割
を演ずることが知られている。

カルシウム拮抗薬である化合物は、細胞膜レベルで、
カルシウムイオンが動脈細胞内での収縮過程に関与する
のを選択的に抑制するように働く。

実際、カルシウム拮抗薬とβ−アドレナリン抑制薬を
併用投与して得られる効果は、それぞれを単独で用いる
よりも良好であることが現在ますます明かになりつつあ
る（J.A.M.A.1982,247,1911〜1971頁） 更に、β−遮断薬で本来の作用に加えてカルシウムの
移送を有意的に阻止する作用を示すものはこれまでない
と思われる。

このような観点から、抗カルシウム作用要素とα−及
びβ−抗アドレナリン作働要素を兼備する本発明の化合
物は、重要な価値を有するものとなろう。何故ならば、
β−遮断薬とカルシウム拮抗薬のそれぞれと比較してい
っそう広範囲な治療への適用が可能となるからである。
例を挙げれば以下の通りである： ２−エチル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］プロピ
ルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン（Ex.2
8） ２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン（Ex.1） ２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン（Ex.8）、及び ２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］プ
ロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル｝インドリジン（E
x.30） これらの化合物は、α−及びβ−抗アドレナリン作用
要素を有し、これは酸素−節約効果によって増強され、
従来のβ−遮断薬で治療されているヒトの狭心症の症候
群に対し治療効果をもたらすものである。しかしなが
ら、これらの化合物の主要な長所は、次のような点であ
る。即ち、その抗カルシウム作用の結果、安静時の狭心
症、即ち冠動脈痙攣の発現によって生ずる症候群の治療
に使用できる点であり、これは現在ジルチアゼム、ベラ
パミル及びニフエジピンのような化合物により処置され
ている。

更に、本発明化合物は、冠動脈血流量を相当程度に増
大する能力を有する。

本発明化合物の心臓血管に対する作用を明かにするた
めに実施した薬理学的試験の成績は次の通りである。

I.カルシウム拮抗作用 本発明化合物が示す細胞膜レベルでのカルシウム移送
の阻害作用は、ラツトの摘出大動脈においてカリウムで
惹起させた脱分極に対する収縮反応により、作用を測定
し、確認したものである。カリウムによって平滑筋細胞
膜が脱分極すると、細胞外カルシウムに対する細胞膜の
透過性が付与され、この結果、筋が収縮することがよく
知られている。

従って、カリウムによって生ずる脱分極に対する収縮
反応の抑制度を測定するか、或いはカリウム脱分極によ
る緊張収縮の弛緩度を測定すれば、Ca⁺²イオンの膜透過
性を抑制する化合物の効果を評価することができる。

採用された方法は、以下の通りである： 体重約300gの雄性ウイスターラツトから大動脈を摘出
し、長さ約40mm、巾3mmの組織片を作製した。

改良クレブス−重炭酸溶液（112mM Nacl;5mM KCl;2
5mM NaHCO₃;1mM KH₂PO₄;1.2mM MgSO₄;2.5mM CaCl₂;
1.5mM ブドウ糖、蒸留水を加え1000mlとしたもの）を
入れた25mlの摘出臓器槽に上述の組織片を入れ、５〜７
％炭酸ガスを含んだ酸素を通し、37℃を維持した。標本
を力微小検出器に接続し、収縮反応を増巾して記録装置
に記録した。

2gの張力を標本に加えた。この張力を改良クレブス−
重炭酸溶液中で60分間維持し、次いでクレブス−重炭酸
溶液をカリウム−クレブス溶液（17mM NaCl;100mM KC
l;25mM NaHCO₃;1mM KH₂PO₄;1.2mMMgSO₄;2.5mM CaC
l₂;11.5mM ブドウ糖；蒸留水を加え1000mlとする）で
置換し、収縮を起こさせた。標本の収縮反応を再現し得
た時点で、一定量の本発明化合物を臓器槽の中に添加し
た。60分後、カリウム脱分極により、新しいけいれんを
起こさせた。

実験に用いた大動脈での成績を試験物質を加える前の
最大収縮効果の百分率で表現した。

例えば下記の成績が得られた。式Ｉの化合物は塩基又
は塩酸塩又はシユウ酸塩の形である。

比較として公知の化合物を使用した場合、以下の結果
が得られた。

本発明の化合物とそれぞれの従来の化合物との活性比
を算出すると以下の通りである。

これらの成績から、本発明化合物が対応する従来の化
合物よりも優れていることが判る。

II.抗アドレナリン作用 この試験の目的は、エピネフリンによって生じた血圧
の上昇を抑制する作用（抗−α作用）及びイソプレナリ
ンによる心拍数増大を抑制する作用（抗−β作用）を予
めペントバルビタールで麻酔し、アトロピン処理を施し
たイヌで確認することである。

各犬について、約133×10²Paの血圧上昇が再現できる
エピネフリン投与量（３〜10μg/kgの間）及び約70回／
分の心拍数の増大が再現できるイソプレナリンの投与量
（１〜２μg/kg）を先ず決定した。このように決めた投
与量でエピネフリンとイソプレナリンを10分毎に交互に
注射し、２回の対比用反応試験の後一定量の試験化合物
を静脈内投与した。

抗−α作用 予め求めた対比用高血圧（約100mmHg）と比較したと
きの、試験化合物によって生じた高血圧低下百分率を記
録した。

抗−β作用 予め求めた対比用頻脈（約70回）と比較したときの、
試験化合物によって生じた心拍数減少百分率を記録し
た。

両者とも、血圧及び心拍数の減少成績は次のように表
現した： ＋:50％を下回る減少 :50％以上の減少 :100％近い減少（ほぼ完全な減少） 以下の成績が記録された。

比較のために挙げれば、既知の化合物は下記の如き効
果を示した。

これらの成績から本発明の化合物は従来の化合物と比
較してα−及びβ−抗アドレナリン作用が一層大きいも
のであることが確認された。

III.毒性 本発明の化合物の急性毒性を、リツチフイールド（Li
thchfield）とウイルコクスン（Wilcoxon）の方法（J.P
harm.Exp.Therap.1946,96,99）によりマウスに静脈内投
与して決定した。

下記の結果が得られ、LD₅₀値で表現して、インドリジ
ン誘導体、この場合には２−エチル−３−｛４−［３−
（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゾイ
ル｝インドリジンすなわちブトプロジンと比較した。 化 合 物 LD₅₀（mg/kg） Ex. 6 31 Ex.11 28 Ex. 7 26 Ex.18 35 Ex.19 60 Ex.13 31 Ex. 9 55 Ex.28 32 Ex.30 140 ブトプロジン 23 この成績から、本発明の化合物は、毒性に関しブトプ
ロジンと比較すると、より好ましいものであることが判
った。

本発明による治療用組成物は、ヒト及び家畜に投与す
るのに適した形状にして提供することができる。投与剤
型に関しては、例えば被覆錠、非被覆錠、硬又は軟カプ
セル、袋入り散剤、懸濁又はシロツプ剤として経口用剤
に、坐剤として直腸用剤に、溶液或いは懸濁剤として非
経口投与にすることができる。

本発明の治療用組成物は、投与単位毎に、例えば、経
口投与用の有効成分重量として50乃至500mg含有し、直
腸内投与用の有効成分として50乃至200mg含有し、非経
口投与用の有効成分としては50乃至150mg含有してい
る。

選択する投与ルートによって、本発明の家畜治療用組
成物は、少なくとも化学式Ｉの化合物と或いは毒性のな
い該化合物の塩と適当な賦形薬との合剤として調製され
る。賦形剤として適当と思われるものとして、例えば次
のような物質がある：乳糖、でんぷん類、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、アルギ
ン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコー
ル、甘味剤がある。

本発明を説明するための下記実施例は、本発明の範囲
を制限するものではない。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インド
リジン・シユウ酸塩（SR33513A）の製造 ａ）２−イソプロピル−１−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）インドリジン ４−トシルオキシフエニル β−ピコリルスルホン0.
05モル、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン0.15モ
ル及び炭酸カリウム0.05モルのメチルエチルケトン100m
l中混合物を22時間還流した。この時間経過後、反応媒
質を室温に戻し、次いで過した。液を減圧下に注意
深く蒸留して過剰のブロモケトンを留去した。ペースト
状残渣を石油エーテルに取り、粉砕して過した。残っ
た痕跡量のブロモケトンをこれにより除去した。

得られたケーキ状物をアセトン／水混合物（70:30）2
00mlに取り、塩酸数滴で酸性にし、次いで数分間沸騰さ
せた。冷却して過した後、白色固体を単離してアセト
ン／水混合物中で再結晶した。

このようにして、２−イソプロピル−１−（４−トシ
ルベンゼンスルホニル）インドリジンを収率70％で得
た。

融点180〜183℃ 適当な出発原料から上記製造法によって下記化合物を
製造した： ２−メチル−１−（４−トシルオキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点169℃（アセトン）。

２−エチル−１−（４−トシルオキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点190℃（アセトン）。

２−ｎ−プロピル−１−（４−トシルオキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。融点189℃（アセトン）。

２−エチル−１−（３−メチル−４−トシルオキシベ
ンゼンスルホニル）インドリジン。融点164℃（メタノ
ール／クロロホルム）。

２−ｎ−ブチル−１−（４−トシルオキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン。融点145℃（アセトン）。

２−フエニル−１−（４−トシルオキシベンゼンスル
ホニル）インドリジン。融点168℃（ジクロロエタ
ン）。

２−エチル−１−（3,5−ジメチル−４−トシルオキ
シベンゼンスルホニル）インドリジン。融点161℃（ア
セトン）。

２−第三級ブチル−１−（４−トシルオキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。油状物。

２−シクロヘキシル−１−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）インドリジン。融点173〜175℃（アセト
ン／水）。

ｂ）２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）インドリジン ２−イソプロピル−１−（４−トシルオキシベンゼン
スルホニル）インドリジン0.034モルを、水酸化ナトリ
ウム0.34モルとエタノール80mlとを含む水80mlの混合物
に注ぎ、反応混合物を24時間還流した。

冷却後、溶液を水300mlで希釈し、次いでエチルエー
テルで抽出した。水相を酸性にした後、沈澱の生成が見
られた。これを吸引過して乾燥した。

このようにして、２−イソプロピル−１−（４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル）インドリジンを収率90％で
得た。融点179〜180℃（イソプロパノール／水,3:1）。

適当な出発原料から上記製造法によって下記化合物を
製造した： ２−メチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）インドリジン。融点177℃（メタノール／水）。

２−エチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）インドリジン。融点204℃（酢酸エチル）。

２−ｎ−プロピル−１−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン。融点225℃（イソプロパノー
ル）。

２−エチル−１−（３−メチル−４−ヒドロキシベン
ゼンスルホニル）インドリジン。融点214℃（イソプロ
パノール）。

２−ｎ−ブチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）インドリジン。融点190℃（イソプロパノー
ル）。

２−フエニル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点234℃（メタノール）。

２−エチル−１−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニル）インドリジン。融点183℃（イソ
プロパノール ２−第三級ブチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン。融点169℃。（クロロホルム
／石油エーテル）。

２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。融点217℃（イソプロパノ
ール／石油エーテル）。

ｃ）２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン・シユウ酸 １−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパン
0.015モル及び微粉砕した炭酸カリウム0.018モルを、メ
チルエチルケトン100ml中２−イソプロピル−１−（４
−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インドリジン0.012
モルに加えた。混合物を24時間還流し、次いで室温に戻
した。無機酸塩類を留去し、液の溶媒を過ポンプで
減圧下に留去した。得られた油状物を乾燥アルミナのカ
ラムを使用するクロマトグラフイーによつて精製した。

このようにして精製した塩基の形の所望の化合物は、
結晶の状態で単離することができた。得られた生成物の
シユウ酸塩は、アセトンに溶解した塩基の溶液にシユウ
酸を化学量論量加えることにより生成した。

このようにして、２−イソプロピル−１−｛４−［３
−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼン
スルホニル｝インドリジン・シユウ酸を収率26％で得
た。融点133℃（イソプロパノール）。

上記と同様の手法で、相当する出発原料を使用して、
下記の化合物を得た。

２−シクロヘキシル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン。融点130〜131℃（メタノール）（SR3364
1）（実施例51）。

実施例 ２ ２−エチル−１−［４−（３−ピペリジノプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニル］インドリジン・塩酸塩（SR33
528A）の製造 ａ）２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニル］インドリジン ２−エチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）インドリジン0.01モルをメチルエチルケトンン50ml
に溶解した。これに炭酸カリウム0.02モルを加え、混合
物を１時間還流した。次いで1,3−ジブロモプロパン0.0
4モルを加え、24時間還流を続け、反応終了後塩類を
去し、溶液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムを
使用するクロマトグラフイーに付し、ジクロロエタンで
溶出して精製した。

このようにして、２−エチル−１−［４−（３−ブロ
モプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン
を収率70％で得た。融点136℃（アセトン）。

適切な出発原料を使用し、上記の手法に従って、下記
の化合物を得た： ２−ｎ−ブチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン。融点119℃
（アセトン）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−ブロモプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン。融点131
℃（アセトン）。

２−フエニル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニル］インドリジン。融点199℃
（ジクロロエタン）。

２−エチル−１−［４−（２−ブロモエチルオキシ）
ベンゼンスルホニル］インドリジン。油状物。

２−エチル−１−［４−（４−ブロモブチルオキシ）
ベンゼンスルホニル］インドリジン。融点111℃（シク
ロヘキサン）。

２−イソプロピル−１−［４−（４−ブロモブチルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン。融点111℃
（酢酸エチル／石油エーテル）。

２−フエニル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）−３−メチルベンゼンスルホニル］インドリジン。
油状物 ｂ）２−エチル−１−［４−（３−ピペリジノプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン・塩酸塩 ２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニル］インドリジン0.005モルをブ
タノール25mlに溶解した。炭酸カリウム0.01モル及びピ
ペリジン0.01モルをこれに加え、次いで反応混合物を水
浴上20時間加熱した。

この時間経過後、混合物を減圧下に蒸発乾固し、この
ようにして得られた油状物をエチルエーテルに取った。
塩類よりなる不溶物を除去し、エーテル溶液を蒸発乾固
した。残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム／メタノール混合物（8:
2）を用いて溶出し、精製し、得られた純油状物をアセ
トンとエチルエーテルとの混合物に溶解した。

次いで、塩酸のエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩を
生成せしめた。

このようにして、２−エチル−１−［４−（３−ピペ
リジノプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドリ
ジン・塩酸塩を収率54％で得た。融点183℃（アセト
ン）。

実施例３〜48 ２−エチル−１−｛４−［３−（第三級ブチルアミノ）
プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン・
塩酸塩（SR33511A）の製造 ２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニル］インドリジン0.007モルと第
三級ブチルアミン0.07モルとのトルエン50ml中混合物を
水浴上100℃に48時間加熱した。

反応終了後、混合物を減圧下に注意深く蒸発乾固し、
残渣を水酸化ナトリウム水溶液中に取った。混合物をジ
クロロメタンで抽出し、有機相を蒸発乾固した。得られ
た油状残渣を乾燥シリカカラムを使用するクロマトグラ
フイーにより、ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア混合物を溶媒として使用して精製した。

精製した塩基の形の所望の化合物を酢酸エチルに取
り、これにエチルエーテルに溶解した塩酸を滴下して塩
酸塩を生成させた。

このようにして、２−エチル−１−｛４−［３−（第
三級ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニ
ル］インドリジン・塩酸塩を収率68％で得た。

融点229〜231℃（酢酸エチル／メタノール）。

適当な出発原料から上記実施例に記載した製造法によ
り下記化合物を製造した。

２−メチル−１−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プ
ロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン・シ
ユウ酸塩（SR33520A）（実施例４）。融点153℃（ジク
ロロエタン／メタノール）。

２−メチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン（SR33518）（実施例５）。融点107〜108℃（メタ
ノール）。

２−メチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン・シユウ酸塩（SR33133A）（実施例６）。融点131℃
（酢酸エチル）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン・塩酸塩（SR33305A）（実施例７）。融点192℃
（アセトン）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン・塩酸塩（SR33306A）（実施例８）。融点153℃（ア
セトン）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−３−メチルベンゼンスルホニ
ル｝インドリジン・塩酸塩（SR33508A）（実施例９）。
融点200〜203℃（メチルエチルケトン／メタノール）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−3,5−ジメチルベンゼンスルホ
ニル｝インドリジン・塩酸塩（SR33538A）（実施例1
0）。融点136〜137℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−ｎ−プロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン・シユウ酸塩（SR33220A）（実施例11）。融点
111℃（イソプロパノール）。

２−ｎ−ブチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン・シユウ酸塩（SR33507A）（実施例12）。融点
110〜113℃（イソプロパノール）。

２−ｎ−ブチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インド
リジン・シユウ酸塩（SR33504A）（実施例13）。融点85
〜87℃（酢酸エチル）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン（SR33517）（実施例14）。融点90〜92℃
（ジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジエチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン（SR33516）（実施例15）。融点90〜92℃（ジイソプ
ロピルエーテル）。

２−第三級ブチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン（SR33541）（実施例16）。融点90〜92℃（ヘ
キサン）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン・シユウ酸塩（SR33512A）（実施例17）。融
点164〜165℃（メチルエチルケトン／メタノール）。

２−フエニル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン・塩酸塩（SR33369A）（実施例18）。融点158℃
（アセトン）。

２−フエニル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］−３−メチルベンゼンスルホニ
ル｝インドリジン・塩酸塩（SR33486A）（実施例19）。
融点194℃（メタノール）。

２−エチル−１−｛４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン・シユウ酸塩（SR33533A）（実施例20）。融
点163℃（アセトン）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ｎ−ブチルアミノ）
プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン・
シユウ酸塩（SR33534A）（実施例21）。融点141℃（ア
セトン）。

２−エチル−１−｛４−［２−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）エチルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン
・塩酸塩（SR33547A）（実施例22）。融点153℃（酢酸
エチル）。

２−エチル−１−｛４−［４−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）ブチルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン
・ヘミシユウ酸塩（SR33548A）（実施例23）。融点150
℃（酢酸エチル）。

２−フエニル−１−｛４−［３−（第三級ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン・塩酸塩（SR33370A）（実施例24）。融点228℃（ア
セトン）。

２−フエニル−１−｛４−［３−（第三級ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−３−メチルベンゼンスルホニ
ル｝インドリジン・塩酸塩（SR33485A）（実施例25）。
融点181℃（メタノール）。

２−エチル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ペンチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン・塩酸塩（SR33550A）（実施例26）。融点132〜133
℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−エチル−１−｛４−［３−（3,4−ジメトキシ−
β−フエネチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスル
ホニル｝インドリジン・シユウ酸塩（SR33544A）（実施
例27）。融点179〜181℃（メタノール）。

２−エチル−１−［４−｛３−メチル−［Ｎ−（3,4
−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］プロピルオキ
シ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン（SR33549）
（実施例28）。融点78〜80℃（ジイソプロピルエーテ
ル）。

２−ｎ−ブチル−１−｛４−［３−（第三級ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン・シユウ酸塩（SR33503A）（実施例29）。融点207
〜208℃（メタノール）。

２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］プ
ロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン（SR
33557）（実施例30）。融点82〜83℃（ジイソプロピル
エーテル／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（β−フエネチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン・塩酸塩（SR33577A）（実施例31）。融点209
〜210℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ベンジルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン・塩酸塩（SR33578A）（実施例32）。融点193〜195℃
（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（Ｎ−フエニル
ピペラジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン（SR33579）（実施例33）。融点135〜136℃
（メタノール／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジル
エチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝
インドリジン・ジシユウ酸塩（SR33582A）（実施例3
4）。融点154〜156℃（メタノール）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（４−フエニル
ピペリジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン（SR33583）（実施例35）。融点79〜80℃
（メタノール）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−オク
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イ
ンドリジン（SR33584）（実施例36）。融点＜50℃（ペ
ースト状）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−ジ−ｎ−ペンチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン・塩酸塩（SR33603A）（実施例37）。融点138
℃（メチルエチルケトン／エチルエーテル、2:1）。

２−エチル−１−｛４−［３−（１イミダゾリル）プ
ロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン（SR
33590）（実施例38）。融点130〜131℃（酢酸エチル／
メタノール／エチルエーテル）。

２−イソプロピル−１−｛４−［４−（ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ）ブチルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インド
リジン（SR33606）（実施例39）。融点96℃（ｎ−ヘキ
サン）。

２−エチル−１−｛４−［５−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）ペンチルチルオキシ］ベンゼンスルホニル｝インド
リジン（SR33607）（実施例40）。融点89〜90℃（ｎ−
ヘキサン）。

２−イソプロピル−１−［４−｛３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（3,4−ジメトキシベンジル）アミノ］プロピルオ
キシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン（SR33611）
（実施例41）。融点96〜100℃（ジイソプロピルエーテ
ル／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−［４−｛４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］ブ
チルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン（SR33
620）（実施例42）。融点84〜86℃（ヘキサン）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（3,4−ジメト
キシベンジルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホ
ニル｝インドリジン（SR33621）（実施例43）。融点109
〜111℃（ジイソプロピルエーテル／ジクロロエタ
ン）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（3,4−ジメト
キシアニリノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝
インドリジン・塩酸塩（SR33624A）（実施例44）。融点
200〜203℃（塩化メチレン）。

２−イソプロピル−１−［４−｛３−（Ｎ−ｎ−ブチ
ル−Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミ
ノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジ
ン・酸性シユウ酸塩（SR33629A）（実施例45）。融点10
8〜110℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−［４−｛３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−メトキシ−β−フエネチル）アミノ］プロピ
ルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン・酸性シ
ユウ酸塩（SR33632A）（実施例46）。融点111〜113℃
（酢酸エチル／メタノール。

２−イソプロピル−１−［４−｛３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−メトキシ−β−フエネチル）アミノ］プロピ
ルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン・酸性シ
ユウ酸塩（SR33638A）（実施例47）。融点140〜144℃
（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−｛４−［３−（４−ジフエニ
ルメチルピペラジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホ
ニル｝インドリジン（SR33663A）（実施例48）。融点17
0℃（メタノール／ジクロロメタン）。

実施例49 ２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ］ベンゼンス
ルホニル｝インドリジン・塩酸塩（SR33644A）の製造 ａ）２−イソプロピル−１−［４−（2,3−エポキシプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン ２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン0.02モル、炭酸カリウム0.02モ
ル及びエピクロロヒドリン40mlの混合物を、撹拌下90℃
に20時間加熱した。この時間経過後、過剰のエピソクロ
ロヒドリンを減圧下に留去し、残渣をトルエンに溶解し
た。溶液を水酸化ナトリウム希溶液、次いで水で洗浄し
た。有機相を減圧下に蒸発乾固して得た油状物をシリカ
ゲルカラムによりジクロロメタン／酢酸エチル（95/5）
を溶出液として精製した。所望の生成物は徐々に結晶化
した。

このようにして、２−イソプロピル−１−［４−（2,
3−エポキシプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］イ
ンドリジンを収率68％で得た。融点110〜111℃（メタノ
ール）。

ｂ）２−イソプロピル−１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ］ベンゼ
ンスルホニル｝インドリジン・塩酸塩 ２−イソプロピル−１−［４−（2,3−エポキシプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジン0.0027
モル及びジ−ｎ−ブチルアミン0.015モルのメタノール1
0ml溶液を１時間還流した。溶液を常温にして過剰のジ
−ｎ−ブチルアミンを溶媒と共に減圧下に留去した。得
られた残渣を無水エチルエーテルに取り、中塩化水素含
有エチルエーテルを加えて所望の化合物の塩酸塩を生成
せしめた。

このようにして、２−イソプロピル−１−｛４−［３
−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン・塩酸塩を
アセトン／エチルエーテル混合物から再結晶した。収率
68.9％ 融点155〜156℃ 実施例 50 ２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ
（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミノ］プロピ
ルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン・塩酸塩
（SR33656A）の製造 メタノール25mlに溶解した２−イソプロピル−１−
［４−（2,3−エポキシプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホニル］インドリジン0.075モルに、Ｎ−メチル−3,4−
ジメトキシ−β−フエネチルアミン・塩酸塩0.01モル及
びトリエチルアミン0.011モルを加えた。混合物を５時
間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、油状残
渣をジクロロメタンと弱アルカリ性の水との混合物で抽
出した。

有機相を洗浄し、乾燥して溶媒を減圧下に留去した。
このようにして得られた粗製化合物を、ジエチルアミン
を用いて不活性にしたシリカカラムを使用するクロマト
グラフイーに付し、ジクロロメタンで溶出して精製し
た。精製した生成物を無水エチルエーテルに溶解し、エ
チルエーテル中塩化水素を加えて所望の化合物の塩酸塩
を生成せしめた。この塩酸塩は沈澱となった。

このようにして、２−イソプロピル−１−［４−｛３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−［3,4−ジメトキシ−β−フエネ
チル）アミノ］プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル｝
インドリジン・塩酸塩を得た。融点110℃ 実施例52〜53 １−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオ
キシ］フエニルチオ｝−２−イソプロピルインドリジン
・シユウ酸塩（SR33650A）の製造 ａ）１−（３−メチル−２−オキシブチル）−２−
｛［４−ヒドロキシフエニル）チオ］メチル｝ピリジニ
ウム・臭化物 ２−｛［４−ヒドロキシフエニル）チオ］メチル｝ピ
リジン0.02モル及びブロモメチルイソプロピルケトン0.
03モルのアセトン160ml中混合物を加熱して24時間沸騰
させた。この時間経過後、反応媒質を室温にした。沈澱
が見られ、これは純粋なジエチルエーテルを加えること
により増加した。沈澱を取して乾燥ジエチルエーテル
で洗浄し、真空乾燥した。

このようにして、１−（３−メチル−２−オキソブチ
ル）−２−｛［４−ヒドロキシフエニル）チオ］メチ
ル｝ピリジニウム・臭化物を収率65％で粗製の形で得
て、そのまま使用した。融点175℃。

ｂ）１−［（４−ヒドロキシフエニル）チオ］−２−イ
ソプロピルインドリジン 上記ａ）項で得られたピリジニウム・臭化物を水に溶
解し、この溶液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加えた。
混合物を90℃で25分間加熱し、次いで室温にした。

このようにして得られた油状物を傾斜法により水洗し
た。次いでこの油状物をメタノールに溶解し、メタノー
ル溶液を過し、蒸発乾固した。このようにして得られ
た粗生成物をシリカカラムを使用するクロマトグラフイ
ーに付し、ジクロロエタン／ヘキサン（1/1）で溶出し
て精製した。

このようにして、１−［４−ヒドロキシフエニル）チ
オ］−２−イソプロピルインドリジンを収率90％で得
た。融点100℃。

ｃ）１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピ
ルオキシ］フエニルチオ｝−２−イソプロピルインドリ
ジン・シユウ酸塩 １−［（４−ヒドロキシフエニル）チオ］−２−イソ
プロピルインドリジン0.01モルのジメチルスルホキシド
80ml溶液中に、無水炭酸カリウム5g及び１−クロロ−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロパン0.015モルを加えた。反応
混合物を24時間撹拌し続け、次いで水500ml中に注い
だ。溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過後蒸発乾固して所望
の生成物を塩基の形で得た。この粗製化合物を乾燥ジエ
チルエーテルに溶解し、シユウ酸のジエチルエーテル溶
液を加えた。

このようにして、１−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］フエニルチオ｝−２−イソプ
ロピルインドリジン・シユウ酸塩を収率65％で得た。融
点118℃（エタノール／ジイソプロピルエーテル）。

上記と同様の方法により、適当な生成物から出発して
下記化合物を製造した。

１−［４−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジメト
キシ−β−フエネチル）アミノ］プロピルオキシ｝フエ
ニルチオ］−２−イソプロピルインドリジン・シユウ酸
塩（SR33651）（実施例53）。融点110℃ 実施例 54 ４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル］オキシ
フエニル（２−イソプロピル−１−インドリジニル）ス
ルホキシド・シユウ酸塩（SR33644）の製造 実施例52で得られた１−｛４−［３−ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］フエニルチオ｝−２−イソプ
ロピルインドリジン・シユウ酸塩0.0017モルの塩化メチ
レン10ml溶液に、３−クロロ過安息香酸0.0019モルの塩
化メチレン10ml溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室
温に戻し、反応をさらに15分間続けた。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で２回
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過後蒸
発乾固して、所望の生成物を塩基の形で得た。

この粗製化合物を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、シ
ユウ酸のジエチルエーテル溶液を加えた。

このようにして、４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピル］オキシフエニル（２−イソプロピル−１
−インドリジニル）スルホキシド・シユウ酸塩を収率20
％で得た。融点70℃。

実施例 55 公知の製薬法により、下記成分を含有するカプセルを
製造した、 成 分 mg 本発明の化合物 100.0 てんぷん 99.5 コロイド状シリカ 0.5 合 計 200.0

フロントページの続き (72)発明者 デイノ ニザト フランス国 Ｆ−34680 サン ジヨル ジユ ドルク アンパス ド ロリベツ ト （番地以下の表示なし)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： ［式中、Ｂは−Ｓ−，−SO−又は−SO₂−なる基を表わ
   し、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
   ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
   れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
   ないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル
   基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレ
   ン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
   鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
   フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
   はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
   から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
   １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
   る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
   ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
   は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
   級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
   するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされるインドリジン誘導体並びに医薬として許容
   されるこれらの誘導体の塩類。
2. 【請求項２】一般式： （式中、Ｂは−Ｓ−、−SO−又は−SO₂−なる基を表わ
   し、 Ｒは水素又は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
   イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三級
   ブチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネ
   オペンチル基、フエニル基、モノフルオロ−、モノクロ
   ロ−又はモノブロモ−フエニル基、ジフルオロ−、ジク
   ロロ−又はジブロモ−フエニル基、モノメチル−又はジ
   メチル−フエニル基、モノメトキシ−又はジメトキシ−
   フエニル基又はニトロフエニル基、又はハロゲン原子で
   置換されたメチルフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なってそれぞれ水素、塩
   素、臭素又は沃素、又はメチル基を表わし、 Ａは1,2−エチレン基、1,3−プロピレン基、２−メチル
   −1,3−プロピレン基、1,4−テトラメチレン基、1,5−
   ペンタメチレン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表
   わし、 R₃はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
   ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、
   １−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
   基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、フエニル基、ベ
   ンジル基、フエネチル基、メトキシフエネチル基、ジメ
   トキシフエネチル基、ジメチルフエネチル基、ジメトキ
   シフエニル基、ジメトキシベンジル基又はピリジルエチ
   ル基、又は芳香族部分がメチル基及び／又はメトキシ基
   で置換されたフエネチル基を表わし、 R₄は水素又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
   ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三級ブ
   チル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシ
   ル基、ｎ−ヘプチル基又はｎ−オクチル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同して1,4−テトラメチレン、
   1,5−ペンタメチレン、３−オキサ−1,5−ペンタメチレ
   ン、３−アザ−1,5−ペンタメチレン、３−メチルアザ
   −1,5−ペンタメチレン、３−フエニルアザ−1,5−ペン
   タメチレン又は−CH＝CH−Ｎ＝CH−基を意味することが
   ある）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のインド
   リジン誘導体並びに医薬として許容されるこれらの誘導
   体の塩類。
3. 【請求項３】Ｂが−SO₂−基を表わす特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載のインドリジン誘導体。
4. 【請求項４】R₃が3,4−ジメトキシフエニル基、3,4−ジ
   メトキシベンジル基又は3,4−ジメトキシフエネチル基
   を表わす特許請求の範囲第１項又は第２項記載のインド
   リジン誘導体。
5. 【請求項５】２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ
   −メチル−Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）
   アミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インド
   リジン及びその医薬として許容される塩類である特許請
   求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
6. 【請求項６】２−イソプロピル−１−｛４−［３−［ジ
   −ｎ−ブチルアミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホ
   ニル］インドリジン及びその医薬として許容される塩類
   である特許請求の範囲第１項記載のインドリジン誘導
   体。
7. 【請求項７】２−エチル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−（3,4−ジメトキシ−β−フエネチル）アミ
   ノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジ
   ン及びその医薬として許容される塩類である特許請求の
   範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
8. 【請求項８】２−エチル−１−｛４−［３−［ジ−ｎ−
   ブチルアミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］
   インドリジン及びその医薬として許容されるその塩類で
   ある特許請求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
9. 【請求項９】医薬として許容される塩が塩酸塩である特
   許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載のインドリジ
   ン誘導体。
10. 【請求項１０】一般式： （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−SO₂−なる基を表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル
    基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａはアルキレン基を表わし、 Ｘはハロゲン原子又は炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ルスルホニルオキシ基又は炭素原子６〜10個を有するア
    リールスルホニルオキシ基を表わす）で表わされる１−
    （４−アルコキシベンゼンスルホニル）インドリジン
    を、酸受容体の存在下に極性溶媒中又は非極性溶媒中室
    温と還流温度との間の温度で、一般式： （式中、R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
    フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
    はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
    １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
    る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
    ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
    は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
    級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
    するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされるアミンと縮合させて所望のインドリジン誘
    導体を生成せしめ、所望に応じてこれを有機酸又は無機
    酸と反応させてこの誘導体の医薬として許容される塩を
    生成せしめることを特徴とする一般式： ［式中、Ｂ′、Ｒ、R₁、R₂、Ａ、R₃、及びR₄は前記に同
    じ］ で表わされるインドリジン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】一般式： （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−SO₂−なる基を表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及R₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル基
    又はエチル基、又はハロゲンを表わす） で表わされる１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
    ル）インドリンを、塩基の存在下に、一般式： （式中、Ｘはハロゲン原子又は炭素原子１〜４個を有す
    るアルキルスルホニル基又は炭素原子６〜10個を有する
    アリールスルホニル基を表わし、 Ａはアルキレン基を表わし、 R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
    フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
    はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
    １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
    る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
    ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
    は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
    級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
    するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされる化合物と反応させ、該反応を適当な溶媒中
    還流下に行なって所望のインドリジン誘導体を得て、こ
    れを所望に応じて適当な有機酸又は無機酸と反応させて
    医薬として許容される塩を生成せしめることを特徴とす
    る一般式： ［式中、Ｂ′、Ｒ、R₁、R₂、Ａ、R₃、及びR₄は前記に同
    じ］ で表わされるインドリジン誘導体の製造方法。
12. 【請求項１２】塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
    属水酸化物、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ア
    ルコキシドであることを特徴とする特許請求の範囲第11
    項に記載の製造方法。
13. 【請求項１３】一般式： （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−SO₂−なる基を表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル
    基又はエチル基、又はハロゲンを表わす）で表わされる
    オキシラニルメトキシ誘導体を一般式： （式中、R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
    フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
    はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
    １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
    る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
    ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
    は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
    級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
    するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされるアミンにより、極性溶媒中又は過剰量の前
    記アミン中で還流下に処理し所望のインドリジン誘導体
    を得、これを所望に応じて有機酸又は無機酸と反応させ
    てこの誘導体の医薬として許容される塩を生成せしめる
    ことを特徴とする一般式： ［式中、Ａは２−ヒドロキシプロピレン基を表わす。
    Ｂ′、Ｒ、R₁、R₂、R₃、及びR₄は前記に同じ］ で表わされるインドリジン誘導体の製造方法。
14. 【請求項１４】一般式： （式中、Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原
    子を最高６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
    ら選択された同一又は相異なる１個以上の置換基で置換
    されていないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル
    基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレ
    ン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
    フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
    はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
    １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
    る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
    ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
    は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
    級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
    するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされる硫化物を、遊離塩基の形又はその塩の形と
    して酸化剤で処理して所望のインドリジン誘導体を遊離
    塩基又はその塩の形として生成せしめ、この塩を塩基で
    処理する場合には所望のインドリジン誘導体を遊離塩基
    の形で得、そのようにして得られた遊離塩基を次いで、
    要すれば、有機酸又は無機酸で処理してこの誘導体の医
    薬として許容される塩を生成せしめることを特徴とする
    一般式： ［式中、Ｂ″は−SO−を表わす。Ｒ、R₁、R₂、Ａ、R₃、
    及びR₄は前記に同じ］ で表わされるインドリジン誘導体の製造方法。
15. 【請求項１５】酸化剤が過沃素酸ナトリウム、過マンガ
    ン酸カリウム又は３−クロロ過安息香酸である特許請求
    の範囲第14項記載の製造法。
16. 【請求項１６】有効成分として一般式： ［式中、Ｂは−Ｓ−，−SO−又は−SO₂−なる基を表わ
    し、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフエニル基を表わし、 R₁及びR₂は同じであるか又は異なって夫々水素、メチル
    基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレ
    ン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 R₃は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Alk−R₅ （式中、Alkは単結合又は炭素原子１〜５個を有する直
    鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、 R₅はピリジル基、フエニル基、2,3−メチレンジオキシ
    フエニル基又は3,4−メチレンジオキシフエニル基、又
    はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
    から選択された同じであっても又は異なっていてもよい
    １個以上の置換基で置換されたフエニル基を意味す
    る。）で表わされる基を示し、 R₄は水素又はアルキル基を意味し、 又はR₃とR₄とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜
    ６個を有し且つフエニル基で任意に置換されているか又
    は−Ｏ−，−NH−，−Ｎ＝又は−Ｎ−R₆（式中、R₆は低
    級アルキル基又はフエニル基を意味する）が任意に介在
    するアルキレン基又はアルケニレン基を意味する］ で表わされるインドリジン誘導体並びに医薬として許容
    されるこれらの誘導体の塩類の少なくとも１種と、医薬
    用担体又は適当な賦形剤と組合わせて含有する心血管系
    の病理性症候群の治療のための医薬組成物又は動物薬品
    組成物。
17. 【請求項１７】有効成分50mg〜500mgを含有する特許請
    求の範囲第16項に記載の心血管系の病理性症候群治療の
    ための医薬組成物又は動物薬品組成物。