PL153650B1

PL153650B1 - Indolizine derivatives, process for their preparation and compositions containing them

Info

Publication number: PL153650B1
Application number: PL1987282576A
Authority: PL
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-12
Publication date: 1991-05-31
Also published as: FI84353C; AU6884687A; US4994474A; GR3001883T3; MA20878A1; OA08481A; EP0235111A1; HUT43604A; IL81358A0; IE870345L; TNSN87021A1; DK74087D0; SK279557B6; PL152609B1; FI84353B; SU1528321A3; NO870579D0; YU21287A; FR2594438B1; NO870579L

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

OPIS PATENTOWY 153 650

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 02 12 (P. 282576)

Pierwszeństwo: 86 02 14 Francja

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30

Int. Cl.⁵ C07D 471/04

Wnuui

Twórca wynalazku--Uprawniony k patentu: SANOFI, Paryż (Francja)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolizyny

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarznia nowych pochodnych indolizyny.

Pochodne indolizyny wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym B oznacza grupę -S- lub SO2, R oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy do 6 atomów C lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, np. fluoru, chloru lub bromu lub jak niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkoksylowe lub grupy nitrowe, R1 i R2, które są identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chlorowca taki jak chlor, brom lub jod, A oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-5 atomach C, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze -Alk-Rs, w którym Alk oznacza pojedyncze wiązanie lub prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 1-5 atomach C, a R5 oznacza rodnik pirydylowy, fenylowy, 2,3-metylenodioksyfenylowy lub 3,4-metylenodioksyfenylowy lub grupę podstawioną jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe lub niższe grupy alkoksylowe, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy lub R3 i R4 razem oznaczają rodnik alkilenowy lub alkenylenowy o 3-6 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym lub ewentualnie przerywany przez -Ο-, -NH-, -N = lub — Ν-Re, gdzie Re oznacza niższy rodnik alkilowy lub fenylowy.

Poniżej zestawiono znaczenia określeń stosowanych w niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych.

„Rodnik alkilowy oznacza nasyconą alifatyczną resztę węglowodorową, zawierającą do 8 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl., n-butyl, izobutyl, tertbutyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl lub n-oktyl.

„Niższy rodnik alikilowy oznacza nasyconą alifatyczną resztę alkilową, zawierającą do 4 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izoporpyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl lub

1-metylopropyl.

„Niższy rodnik alkoksylowy oznacza grupę hydroksylową podstawioną niższą grupę alkilową o wyżej podanym znaczeniu.

153 650

Biorąc powyższe pod uwagę:

- R może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, 1-metylopropyl, n-pentyl, neopentyl, fenyl, monofluoro-, monochloro- lub monobromopentyl, difluoro- dichloro- lub dibromofenyl, monometylo- lub dimetylofenyl albo monometoksy- lub dimetoksyfenyl lub rodnik metylofenylowy podstawiony atomem chlorowca,

- A może oznaczać zwłaszcza łańcuch -,2-etylenowy, -,3-propylenowy, 2-metylo-l,3· propylenowy, -,4-tetrametylenowy lub -,5-pentametylenowy,

- R3 może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, 1--netylopropyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, benzyl, lub fenetyl, metoksyfenyl lub dimetoksyfenetyl, np. 3,4-dimetoksyfenetyl, dimetylofenetyl, dimetoksyfenyl, dimetoksybenzyl lub piradyloetyl albo rodnik fenetylowy podstawiony w części aromatycznej rodnikami metylowymi i metoksylowymi,

- R4 może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl lub n-oktyl,

- R3 i R4 razem mogą oznaczać zwłaszcza rodnik -,4-tetrametylenowy, -,5-pentametylenowy, 3-okso-l ,5-pentametylenowy, 3-aza-1,5-pentametylenowy, 3-metylo-aza-1,5-pentametylenowy, 3fenylo-aza-1,5-pentametylenowy lub rodnik -CH = CH-N = CH-, tak, że R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą oznaczać zwałszcza rodnik pirolidynylowy, piperydylowy, morfolinylowy, piperazynylowy, 4-metylopiperazynylowy, 4-fenylopiperazynylowy lub lH-imidazolilowy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze - z kwasem organicznym lub nieorganicznym.

Jako przykłady takich soli organicznych można wymienić szczawian, maleinian, fumaran, metanosulfonian, benzoesan, askorbinian, pamoesan, bursztynian, heksamian, bis-metylenosalicylan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, jabłczan, cynamonian, sól kwasu migdałowego, cytrakonian, asparaginian, palmitynian, stearynian, itokonian, sól kwasu glikolowego, p-aminobenzoesan, glutaminian, benzosulfonian, teofilonooctan oraz sole z aminokwasami takimi jak lizyna lub histydyna. Jako przykłady soli nieorganicznych można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, podbromian, siarczan, sulfaminian, fosforan lub azotan.

Stwierdzono, że pochodne indolizyny o wzorze - posiadają wyjątkowe właściwości farmakologiczne, zwłaszcza właściwości hamowania przenoszenia wapnia, jak również właściwości rzadkoskurczowe, obniżające ciśnienie i przeciwadrenergiczne. Z tego punktu widzenia, korzystnymi związkami o wzorze - są te, w których B oznacza grupę -SO2-. Te właściwości sprawiają, że związki o wzorze - są bardzo użyteczne w leczeniu pewnych zespołów patologicznych układu sercowo -naczyniowego, zwłaszcza w leczeniu anginy pectoris, nadciśnienia, arytmii i niewydolności krążenia mózgowego. W dziedzinie nowotworowej, związki o wzorze ł mogą być użyteczne jako potencjatory leków przeciwrakowych.

Zależnie od wybranego sposobu podawania dawka dzienna dla człowieka ważącego 60 kg wynosi 2-500 mg substancji czynnej.

Sposobem według wynalazku związki o wzorze -, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie otrzymuje się przez reakcję, w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu lub wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu lub potasu, wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek lub alkoholan metalu alkalicznego, np. metanolan lub etanolan sodu, l,(4-hydroksybenzenosulfonylo)-indolizyny o wzorze 2, w którym B, R, R- i R2 mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub rodnik alkilosulfonylowy o --4 atomach C, taki jak np. metanosulfonylowy lub arylosulfonylowy o 6- -0 atomach C, korzystnie benzenosulfonylowy lub p-toluenosulfonylowy, zaś A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia środowiska i w rozpuszczalniku polarnym takim jak keton metylowoetylowy lub dimetylosulfotlenek; otrzymuje się przy tym pożądaną pochodną indolizyny o wzorze -, w postaci wolnej zasady. Związki o wzorze 3 stanowią znane produkty lub związki, które mogą być otrzymane znanymi metodami.

153 650

Związki o wzorze 2 otrzymuje się przez hydrolizę, pod chłodnicą zwrotną i w środowisku zasadowym, związków o wzorze ogólnym 4, w którym B, R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik alkilosulfonylowy o 1-4 atomach C, np. benzenosulfonylowy lub p-toluenosulfonylowy lub rodnik alkanoilowy o 1-4 atomach C, np. acetylowy.

Jeżeli chodzi o związki o wzorze 4, można je otrzymać przez cyklizację pod chłodnicą zwrotną sulfonu lub siarczku pikolilu o wzorze ogólnym 5, w którym B, R1 i R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, z σ-chlorowcoketonem o wzorze ogólnym 6, w którym R i Hal mają wyżej podane znaczenie; reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak keton metylowoetylowy i w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu lub kwaśny węglan metalu alkalicznego, np. kwaśny węglan sodu.

Sulfony pikolilu o wzorze 5 otrzymuje się przez reakcję 2-(chlorometylo)-pirydyny o wzorze 7 z pochodną 4-(alkilosulfonyloksy)- lub 4-(arylosulfonyloksy)-benzenosulfinianową metalu alkalicznego np. 4-(p-toluenosulfonyloksy)-benzenosulfonianem sodu, sposobem opisanym w J. Chem. Soc. 1965, str. 3090. Pochodna o wzorze 7 jest produktem znanym i może być otrzymana znanymi sposobami.

Alternatywnie, związki o wzorze 2, w których B oznacza grupę -S- można otrzymać bezpośrednio z siarczku pikolilu o wzorze 8, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, przez reakcję z σ-chlorowcoketonem o wzorze 6 i przez cyklizację tak otrzymanej soli pirydyniowej pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku takim jak woda i w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu lub kwaśnego węlanu metalu alkalicznego, np. kwaśnego węglanu sodu. Związki o wzorze 8 stanowią związki z publikacji w J. Med. Chem., 26, 218 (1983) lub związki, które można otrzymać znanymi sposobami, zaś związki o wzorze 5, w którym B oznacza grupę -S- mogą być otrzymane ze związków o wzorze 8 przez reakcję z halogenkiem alkilosulfonylu lub arylosulfonylu.

Związki o wzorze 1 otrzymane w postaci wolnej zasady można przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez reakcję z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem, np. kwasem szczawiowym, maleinowym, fumarowym, metanosulfonowym, benzoesowym, askorbinowym, pamoesowym, bursztynowym, heksamowym, bismetylenosalicylowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, cynamonowym, migdałowym, cytakonowym, asparaginowym, palmitynowym, stearynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym lub teofilinooctowym albo z lizyną lub z histydyną.

Pochodne indolizyny, które są podstawione w pozycji 1 łańcuchem alkoksybenzoilowym, który sam jest podstawiony grupą aminową i w którym stwierdzono działanie farmakologiczne w dziedzinie sercowo-naczyniowej, są już znane. W związku z tym, można wymienić francuski opis patentowy nr 2341578 oraz Eur. J. Med. Chem., 1971, 12, nr 4, str. 345-350, gdzie opisano 2-etylo-, 2-n-propylo- lub 2-n-butylo-l-[4-(3-di-n-propylo- lub 3-di-n-butyloaminopropoksy)benzoiloj-indolizynę, ewentualnie dimetylowaną przy rodniku benzoilowym. Związki te, albo nie wykazywały aktywności antyadrenergicznej, albo wykazywały ją w bardzo niskim stopniu, w każdym razie w stopniu zbyt niskim, aby miała ona jakąś wartość terapeutyczną.

Według wynalazku stwierdzono nieoczekiwanie, że przez zastąpienie grupy karbonylowej w łańcuchu alkoksybenzoilowym w znanym związku przez grupę sulfonylową otrzymuje się związki, które wykazują znacznie wyższą aktywność a- i /5-antyadrenergiczną niż powyższe znane związki. Ponadto stwierdzono, że aktywność hamująca w stosunku do wapnia związków wytwarzanych według wynalazku jest co najmniej równa, jeżeli nie większa, niż obserwowana przy testowaniu znanych związków.

W przeciwieństwie do znanych związków, można było w ten sposób wykazać dla związków wytwarzanych według wynalazku widmo farmakologiczne wykazujące przeciwwapniowe i a- i /5-antyadrenergiczne składniki przy zrównoważonej intensywności, która ma wartość terapeutyczną, np. przy leczeniu anginy.

Jak opisał szczegółowo R. Charlier w „Bruxelles Medical“, nr. 9, wrzesień 1969, str. 543-560, przyjmuje się, że leczenie przeciwanginowe lekami powinno być w stanie, szczególnie, antagonizować sercowo-naczyniowe reakcje typu antyadrenergicznego. W tym celu zaproponowano środki zdolne do blokowania «-receptorów. Jednakże, kliniczne zastosowanie takich związków do lecze4

153 650 nia anginy pozostało bezskuteczne, najprawdopodobniej wskutek faktu, że anatagoniści areceptorów powodują jedynie bardzo częściowe zobojętnienie układu adrenergicznego, gdyż aktywność /J-receptorów nie zmienia się.

Faktem jest, że najbardziej niepożądane objawy hemodynamiczne, występujące u pacjentów z anginą pectoris podczas ich bolesnych ataków, są w większości sercowe i w związku z tym obejmują /5-receptory. Równolegle, proponowano leczenie lekami, które były antagonistami /J-adrenergicznych receptorów.

Związki te, ' które mają rzezczywistą wartość kliniczną, zawierają ataki anginy redukując pracę serca ' przez zwolnienie skurczów serca. Jednakże nie następuje spadek oporności w tętnicach obwodowych, która odwrotnie wzrasta przez uwolnienie α-napięcia. Nie mniej jednak te leki modyfikują pewne parametry hemodynamiczne w kierunku, który na zasadniczych poziomach, zmiejsza wartość tych leków dla pacjentów z anginą pectoris w szczególności i ogólnie dla pacjentów chorych na serce.

Jeżeli rozważy się aspekt antyadrenergiczny substnacji /ł-blokujących, staje się jasne, że tylko można zneutralizować częstoskurcz i wzrost siły i częstotliwości skurczów serca, nadciśnienie tętnicze w połączeniu ze stymulacją α-receptorów na które /J-antagoniści nie mają działania.

W istocie, podczas gdy zaburzenia sercowo-naczyniowe wywołane przez stymulcję βreceptorów są najbardziej szkodliwe dla pacjentów z anginą, nie mniej jest prawdą, że nadciśnienie tętnicze również odgrywa niemałą rolę. Ponadto, blokowanie β-receptorów powoduje ryzyko, pozbawiając pacjenta cierpiącego na niewydolność serca mechanizmu kompensującego, który on normalnie uruchamia w celu ograniczenia swej niewydolności krążenia.

Ten mechanizm, odruchowy, główny czynnik, z którego korzysta układ /J-adregeniczny, prowadzi w szczególności do wzrostu siły i częstości skurczów serca. W konsekwencji, jeżeli ten układ zostaje zablokowany, pacjent cierpiący na niewydolność serca odczuwa pogorszenie swego załamania czynnościowego. Logiczny jest więc pogląd, że zastosowanie substancji /J-blokujących, których działanie jest czyste i kompletne, zawsze zawiera ryzyko dla serca. Wydaje się więc pożądane, aby nie poszukiwać kompletnych właściwości a- lub /J-antagonistycznych, biorąc pod uwagę kliniczne objawy uboczne, które mogą one spowodować. Wydaje się bardziej logiczne celowe raczej obniżenie niż wyeliminowanie zaburzeń sercowo-naczyniowych, które charakteryzują nadstymulację całości układu adrenergicznego.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku spełniają ten cel, gdyż wykazują niekompletne właściwości antyadrenergiczne typu a- i β-. Mogą więc być brane pod uwagę nie jako substancje /J-blokujące ale jako substancje adrenowo-zwalniające, to jest częściowo antagonistyczne w stosunku do reakcji a- i /J-adrenergicznych, potencjalnie pozbawione wad wymienionych powyżej dla substancji /J-blokujących. Ponadto, składowa hamująca w stosunku do wapnia, wykazana dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku działa jako doskonałe uzupełnienie dla widma farmakologicznego ich działania sercowo-naczyniowego.

Wiadomo bowiem, że przenoszenie jonów wapnia stanowi jeden z głównych czynników potencjału działania w komórkach serca i, w konsekwencji, to przenoszenie odgrywa zasadniczą rolę w przewodnictwie elektrycznym oraz w zaburzeniach jakie może w nim wystąpić (arytmia). Ponadto wiadomo, że jony wapnia związane są ze sprzężeniem pobudzająco-skurczowym, które reguluje zwężenie naczyń w mięśniu gładkim, i w tych samych okolicznościach, spełnia krytyczną rolę w atakach anginy pectoris.

Związki będące antagonistami wapnia działają na poziomie błony komórkowej przez selektywne zapobieganie udziałowi wapnia w procesie skurczania w komórce tętnicy.

Staje się coraz bardziej jasne w chwili obecnej, że wyniki kliniczne uzyskane przez kombinację inhibitorów wapnia i inhibitorów /J-adrenergicznych są lepsze niż przy osobnym zastosowaniu każdego inhibitora (J. A. M. A. 1982,247, str. 1911-1917). Wydaje się ponadto, że w chwili obecnej nie istnieje substancja /J-blokująca, która wywołuje dodatkowo znaczne działanie hamujące w stosunku do przenoszenia wapnia.

Z tego punktu widzenia związki wytwarzane sposobem według wynalazku posiadające zarówno składową anty wapniową jak i składowe a- i /J-antyandrenergiczne będą miały zasadnicze

153 650 5 znaczenie, ponieważ nadają się do bardziej ekstensywnego zastosowania terapeutycznego niż osobne substancje /3-blokujące lub osobne inhibitory wapnia.

Jako przykłady można wymienić:

- 2-etylo- l-[4-{(3-[N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-}-fenetylo)-amino]propyloksy benzenosulfonylo]indolizynę (przykład XXIX-;

- 2-izopropylOfl-{4[3f(di-n-butyloamino)-propyloksy]-btnztnosuefonylo}indolizynę (przykład I-;

- 2-etylo-l-{4-(di-n-butyloamino-propyloksy]benzenosuefonylo}indolizynę (przykład IXoraz

- 2-izoplΌpyk)-l[[4-{3f[NfmetylOfNf(3,4fdimetoksyfβ-eenetylo)amino]propyloksy}benzenOf sulfonylojindolizynę (przykład XXXI-;

które posiadają składową a- i /3-antyadrenergiczną wzmocnioną efektem oszczędzającym tlen, który jest zdolny do wytwarzania efektu terapeutycznego u człowieka w zespole dusznicy wysiłkowej, który może być ponadto leczony tradycyjnymi substancjami /3-blokującymi. Jendakże, główną zaletą tych związków jest fakt, że mogą one, w wyniku swego anty wapniowego działania, być stosowane do leczenia anginy w spoczynku, zespołu spowodowanego przez pojawienie się skurczu w arteriach wieńcowych, który obecnie się leczy takimi związkami jak diltiazem, verapamil lub nifedipina. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są, jak wykazano, zdolne do wywołania znacznego wzrostu przepływu wieńcowego.

Poniżej zestawiono wyniki testów farmakologicznych prowadzonych w celu oznaczenia właściwości sercowo-naczyniowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

I. Właściwości hamujące w stosunku do wapnia. Właściwości hamujące przenoszenie wapnia na poziomie błony, posiadane przez związki wytwarzane według wynalazku wykazano mierząc ich działanie antagonistyczne przy reakcji kurczącej w stosunku do depolaryzacji indukowanej potasem na wyizolowanej aorcie szczura. Wiadomo dobrze, że depolaryzacja błony mięśnia gładkiego pod wpływem potasu sprawia, że staje się on przepuszczalny dla wapnia zpoza komórek i powoduje skurcz mięśnia.

W konsekwencji, pomiary hamowania reakcji kurczącej na depolaryzację potasem albo pomiary zwolnienia skurczu tonicznego przy depolaryzacji potasem mogą dać ocenę działania związku w charakterze inhibitora przepuszczalności błony w stosunku do jonów Ca⁺⁺.

Zastosowano następującą technikę. Usunięto aortę z samców szczurów Wistar, o wadze około 300 g i pocięto na paski długości około 40 mm i szerokości około 3 mm. Fragmenty te umieszczono w 20 ml pojemniku do izolowanych organów zawierającym zmodyfikowany roztwór Krebsa na bazie kwaśnego węglanu (112 mM NaCl; 5 mM KC1; 25 mM NaHCCh; 1 mM KH2PC4; 1,2 mM MgSCU; 2,5 mM CaCk; 11,5 mM glukozy, woda destylowana do 1000 ml-, przez który przepuszczano strumień 5-7% dwutlenku węgla w tlenie i utrzymywano w 37°C. Preparat podłączono do mikrosensora siłowego i rejestrowano reakcję skurczową po wzmocnieniu na aparacie rejestrującym.

Do preparatu przyłożono napięcie 2 g. To naprężenie utrzymywano 60 min. w zmodyfikowanym roztworze Krebsa na kwaśnym węglanie sodu, po czym indukowano skurcze zastępując roztwór Krebsa na kwaśnym węglanie roztworem potasowym Krebsa (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHCCk; 1 mM KH2PO4; 1,2 mM MgSO4‘, 2,5 mM CaCk; 11,5 mM glukozy; woda destylowana do 1000 ml-. Gdy reakcja skurczająca preparatu stała się powtarzalna, dodano do roztworu daną ilość związku wytworzonego według wynalazku. 60 minut później został wywołany nowy skurcz przez depolaryzację potasową.

Wyniki uzyskane na aorcie zastosowanej w doświadczeniu wyrażono w procentach maksymalnego efektu skurczowego przed inkubacją z testowaną substancją.

Jako przykłady podano niżej zestawione wyniki. Stosowano związki o wzorze 9 w postaci zasady, chlorowodorku lub szczawianu, a znaczenia podstawników podano w poniższej tabeli 1.

153 650

Tabela 1

a) Przy dawce ΗΓθΜ

Związek z przykładu nr	R	R¹	R²	n	Am	maksymalnego skurczu
1	2	3	4	5	6	7
XIII	n-C₄Hfl	H	H	3	-N-(n-CsH₇)2	36,3
XIV	n-C₄H₉	H	H	3	-N-(n-C₄H₉)2	39,8
XXX	n-C₄H₉	H	H	3	-NH-C(CH₃)s	30,7
XIX	wzór 10	H	H	3	-N-(n-C₄H₉)2	55,6
XX	wzór 10	CHs	H	3	-N-(n-C₄H₉)2	77,2
XXV	wzór 10	H	H	3	-NH-C(CH₃)s	62,1
XXVI	wzór 10	H	CHs	3	-NH-C(CH₃)s	67,7
XXII	-C2H5	H	H	3	-NH-(n-C₄H₉)	8,3
XXI	-C2H5	H	H	3	-N-(CHsXn-C₄H₉)	6,8
XI	-C2H5	CHs	CHs	3	-N-(n-C₄H₉)2	2,9
III	CH₃	H	H	3	-N(C₂H_e)2	77,2
IV	CHs	H	H	3	-N(n-CsH₇)2	48,9
VII	CHs	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	13,9
VIII	-C2H5	H	H	3	-N(n-CsH₇)2	8,3
X	-c₂h₅	CHs	H	3	-Ν(η-Ο»Η₉)2	17,4
	-C2H5	H	H	3	-NH-C(CH₃)s	30,7
	-C2H5	H	H	3	wzór 11	22,6
XII	-n-CsH?	H	H	3	-Ν(π-Ο»Η₉)2	8,8
XV	-CH(CHs)2	H	H	3	-N(CHs)2	32,6
XVI	-CH(CH₃)₂	H	H	3	-N(C₂H₅)₂	18,4
XVIII	-CH(CHs)2	H	H	3	-N(n-CsH₇)2	7,4
I	-CH(CHs)2	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	2,0
XXXII	-CH(CHs)2	H	H	3	wzór 12	16,8
XXXIII	-CH(CHs)₂	H	H	3	wzór 13	3,6
XXXIV	-CH(CH₃)2	H	H	3	wzór 15	24,6
XXXV	-CH(CH₃)2	H	H	3	wzór 16	3,3
XXXVI	-CH(CHs)2	H	H	3	wzór 17	8,3
XXXVII	-CH(CH₃)₂	H	H	3	-N(n-CeH₁₇)₂	83,3
XLV	-CH(CHs)2	H	H	3	wzór 18	29,8
II	wzór 14	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	58,9

b) Przy dawce 10“⁷M

XXII	-C2H5	Η	H	3	-NH(n-C₄H₉)	74,7
XXI	-c₂h₅	Η	H	3	-N(CHs) (n-C₄H₉)	60,0
XI	-c₂h₅	CHs	CH₃	3	-N(n-C₄H₉)2	49,0
XXIII	-c₂h₅	H	H	2	-N(n-C₄H₉)2	37,0
XXIV	-C2H5	H	H	4	-N(n-C₄H₉)2	24,1
XXVII	-C₂H₅	H	H	3	-N(n-C₅Hn)2	42,9
VII	-CHs	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	69,1
VIII	-C₂H₅	H	H	3	-N(n-C₃H₇)2	60,0
IX	-c₂h₅	H	H	3	-N(n-C₄H₉)₂	30,9
X	-c₂h₅	CH₃	H	3	-N(n-C₄H₉)₂	57,2
	-c₂h₅	H	H	3	wzór 11	79,8
XII	-n-C₃H₇	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	37,7
XVI	-CH(CHs)₂	H	H	3	-N(C₂H₅)2	71,2
XVIII	-CH(CHs)2	H	H	3	-Ν(η<₃Η₇)2	50,4
I	-CH(CHs)₂	H	H	3	-N(n-C₄H₉)₂	18,9
XVII	-C(CHs)3	H	H	3	-N(n-C₄H₉)2	35,8
XXVIII	-c₂h₅	H	H	3	wzór 19	7,7
XXIX	-c₂h₅	H	H	3	wzór 20	14,2
XXXI	-CH(CHs)₂	H	H	3	wzór 20	9,4
XXXII	-CHiCHsk	H	H	3	wzór 12	31,8
XXXIII	-CH(CHs)	H	H	3	wzór 13	19,4
XXXIV	-CH(CH₃)₂	H	H	3	wzór 15	57,6
XXXV	-CH(CH₃)₂	H	H	3	wzór 21	28,1
XXXVI	-CH(CH₃)₂	H	H	3	wzór 17	25,0
XXXVII	-CH(CH₃)₂	FI	H	3	-N(n-CeHi7)₂	93,7
XXXIX	-C2H5	H	H	3	wzór 22	85,9
XXXVIII	-CH(CH₃)₂	H	H	3	-N(n-C₅Hn)₂	48,7
XL	-CH(CH₃)₂	H	H	4	-N(n-C₄H₉)₂	17,9
XLI	-c₂h₅	H	H	5	-N(n-C₄H₉)₂	49,7
XLII	-CH(CH₃)₂	H	H	3	wzór 23	5,3
XLVII	-CH(CH₃)₂	H	H	3	wzór 24	4,3

153 650

1	2	3	4	5	6	7
XLVIII	-CH(CHa)2	H	H	3	wzór 25	17,9
XLV	-CH(CH₃)2	H	H	3	wzór 18	78,9
XLIV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 26	9,7
XLIIT	-CH(CH3)2	H	H	4	wzór 20	21,1
XLVI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 27	18,7
II	wzór 14	H	H	3	-N(n-C₄H9)₂	80,4

Przy dawce 10^_eM

XI	-C2H5	CH3	CH3	3	-N(n-C4H₉>2	82,6
XXIII	-C2H5	H	H	2	-N(n-C₄H_e)2	90,2
XXIV	-c₂h₅	H	H	4	-N(n-C4H₉)2	77,8
XXVII	-C2H5	H	H	3	-N(n-CsHn)2	82,9
I	-CH(CH3)2	H	H	3	-N(n-C4Hg)2	61,0
XVII	-C(CH3)3	H	H	3	-N(n-C4H₉)2	78,7
XXVIII	-c₂h₅	H	H	3	wzór 28	58,9
XXIX	-c₂h₅	H	H	3	wzór 20	60,2
XXXI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 20	40,1
XXXII	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 12	73,9
XXXIII	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 13	65,9
XXXIV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 15	8.7,0
XXXV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 16	82,6
XXXVI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 17	65,6
XXXVIII	-CH(CH3)2	H	H	3	-N(n-C₅Hn)2	77,8
XL	-CH(CH3)2	H	H	4	-N(n-(C4H9)2	62,9
XLI	-C2H5	H	H	5	-N(n-C4H9)2	87,9
XLII	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 23	26,1
XLVT	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 24	49,5
XLVlll	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 25	69,6
XLV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 18	89,5
XLIV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 26	58,4
XLIII	-CH(CH3)2	H	H	4	wzór 20	53,9
XLVI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 27	62,3

Przy dawce 10®M

XXVIII	-c₂h₅	H	H	3	wzór 28	81,6
XXIX	-C2H5	H	H	3	wzór 20	85,4
XXXI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 20	81,7
XLII	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 23	70,9
XLVII	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 24	78,1
ΧΙΑΤΙΙ	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór _ 25	86,5
XLIV	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 26	88,7
XLIII	-CH(CH3)2	H	H	4	wzór 20	78,8
XLVI	-CH(CH3)2	H	H	3	wzór 27	80,7

W tabeli 2 zestawiono wyniki uzyskane przy zastosowaniu związków o wzorze 29, z którego znaczenie podstawników ' podano w tabeli 2.

Tabela 2

Związek z przykładu nr	R	Am	% maksymalnego skurczu
10~⁵M	10~®M	10⁷M	10^eM
L	-CH(CH3)2	-N(n-C4H₉)2	69,2	81,2	—	—
	-CH(CH3)2	wzór 27	59,8	75,4	—	—

Dla porównania, w tabeli 3 zestawiono wyniki uzyskane przy zastosowaniu znanych związków o wzorze 30, którego znaczenia podstawników podano w tabeli 3.

Tabela 3

Związek	R	R1	R2	Am	% maksymalnego skurczu
10^eM	10'7m
Związek A	n-C₄Hg	H	H	-N(n-C₄Hg)2	25,0	74,4
Związek B	-C2H5	CH3	CH3	-N(n-C₄Hg)2	19,3	647
Związek C	-C₂H5	H	H	-N(n-CsH7)2	37,9	89.1

153 650

Stosunek aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do aktywności odpowiednich znanych związków przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Związki	Stosunek aktywności
Związek z przykładu nr VIII związek C	6,0
Związek z przykładu nr XIV związek A	2,0
Związek z przykładu nr XI związek B	2,2

Wyniki te wykazują wyższość związków wytwarzanych według wynalazku w stosunku do odpowiednich znanych związków.

II. Właściwości adrenergiczne. Celem niniejszego testu jest określenie zdolności związków wytwarzanych według wynalazku do obniżenia wzrostu przy wzroście ciśnienia krwi wywołanym za pomocą epinefryny (efekt anty-σ) oraz przy przyspieszeniu liczby skurczów serca wywołanym izoprenaliną (efekt anty-j3), u psów uśpionych uprzednio pentobarbitalem z podaniem atropiny.

Dla każdego psa najpierw oznaczono dawkę epinefryny .(3-10 pg/kg), która wywołała powtarzalne wzrosty ciśnienia krwi o około 133 Χ 10² Pa i dawkę izoprenaliny (l-2 pg/kg), którą wywoływała powtarzalne wzrosty liczby skurczów serca o około 70 uderzeń/minutę. Tak oznaczone dawki epinefryny i izoprenaliny wstrzykiwano na zmianę co każde dziesięć minut, a następnie po uzyskaniu dwóch kolejnych reakcji odniesienia podawano dożylnie testowany związek.

Efekt anty-α. Odnotowano procentowe obniżenia. nadciśnienia wywołane przez testowany związek w porównaniu do nadciśnienia odniesienia uzyskanego poprzednio (około 10 mm Hg).

Efekt anty-/). Odnotowano procentowe obniżenie'. liczby skurczów serca wywołane przez testowany związek w porównaniu z częstoskurczem odniesienia uzyskanym poprzednio (około 70 uderzeń).

W obu przypadkach wyniki obniżenia ciśnienia krwi lub liczby skurczów serca wyrażono następująco: + oznacza obniżenie <50%; + + oznaśzaobniżrnie ^50%; + + + oznacza obniżenie sub-totalne (prawie całkowite obniżenie). Wyniki zestawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Związek z przykładu nr	Dawka (mg/kg)	Efekt anty-σ	Efekt anty-β
VIII	5	+ + +	+ + +
IX	0,5	+ +	+
X	1	+ +	+ +
XXVII	0,5	+ + +	+ +
XXI	5	+ + +	+ + +
XXII	5	+ + +	+ + +
	5	+ + +	+ +
XXVIII	1	+ + +	+ +
XXIX	0,1	+ + +	+ +
XXIV	1	+ + +	+ + +
XII	1	+ +	+ +
XIII	5	+ +	+ + +
XIV	5	+ +	+ +
XXX	5	+ + +	+ +
XIV	2,5	+ + +	+ + +
XVI	2,5	+ + +	+ + +
XVIII	1,3	+ + +	+ +
XXXI	0,1	+ + +	+ + +
I	0,5	+ +	+ 4-
XLIII	0,1	+ + +	+ + +
XLIV	0,2	+ + +	±7 +
XLVI	0,1	+ +	+ +
XLV1I	0,1	+ 4- +	+ + +
XLVIII	0.3	+ +	+
II	5,2	+ + +	+ +
L	5,4	+ + +	+ +
XI	2,5	+ + +	+

153 650 9

Dla porównania podano efekty antyadrenergiczne dla znanych związków i zestawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Związek	Dawka (mg/kg)	Efekt anty-σ	Efekt anty-j8
A	10	+	0
B	10	+	+
C	10	+	+ +
Dx	10	—	0

^x: 2-etylo-l-{4-(di-n-butyloamino)propyloksy]benzoilo}indolizyna

Wyniki te wykazują, że związki wytwarzane według wynalazku mają znacznie większą aktywność a- i J-antyadrenergiczną niż znane zwiąki.

III. Toksyczność. Ostrą toksyczność związków wytwarzanych według oznaczono dożylnie u myszy sposobem Litchfielda i Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 36, 99).

Uzyskano następujące wyniki, zestawione w tabeli 8, wyrażone w postaci LD50, w porównaniu z pochodną benzoindolizyny, w tym przypadku z 2-etylo-3-{3-4-[di-n-butyroamino)propyloksy]benzoilo} indolizynę czyli butoprozynę.

Tabela 7

Związek z przykładu nr

LD50 (mg/kg)

VII	31
XII	28
VIII	26
XIX	35
XX	60
XIV	31
X	55
XXIX	32
XXXI	140
Butoprozyną	23

Wyniki te wskazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są bardzo korzystne z uwagi na toksyczność w porównaniu z butoprozyną.

Związki wytwarzane według wynalazku można przeprowadzać w preparaty terapeutyczne, w dowolnej postaci odpowiedniej do podawania w medycynie i weterynarii. Dawki jednostkowe mogą być w różnych postaciach, np. powlekane lub niepowlekane tabletki, twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, paczkowane proszki, zawiesiny lub syropy do podawania doustnego, czopki do podawania doodbytniczego lub roztwory i zawiesiny do podawania pozajelitowego.

Preparaty terapeutyczne mogą zawierać w dawce jednostkowej np. 50-500 mg aktywnego składnika do podawania doustnego, 50-200 mg aktywnego składnika do podawania doodbytniczego i 50-150 mg aktywnego składnika do podawania pozajelitowego.

Zależnie od wybranej drogi podawania, terapeutyczne preparaty weterynaryjne zawierające związki wytwarzane według wynalazku wytwarza się łącząc co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego nietoksyczną sól addycyjną z odpowiednią zaróbką, przy czym ta ostatnia składa się np. z co najmniej jednego składnika wybranego z następujących substancji: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, krzemionka koloidalna, woda destylowana, alkohol benzylowy lub . środki słodzące.

Poniżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Wytwarzanie szczawianu 2-izopropylo-l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propylokty]benzenosulfontlo}indolizyny (SR 33513A).

a) 2-izopropylo-l-(4-tozyloktybenzenosulfonylo)-indolizyna.

Mieszaninę 0,05 mola 4-tozyloksyfenylo-/5-pikolilosulfonu, 0,15 mola l-bromo-3-metylo-butanonu i 0,05 mola węglanu potasu w 100 ml ketonu metylowoetylowego ogrzewano do wrzenia

153 650 pod chłodnicą zwrotną 22 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną doprowadzono z powrotem do temperatury pokojowej i odsączono. Przesącz odparowano ostrożnie pod zmniejszonym ciśnieniem tak aby usunąć nadmiar bromoketonu. Ciastowatą pozostałość rozpuszczono w eterze naftowym, zmielono i odsączono. Usunięto w ten sposób ostatnie ślady bromoketonu. Otrzymany placek rozpuszczono w 200 ml mieszaniny aceton/woda (70-30), zakwaszonej paroma kroplami kwasu solnego i doprowadzono do wrzenia w ciągu paru minut. Po ochłodzeniu i odsączeniu oddzielono biały stały produkt, który można rekrystalizować z mieszaniny aceton/woda.

W ten sposób otrzymuje się 2-izopropylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę z wydajnością 70%. Temperatura topnienia 180-183°C.

Z odpowiednich substancji wyjściowych i stosując wyżej opisany sposób otrzymano następujące związki: 2-Metylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę 1.1. 169°C (aceton); 2-Etylo-l(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 190°C (aceton); 2-Propylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indalizynę t. t. 189°C (aceton); 2-Etylo-l-(3-metylo-4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 164°C (metanol/chloroform); 2-n-Butylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 145°C (aceton); 2-Fenylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 168°C (dichloroetan); 2-Etylo-l-(3,5-dimetylo-4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę 11. 161°C (aceton); 2-Cykloheksylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę 1 1. 173-175°C (aceton/woda); 2-tert-Butylo l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizynę (olej).

b) 2-izoporpylo-1 -(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyna.

0,034 mola 2-izopropylo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)indolizyny wlano do mieszaniny 80 ml wody zawierającej 0,34 mole wodorotlenku sodu i 80 ml etanolu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu roztwór rozcieńczono 300 ml wody i następnie ekstrahowano eterem etylowym. Po zakwaszeniu fazy wodnej obserwowano tworzenie się osadu, który odessano i wysuszono. W ten sposób otrzymano 2izopropylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indalizynę z wydajnością 90%. Temperatura topnienia: 179-180°C (izopropanol/woda 3:1).

Powyższym sposobem, stosując odpowiednie substancje wyjściowe, otrzymano następujące związki: 2-Metylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 177°C (metanol/woda); 2Etylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 204°C (octan etylu); 2-n-Propylo-l-(4hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę, 11225°C (izopropanol); 2-Etylo-l-(3-metylo-4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 214°C (izopropanol); 2-n-Butylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 190°C (izopropanol); 2-Fenylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę 11. 234°C (metanol); 2-Etylo-l-(3,5-dimetylo-4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 183°C (izopropanol); 2-tert-Butylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę t. t. 169°C (chlorofo rm/eter naftowy); 2-Cykloheksylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę 11217°C (izopropanol/eter naftowy).

c) Szczawian 2-izopropylo- l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny.

0,15 mola l-chloro-Sądi-n-butyloamino^ropanu i 0,018 mola drobno zmielonego węglanu potasu dodano do 0,012 mola 2(izopropylO(l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny w 100 ml ketonu metylowoetylowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godz., po czym doprowadza się z powrotem do temperatury pokojowej. Odsączno sole nieorganiczne i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem pompy filtra. Otrzymano olej, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej suchym tlenkiem glinu.

Pożądany związek w postaci zasadowej, oczyszczony w ten sposób, można było wyodrębnić w stanie krystalicznym. Szczawian otrzymanego produktu utworzono dodając stechiometryczną ilość kwasu szczawiowego do roztworu zasady rozpuszczonej w acetonie. W ten sposób otrzymano szczawian 2-izopropylo-l-{4([3-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny z wydajnością 26%. Temperatura topnienia 133°C (izopropanol) oraz 2-cykloheksylo-l{4-[3-(di(n( butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizynę o temperaturze topnienia 130-131°C (metanol) (SR 33641) (Przykład II).

Z odpowiednich substancji wyjściowych i stosując sposoby opisane w powyższym przykładzie wytworzono następujące związki:

Szczawian 2-metylO(l-{4-[3-dietyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyny A) (Przykład III) tt. 153°C (dichloroetan/metanol);

153 650 11

2-Metylo-l-{4-[3-(di-n-propyloamino)propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33518) (Przykład IV) tt. 107-108°C (metanol);

Chlorowodorek 2-etylo{{-[3-(piperydyno/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyny A) (Przykład V) tt. 183°C (aceton);

Chlorowodorek 2-etylo-{l-[3-(teriobutyloamino)-propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyny (SR 335511 A) tt. 229-231°C (octan etalu/metanol) (Przykład VI);

Szczawian 2-met.ylo-154--3--di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33133 A) (Przykład VII) tt. 131°C (octan etylu);

Chlorowodorek 2-etylo-l-{4-[3-(di-n-propyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33305 A) (Przykład VIII) tt. 192°C (aceton);

Cholorowodorek 2-etylo-l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33306 A) (Przykład IX) tt. 153°C (aceton);

Chlorowodorek 2-e ty lo-1 -{4-[3-[di-n-butyloamino)propyloksy]-3-metylobenzenosulfonylo }indolizyny (SR 33508 A) (Przykład X) tt. 200-203°C (keton butylowoetylowy/metanol);

Cholorowodorek 2-etylo-1 -{4-[3-[di-n-butyloamino)propyloksy]-3,5-d-metylobenzenosulfonylojindolizyny (SR 33538 A) (Przykład XI) tt. 136-137°C (octan etylu/metanol);

Szczawian 2-n-propylo-l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33220 A) (Przykład XII) tt. 111°C (izopropanol);

Szczawian 2-n-butylo-l-{4-[3-(di-n-propyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33507 A) (Przykład XIII) tt. 110-113°C (izopropanol);

Szczawian 2-n-butylo-1 -{^[3-^1^^^loamino)propyloksy]-benzenosulfonylo }indolizyny (SR 33504 A) (Przykład XIV) tt. 85-87°C (octan etylu);

2-Izopropylo-1 -{4-[3-[dimetylo)propyloksy]-benzenosulfonylo {indolizyna (SR 33517) (Przykład XV) tt. 90-92°C (eter diizopropylowy/eter dietylowy);

2-Izopropylo [l-{4-[3-[dimetyloamino/propyloksy]-benzeno.sulfonylo}-ndol-zyna (SR 33516) (Przykład XVI) tt. 90-92°C (eter diizopropylowy);

2-tert-butylo-l-{4-[3-(di-n-butyloammo]benzenosulfonylo}mdolizyna (SR 33541) (Przykład XVII) tt. 90-92°C (heksan);

Szczawian 2-izopropylO[l-{4[[3[(d-[n-propyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33512 a) (Przykład XVIII) tt. 164-165°C (keton metylowoetylowy);

Cholorowodorek 2-fenylo-l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33369 A) (Przykład XIX) tt. 158°C (aceton);

Cholorowodorek 2-fenylo-1 [{4-[3-[di-n-butyloam-no)propyloksy]-3-metylobenzenO[ sulfonylojindolizyny (SR 33486 A) (Przykład XX) tt. 194°C (metanol);

Szczawian 2-etylo-l[{4-[3-(N-metylo-N-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33533 A) (Przykład XXI) tt. 163°C (aceton);

Szczawian 2-et_vlo-l[{4-[3-(n-but_vloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}mdolizyny (SR 33534 A) (Przykład XXII) tt. 141°C (aceton);

Cholorowodorek 2-etylo-|[{4[[2-(di-n-butyloamino)propyloksy]-bt’nzenosuIfonylo}[ indolizyny (SR 33547 A) (Przykład XXIII) tt. 153°C (octan etylu);

Hemiszczawian 2-ctylo-1 ~{4-[4-[di-n-butyloamino)butyloksy]-benzenosulfonyΊo {indolizyny (SR 33548 A) (Przykład XXIV) tt. 150°C (octan etylu);

Cholorowodorek 2-lenylo- l-^-pątert-butyloaminojpropyloksyJ-benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33370 A) (Przykład XXV) tt. 228°C (aceton);

Cholorowodorek 2-fenylo-l[{4-[3-(tert[butyloam-no)propyloksy]-3-benzenosulfonylo}[ indolizyny (SR 33485 A) (Przykład XXVI) tt. 181°C (metanol);

Cholorowodorek 2-etylo- l-^-fS-foi-n-pentyloammoJpropyloksy^benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33550 A) (Przykład XXVII) tt. 132-133°C (octan etylu);

Szczawian 2-etylo-1-{4-[3-[3,4-dimetoksy-[:l-pen-yloamino)propyloksy][benzeno.sulfo-ylo}[ indolizyny (SR 33544 A) (Przykład XXVIII) tt. 179-181°C (metanol);

2-EtyΊo[l-[{3[[N metylO[(3,4-dimetoksy[/ϊ-fenetylo)-ammo]propyloksy}benzenosulfonylo][ indolizyna (SR 33549) (Przykład XXIX) tt. 78-80°Ć (eter diizopropylowy);

Szczawian 2-butylO[|[ί4-[3-('tert-butyloammo)propyloksy]-benzenosulfonylo}i-dolizy-y(SR

33503 A) (Prz.ykł^ad XXX) tt. 207^-208^ (metanol); '

153 650

2-Izopropylo-l-{4-[3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo/amino]propyloksy}benzenosulfonvlo]indolizyna (SR 33557) (Przykład XXXI) tt. 82-83°C (eter diizopropylowy/dichlorometan);

Cholorowodorek 2-izopropylo-l--4-[3-(j3-fenetyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo)indolizyny (SR 33577 A) (Przykład XXXII) tt. 209-210°C (octan etylu/metanol);

Cholorowodorek 2-iz.opropylo-l-{4-[3-(benzyloamino)propyloksy]-btnztnosulfonyloJindolizyny (SR 33578) (Przykład XXXIV) tt. 135-195°C (octan etylu/metanol);

2-Izopropylo-l-{3-[3-(N-fenylopiperazynylo)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33579) (Przykład XXXI) tt. 35-136°C (metanol/dichlorometan);

Diszczawian 2-izopropylo-1 -{4-[3-(2-pirydyloetyloamino)propyloksy]-btnzenosulfonylo }indolizyny (SR 33582 A) (Przykład XXXV) tt. 154-156°C (metanol);

2-!zoprOpylo-l--4-[3-(4-fenylopiperydyno)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33583) (Przykład XXXVI) tt. 79-80°C (metanol);

2-Izopropylo-l--4-[3-(di-n-oktyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33584) (Przykład XXXVII) tt. <50°C (pasta);

2-Izopropylo-1 44-(3-(di-n-pentyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo Jindolizyny (SR 33603 A) (Przykład XXXVIII) tt. 138°C (keton metylowoetylowy/eter etylowy 2:1);

2-Etylo-l--4-[3-(l-imidazolilo/propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33590 a) (Przykład XXXIX) tt. 130-131°C (octan etylu/metanol/eter etylowy);

2-Izopropylo-l-{4-[4-(di-n-butyloamino)propyloksy]-benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33606) (Przykład XL) tt. 96°C (n-heksan);

2-Etylo-1 -{^^[[^-(<^i-r^-l:^i^l^^l(^^mino)pentyloksy]-benzenosulfonylo Jindolizyna (SR 33607) (Przykład XLI) tt. 89-90°C (n-heksan);

2-Izopropylo-l-[4--3-[N-metylO(N-(3,4-d-metoksybenzylo)amino]propyloksy}benzenO( sulfonylojindolizyna (SR 33611) (Przykład XLII) tt. 96-100°C (eter diizopropylowy/dichlorometan);

2-Izopropylo-1-[4-{4--N-metylo-N(3,4-dimetoksy-r3-ffnetylo/amino]butoksy] Jbenzenosulfonylojindolizyna (SR 33620) (Przykład XLIII) tt. 84-86°C (heksan);

2-Izopropylo-l-{4-[3((3,4-dimetoksybtnzyloamino)propyloksy]-benztnosulfonylo}indolizyna (SR 33621) (Przykład XLIV) tt. 109-111°C (eter diizopropylowy/dichloretan);

Cholorowodorek 2-izopropylo-l-{4([3-(3,4-dimetoksyanilano)propyloksy]-benztnO( sulfonylojindolizyny (SR 33624 A) (Przykład XLV) tt. 200-203°C (chlorek metylenu);

Kwaśny szczawian 2-izopropylo-1-[443-(N-n-butylo-N-(3,4-dimetoksy-r/-fenetylo/amino)^pro^py^lo^ks^y]btnzenosu^lfon^ylolm^do^liz^yny (^{SR 33629} A) (^Prz^ykla^{d XLVI}) tt. Μδ-ΠΟ^ (octan etylu/metanol);

Kwaśny szczawian 2(izopropylO(l-[4-J3-[N-metylo-N)3-metoksy-r/-(fnetylo/amino]propy( loksy}-benzenosulfonylo]indolizyny (SR 33632 A) (Przykład XLVII) tt. 111-113°C (octan etylu/metanol);

Kwaśny szczawian 2-izopropy'lO(l-[4--3-[N(metylo-N-(4(metoksy-/β-fenetylo)amino]propyloksyj-benzenosulfonylojindolizyny (SR 33638 S) (Przykład XLVIII) tt. 140-144°C (octan etylu/metanol);

2-IzopropylO(l-{4([3-(difenylopiptrazyno)propyloksy](benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33663 A) (Przykład XLIX) tt. 170°C (metanol/dichlorometan);

Przykład L. Wytwarzanie szczawianu l({4-[3-(dl-n-butyloamino)(propyloksy]fenylotio}2-izopropyloindolizyny (SR 33650 A).

a) bromek lr(3-mttylO(2(Oksybutylo)(24[C-hydroksymttylo)tio](metylo}pirydyniany.

Mieszaninę 0,02 mola 24(4--1 ydroksyfenyyo/t^metylo} pirydyny i 0,03 mola ketonu bromometyloizopropylowego w 160 ml acetonu ogrzewano we wrzeniu w ciągu 24 godz. Po tym okresie czasu .mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowe]. Zaobserwowano osad, który zwiększał się po dodaniu czystego eteru dietylowego. Osad odsączono, przemyto suchym eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano bromek l((3(metylO(2(Oksobutylo)-24[(4-hydroksyfenylo)tio]-metylo}pirydyniowy w surowe] postaci, którą zastosowano jako taką. Wydajność: 65%, temperatura topnienia 175°C.

153 650

b) 1 -[(4-hydroksyfenylo)tio]-2-izopropyIoindolizyna.

Bromek pirydyniowy otrzymany w etapie a) powyżej rozpuszczono w wodzie i dodano kwaśny węglan sodu w nadmiarze. Mieszaninę ogrzewano w 90°C w ciągu 25 min, a następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Otrzymano w ten sposób olej, który przemyto wodą przez dekantację. Następnie olej rozpuszczono w metanolu, roztwór metanolowy odsączono i odparowano do suchości. Surowy produkt tak otrzymany oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej krzemionką (eluent: dichloroetan/heksan) 1/1). W ten sposób otrzymano l-[(4hydroksyfenylo/tio]-2-izopropyloindolizynę z wydajnością 90°C. Temperatura topnienia 100°C.

c) Szczawian l-{4-[3-(di-n-butyloamino)propyloksy]fenylotio)-2-izopropyloindolizyny.

Do roztworu 0,01 mola l-[(4-hydroksyfenylo)-tio]-2-izopropyloindolizyny w 80 ml dimetylo sulfotlenku dodano 5- g bezwodnego węglanu potasu i 0,015 mola 1-chloro-di-n-butyloamino propanu. Środowisko reakcyjne utrzymywano mieszając 24 godz. a następnie wlano do 500 m wody. Roztwór ekstrahowano eterem dietylowym a fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparwoano do suchości otrzymując żądany produkt w postaci zasadowej. Ten surowy związek rozpuszczono w suchym eterze dietylowym i dodano roztwór kwasu szczawiowego w etrze dietylowym.

W ten sposób otrzymano szczawian l-{4-[3-(di-n-butyloamino-propyloksy]fenylotio}(2( izopropyloindolizyny z wydajnością 65%. Temperatura topnienia: 118°C (etanol/eter diizopropylowy).

Stosując ten sam sposób lecz odpowiednie substancje wyjściowe, otrzymano: szczawian l-[4-^^-^[]^^-^^^yl^-N-(3^^-^^i^^^oksy-/^-f^i^^t)^li^)-^i^ii^<i]l^i^<^^y^oksy^^i^i^^ll^^i^]^2^^^(^^ropyloindolizyny (SR 33651) (Przykład LIII). Temperatura topnienia 110°C.

Przykład LI. Znanymi sposobami farmaceutycznymi sporządzono kapsułkę, zawierającą następujące składniki:

Składnik mg

Związek wytworzony sposobem według wynalazku 100,0

Skrobia 99,5

Krzemionka koloidalna 0,5

200,0

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1- metylopropylowy, n-pentylowy, neopentylowy, fenylowy, monofluoro-, monochloro- lub monobromofenylowy, difluoro-, dichloro- lub dibromofenylowy, monometylo- lub dimetylofenylowy, monometoksy- lub dimetoksyfenylowy lub nitrofenylowy albo rodnik metylofenylowy podstawiony atomem chlorowca, R1 i R2, które są identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, chloru, bromu lub jodu lub rodnik metylowy, A oznacza rodnik 1,2-etylenowy, 1,3-propylenowy,

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza grupę -S-, lub -SO2-, R oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy do 6 atomów C lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkoksy lub grupy nitrowe, Ri i R2, które są identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chlorowca, A oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-5 atomach C, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze -Alk-Rs, w którym Alk oznacza pojedyncze wiązanie albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 1-5 atomach C, a R5 oznacza rodnik pirydylowy, fenylowy, 2,--mttyltnod-oksyfenylowy lub 3,4(mttyltnodioksyfenylowy lub grupę fenylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe rodniki alkilowe lub niższe rodniki alkoksylowe, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy lub R3 i R4 razem oznaczają rodnik alkilenowy lub alkenylenowy o 3-6 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym lub ewentualnie przerywany przez -Ο-, -NH-, -N = lub = N-R6, gdzie R6 oznacza niższy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że l((4-hydroksybtnzenosulfonylo--ndolizynę o wzorze ogólnym 2, w którym B, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w obecności czynnika zasadowego, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę alkilosulfonylową o 1-4 atomach C lub grupę arylosulfonylową o 6-10

153 650 atomach C, zaś A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się pod chłodnicą zwrotną i w odpowiednim rozpuszczalniku, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól przez poddanie jej reakcji, z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem.

2- metylo-l ,3-propylenowy, 1,4-tetrametylenowy, 1,5-pentametylenowy lub 2-hydroksypropylenowy, R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, 1-metylopropylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, n-heptylowy, noktylowy, fenylowy, benzylowy, fenetylowy, metoksyfenetylowy, dimetoksyfenetylowy, dimetylofenetylowy, dimetoksybenzylowy lub pirydyloetylowy albo rodnik fenetylowy podstawiony w części aromatycznej rodnikami metylowymi i metoksylowym, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, npentylowy, neopentylowy, n-heksylowy, n-heptylowy lub n-oktylowy, R3 i R4 razem oznaczają rodnik 1,4-tetrametylenowy, 1,5-pentametylenowy, 3-oksa-l,5-pentametylenowy, 3-aza- 1,5-pentametylenowy, 3-pentylo-aza-1,5-pentametylenowy, 3-fenyloaz? . ,5-pentametylenowy lub rodnikCH=CH-N=CH- oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli poddaje się reakcji związek o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 5, w których to wzorach symbole mają wyżej podane znaczenie, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej indolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza grupę -S- lub -SO2-, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy,

3. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej indolizyny o wzorze 1, w którym B oznacza grupę SO2, a R, R1 i R2 mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo zastrz. 2, poddaje się reakcji związek o wzorze 31, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym X, A, R3 i R4 mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo zastrz. 2, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej indolizyny o wzorze 1, w którym R3 oznacza rodnik 3,4-dimetoksyfenylowy, 3,4dimetoksybenzylowy lub 3,4-dimetoksyfenetylowy, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo zastrz. 2, związek o wzorze 2, w którym B, R, R1 i R2 mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo zastrz. 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 32, a którym X, A i R4 mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo zastrz. 2, a R3 ma wyżej podane znaczenie, w warunkach określonych w zastrz. l,po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-l-(4-{3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino)-propyloksy}benzenosulfonyloj-indolizyny i jej faramceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 33 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 34, w którym X ma znaczenie jak w zastrz. 1, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

6. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-l-{4-(3-/di-n-butyloamino)-propyloksy)-benzenosulfonylo}-indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 33 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 35, w którym X ma znaczenie jak w zastrz. 1, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

7. Sposób według zastrz, 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyIo-l-/4-{3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino)propyloksy}benzenosulfonylo)

153 650 indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 36 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 34, w którym X ma znaczenie jak w zastrz. 1, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

8. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylo-l-{4-(3-(di-n-butyloamino/propyloksy)-benzenosulfonylo}indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 36 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 34, w którym X ma znaczenie jak w zastrz. 1, w warunkach określonych w zastrz. 1, po czym otrzymaną pochodną indolizyny przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól w sposób określony w zastrz. 1.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany produkt przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak chlorowodorek.

Wzór 2

Wzór 5

X-A-N /^r3 'χ I

Wzór 3

II

R-C-C^-Hal

Wzór 6

Wzór 7

Wzór 16

G -Ό

Wzór

10 Wzór 11

-N '/ W

Wzór 17

-nh-ch₂-ch₂

Wzór 12

-nh-ch₂

Wzór 13

Wzór 19

Wzór 25

NH-CHo-CH·

Wzór 21

Wzór 26

Wzór 22 n-C^Hg

-N- {CH2)2

Wzór 27

CH3

0C^H3V \\

- N - {CH₂)₂

Wzór 24

WZÓR 33

CH

X-CH2)3-N- (CH2)2

OCH3 fV°CH3

WZÓR 34

X-(CH2)3- N

WZÓR 31

WZÓR 35 nn^-CA^H9

Χ-Α-Ν

WZÓR 32

WZÓR 36

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł