JPS6270384A - 新規なリン酸エステル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血管系病気として薬理学的に有用である式
■ で示される新規化合物を提供する。さらに詳細には、本
発明による化合物はそれらの血圧降下作用をカルシウム
　イオン拮抗作用およびアルファアドレナリン受容体遮
断の両方Ｖｒ−よって促進する経日活性の抗高血圧剤で
ある。

本発明はまた本発明による活性化合物の一種または二極
以上を適当な調剤用担体と組合せて言■する新規な医薬
組成物並びにこのような化合物およびその医薬組成物を
、特に急性および慢性高血圧症を甘む心臓血管系病気ま
たは症状の処置、予防または緩和に使用する方法に関す
る。

従来技術におい℃、ヨーロッパ特許第７６．９９６号に
は次式の化合物が記載されてｂる：（式中人は結合また
は低級アルキレンであり；Ｂは結合または場合により不
飽和であってもよめ低級アルキレンであり；ＲはＨ１ア
ルキル（または協会により置換されているアルキル）、
アラルキル、アリール、アシルまたはフェナシル等であ
り、但しＡが納会である場合にはＲはＨ，メチル、エチ
ル、ヒドロキシエチル、ベンジルまたはフエニルを表わ
さなり）。この化合物は本発明のリン酸エステル化合物
とげ構造的に関連性がない。さらにまた、この従来技術
のカルボン酸エステル化合ｖｌＪは脂質減少活性および
血栓凝集抑止活性を有することが記載されているだけで
あり、従ってそれらの異なる化学構造の観点から本発明
による抗篩血圧性化合物とは異なる薬理学的性質な自す
る。

従って、本発明は一般式Ｉ （式中Ｘ、ＹおよびＷは同一または異なり、それぞれ水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキルまたは
ハロゲンかう選ｔｄし：　Ａ　ｉ′ｊ−ｃＨ２−１Ｈ３ は−ＣＨ２−あるいは−〇Ｈ−を表わす）で示される化
合物およびその医薬上で許容されうる塩を提供する。こ
れらの化合物およびその医薬組成物は本発明の心臓血管
系方法において任用である。

本発明の化合物は式Ｉ （式中Ｘ、ＹおよびＷ（１同−または異なり、それぞれ
水素、０１〜Ｃ４アルコキシ、　０１〜Ｃ６アルキルま
たはハロゲンから選ばれ；Ａは一０Ｈ２−１Ｈ３ げ−ＣＨ２−ル）るいは−〇Ｈ−を表わす〕で示される
化合物およびその医薬上で許容されうる塩を包含する。

本明細誓で使用するかぎり、「アルキル」お裏び「アル
コキシ」の用語は指定されている炭素原子数を有する直
鎖状または分枝鎖状炭素−炭素結合を包含するものとす
る。０れらの基の代表的アルキル部分はメチル、エチル
、プロピル、ブチル、ペンチル、第２ブチル等およびそ
の相当するその他の異性体形を包含する。

「ハロゲン」の用語は臭素、塩素およびフッ素を含み、
塩素およびフッ素が％に好ましい。

本発明の化合物はその付加塩の形で製造でき、これらの
付加塩も本発明の化合物の式に包含される。代表的なこ
のような「医薬上で許容されうる塩」は、たとえば塩酸
、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、シュ
ウ酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸等を言む鉱酸ま
たは有機酸から誘導されるものである。

本発明による化合物の中で代表的な特に好ましい化合物
はＸ、ＹおよびＷの一つかメチルまたシ゛エメトキシで
あり、その他が水素であり、そしてＡおよび２が両方と
もに−ＣＨ２−である化合物およびその医薬上で許容さ
れ５る塩である。

本発明の最も好ましめ態様において、リン酸エステル基
はフェニル環のバラ位置にあり、そしてＸ、ＹまたけＷ
に相当する置換基はこれらが結合しているフェニル環の
オルトまたはバラ位置に存在する。

本発明による化合物は次の反応式の一つまたはその変法
に従い、容易に入手できる原料化合物、反応剤および慣
用の合成方法を使用して容易に製造できる。

へ　　　　　　− ０＝山 田 ○＝四 謬 本発明の化合物は錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、
エレキシルまたをエシロップのような経口投与形で投与
できる。同様に、これらの化合物は調剤技術で当業者に
知られている形で血管内、腹腔内、皮Ｆまたは筋肉内に
投与できる。一般に、好ましい投Ｉｊ方式は経口投与で
ある。有効であるが非毒性の址の化合物が高血圧症の処
置にまたはカルシウム拮抗作用を促進させるため等に使
用でき、かくして心臓血管系の改善が得られる。本発明
による化合物を用論る投与計画は患者の種類、年令、体
重、性別および医療状態：緩和させようとする症状の重
篤度：投与経路；および使用する特定の化合物およびそ
の混合物を包む種々の因子により選ばれる。通常の技術
を有する医師は症状の予防、処置または進行の緩和に要
求される薬物の有効址を容易に決定でき、指示できる。

指示されている心臓血管系作用、たとえば抗菌血圧作用
について使用される場合に、本発明の化合物の投与量は
約０．１＋ｖ／ｌｖ／日〜約５　Ｄ　ｍｙ／ＩＪ／　日
（１）範囲テアル。

体重にもとづくこれらの投与量範囲は平均成人患者にお
いて約１０■／日〜３５０η／日の総−［Ｊ薬用量に相
当する。有刊にヲ、シ、本発明の化合物は一日薬用旨を
一回で投与でき、あるいは総−目薬用量を一日３〜４同
に等分して投与できる。

本発明の医薬組成物および方法において−ｒｉｆｔ記活
性酸活性成分的には適当な調剤用稀釈剤、賦形剤または
担体（本明細書ではこれらを総合して１１１体物質と称
１−る）と混合して投与する。これらの担体は意図する
投与形態、イーなわち経［ＩＩ用錠剤、カプセル、エレ
キシル、シロップ等に応じておよび慣用の調剤方法に従
って選択される。たとえば、錠剤またはカブセルの形で
経口投与゛するには、活性医薬成分を乳糖、？ンデン、
ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸シカルシウム、硫酸カルシウム、マニトール等のよう
ないづれかの非毒性で医薬上で許容されうる不活性の経
口用担体と組合せることができ：液体形で経ｌ」投与す
るには、活性医薬成分をエタノール等のようないづれか
の非毒性で医薬」二で許容され５る不活性の経口用担体
と組合せることができる。さらにまた、所望またげ必安
な場合には、結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤をま
た混合物に配合できる。適当な結合剤はデンプン、ゼラ
チン、天然糖、トウモロコシ「味剤、天然および合成ガ
ム、たとえばアラビヤゴム、アルギニン酸ナトリウム、
カルボキシメチルセルロース、ホリエチレングリコール
およびワックス類を包含する。これらの投与形に使用１
−る潤滑剤はホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム等を包含−［る。崩壊剤はこれら
に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、グアがム等を包含する。

本発明による化合物は麻酔されていない自発性高血圧症
ラツ）　（ＳＨＲ）評価方法で測定して抗高血Ｆ３：、
活性を示し、卦よび（まｆこは）自発性高血圧症の却、
のジットから単離した胸人勧脈標本で証明されるように
カルシウムイオン拮抗作用を示１゛。

本発明の化合物の抗高血圧活性および（または）カルシ
ウム拮抗ｒ古件の評価に使用した試験方法を丁ｄ己に示
Ｔ０ 抗高血圧活性 １１〜１６週令の雌の１休酔されていない自発性高血圧
ラットをこの試験方法で使用イる。被験化合物は５０■
／ゆの投与量で胃内にあるいは１０■／ｋｇの投与針で
動脈内／静脈内に投与する。

初期の平均動脈血圧を被験イし合物の投与の直前に予め
移植した動脈カテーテルを経て直接に測定する。被験化
合物の投与後の１．２．６および４時間に血圧を読み取
る。処置ラットの干均処置後血圧が偽薬を対応して投与
した対照群の血圧よりもｎ意に異なる（　０．０５より
小さいかまたは０．０５に等しいｐ）場合に、この化合
物はｔ古注であると評価する。統計学的比較は２回の並
行（ｏｉｄ（Ｊｄ）確率計算による一対スチューデンツ
試験を用いて行なう。

自発的高血圧症ラットはヒトの本態性篩血圧と最も類似
した遺伝的篩血圧症を示す。前記篩ＩＴＩＬ　Ｆ、Ｅ症
うット評価方法において、グアネチジン、ハイドララジ
ン、メチルドーパ、クロニジン塩酸塩およびカプトプリ
ルは活性であり、これらは臨床的に（ｊ用な抗高血圧剤
である。

雄ヴ）自発性市血圧症ラットから単離した胸大動脈標本
をこの試験方法で使用′１−る。

切除した大動脈標本を変性クレズス浴液を包有する組織
面に装入し、組織をカリウム（１００ｍＭ）で脱極性化
した後に、累積濃度Ｉ　Ｘ　１０　”Ｍ、６．２　Ｘ　
１０−３ＭおよびＩ　Ｘ　１０　’Ｍのカルシウムを浴
中に入れて血管千滑筋収縮を生じさせる。生じた動脈圧
（ダラムによる）を測定し、対照投与針応答値を得る。

１　ｘ　Ｉ　Ｄ−６Ｍ濃度の被験化合物と１時間インキ
ュベートした後に、同址のカルシウムイオン投与を繰返
−［。対照および処置後Ｑ）対数投与針応答曲線を直線
状回帰法（ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）によ
り評価する。１）Ａ２　ｆ！ＩＩを被験化合物のカルシ
ウム拮抗性の尺度として１算する。この点についてｆ＠
　Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ、　Ｊ、Ｍ、＊　Ａｒｃｈ、工
ｎｔ、　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　。

−１−４４，１９６３年、２９９〜３３０頁を参照でき
る。ｐＡ２が６．０またレエそれより人である場合にそ
の化合物は血管カルシウム拮抗体として活性であると考
える。

カルシウムイオンは血管平滑筋収縮の誘発および維持に
基本的役割を演じる。カリウムで脱離ｒ１化された血管
平滑筋において、カルシウム拮抗体はカルシウムイオン
が細胞中に入るのを防ＩＪ−でき、あるいはその他σ〕
メカニズムにより作動してカルシウムイオンにより誘発
される収縮を抑止する。

血管平滑筋のカルシウムイオン誘発収縮の抑止は血管カ
ルシウム拮抗体について化合物を評価イーるために用い
られている。不整脈、血管運動ｒト狭ノし・症、高血圧
症および末梢血管疾病のような心臓部管系病気はカルシ
ウムイオンの細胞レベルでの制御における異常に因果的
に関係する。カルシウム拮抗体／侵入阻止体は前記心臓
血管系病気また１′ｌｔ症状の処置に価値かあることが
証明されている。

ベラパミル、ニフェジピン、ゾルチアゼムおよびその他
の医薬品は前記試験に卦いて活Ｖ１．であり。

同様に、臨床的に有用な心臓血管系薬剤でル）ることが
証明されている。

本発明による化合物は試験投与１ｄで頻脈またヲ゛マタ
キフイラギシーの発症が見られない点で有利な抗篩血Ｉ
Ｉ−削であり、このような有害な副作用が［Ｏｊ避され
るかまたは最低にされることは本発明Ｑてよる化合物を
心臓血管系薬剤とｌ−で究極的Ｖｒ伯゛用Ｖこ−（るこ
とから明らかに重要なことである。

大動脈血圧における降下は細動脈におけるカルシウムイ
オンの拮抗作用により生じる細動脈拡張の結果として全
体的末梢部の抵抗を減じることにより達成される。本発
明による化合物の成る群の好ましい化合物はまた培養し
た１ｆＩｌ管平滑筋細胞中へのカルシウムイオンの吸収
を阻害し、６膜におけるカルシラノ、受容体へのニトレ
ンジピンの結合に拮抗１゛る。

次の非限定的例は本発明の化合物の製造をさらに詳細に
説明するものでル〕る。下１＋、の製造方法における条
件および処理の既知の変更がこれらの化合９勿す）製造
に使用できることは当菜者にとって容易に理解できるこ
とである。全ての温度は別ｄ己されて（０ないかき゛り
摂氏度（Ｃ）である。

１＋１１ ジエチル（［４−（［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニルコメチル）フェニルコメチル）ホスホ
ネート−塩酸塩（ｓｏ４２３５２）ＣＨ３ 、ＨＣＩ Ａ） α−クロル−ｐ−キシレン（１０４，９：０．７４モル
）および亜リン酸トリエチルエステル（１２３，９；０
．７４モル）の混合物を油浴中で還流が始まる温度であ
るユ１７０’Ｏに加熱する。次いで１７０゜〜２２０°
Ｃで２時間加熱し、次めで室温に冷却させる。反応混合
物を蒸留して、清明な液体１２６−１３ｇ（７０％〕を
得る。

Ｂ） 工程Ａからのリン酸エステル（２２，５ｇ：０．０９３
モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９，８ｇ：　０
．１１１モル）および過酸化ベンゾイル（５０ｍｙ　）
　ノａｃｚ、　２２５−中（’）混ｆ物ヲ太１ｆｉｌ灯
下に溶液が還流しはじめるまで加熱する。加熱を止め、
さらに数分間で還流を静める。反応混合物を次いで１５
分間ＵＯ熱還流させ、室温まで冷却させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。生成する油状物をエーテル／スケク
イ（Ｓｋθｌ’１７）Ｂに浴解し、シラインで洗浄し、
次いでＭＥＳＯ４上で乾燥させる。

俗媒を除去すると、黄色油状物２９．８．９が得られる
。

す ＤＭＦ　２０−中の１−（０−メトキシフェニル）−ピ
ペラジン（２，５，９：　０．０１３モル）、工程Ｂか
らのリン酸エステル生成物（４，２，Ｖ　；　０．１１
１３モル）および粉末状に２００３　（１，８９：　［
１，０１３モル）の混合物を室温で一夜にわたり攪拌す
る。反応混合物を水で稀釈し、次すでエーテルで３（ロ
）抽出する。集めたエーテルＩ−を水で２回、１％Ｎａ
ＯＨで１回および水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
させる。浴媒を除去１″ると、黄色油状物４．７ｇが得
られる。クロマトグラフィにより′ｎｔ製し、塩酸塩に
変換して、標題の生成物を得る：融点：１４６〜１４８
℃（分解）。

元素分析：　０２３Ｈ３３Ｎ２０４Ｐ（・２ＨＣｊ、塩
）として、６士　算、ｆ直　：　　　０５４．５９　　
　；Ｈ６，７２：Ｎ５．５４実ｄ１１１値　：　　ａ　
　５４．５６　　：　　Ｈ６，７４：　　Ｎ　５．５　
７（（’ｌｌ　２ ジエチル（［４−（［４−（２−メチルフェニル）〜１
−ｆｆペラジニル〕メチル）フェニルコメチル）ホスホ
ネート−塩酸塩（ｓｃｄ２９７７）ｔｔ３ ＤＭＦ　３０−中の。−トリル−ピペラジン・２Ｈ（Ｊ
（３，２４，９；　０．０１３モル）、例Ｉ　Ｂに従い
１３．潰したリン酸エステル化合物（４，２ｙ：　０．
０１３モル）および粉末状に２００３　（５，４！ｉ　
；　０．０３９　モル）の混合物を室温で一夜にわたり
攪拌する。

反応混合物を水で稀釈し、エーテルで６回抽出する。集
めた有機ｔ−を水で１回、１％Ｎ　ａＯＨで１回、およ
び水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏｊ上で乾燥させる。浴媒を
除去すると、黄色油状物５．２ｇが得られる。クロマト
グラフィにより精製し、塩酸塩に変換した後に、標題の
生成物が白色固体として得られる：融点：１７１〜１７
２℃（分解〕。

元素分析：　０２３Ｈ３，１ｊ２０３Ｆ（ＨＣ，を塩〕
とＬ−’（、計算値：ａ６０．９９　：　Ｈ７，５７；
　Ｎ　６．１８　；ｃｚ７．８２ 実測値：０６０．４７；Ｈ７，１７：Ｎ６．４３；Ｃ１
０，７７ 反応式１１■またはＩＩＩおよび例１および２に記載の
特定の方法で例示されてしる原料物質および条件を使用
して、下記第１表に記載の化合物を製造する。

ヘ　（） ０国ｚ目 。ｉｉＡ ○ 例番号 ５゜ ジエチル（［４−［（４−フェニル−１−ｇ’ぺ９シエ
ル）メチル）フェニル〕メチル〕ボスホネート・−塩酸
塩（５ｃ４２８８Ｂ） ６゜ ジエチル（［４１［ｌ４−（２−クロルフェニル）−１
−ピペラジニル〕メヂル）フェニルコメチル）ホスホネ
−１・・−塩酸塩（ｓｃ４５［１１Ｄ） ｉｔ　Ｗイ直　　　　　　　　実用１１１直　　　　　
　融点　Ｃ０）ｃ、　　６０．２０　　　　ａ、　　　
６［Ｊ、［１９１９７−１９８Ｈ，７，３５Ｈ，７，３
９（’ｐナプｑイ　）Ｎ、　　　　６．３８　　　　Ｎ
、　　　　６１１２Ｃ］、、　　　　８．０８　　　　
Ｃ１，８，０２０、５５，８２０，５５，４０１５２−
１５３Ｈ，６，６Ｄ　　　　Ｈ，６，５９（分Ｍ）Ｎ、
　　　　５．９２　　　　Ｎ、　　　５．９６Ｃ”ｔ、
　　　１４．９８　　　　Ｃ１，１４，４１例番号 ジエチル［２−（［４−（２−メトキシフェニル）−１
ピペラジニル〕メチル）フェニルコメチル）ホスホネー
ト−塩酸塩（ｓｃ４３０８９　） Ｈ３ 〉 ８、 ジエチル（［４−（１−［−（２−メトキシフェニル）
１−ｆペラソニル〕エチル）フェニルコメチル）ホスホ
ネト・塩酸塩（２：３）（８０４３０９Ｂ）Ｈ３ＣＨ３ ±１．５ｕｃＪ。

１１算値　　　　実測値　　　融点Ｃ℃）０．５６．１
２　　０，５６．４０　　６７−７５Ｈ，７，４５Ｈ，
６，９Ｏ Ｎ１　５．７５　　　Ｎ・　　５．８４Ｃ１，、７，２
６Ｃ１，７＋６９ ａ、　　　５７．５１　　　　ｃ、　　　５７．６２　
　　６０−７０′−１Ｈ，７，３４Ｈ，７，１０粘性油
状物 −Ｎ、　　　５．５９　　　Ｎ、　　　５．８０　　　
に相変化Ｃ１，１０，６１Ｃ１，９，１８ 列番号 ９゜ ジエチ洒［’１−（Ｃ４−（３−メチルフェニル）−１
−ピペラジニルコメチル）フェニルコメチル）ホスホネ
−１・・−塩酸塩（ｓｃ４３１３７）１０゜ ジエチル［４−（［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニルコメチル）フェニル〕ホスホネート・二
塩酸塩（ｓｃ４５２５０） 計算値　　　実測値　　　融点（°Ｃ）ｃ、　　６０．
９９　　　Ｃ，６ｒ１．７６　　１８７−１８８１（、
７，５７Ｈ，７，４３（分解） Ｎ、　　６．１８　　　Ｎ、　　５．８４Ｃ１，７，８
３Ｃ１，８，１０ ｃ、　　５３．７７　　　ｃ、　　５４．０３　　１４
４−１４８Ｈ，６，７７Ｈ，６，６１（分解） Ｎ、　　５．７０　　　Ｎ、　　５．９０Ｃ１，１４，
４３Ｃ１，１３，３７ 例番号 １１゜ ト　・ｔｍ酸塩（ｓａ４６４３１） １２゜ ト・−塩酸塩（５ａ４３５４６　） 、　Ｈ（Ｅ　ＩＪ ｈ１算値　　　実測値　　　融点ｃ’ｃ）Ｃ，４４，０
０ａ、　　４４．２９８　　１７６−１８６Ｈ，５，５
７Ｈ，５，６０（分解） Ｎ、　　　　Ａ、Ａ、６　　　　Ｎ、　　　　４．４４
Ｓ、　　９．４５　　　Ｓ、　　♀、８ノａ、　　６１
．’７２　　　Ｃ，６１，９４１７６−１７９Ｈ，７，
５５Ｈ，７，７７ Ｎ、　　６．（１０Ｎ、　　６．２９ 例番号 １３゜ ジエチル（１−［４ニー（［４−（２−メトキシフエニ
ビペラジニル］メチル）フェニル］エチル）ホスホネ塩
（２：３）（８０４３６７）、） 計算値　　　実測値　　　融点（Ｃ） −ト・ｆＭ酸　　　　　　ｉＬ　　　７．２７　　　　
Ｈ，７，１１（分解）Ｎ、　　　　５．５［］　　　　
Ｎ、　　　　５．５４ｅ＋、、　　　１［］、４４　　
　　Ｃ１，１０，６５■（３ Ｉ３ 前記の麻酔されて力ない自発性高血圧症ラット（８ＨＲ
）評価方法において１本発明による好まｌ−い一群の化
合物について得られた結果を下記第２表に示す。

第２表 １　　　　　　　　　−９２．５ ２　　　　　　　　　−８９．８ ３　　　　　　　　　−４０．３ ６　　　　　　　　　−４ＬＤ ７　　　　　　　　　−４０．４ ９　　　　　　　　　−２ａ８ １０　　　　　　　　　−５８．９ １２　　　　　　　　　−２５．９ １３　　　　　　　　　−７６Ｌ 例１．１０．１２および１３の化合物のカルシウムイオ
ン拮抗活悦二（ｐＡｚ　ｆ直）はｎＩＳ記計１曲方法で
測定して、それぞれ６．５．６．６．６．８および６．
９であった。

本発明をその成る好ましめ態様について記載し説明した
が、種々の変更、修正および置き換えが本発明の精神か
ら逸脱することなく行ないうろことは当業者にとって明
白である。たとえば、前ｍｌ好適範囲以外の有効投与普
を被処置呻乳動物の応答、高血圧症の重篤度、存在する
場合に観察きれる有害作用に関連する桑用址および同様
の考慮すべき事柄が変わるに従って適用できる。同様に
、観察された特定の薬理学的応答は選ばれた特定の活性
化合物あるいは異なる活性化合物が組合せて、または適
当な調剤用抗体の存在下に使用されているかいなめかに
よって、およびまた使用される調剤形および投与方式に
より変えることができ、このような予想される変ずしま
たは結果としての差異は本発明の目的および実施に、に
るものと見做１−８従って、本発明は特許請求Ｑ）１囲
によってσ）み制限されるものとする。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘ、ＹおよびＷは同一または異なり、それぞれ水
   素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルまたはハロゲンから選ばれ； Ａは−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；そ
   して Ｚは結合を表わすか、あるいは−ＣＨ＿２−または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わす） で示される化合物およびその医薬上で許容されうる塩。
2. （２）Ｘ、ＹまたはＷのうちの２つが水素でありそして
   他の１つがＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキルである特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ａが−ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項の
   化合物。
4. （４）Ｚが−ＣＨ＿２−または−ＣＨ−を表わす特許請
   求の範囲第１項の化合物。
5. （５）Ｚが−ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項の
   化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
9. （９）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘ、ＹおよびＷは同一または異なり、それぞれ水
   素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルまたはハロゲンから選ばれ； Ａは−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；そ
   して Ｚは結合を表わすか、あるいは−ＣＨ＿２−または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わす） で示される化合物またはその医薬上で許容されうる塩を
   調剤用担体と組合せて含有する医薬組成物。
10. （１０）化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第９項の組成物
    。
11. （１１）抗高血圧効果を必要とする哺乳動物における抗
    高血圧効果を促進させる方法であつて、抗高血圧的に有
    効量の特許請求の範囲第１項の化合物を投与することを
    含む方法。
12. （１２）化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１１項の方法
    。