JPS595581B2 - 潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体 - Google Patents
潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体Info
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- JPS595581B2 JPS595581B2 JP55034830A JP3483080A JPS595581B2 JP S595581 B2 JPS595581 B2 JP S595581B2 JP 55034830 A JP55034830 A JP 55034830A JP 3483080 A JP3483080 A JP 3483080A JP S595581 B2 JPS595581 B2 JP S595581B2
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は胃酸分泌を抑制し潰瘍治療に有用なＨ２受容体
保護剤であるＮ−シアノ−Ｎ″−｛２−〔（４−メチル
−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕一エチル｝−Ｎ仁
アルキニルーグアニジン類の製造に有用な新規中間体に
関する。
保護剤であるＮ−シアノ−Ｎ″−｛２−〔（４−メチル
−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕一エチル｝−Ｎ仁
アルキニルーグアニジン類の製造に有用な新規中間体に
関する。
更に詳しくは、本発明はヒスタミンＨ２受容体拮抗物で
あり人を含む動物の胃酸分泌を抑制し消化器潰瘍症の治
療に有用な化合物、式１：（式中Ｒ１は炭素原子３乃至
５をもつ直鎖又は分枝鎖アルキニル基を表わす。
あり人を含む動物の胃酸分泌を抑制し消化器潰瘍症の治
療に有用な化合物、式１：（式中Ｒ１は炭素原子３乃至
５をもつ直鎖又は分枝鎖アルキニル基を表わす。
）で示される化合物の製造に有用な新規中間体に関する
。本発明によれば、上記式１で示されるヒスタミンＨ２
受容体拮抗物の製造に有用な新規中間体として次式（式
中Ｒ１は炭素原子３乃至５をもつ直鎖又は分枝鎖アルキ
ニル基を表わし、Ｒは低級アルキルを表わす。
。本発明によれば、上記式１で示されるヒスタミンＨ２
受容体拮抗物の製造に有用な新規中間体として次式（式
中Ｒ１は炭素原子３乃至５をもつ直鎖又は分枝鎖アルキ
ニル基を表わし、Ｒは低級アルキルを表わす。
）をもつ化合物およびその酸付加塩が提供される。
好ましい中間体は次式ａ（式中Ｒは既に定義したとおり
であり、Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、ｎは１乃至３の整
数である）の化合物又はその酸付加塩である。
であり、Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、ｎは１乃至３の整
数である）の化合物又はその酸付加塩である。
別の好ましい中間体は次式ｂ
（式中ＲおよびＲ４は既に定義したとおりである）の化
合物又はその酸付加塩である。
合物又はその酸付加塩である。
更に別の好ましい中間体は次式ｃ
（式中Ｒは既に定義したとおりである）の化合物更にも
つと好ましい中間体はＲがメチルである上記式Ａｌｂ又
はｃの化合物又はその酸付加塩である。
つと好ましい中間体はＲがメチルである上記式Ａｌｂ又
はｃの化合物又はその酸付加塩である。
最も好ましい中間体はＮ−シアノ−Ｎ′−（２−プロピ
ン−１−イル）−Ｓ−メチルイソチオウレ ．″ア又は
その酸付加塩である。
ン−１−イル）−Ｓ−メチルイソチオウレ ．″ア又は
その酸付加塩である。
本発明の新規中間体は次の反応式に従つて製造すること
ができる。
ができる。
Ｒがメチルである化合物即ちＮ−シアノ−Ｎ′−アルキ
ニル一Ｓ−メチルイソチオウレア類を例にとつて説明す
れば、これらの出発物質として用いるジメチルシアノジ
チオイミノカーボネート自体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、？、１５６６（１９６７）に記載の方法で製造出来る
。
ニル一Ｓ−メチルイソチオウレア類を例にとつて説明す
れば、これらの出発物質として用いるジメチルシアノジ
チオイミノカーボネート自体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、？、１５６６（１９６７）に記載の方法で製造出来る
。
アルキニルアミン出発物質は市販品を入手するか又はＢ
ｕｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、４９０（１９５８
）：ＢｕｌｌＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、５９２（１９
６７）およびＡｎｌｌａｌｅＳｄｅＣｈｉｍｉｅ（パリ
）、３、６５６（１９５８）に記載の方法で製造するか
いづれかによる。本発明の新規中間体（式の化合物）の
応用は式：で示される化合物又はその酸付加塩を式 （式中Ｒ１は上に定義したとおりとする。
ｕｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、４９０（１９５８
）：ＢｕｌｌＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、５９２（１９
６７）およびＡｎｌｌａｌｅＳｄｅＣｈｉｍｉｅ（パリ
）、３、６５６（１９５８）に記載の方法で製造するか
いづれかによる。本発明の新規中間体（式の化合物）の
応用は式：で示される化合物又はその酸付加塩を式 （式中Ｒ１は上に定義したとおりとする。
）をもつ本発明の中間体化合物と反応させて上記式１を
フもつ化合物又はその酸付加塩を生成しかつ必要ならば
上記式１をもつ塩基型化合物又はその酸付加塩を対応す
る製薬上許容される無毒酸付加塩に又は遊離塩基型に転
化することを特徴とする方法を提供する。
フもつ化合物又はその酸付加塩を生成しかつ必要ならば
上記式１をもつ塩基型化合物又はその酸付加塩を対応す
る製薬上許容される無毒酸付加塩に又は遊離塩基型に転
化することを特徴とする方法を提供する。
この反応は非反応性溶媒中室温以上の温度で行なわせる
。
。
好ましい実施態様において式およびをもつ化合物のそれ
ぞれ等モル量を使用するのが好ましい。本明細書におけ
る製薬上許容される無毒酸付加塩とは本発明の化合物と
製薬上許容される無毒有機又は無機酸との１一又は２一
塩を意味する。
ぞれ等モル量を使用するのが好ましい。本明細書におけ
る製薬上許容される無毒酸付加塩とは本発明の化合物と
製薬上許容される無毒有機又は無機酸との１一又は２一
塩を意味する。
この様な酸はよく知られており塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルフオン酸、
エタンスルフオン酸、ベンゼンスルフオン酸、酢酸、酒
石酸、くえん酸、樟脳スルフオン酸等がある。塩類はこ
の分野で既知の方法でつくられる。本明細書で低級アル
キルとは炭素原子１乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基を意味する。
、スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルフオン酸、
エタンスルフオン酸、ベンゼンスルフオン酸、酢酸、酒
石酸、くえん酸、樟脳スルフオン酸等がある。塩類はこ
の分野で既知の方法でつくられる。本明細書で低級アル
キルとは炭素原子１乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基を意味する。
前記式１の薬理学的に活性な化合物を治療用に用いるに
は上記化合物の塩基型又は製薬上許容される無毒酸付加
塩型の少なくとも１種の本質的活性成分と調剤上許容さ
れる担体より成る治療用組成物として通常投与するので
ある。調剤用組成物は経口、非経口又は直腸坐薬によつ
て投与出来る。
は上記化合物の塩基型又は製薬上許容される無毒酸付加
塩型の少なくとも１種の本質的活性成分と調剤上許容さ
れる担体より成る治療用組成物として通常投与するので
ある。調剤用組成物は経口、非経口又は直腸坐薬によつ
て投与出来る。
広い範囲の調剤形体が使われる。故に固体担体を使うな
らば配合物は錠剤とし、粉末又はペレツト型で硬質ゼラ
チンカプセルに入れ又は口腔錠又はバツカルの形とする
。液担体を使うならば配合物はシロツプ、乳化液、軟質
ゼラチンカプセル、注射用殺菌液又は水性又は非水性懸
濁液とする。調剤組成物は望む配合に適した普通の方法
で生成する。各服用単位は約５０ワ乃至約２５０ｍ９の
活性成分量を含むことが好ましく、約１００７ｎｙ乃至
約２００Ｗ１９が最もよい。
らば配合物は錠剤とし、粉末又はペレツト型で硬質ゼラ
チンカプセルに入れ又は口腔錠又はバツカルの形とする
。液担体を使うならば配合物はシロツプ、乳化液、軟質
ゼラチンカプセル、注射用殺菌液又は水性又は非水性懸
濁液とする。調剤組成物は望む配合に適した普通の方法
で生成する。各服用単位は約５０ワ乃至約２５０ｍ９の
活性成分量を含むことが好ましく、約１００７ｎｙ乃至
約２００Ｗ１９が最もよい。
活性成分は同じ薬量を１日２乃至４回投与するのがよい
。毎日の服用量は約２５０乃至約１０００ηが好ましく
、約５００乃至約７５０ヮが最もよい。プリンブルコン
ベらのＪ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．、３、８６（１９
７５）によつてヒスタミンＨ２受容体拮抗物は人および
動物の胃酸分泌の有効な抑制剤と示されている。
。毎日の服用量は約２５０乃至約１０００ηが好ましく
、約５００乃至約７５０ヮが最もよい。プリンブルコン
ベらのＪ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．、３、８６（１９
７５）によつてヒスタミンＨ２受容体拮抗物は人および
動物の胃酸分泌の有効な抑制剤と示されている。
クレイらのＬａｎｃｅｔｌ±（８０００）、４（１９７
７）によつてヒスタミンＨ２一受容体拮抗物シメチジン
は臨床実験で消化器潰瘍症の治療に有効な治療薬である
と示されている。後述の実施例１において製造した化合
物（今後ＢＬ−５６４１とする）は種々の試験でシメチ
ジンと比較したが、分離したギニャ豚心房におけるヒス
タミンＨ２一受容体拮抗物としておよびねずみおよび犬
胃分泌の抑制剤としてシメチジンより効力があることが
示されている。更に犬の胃分泌試験でＢＬ−５６４１は
シメチジンに比べ同じ薬量において活性がより長時間持
続することがわかつている。ヒスタミンＨ２一受容体拮
抗作用一 ギニア豚心房試験 ヒスタミンは分離した自然鼓動するギニヤ豚右心房の収
縮速度に濃度に比例した増加を生ずる。
７）によつてヒスタミンＨ２一受容体拮抗物シメチジン
は臨床実験で消化器潰瘍症の治療に有効な治療薬である
と示されている。後述の実施例１において製造した化合
物（今後ＢＬ−５６４１とする）は種々の試験でシメチ
ジンと比較したが、分離したギニャ豚心房におけるヒス
タミンＨ２一受容体拮抗物としておよびねずみおよび犬
胃分泌の抑制剤としてシメチジンより効力があることが
示されている。更に犬の胃分泌試験でＢＬ−５６４１は
シメチジンに比べ同じ薬量において活性がより長時間持
続することがわかつている。ヒスタミンＨ２一受容体拮
抗作用一 ギニア豚心房試験 ヒスタミンは分離した自然鼓動するギニヤ豚右心房の収
縮速度に濃度に比例した増加を生ずる。
Ｎａｔｕｒｅｌ２３６、３８５（１９７２）においてブ
ラツクらはこの受容体の競合拮抗物、プリムアミンの性
質を報告した時ヒスタミンのヒスタミンＨ２一受容体と
してのこの効力に含まれる受容体を言ｖ敗した。この後
ヒユーズおよびコレツトのＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．
ＢｌＯｌ．Ｍｅｄ．、１４８、１２７（１９７５）およ
びヴエルマおよびマッグネールのＪ．ＰｈａｒｍａｃＯ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００、３５２（１９７７）
における研究は分離したギニヤ豚右心房におけるヒスタ
ミンの周期変動に対するポジチブ効果をヒスタミンＨ２
一受容体によつて取り次がれたとブラツクらの結論を支
持している。ブラツクらのＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉ
Ｏｎ，．旦、１３３（１９７３）およびプリンブルコン
ベらのＦｅｄ．ＰｒＯｃ．、Ｊ旦、１９３１（１９７６
）においては分離したギニヤ豚右心房をヒスタミンＨ２
一受容体拮抗物の活性比較手段として利用している。こ
の比較研究はラインハルトらのＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃ
ｔｌＯｎ，．Ａ．、２１７（１９７４）の方法を修正し
て行なつたのである。ハートレィ種雄ギニヤ豚（３５０
−４５０７）を頭に打げきを加えて殺した。
ラツクらはこの受容体の競合拮抗物、プリムアミンの性
質を報告した時ヒスタミンのヒスタミンＨ２一受容体と
してのこの効力に含まれる受容体を言ｖ敗した。この後
ヒユーズおよびコレツトのＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．
ＢｌＯｌ．Ｍｅｄ．、１４８、１２７（１９７５）およ
びヴエルマおよびマッグネールのＪ．ＰｈａｒｍａｃＯ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００、３５２（１９７７）
における研究は分離したギニヤ豚右心房におけるヒスタ
ミンの周期変動に対するポジチブ効果をヒスタミンＨ２
一受容体によつて取り次がれたとブラツクらの結論を支
持している。ブラツクらのＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉ
Ｏｎ，．旦、１３３（１９７３）およびプリンブルコン
ベらのＦｅｄ．ＰｒＯｃ．、Ｊ旦、１９３１（１９７６
）においては分離したギニヤ豚右心房をヒスタミンＨ２
一受容体拮抗物の活性比較手段として利用している。こ
の比較研究はラインハルトらのＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃ
ｔｌＯｎ，．Ａ．、２１７（１９７４）の方法を修正し
て行なつたのである。ハートレィ種雄ギニヤ豚（３５０
−４５０７）を頭に打げきを加えて殺した。
心臓を切除し酸素化した（９５％０２、５％ＣＯ２）修
正クレブス溶液（リツトル中ＮａＣｌ６．６７、ＫＣｌ
Ｏ．３５７、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２００．２９５７、ＫＨ
２ＰＯ４Ｏ．ｌ６２ｆ，．ＣａＣｌ２Ｏ．２３８ｙ，．
ＮａＨＣＯ３２．ｌ７、およびデキストロース２．０９
ｙ）を入れたペトリ皿に入れた。自然に鼓動する右心房
を他の組織と切離し両端に絹糸（４−０）をつけた。３
２℃に保つた酸素化修正クレブス溶液を入れた２０ｍ１
筋肉室中に心房を吊した。
正クレブス溶液（リツトル中ＮａＣｌ６．６７、ＫＣｌ
Ｏ．３５７、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２００．２９５７、ＫＨ
２ＰＯ４Ｏ．ｌ６２ｆ，．ＣａＣｌ２Ｏ．２３８ｙ，．
ＮａＨＣＯ３２．ｌ７、およびデキストロース２．０９
ｙ）を入れたペトリ皿に入れた。自然に鼓動する右心房
を他の組織と切離し両端に絹糸（４−０）をつけた。３
２℃に保つた酸素化修正クレブス溶液を入れた２０ｍ１
筋肉室中に心房を吊した。
心房収縮をガラスＦＴＯ．Ｏ３力移動伝達装置によつて
同容積的に記録しまた収縮力と速度をベツクマンＲＰダ
イノグラフを使つて記録した。心房に１１７の静止張力
を与え１時間均衡させた。
同容積的に記録しまた収縮力と速度をベツクマンＲＰダ
イノグラフを使つて記録した。心房に１１７の静止張力
を与え１時間均衡させた。
１時間後にヒスタミン２塩酸塩の最大に近い濃度（３Ｘ
１０−６Ｍ）を浴に加え組織をプライムする為洗い出し
た。
１０−６Ｍ）を浴に加え組織をプライムする為洗い出し
た。
次いでヒスタミンを％１０ｇ１０間隔を用い累加的に浴
に加えて最終浴モル濃度を１Ｘ１０−７から３Ｘ１０−
５とした。ヒスタミンにより生じた心房速度増加を連続
する次の濃度を加える前に高平部にした。最大応答は変
ることなく３×１０−５Ｍ濃度に起つた。ヒスタミンを
数回洗い流し心房を調整速度に戻した。次いで試験化合
物（１Ｘ１０−５Ｍ）を加え３０分間培養後必要な高濃
度を加えてヒスタミン濃度応答を反復してとつた。ヒス
タミンＥＤ５Ｏ値（収縮速度最大の５０％を増すヒスタ
ミン濃度）および試験化合物前後の９５％信頼限界をフ
インネイのＰｒＯｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓｌ３版、ケン
ブリツジ（１９７１）に記載の回帰分析によつて得た。
に加えて最終浴モル濃度を１Ｘ１０−７から３Ｘ１０−
５とした。ヒスタミンにより生じた心房速度増加を連続
する次の濃度を加える前に高平部にした。最大応答は変
ることなく３×１０−５Ｍ濃度に起つた。ヒスタミンを
数回洗い流し心房を調整速度に戻した。次いで試験化合
物（１Ｘ１０−５Ｍ）を加え３０分間培養後必要な高濃
度を加えてヒスタミン濃度応答を反復してとつた。ヒス
タミンＥＤ５Ｏ値（収縮速度最大の５０％を増すヒスタ
ミン濃度）および試験化合物前後の９５％信頼限界をフ
インネイのＰｒＯｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓｌ３版、ケン
ブリツジ（１９７１）に記載の回帰分析によつて得た。
濃度一応答曲線変動係数を次の様に計算した。ＢＬ−５
６４１に対して得た係数を次にシメチジンに対して得た
係数の比として表わした。
６４１に対して得た係数を次にシメチジンに対して得た
係数の比として表わした。
この試験から得た結果を表１にまとめて示している。シ
メチジンおよびＢＬ−５６４１はヒスタミン濃度一応答
曲線をそれぞれ係数６．６および３２．７丈け右に移動
した。濃度一応答曲線変動係数に基いて、分離したギニ
ャ豚右心房におけるヒスタミンＨ２一受容体拮抗物とし
てＢＬ−５６４１はジメチジンよりも約５．７倍活性で
あつた。２時間幽門結紮（シエイ）ねずみにおける冑分
泌抑制活性測定ねずみの幽門結紮法は穿孔性胃潰瘍研究
の為シエイら（Ｇａ８ｔｒＯｅｎｔｅｒＯｌＯｇｙｌ５
、５３（１９４５）によつて設定された。
メチジンおよびＢＬ−５６４１はヒスタミン濃度一応答
曲線をそれぞれ係数６．６および３２．７丈け右に移動
した。濃度一応答曲線変動係数に基いて、分離したギニ
ャ豚右心房におけるヒスタミンＨ２一受容体拮抗物とし
てＢＬ−５６４１はジメチジンよりも約５．７倍活性で
あつた。２時間幽門結紮（シエイ）ねずみにおける冑分
泌抑制活性測定ねずみの幽門結紮法は穿孔性胃潰瘍研究
の為シエイら（Ｇａ８ｔｒＯｅｎｔｅｒＯｌＯｇｙｌ５
、５３（１９４５）によつて設定された。
しかしこの方法が知られるにつれてこれはねずみの胃分
泌研究手段として使われたｏ〔シエイらのＧａｓｔｒＯ
ｅｎｔｅｒＯｌＯｇｙ，．？旦、９０６（１９５４）：
プロデイ一のＡｎｌ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｌ８．、１１、２
３１（１９６６）。〕この方法の修正法が現在胃分泌抑
制活性に対する化合物評価に用いられている。ロングエ
バンス雄ねずみ（２８０−３００７）を使用した。
泌研究手段として使われたｏ〔シエイらのＧａｓｔｒＯ
ｅｎｔｅｒＯｌＯｇｙ，．？旦、９０６（１９５４）：
プロデイ一のＡｎｌ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｌ８．、１１、２
３１（１９６６）。〕この方法の修正法が現在胃分泌抑
制活性に対する化合物評価に用いられている。ロングエ
バンス雄ねずみ（２８０−３００７）を使用した。
動物を個々の篭に入れ水丈け自由にとらせ２４時間絶食
した。エーテル麻酔して中央線切開によつて胃に達し幽
門を綿糸で結紮した。傷口を閉ぢエーテル投与を中止し
ＢＬ−５６４１、シメチジン又は賦形剤のいづれかを１
Ｗ１９／Ｋｇの量で腹腔内投与した。ＢＬ−５６４１と
シメチジンはＨＣｌｌ当量で溶解化し水で正常容量とし
た。動物を元の篭に戻し水びんは取り除き２時間後エー
テルで殺した。胃を取出し２時間の胃液を目盛付試験管
にとり容量をしらべた。自動ビユレツトと電気ＰＨメー
ター（ラジオメーター）を用い１ｍ１試料を０．０２Ｎ
Ｎａ０Ｈ′（′ＰＨ７．Ｏに滴定して滴定可能活性を検
べた。ミリリツトルの容量にリツトル当りミリ当量の酸
濃度を乗じて滴定可能酸量をミリ当量で計算した。酸量
の抑制％は次のとおり計算出来る。ＢＬ−５６４１とジ
メチジンを用いて得た結果を表２に示している。
した。エーテル麻酔して中央線切開によつて胃に達し幽
門を綿糸で結紮した。傷口を閉ぢエーテル投与を中止し
ＢＬ−５６４１、シメチジン又は賦形剤のいづれかを１
Ｗ１９／Ｋｇの量で腹腔内投与した。ＢＬ−５６４１と
シメチジンはＨＣｌｌ当量で溶解化し水で正常容量とし
た。動物を元の篭に戻し水びんは取り除き２時間後エー
テルで殺した。胃を取出し２時間の胃液を目盛付試験管
にとり容量をしらべた。自動ビユレツトと電気ＰＨメー
ター（ラジオメーター）を用い１ｍ１試料を０．０２Ｎ
Ｎａ０Ｈ′（′ＰＨ７．Ｏに滴定して滴定可能活性を検
べた。ミリリツトルの容量にリツトル当りミリ当量の酸
濃度を乗じて滴定可能酸量をミリ当量で計算した。酸量
の抑制％は次のとおり計算出来る。ＢＬ−５６４１とジ
メチジンを用いて得た結果を表２に示している。
結果は２時間幽門結紮ねずみ試験において胃酸生成抑制
についてＢＬ−５６４１は少なくもシメチジンと同様の
効力をもつことを示している。
についてＢＬ−５６４１は少なくもシメチジンと同様の
効力をもつことを示している。
胃屡孔犬における胃分泌抑制活性の測定慢性胃屡とする
為ビークル犬（１０−１２ｋ９）の大きなわん曲部に近
い幽門腺部分にオラド（０ｒａｄ）な胃中ヘトーマス型
〔Ｊ．Ｅ．トーマス、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．ｅｘｐ．Ｂｌ
Ｏｌ．Ｍｅｄ．、 ４６、２６０〔１９４１〕］ステイ
ンレススチール排管を挿入した。
為ビークル犬（１０−１２ｋ９）の大きなわん曲部に近
い幽門腺部分にオラド（０ｒａｄ）な胃中ヘトーマス型
〔Ｊ．Ｅ．トーマス、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．ｅｘｐ．Ｂｌ
Ｏｌ．Ｍｅｄ．、 ４６、２６０〔１９４１〕］ステイ
ンレススチール排管を挿入した。
動物を回復させる為少なくも２ケ月何等試験しなかつた
。犬は各実験前少なくも一夜（〜１８時間）水以外何も
与えられなかつた。犬を吊包帯に入れ２インチ１７ゲー
ジ針をもつた８インチ内針カテーテル（Ｃ．Ｒ．ベアド
社）を薬剤投与の為肢静脈に挿入した。開排管から自然
重力排出させて胃分泌液を１５分毎に集めた。１５分間
の続く２回分の基礎分泌液を集めそれが過剰（１５分当
り４ｄ以上：ＰＨく５．５）とわかつたならばその犬は
用いなかつた。
。犬は各実験前少なくも一夜（〜１８時間）水以外何も
与えられなかつた。犬を吊包帯に入れ２インチ１７ゲー
ジ針をもつた８インチ内針カテーテル（Ｃ．Ｒ．ベアド
社）を薬剤投与の為肢静脈に挿入した。開排管から自然
重力排出させて胃分泌液を１５分毎に集めた。１５分間
の続く２回分の基礎分泌液を集めそれが過剰（１５分当
り４ｄ以上：ＰＨく５．５）とわかつたならばその犬は
用いなかつた。
クロスマツとコントレツクのＧＯｓｔｒＯｅｎｔｅｒＯ
ｌＯｇｙｌ６６、５１７（１９７４）に記載の方法の修
正法を行なつた。第２回基礎捕集直後ヒスタミン（１０
０μＦ７／Ｋｇ／時）をハーバード静脈注入ポンプで毎
時６ｍ１容量を９０分間静脈注入した。
ｌＯｇｙｌ６６、５１７（１９７４）に記載の方法の修
正法を行なつた。第２回基礎捕集直後ヒスタミン（１０
０μＦ７／Ｋｇ／時）をハーバード静脈注入ポンプで毎
時６ｍ１容量を９０分間静脈注入した。
この時点でＢＬ−５６４１、シメチジン（ＨＣｌｌ当量
で溶解化し通常塩溶液で正常容量とした）又は通常塩溶
液を０．１ｍ１／Ｋ９容量で急速（３０秒以内）に注射
した後更にヒスタミン静脈注入を１５０分続けた。（注
入合計時間４時間。）１５分毎に胃液試料を近い０，５
ｍ１迄測り０．０２ＮＮａ０Ｈ（終点ＰＨ７．Ｏ）に対
する滴定可能酸度を自動ビユレツトとＰＨメーター（ラ
ジオメーター）で測定した酸生成抑制％を上記の幽門結
紮ねずみにおける方法同様に計算した。ＢＬ−５６４１
とシメチジンの等モル薬量を犬各５匹に投与した結果を
表３に示している。
で溶解化し通常塩溶液で正常容量とした）又は通常塩溶
液を０．１ｍ１／Ｋ９容量で急速（３０秒以内）に注射
した後更にヒスタミン静脈注入を１５０分続けた。（注
入合計時間４時間。）１５分毎に胃液試料を近い０，５
ｍ１迄測り０．０２ＮＮａ０Ｈ（終点ＰＨ７．Ｏ）に対
する滴定可能酸度を自動ビユレツトとＰＨメーター（ラ
ジオメーター）で測定した酸生成抑制％を上記の幽門結
紮ねずみにおける方法同様に計算した。ＢＬ−５６４１
とシメチジンの等モル薬量を犬各５匹に投与した結果を
表３に示している。
ＢＬ−５６４１とシメチジンは共に胃酸生成に対し迅速
な抑制効果を示した。しかし等モル薬量における抑制度
はシメチジンよりＢＬ−５６４１の方が常により大きく
持続時間も長かつた。このことは犬のヒスタミンにより
起る胃酸生成の抑制剤としてＢＬ−５６４１はジメチジ
ンよりも効力が大きくおよび（又は）長時間作用するこ
とを示している。本発明は次の実施例によつて例証され
るであろうがそれは本発明を限定するものではない。
な抑制効果を示した。しかし等モル薬量における抑制度
はシメチジンよりＢＬ−５６４１の方が常により大きく
持続時間も長かつた。このことは犬のヒスタミンにより
起る胃酸生成の抑制剤としてＢＬ−５６４１はジメチジ
ンよりも効力が大きくおよび（又は）長時間作用するこ
とを示している。本発明は次の実施例によつて例証され
るであろうがそれは本発明を限定するものではない。
実施例 １Ｎ−シアノーマ一｛２−〔（４−メチル−５
−イミダゾリル）−メチルチオ〕エチル｝−Ｎ／−プロ
パルギルグアニジンノ ａ．Ｎ−シアノーマープロパルギル一Ｓ−メチルイソチ
オウレア（Ａ）（本発明の化合物）アセトニトリル３２
０ｍ１中にジメチルシアノジチオイミノカーボネート１
６．００ｆ（０．１０９モル）およびプロパルギルアミ
ン６．０３１（０．１０９モル）の溶液を４時間攪拌還
流蒸留した後２５℃で１２時間撹拌し首題化合物（Ａ）
１３．５８Ｖ（８１％）を得た。
−イミダゾリル）−メチルチオ〕エチル｝−Ｎ／−プロ
パルギルグアニジンノ ａ．Ｎ−シアノーマープロパルギル一Ｓ−メチルイソチ
オウレア（Ａ）（本発明の化合物）アセトニトリル３２
０ｍ１中にジメチルシアノジチオイミノカーボネート１
６．００ｆ（０．１０９モル）およびプロパルギルアミ
ン６．０３１（０．１０９モル）の溶液を４時間攪拌還
流蒸留した後２５℃で１２時間撹拌し首題化合物（Ａ）
１３．５８Ｖ（８１％）を得た。
融点１６０−１６４５。ｂ．Ｎ−シアノ−Ｎ−｛２−〔
（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル
｝−Ｎ（プロパルギルグアニジン（本発明化合物の利用
）メタノール２５０ｄ中にＡｌｌ．７ｌｆ（０．０７６
５モル）と２−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミン１３．１０７（０．０７６５モ
ル）の溶液を６４時間還流加熱した。
（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル
｝−Ｎ（プロパルギルグアニジン（本発明化合物の利用
）メタノール２５０ｄ中にＡｌｌ．７ｌｆ（０．０７６
５モル）と２−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミン１３．１０７（０．０７６５モ
ル）の溶液を６４時間還流加熱した。
溶媒を蒸発除去し残渣をシリカゲル（１００−２００メ
ツシユ）上に入れクロマトグラフ法により塩化メチレン
／メタノールを用いて傾斜溶離した。後の分別部分から
首題化合物４．０ｆ７を得た。アセトニトリルから再晶
出させて純生成物を得た。融点１５０−−１５２．５ の化合物であることが確認された。
ツシユ）上に入れクロマトグラフ法により塩化メチレン
／メタノールを用いて傾斜溶離した。後の分別部分から
首題化合物４．０ｆ７を得た。アセトニトリルから再晶
出させて純生成物を得た。融点１５０−−１５２．５ の化合物であることが確認された。
実施例 ２ 二Ａ
．Ｎ−（２−ブチン一１−イル）−Ｎ−シアノ−Ｓ−メ
チルイソチオウレア（Ｂ）（本発明の化合物）アセトニ
トリル２００ｄ中にジメチルシアノジチオノミノカーボ
ネート１０．００ｆ７（０．０６８４モル）と２−ブチ
ン一１−アミン４．７３ｒ（０．０６８４モル）の溶液
を２５ンで３０分間攪拌した後２５時間還流蒸留した。
．Ｎ−（２−ブチン一１−イル）−Ｎ−シアノ−Ｓ−メ
チルイソチオウレア（Ｂ）（本発明の化合物）アセトニ
トリル２００ｄ中にジメチルシアノジチオノミノカーボ
ネート１０．００ｆ７（０．０６８４モル）と２−ブチ
ン一１−アミン４．７３ｒ（０．０６８４モル）の溶液
を２５ンで３０分間攪拌した後２５時間還流蒸留した。
混合物を冷却した後沢過して首題化合物Ｂを得た。融点
１８０−１８３過。ｂ．Ｎ−シアノ−Ｎ−｛２−〔（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ］エチル｝−
Ｎ″−（２−ブチン一１−イル）グアニジン（本発明化
合物の利用）メタノール１４０ｍ１中にＢ６．８２ｒ （０．０４０７モル）および２−〔（４−メチルー５−
イミダゾリル）−メチルチオ〕エチルアミン６．９８７
（０．０４０７モル）の溶液を４０時間還流加熱した。
１８０−１８３過。ｂ．Ｎ−シアノ−Ｎ−｛２−〔（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ］エチル｝−
Ｎ″−（２−ブチン一１−イル）グアニジン（本発明化
合物の利用）メタノール１４０ｍ１中にＢ６．８２ｒ （０．０４０７モル）および２−〔（４−メチルー５−
イミダゾリル）−メチルチオ〕エチルアミン６．９８７
（０．０４０７モル）の溶液を４０時間還流加熱した。
これを実施例１に記載したとおりクロマトグラフ法によ
つて処理して首題ご Ｎ−シアノ−Ｎ／−｛２−〔（４
−メチル−５イミダゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ
仁（２−ブチン一１−イル）−グアニジン化合物を得た
。
つて処理して首題ご Ｎ−シアノ−Ｎ／−｛２−〔（４
−メチル−５イミダゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ
仁（２−ブチン一１−イル）−グアニジン化合物を得た
。
首題化合物は１２８−１３０で溶融した。実施例 ３
Ｎ−シアノ−Ｎ−｛２−〔（４−メチル−５イミダゾリ
ル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−（２−メチル−３−
ブチン一２−イル）グアニジン実施例２において使用し
た２−ブチン一１−アミンの代りに等モル量の１・１−
ジメチルプロパルギルアミンを使用して実施例２の方法
を反復して首題化合物を生成した。
ル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−（２−メチル−３−
ブチン一２−イル）グアニジン実施例２において使用し
た２−ブチン一１−アミンの代りに等モル量の１・１−
ジメチルプロパルギルアミンを使用して実施例２の方法
を反復して首題化合物を生成した。
実施例 ４
Ｎ−シアノ−Ｎ−｛２−〔（４−メチル−５−イミダゾ
リル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎし（３−ブチン一２−
イル）グアニジン実施例２の一般法において使用した２
−ブチンー１−アミンの代りに等モル量の１−メチルプ
ロパルギルアミンを使用して実施例２の方法を反復して
首題化合物を生成した。
リル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎし（３−ブチン一２−
イル）グアニジン実施例２の一般法において使用した２
−ブチンー１−アミンの代りに等モル量の１−メチルプ
ロパルギルアミンを使用して実施例２の方法を反復して
首題化合物を生成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は炭素原子３乃至５をもつ直鎖又は分枝鎖
アルキニル基を表わし、Ｒは低級アルキルを表わす）で
示されることを特徴とする化合物又はその酸付加塩。 ２ Ｒ＾１が−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ≡ＣＲ＾４（但しＲ
＾４はＨ又はＣＨ＿３を表わしかつｎは１乃至３の整数
とする）である特許請求の範囲第１項に記載の化合物又
はその酸付加塩。 ３ Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼（但し
Ｒ＾４はＨ又はＣＨ＿３を表わす）である特許請求の範
囲第１項に記載の化合物又はその酸付加塩。 ４ Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸付加塩
。 ５ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその酸付加塩。 ６ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾４はＨ又はＣＨ＿３を表わしかつｎは１乃至
３の整数とする）を有する特許請求の範囲第１項に記載
の化合物又はその酸付加塩。 ７ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾４はＨ又はＣＨ＿３を表わす）を有する特許
請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸付加塩。 ８ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその
酸付加塩。 ９ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲは低級アルキルを表わす）を有する特許請求の
範囲第１項に記載の化合物又はその酸付加塩。 １０ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその
酸付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80300977A | 1977-06-03 | 1977-06-03 | |
| US803009 | 1977-06-03 | ||
| US826796 | 1977-08-22 | ||
| US848959 | 1977-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55157562A JPS55157562A (en) | 1980-12-08 |
| JPS595581B2 true JPS595581B2 (ja) | 1984-02-06 |
Family
ID=25185323
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55034830A Expired JPS595581B2 (ja) | 1977-06-03 | 1980-03-21 | 潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体 |
| JP3482980A Granted JPS55157559A (en) | 1977-06-03 | 1980-03-21 | Novel intermediate useful for production of antitumor compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3482980A Granted JPS55157559A (en) | 1977-06-03 | 1980-03-21 | Novel intermediate useful for production of antitumor compounds |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4158013A (ja) |
| JP (2) | JPS595581B2 (ja) |
| AT (1) | AT363955B (ja) |
| AU (1) | AU516144B2 (ja) |
| BE (1) | BE867594A (ja) |
| HU (1) | HU182645B (ja) |
| SU (1) | SU900809A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA783141B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE31588E (en) * | 1977-06-03 | 1984-05-22 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
| JPS5533416A (en) * | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Sogo Yatsukou Kk | Production of hexamethyene bis-dicyandiamide |
| US4239908A (en) * | 1979-12-10 | 1980-12-16 | G.D. Searle & Co. | N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines |
| US4431802A (en) * | 1979-12-10 | 1984-02-14 | G. D. Searle & Co. | N-Heterocyclyl-N-cyano-N-(heterocyclythioalkyl)-guanidines |
| DE3014353A1 (de) * | 1980-04-15 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| ES521588A0 (es) * | 1983-03-30 | 1984-08-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevas n-ciano-formamidinas. |
| US4588719A (en) * | 1984-04-27 | 1986-05-13 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2697727A (en) * | 1953-04-28 | 1954-12-21 | American Cyanamid Co | Method of preparing s-alkyl cyanopseudothioureas |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1399283A (en) * | 1972-04-20 | 1975-07-02 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| US3897555A (en) * | 1972-05-22 | 1975-07-29 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting gastric acid secretion |
| BE804144A (en) | 1972-09-05 | 1974-02-28 | Smith Kline French Lab | H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| US4093621A (en) * | 1974-09-02 | 1978-06-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas |
| GB1553070A (en) * | 1975-05-21 | 1979-09-19 | Smith Kline French Lab | Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
| GB1578219A (en) * | 1975-12-01 | 1980-11-05 | Smith Kline French Lab | Isothioureas |
-
1978
- 1978-05-18 US US05/906,901 patent/US4158013A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-29 BE BE188137A patent/BE867594A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-01 ZA ZA00783141A patent/ZA783141B/xx unknown
- 1978-06-02 HU HU78BI568A patent/HU182645B/hu unknown
- 1978-06-02 SU SU782625004A patent/SU900809A3/ru active
- 1978-06-02 AU AU36816/78A patent/AU516144B2/en not_active Ceased
- 1978-06-02 AT AT0404378A patent/AT363955B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 US US05/936,668 patent/US4157347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-21 JP JP55034830A patent/JPS595581B2/ja not_active Expired
- 1980-03-21 JP JP3482980A patent/JPS55157559A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA783141B (en) | 1979-06-27 |
| ATA404378A (de) | 1981-02-15 |
| SU900809A3 (ru) | 1982-01-23 |
| JPS5737589B2 (ja) | 1982-08-10 |
| HU182645B (en) | 1984-02-28 |
| US4158013A (en) | 1979-06-12 |
| AU3681678A (en) | 1979-12-06 |
| BE867594A (fr) | 1978-11-29 |
| JPS55157559A (en) | 1980-12-08 |
| AT363955B (de) | 1981-09-10 |
| JPS55157562A (en) | 1980-12-08 |
| US4157347A (en) | 1979-06-05 |
| AU516144B2 (en) | 1981-05-21 |
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