CH650259A5 - Composto ad attivita antiulcera, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative. - Google Patents
Composto ad attivita antiulcera, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un composto ad attività antiulcera e precisamente la N-(2-<{[5-(dimetilami-no)-metil-2-furanil]-metil}-tio>-etil)-N'-(3,4-metilendiossi-benzil)-2-nitro-l,l-etendiammina, di formula (I):
(CH )2NCH2.
■s-ch2-ch2-nh
\ì=chn02
(I)
L'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione di (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire
2-[(2-amminoetil)tio-metil]-5-(dimetiÌamminometil)-furano (II) con 1 nitro-2-metiltio-2-(3,4-metiIendiossibenzilammi-no)-etene (III), secondo lo schema seguente:
5 (CH3)2NCH24I^^CH2-S-CH2-CH2-NH2
(II)
-> (I)
CH3S\
h c
y3=CHN02
•nh
(III)
La reazione viene condotta in solventi aprotici, quali idrocarburi clorurati, a temperature comprese fra 30 e 120°C, opportunamente fra 50 e 100°C, fino a cessato sviluppo di metilmercaptano.
20 L' l-nitro-2-metiItio-2-(3,4-metilendiossi-benzilammino)--etene (III) è a sua volta facilmente ottenibile per condensazione della 3,4-metilendiossi-benzilammina (IV) con 1-ni-tro-2,2-di(metiltio)-etene (V):
ih2-nh2
ch3sn
CH3S'
:c=chno.
(V)
(III)
30 II composto (I) presenta un'elevata attività antiulcera, rivelandosi superiore a farmaci ben noti, di struttura analoga, quali la cimetidina e la ranitidina. Rispetto a questi due composti, (I) presenta inoltre il vantaggio di un maggior latenziamento dell'effetto farmacologico. 35 La tossicità acuta risulta molto bassa sia nel topo sia nel ratto: le DLS0 per via orale risultano rispettivamente superiori a 3000 e a 5000 mg/kg.
Pertanto, l'invenzione si riferisce anche a composizioni farmaceutiche ad attività antiulcera, contenenti come prin-40 cipio attivo il composto (I).
L'esempio che segue illustra il procedimento di preparazione del composto in oggetto.
Esempio
45
(I)
a) l-Nitro-3-metiltio-2-(3,4-metilendiossibenzìlammino)--etene (HI)
16,1 grammi di l-nitro-2,2-dimetiltio-etene (V) sono sciolti in 100 mi di 1,1,2-tricloroetene, riscaldati a riflusso; alla so soluzione omogenea così ottenuta si aggiungono in 30 minuti 7,5 g dì 3,4-metilendiossibenzilammina (III) sciolti in 40 mi dello stesso solvente. Si lascia a riflusso la soluzione così ottenuta per 2 ore e mezzo.
Al termine, la miscela di reazione viene liberata dal sol-55 vente a pressione ridotta, il grezzo è purificato con colonna cromatografica su silice, eluendo con etere di petrolio e poi con diclorometano. Il prodotto ottenuto viene cristallizzato da diclorometano ed etenere dietilico, e fonde a 118-119°C.
60
b) N-(2-<{[5-(dimetilamino)-metil-2-furanil]-metiïXj-tio>-etil)--N'-(3,4-metilendiossibenzil)-2-nitro-l,l-etendiammina (I) 10 grammi di prodotto (III) sono sciolti in 100 mi di
1,1,2-tricloroetene e addizionati di 12 g di 2-(aminoetiltio-65 metil)-5-(dimetilammino-metil)-furano.
La miscela di reazione viene lasciata a riflusso per sei ore. Al termine si evapora il solvente a pressione ridotta, e il grezzo viene ripreso con etere etilico. Il precipitato for-
3
650259
matosi viene isolato per filtrazione, sciolto in etanolo e riprecipitato per aggiunta di acqua. Si ricristallizza il prodotto da miscela idroalcolica.
Il composto (I) così ottenuto fonde fra 98 e 102°C. Analisi elementare: per Ç20H,6N4O5S (PM = 434,506) Calc.%: C 55,29 H 5,99 N 12,90 Trov.%: C 55,44 H 6,07 N 12,81
Lo spettro NMR conferma la struttura del prodotto (riferimento interno TMS; solvente DMSO):
2,1 8, s, 6H, (CH3)2N;
2,7 8, m, 4H, N-CH2-CH2-S;
3,4 5, s, 2H, furile-CH2-S;
3,7 5, d, 2H, fenile-CH2-N;
3,85 5, s, 2H, furile-CH2-N;
4,3 8, s, 2H, 0-CH2-0;
6-7 8, m, 6H, aromatici + CHN02;
8 e 10 8, s allargati, 2H, NH.
Dal composto (I) sono stati preparati, secondo metodi di per sé noti, i sali di addizione con acidi inorganici od organici farmaceuticamente accettabili, in particolare con gli acidi cloridrico, citrico, maleico e tartarico.
Come accennato in precedenza il composto (I) — che verrà d'ora in poi definito, per brevità, anche con la sigla AP 880 — è apparso dotato di un'elevata attività antiulcera, accompagnata da una tossicità nettamente inferiore a quella di farmaci di analoga struttura, come dimostrato dai risultati sperimentali sotto esposti. Nelle prove di tossicità e attività riportate, AP 880 è stato usato in forma di citrato.
T ossicità
La tossicittà per somministrazioni singole di AP 880 è stata tra l'altro studiata in confronto a quella della ranitidi-na nel topo, somministrando dosi progressivamente crescenti di farmaco per via intraperitoneale. I valori delle DL50, determinati secondo il metodo di Litchfield e Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96-99, [1949]) sono contenuti nella tabella.
TABELLA
Specie
Via di somministrazione
DL50 (mg/kg)
AP 880 Ranitidina
Topo i.p.
3.500 2.100
io Risulta evidente una tossicità notevolmente inferiore di AP 880 rispetto a quella della ranitidina per la via di somministrazione e nelle condizioni sperimentali seguite.
Attività gastroprotettiva i5 L'attività gastroprotettiva di AP 880 in confronto a ranitidina a dosi equimolecolari è stata valutata nel ratto in base al test dell'ulcera indotta da stress da immersione.
Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi di peso compreso tra 240 e 260 g tenuti a digiuno da 18 ore. Immediata-20 mente dopo somministrazione dei composti in esame per via orale gli animali venivano immobilizzati nell'apposita gabbia «da stress», secondo il metodo di Takagi et al.; la gabbia veniva poi immersa verticalmente in bagno d'acqua a 23 ± 1°C per sette ore fino all'altezza del processo xifoide. 25 Successivamente lo stomaco veniva rimosso e si calcolava l'area di lesione dello stomaco medesimo al fine di calcolare un indice di lesione. L'attività gastroprotettiva dei composti è stata determinata in base alla DE50 che il riscontro dei risultati è risultata essere pari a 25 mg/kg per en-30 trambi i composti in esame.
Attività antiulcera
La valutazione dell'attività di AP 880 per questo modello sperimentale è stata determinata nel ratto in base al 35 test dell'ulcera alla Shay, ponendo a confronto il farmaco in esame alla ranitidina a dosi equimolecolari.
Ratti Wistar maschi di peso corporeo compreso tra 220 e 240 g a digiugno da 48 ore, venivano tenuti in gabbie individuali con fondo di rete metallica a maglie larghe. Ai 40 ratti anestetizzati con etere veniva legato il piloro ed immediatamente somministrati i composti per via intraperitoneale. Diciotto ore dopo il trattameno gli animali erano sacrificati e veniva loro rimosso lo stomaco determinando il grado di perforazione. La sintomatologia ulcerosa della 45 mucosa gastrica è stata valutata mediante un punteggio indice di valutazione delle lesioni. Dal riscontro dei valori ottenuti è stata ricavata la DE50, che per entrambi i composti in esame è risultata essere di 50 mg/kg, nelle condizioni sperimentali adottate.
v
Claims (2)
- 6502592RIVENDICAZIONI 1. Come composto, la N-(2-<{[5-(dimetilamino)-metil-2--furanil]-metil}-tio>-etil)-N'-(3,4-metilendiossibenzil)-2-nitro--1,1-etendiammina, di formula (I)(ch3)2nch2HCih.-s-ch -ch2-hh ycbm2o4vj e suoi sali di addizione con acidi inorganici od organici farmaceuticamente accettabili.2. Procedimento per la preparazione del composto (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire 2-[(2-amminoetil)--tio-metil]-5-(dimetilamminometil)-furano (II) con 1 nitro-2--metiltio-2-(3,4-metilendiossibenzilammino)-etene (III), secondo lo schema seguente:(ch3)2nch2ai)h er2 -ch2-ch2-nh2ch,s3 \-> (D(IH)/ nh=CHNO_3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata a temperature comprese fra 30 e 120°C, di preferenza fra 50 e 100°C.4. Procedimento secondo le rivendicazioni 2 e 3, caratterizzato dal fatto che si opera in solventi aprotici, di preferenza in cloroidrocarburi.5. Composizione farmaceutica ad attività antiulcera, caratterizzata dal fatto che in qualità di principio attivo contiene N-(2-<{ [(5-dimetilamino)-metil-2-furanil]-metil}-tio>--etil)-N'-(3,4-metilendiossibenzil)-2-nitro-l,l-etendiammina, di formula (I):(ch3)2nch2-!h„-s-ch„-ch_—nh
- 2 2 \c=chn02o un suo sale con acidi inorganici od organici farmaceuticamente accettabili.
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