LU84340A1 - N-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-n'-(3,4-methylenedioxy-benzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine,son procede de preparation et son application en therapeutique - Google Patents
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Description
f
La présente invention concerne.un nouveau composé à action anti-ulcérogène, et plus précisément la N-(2-(((5-(diméthylamino) -méthyl-2-furanyl) -méthyl} -thio) -éthyl) -N 5 ( 3,4-méthylènedioxybenzyl) -2-nitro-1,1 - éthènediamine, de formule (I) : ( ch-.)2nchJ J]-gh2-s-ch2-ch2-kïï 10 J -ci nc=chno2 (I) *
2N°V
15 L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-((2-aminoéthyl->thiométhyl)-5-(diméthyl-aminométhyl)-furanne, de formule (II), avec le 1-nitro-2- 20 méthylthio-2-(3,4-méthylènedioxybenzylamino)-éthène, de formule (III), selon le schéma réactionnel suivant ; i ( CH3 )2NCH2 Jm)<îH2-S-CH2-CH2-IîH2 25 --> (I) CILS \ : + 3 \ \ y3=CHN02 » (III)
On mène la réaction dans un solvant aprotique, par 35 exemple dans un hydrocarbure chloré, à une température comprise entre 30 et 120°C, ou mieux entre 50 et 100°C, aussi longtemps qu’il se forme du méthylmercaptan.
Le 1-nitro-2-méthylthio-2-(3,4-méthylènedioxy- / 2 benzylamino) -éthène de formule (III] peut être obtenu par condensation de la 4,4-méthylènedioxy-be’nzylamine de formule (IV) avec le 1 -nitro-2,2— (d&néthylthio) -éthène de formule 5 (V) :
—CK^—ΙίΗ^ CH EL
CA + * >=chno. -> (m) ‘ io 2 * (IV) (V) 15 Le composé de formule (I) fait preuve d’une action anti-ulcérogène très importante, nettement plus importante que celle de composés très bien connus ayant une structure analogue, tels que la cimétidine et la ranitidine. Par rapport à ces derniers composés, le composé de formule (I) présente 20 l'avantage supplémentaire déposséder un effet pharmacologique plus durable. -· '* -
Le composé de formule (I) a une très faible toxicité aiguë, aussi bien chez la souris que chez le rat : les DL^q t par voie orale sont supérieures de 3.000 et 5.000 mg/kg 25 respectivement. :
Par conséquent, la présente invention concerne i * également des compositions pharmaceutiques à action anti- 1 ulcérogène, contenant le composé de formule (I) comme 1
principe actif. I
30 L'exemple suivant illustre le procédé selon 1 l'invention, .sans pour autant constituer une limitation de cette dernière EXEMPLE fl a) 1 -Nitro-3-méthylthio-2- ( 3,4-méthylènedioxybenzylamino) - m éthène (III) jfl 35 On a dissous 16,1 g de 1-nitro-2,2-diméthylthio- a éthène de formule (V) dans 100 ml de 1,1,2-trichloréthène au a reflux ; à la solution homogène ainsi obtenue, on a ajouté, a en 30 minutes, 7,5 g de 3,4-méthylènedioxybenzylaminé de a formule (III) , dissoute dans 40 ml du même solvant. * jfl 3
On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures et demie, on a ensuite fait, évaporer le solvant sous pression réduite, on a purifié le résidu par 5 chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec de l'éther de pétrole puis avec du dichlorométhane. On a fait cristalliser le produit ainsi obtenu dans du dichlorométhane et de l'éther diéthylique.
Point de fusion 118-119°C.
10 b) N- (2- ( ( (5- (diméthylamino) -méthyl-2-furanyl) -méthyl?- thio)-éthyl)-N'-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1- * ethènediamine (I) A 10 g du composé de formule (III), dissous dans 100 ml de 1,1,2-trichloréthène, on a ajouté 12 g de 2-15 . ( aminoéthyl-thiométhyl) -5- (diméthylamino-méthyl) -f uranne.
On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, on a ensuite fait évaporer le solvant, et on a traité le résidu à l'éther diéthylique.
On a isolé par filtration le précipité obtenu, on 20 l'a dissous'dans de l'éthanol et on l'a fait à nouveau précipiter en ajoutant de l'eau à la solution..--On a recristallisé le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau. Point de fusion 98-102°C.
»
Analyse élémentaire : 25 pour C20H26N4°5S (PM = 434,506) % calculé : C = 55,29 ; H = 5,99 ; N = 12,90 , % trouvé : C = 55,44 ; H = 6,07 ; N = 12,81
Le spectre RMN confirme la structure du produit (étalon interne TMS ; solvant DMSO) : 30 2,1 δ, S, 6H, (CH3)2N ; 2.7 6, m, 4K, N-CH2-CH2-S ; 3,4 δ/ s, 2H, furyl-CH2-S ; 3.7 δ, d, 2H, phényl-CH2~S ; 3,85 δ/ s, 2H, furyl-CH2-S ; 35 4,3 δ, s, 2H, 0-CH2-0 ; 6-7 δ, m, 6H, aromatique + CHN02 ; 8 et 10 δ,- large s, 2H, NH.
On a préparé, selon des procédés bien connus, les l^\ !.....' " l • * 4 sels d’addition du composé de formule (I) avec des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, en particulier avec les acides chlorhydrique, citrique, 5 -maléique et tartrique. Ainsi qu’on l’a mentionné ci-dessus, le composé de formule (I) — qui à partir de maintenant sera également désigné par le nom de code AP 880, par souci de concision — s’est révélé doté d’une forte action antiulcéreuse ainsi que d’une toxicité sensiblement moindre que Λ 10 celle des produits pharmaceutiques ayant une structure - , analogue, comme le prouvent les résultats expérimentaux ci- dessous. Dans les essais de toxicité et d’activité qui sont rapportés ici, AP 880 a été utilisé sous la forme de son citrate.
15 Toxicité
On a étudié la toxicité de AP 880 par administration unique, en la comparant à la toxicité de la ranitidine chez la souris, en administrant des doses de plus en plus fortes du composé de formule (I) par la voie intrapéritonéale.
20 Les valeurs de la DL^q, déterminées selon la méthode de
Litchfield et Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96-99, (1949)) sont rapportées dans le tableau suivant.
TABLEAU 4 25 Espèce Voie DL^q lm9/kg) d’administration-- - — — AP 880 Ranitidine * - —Il — I | —| | Il ..-1.1. ..I — — - ________________im
Souris i.p. 3 500 2 100 30 Une toxicité sensiblement moindre de ÄP880 est mit·1 en évidence par rapport à celle de la ranitidine, compte de la voie d’administration et des conditions de l’expériefH"^. Activité gastroprotectrice
On a testé, chez le rat, l’activité "gastro- 35 protectrice" de AP 880 par rapport à la ranitidine, à dost*
M
équimoléculaires, selon le test de -l’ulcère induit par la f "perturbation par immersion". »
On a utilisé des rats mâles Wistar pesant 240-26ÔjP
/U 1 5 t,*|- maintenus à jeun pendant 18 heures. Immédiatement après Iiadministration des composés à tester par la voie orale, on A immobilisé les animaux dans une cage étudiée pour provoquer ' 5 ifl perturbation, selon la méthode de Takagl et al ; puis on a plongé verticalement la cage dans un bain d'eau à 23 + 1°C pendant sept heures jusqu'à la hauteur de l'appendice xiphoïde. On a ensuite prélevé les estomacs, et on a calculé , l'étendue des lésions de ces mêmes estomacs afin de 10 déterminer un indice de lésion. On a déterminé l'activité gastroprotectrice des composés à partir de la DE^q qui, après comparaison avec les résultats, s'est révélée égale à 25 mg/kg pour chacun des deux composés testés.
Activité anti-ulcéreuse 15 On.'a évalué . l'activité de-^AP 880 pour ce schéma expérimental chez le rat par la méthode de l'ulcère de Shay, avec comparaison du composé -à tester et de la ranitidine à doses équimoléculaires. On a maintenu des rats mâles wistar pesant 220 à 240 g, à jeun depuis 48 heures, 20 dans des cages individuelles dont le fond était,constitué par un treillis métallique à larges mailles. On a ligaturé le pylore des rats anesthésiés à l'éther et on a immédiatement administré les composés par la voie intrapéritonéale.
Dix-huit heures après le traitement, on a tué les 25 animaux et on a prélevé leur estomac afin de déterminer l'indice de perforation. On a évalué la symptomatologie ulcéreuse de la muqueuse gastrique au moyen d'un indice d'évaluation des lésions. A partir des résultats obtenus, on a déterminé la DE50, qui était de 50 mg/kg pour chacun des 30 deux composés testés, dans les conditions de l'expérience.
L
Claims (5)
1. En tant que composés nouveaux, la N<- (2-.( ( (5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl)-méthyl)-thio)-éthyl)-N *- 5 (3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-, stfeènediamine de formule : ( oh3 ) 2NCH2Jj~*toH2-S-OH2-CH2-m 0 c3=CHN0 , , ^ 2 (I) <0^· ainsi que ses sels d’addition avec des acides minéraux ou 15 organiques pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir le 2-((2- aminoéthyl)thiométhyl)-5-(diméthylaminométhyl)-furanne de formule (II) avec le 1- 20 nitro-2-méthylthio-2- ( 3,4-méthylènedioxybenzylamino) -éthène de formule (III) , selon le schéma réactionnel..suivant ï ( ch3 )2nch2 JTJIgh2-s-ch2-ch2~nh2 (h) > (I) CH_ S + 3 \ ^P=chno2 : ’ 30 (III)
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé 35 en ce qu’on mène la réaction à une température comprise entre 30 et 120°C, de préférence entre 50 et 100°C.
4. Procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu’on mène la réaction dans un solvant L· i 7 w aprotigue., gui est de préférence un hydrocarbure chloré.
5. Composition' pharmaceutigue à action anti-ulcérogène, caractérisée en ce gue son principe actif est * 5 la N- (2- (·( (5-Ôiméthylamino) -méthyl-2-furanyl) -méthyl) -thio)-éthyl-N1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-éthènediamine de formule : 10 (CH3)2KCH241 Ji-CH2-S-CH2-CH2-HH : · 0 \=chho2 ; .(u 15 ou bien l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organigue pharmaceutiguement acceptable. UAWSa - * t s « *
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