DE3230265C2 - N-[2-(((5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thioethyl]-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

N-[2-(((5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thioethyl]-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittelzubereitungen

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung N-(-2-(((5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-NΔ-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin der Formel (I) (Formel) die hohe antiulzerogene Wirkung bei einer Toxizität von fast null aufweist. Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

Description

und dessen Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[(2-Aminoethyl)thio-methyl]-5-(dime'.hylaminomethyl)-furan der Formel (II)
(CHj)2NCH2-It0Jl-CH2-S-CH2-CH2-NH2 (Π)
mit l-Nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen der Formel (III)
CH3S
C = CHNO2
H2^VVcH2-NH (PQ
\
O
35 in aprotischen Lösungsmitteln im Bereich von 30 bis 1200C umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Chlorkohlenwasserstoffen durchführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses bei 50 bis 100°C durchführt.
40 5. Arzneimittelzubereitungen mit antiulzerogener Wirkung, enthaltend eine der Verbindungen gemäß
Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft N-[2-(((5-Dimethylamine) -methyl-2-furanyl)-methyl)-thioethyl]-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,l-ethendiamin der Formel (I)
so (CHj)2NCH2-It0J-CH2-S-CH2-CH2-NH
C = CHNO2 0)
55 HjC'
mit antiulzerogener Wirkung.
bo Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der Verbindung (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-[(2-Aminoelhyl)thio-methyl]-5-(dimethyl-aminomethyI)-furan (II) mit i-Nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen (III) gemäß dem folgenden Reaktionsschema umsetzt:
(CH3^NCH2-It0Jl-CH5-S-CH2-CH2-NH2 » O)
OD
CH3S
C = CHNO2
/ CH2-NH
(ΠΙ)
15
Die Reaktion wird in aprotischer Lösungsmitteln, z. B. Chlorkohlenwasserstoffen, bei Temperaturen im Bereich von 30° bis 1200C, zweckmäßig von 50° bis 1000C, durchgeführt, so lange Methylmercaptan entwickelt wird.
l-Nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen (III) kann durch Kondensation von 3,4-Methylendioxy-benzylamin (IV) mit 1 -Nitro-2,2-di(methyIthio)-ethen (V) erhalten werden:
CH3S V-CH2-NH2 + C = CHNO2 » (IH)
CH3S
(V)
30
Die Verbindung der Formel (I) zeigt eine sehr starke antiulzerogene Wirkung, die wesentlich stärker ist als die der sehr gut bekannten Verbindungen mit analoger Struktur, z. B. Cimetidin und Ranitidin. Gegenüber den letztgenannten Verbindungen zeigt die Verbindung (I) einen weiteren Vorteil, nämlich eine länger andauernde pharmakologische Wirkung.
Die Verbindung (I) hat eine sehr niedrige akute Toxizität sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte: Die LD50-Werte bei oraler Verabreichung liegen über 3000 bzw. 5000 mg/kg.
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen mit antiulzerogener Wirkung, die die Verbindung (I) als Wirkstoff enthalten.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht.
40
Beispiel
a)l-Nitro-2-rnethylthio-2-(3,4-methylendioxybenzy!-arnino)-ethen(III)
16,1 g l-Nitro-2,2-dimethylthio-ethen (V) wurden in 100 ml von am Rückfluß erhitztem 1,1,2-Trichlorethen gelöst. Der so erhaltenen homogenen Lösung wurde eine Lösung von 7,5 g 3,4-Methylendioxybenzylamin (IV) in 40 ml des gleichen Lösungsmittels innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde. 2,b Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Petroläther und dann mit Dichlormethan eluiert wurde. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wurde aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert. Schmelzpunkt 118° bis 119° C.
b)N-[2-(((5-Dimethylamino)methyI-2-furanyl)methyl)-thioethyl]-N'-(3,4-methyIendioxybenzyl-
2-nitro-l,l-ethendiamin(I)
55
Zu einer Lösung von 10 g der Verbindung (III) in 100 ml 1,1,2-Trichlorethen wurden 12 g 2-(Aminoethyl-thiomethyl)-5-(dimethylaminomethyl) -furan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand mit Diethylether behandelt.
Die erhaltene Fällung wuide abfiltriert, in Ethanol gelöst und durch Zusatz von Wasser erneut ausgefällt Das Produkt wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 98° bis 102° C.
Elementaranalyse für C20H26N4O5S
(Molekulargewicht 434 506)
Berechnet: C 55,29 H 5,99 N 12,90%
Gefunden: C 55.44 H 6,07 N 12,81%
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur des Produkts (innerer Standard: TMS; Lösungsmittel: DMSO):
2.1 rf, s. 6H, (a)2
2,7 ό. m, 4H1N-CH2-CH2-S
3,4rf,s,2H,Furyl-CH2-C
3,7rf,d,2H,Phenyl-CH2-S
3.85<J,s,2H,Furyl-CH2-S
43 δ, s, 2H1O-CH2-O
6—7 <J,m,6H, aromatisch + CHNO2
8 und 10 d, breites s, 2H, N H.
Die Additionssalze der Verbindung (I) mit pharmakologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere mit Salzsäure, Citronensäure, Maleinsäure und Weinsäure, wurden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Wie bereits erwähnt, zeigte es sich, daß die Verbindung (I), die nachstehend der Kürze halber auch mit der Kurzbezeichnung AP 880 genannt wird, mit starker antiulzierativer Wirkung sowie mit wesentlich niedrigerer Toxizität als die Arzneistoffe mit analoger Struktur versehen ist, wie die nachstehenden Versuchsergebnisse zeigen. Für die hier beschriebenen Versuche zur Ermittlung der Toxizität und Aktivität wurde die Verbindung AP 880 in Form des Citrats verwendet
Toxizität
Die Toxizität von AP 880 bei einmaliger Verabreichung wurde im Vergleich zur Toxizität von Ranitidin bei der Maus durch Verabreichung immer größer werdender Dosen der Verbindung (I) auf intraperitonealem Wege untersucht Die LD50-Werte, bestimmt nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96—99 (1949)), sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tier Darreichungs- LD5o(mg/kg)
weg AP 880 Ranitidin
Maus i.p. 3500 2100
Eine wesentlich niedrigere Toxizität von AP 880 zeigt sich gegenüber derjenigen von Ranitidin in Abhängigkeit vom Darreichungsweg und den angewandten Versuchsbedingungen.
Magenschützende Wirkung
Die magenschützende Wirkung von AP 880 im Vergleich zu Ranitidin bei äquimolaren Dosen wurde bei der Ratte nach dem Test der durch »Tauchbeanspruchung« ausgelösten Ulzeration untersucht.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g, die man 18 Stunden fasten ließ, wurden verwendet Unmittelbar nach Verabreichung der Testverbindungen auf oralem Wege wurden die Tiere in einem Käfig, der geeignet war, den Streß zu verursachen, nach der Methode von Takagi et al unbeweglich gemacht. Der Käfig wurde dann 7 Stunden bis zur Höhe des Schwertfortsatzcs aufrecht in ein Wasserbad von 23 ± Γ C getaucht. Anschließend wurden die Mägen entnommen, und die Fläche des Läsionen der gleichen Mägen wurde berechnet um einen Läsionsindex zu bestimmen. Die magenschützende Wirkung der Verbindung wurde auf der Grundlage der ED50 bestimmt, die nach Vergleich mit den Ergebnissen mit 25 mg/kg für die beiden untersuchten Verbindungen ermittelt wurde.
Wirkung gegen Ulzeration
Die Bewertung der Aktivität der Verbindung AP 880 bei diesem Versuchsschema wurde an der Ratte nach dem Shay-Ulzera-Test durch Vergleich der untersuchten Verbindung mit Ranitidin bei äquimolaren Dosen vorgenommen. Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 220 bis 240 g, die man 48 Stunden fasten ließ,
wurden in Einzelkäfigen gehalten, deren Boden aus weitmaschigem Drahtnetz bestand. Der Pylorus der mit Äther anästhesierten Ratten wurde abgebunden, und die Verbindungen wurden unmittelbar intraperitoneal verabreicht.
18 Stunden nach der Behandlung v. urden die Tiere getötet, und ihre Mägen wurden entfernt, um den Perforationsindex zu bestimmen. Die ulzeröse Symptomatologie der Magenschleimhaut wurde mit Hilfe eines Index für die Bewertung der Läsionen bewertet Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die ED5O bestimmt. Sie betrug 50 mg/kg für die beiden Verbindungen, die unter den angewandten Versuchsbedingungen getestet wurden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-p-^iS-DimethylaminoJ-methyl^-furanyO-methyiJ-thioethylj-N'-ia^-methylendioxybenzyO^-nitro-1,1-ethendiamin der Formel (I)
5
(CHj)2NCH2-C^JL CH2- S—CH:—CK2- NH
C = CHNO2 (I)
10 O /
K YCHNH
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