KR860000851B1 - N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-n'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 - Google Patents

N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-n'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-N'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법
본 발명은 항괘양 활성이 우수한 신규한 다음 구조식(Ⅰ)의 N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-N'-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응도식에 따라 구조식(Ⅱ)의 2-((2-아미노에틸)-티오메틸)-5-(디메틸아미노메틸)-푸란을 구조식(Ⅲ)의 1-니트로-2-메틸티오-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-에틸과 반응시킴을 특징으로 하여 제조한다.
Figure kpo00002
본 반응은 메틸메르캅탄이 발생되면서 30 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 염화탄화수소류와 같은 비양성자성 용매중에서 수행된다.
구조식(Ⅲ)의 1-니트로-2-메틸티오-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-에텐은 구조식(Ⅳ)의 3,4-메틸렌디옥시-벤질아민을 구조식(Ⅴ)의 1-니트로-2,2-디(메틸티오)에텐과 축합반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 유사한 구조를 갖는 잘 알려져 있는 화합물, 예를 들면 시메티딘 및 라니리딘의 항괘양활성보다 현저히 더 높은, 매우 우수한 항괘양활성을 나타낸다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 또한 공지된 화합물들에 비하여 보다 장기간동안 지속되는 약물학적 효과를 나타낸다는 이점을 지니고 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 또한 공지된 화합물들에 비하여 보다 장기간동안 지속되는 약물학적 효과를 나타낸다는 이점을 지니고 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 급독성이 극히 낮아서, 생쥐 및 쥐에 있어서 경구투여시의 LD50치는 각각 3,000mg/kg 이상 및 5,000mg/kg 이상이다.
그러므로 본 발명은 또한 활성성분으로서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항괘양활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 방법을 설명하며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예]
a) 1-니트로-2-메틸티오-2-(3,4-메틸렌-디옥시벤질아미노)에텐(Ⅲ)
1,1,2-트리클로로에텐 100ml를 환류시키면서 여기에 1-니트로-2,2-디메틸티오-에텐(Ⅴ) 161.g을 용해시켜 균질용액을 생성시킨 다음, 여기에 1,1,2-트리클로로에텐 40ml 중에 3,4-메틸렌디옥시벤질아민(Ⅳ) 7.5g을 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 30분동안 환류시킨 다음 용매를 감압하에 증발시키고, 얻어지는 잔사를 석유에테르로, 다음에는 디클로로메탄으로 용출시켜, 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이와 같이 수득된 생성물을 디클로로메탄과 디에틸에테르로부터 결정화시킨다.
융 점 : 118 내지 119℃
b) N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-N'-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민(Ⅰ)
1,1,2-트리클로로에텐 100ml 중에 화합물(Ⅲ) 10g을 용해시키고, 여기에 2-(아미노에틸-티오메틸)-5-(디메틸아미노-메틸)-푸란 12g을 가한다. 반응혼합물을 6시간동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켜 얻어지는 잔사를 디에틸에테르로 처리한다. 생성되는 침전물을 여과 분리하여 에탄올중에 용해시킨 다음 물을 가하여 다시 침전시킨다. 생성물을 에탄올-물로부터 재결정화시킨다.
융 점 : 98 내지 102℃
C20H26N4O5S에 대한 원소분석(PM=434,506) :
이론치(%) : C, 55.29; H, 5.99; N, 12.90
실측치(%) : C, 55.44; H, 6.07; N, 12.81
NMR 스펙트럼 결과 본 생성물의 구조를 확인한다(내부표준으로서 TMS, 용매로서 DMSO 사용함) :
2.1δ, s, 6H, (CH3)2N; 2.7δ, m, 4H, N-CH2-CH2-S; 3.4δ, s, 2H, 푸릴-CH2-S;
3.7δ, d, 2H, 페닐-CH2-S; 3.85δ, s, 2H, 푸릴-CH2-S; 4.3δ, s, 2H, O-CH2-O;
6-7δ, m, 6H, 방향족+CHNO2: 8 및 10δ, 넓음 s, 2H, NH.
본 발명 화합물(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산, 특히 염산, 시트르산, 말레산 및 타르타르산과의 산부가염은 잘 알려진 방법에 의해 제조된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물(이하 편의상 코우드-명칭 AP880이라 칭한다)은 유사한 구조를 갖는 약품들에 비하여 높은 항괘양활성 및 현저히 낮은 독성을 나타낸다는 사실이 하기의 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이 입증되었다.
하기의 독성시험과 활성시험에 있어서는, AP880을 시트레이트의 형태로 사용한다.
독성시험
생쥐에 있어서 1회 투여에 의한 AP880의 독성은 점점 더 많은 복용량의 화합물(Ⅰ)을 복강내 투여함으로써 라니티딘의 독성과 비교한다. [문헌 Litchfield 및 Wilcox의 J. Pharm. Exp. Ther. 96-99,(1949)]의 방법에 의해 측정한 LD50치는 하기 표와 같다.
[표]
Figure kpo00004
상기의 투여방법과 실험조건에 따르면 AP880은 라니티딘에 비하여 독성이 현저히 낮다는 사실을 알 수가 있다.
위 보호 활성시험
쥐에서 "액침스트레스(immersion stress)"에 의해 유발시킨 괘양시험에 따라 AP880의 위보호활성을 동몰용량의 라니티딘과 비교하여 시험한다.
제중 240 내지 260g인 Wistar계 수컷 쥐를 사용하여 18시간동안 단식시킨다. 시험화합물을 경구투여한 직후에 Takagi 등의 방법에 따라 스트레스를 유발시키기에 적합한 우리내에 동물을 고정시킨다. 다음에 우리를 23±1℃의 수조중에서 지포이드법(Xiphoid process)의 높이까지 7시간동안 수직으로 액침시킨다.
이어서 위를 떼어내고 위의 손상면적을 계산하여 손상지수를 산출한다.
본 화합물들에 대한 위보호작용은 ED50을 기준하여 측정하며 결과를 비교하면 두개의 시험화합물들에 대하여 25mg/kg임이 판명된다.
괘양치료 활성 시험
본 시험에 있어서는 쥐에서 동물 용량의 시험 화합물과 라니티딘을 비교하여 Shay 괘양 시험에 따라 AP 880의 활성을 평가한다. 체중 220 내지 240g인 Wistar계 수컷 쥐들을 48시간 단식시킨 다음 넓은 메쉬의 철망바닥을 갖는 하나의 우리내에 가둔다. 에테르로 마취시킨 쥐의 유문부를 결찰시키고 즉시 화합물을 복강내 투여한다. 투여한 18시간 후에 동물을 죽이고 위를 떼어내어 천공지수를 측정하였다. 손상평가용 지수에 의해 위점막의 괘양증상을 평가한다. 이 결과로부터 계산한 ED50치는 사용실험 조건에서 시험화합물에 대하여 50mg/kg이었다.

Claims (3)

  1. 구조식(Ⅱ)의 2-((2-아미노에틸)티오-메틸)-5-(디메틸아미노메틸)-푸란을 구조식(Ⅲ)의 1-니트로-2-메틸티오-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-에텐과 반응시켜, 구조식(Ⅰ)의 N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-N'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
  2. 제1항에 있어서,반응을 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응을 1,1,2-트리클로로에텐 중에서 수행하는 방법.
KR8203689A 1981-08-18 1982-08-17 N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-n'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 KR860000851B1 (ko)

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