NL8203160A - Nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten. - Google Patents
Nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203160A NL8203160A NL8203160A NL8203160A NL8203160A NL 8203160 A NL8203160 A NL 8203160A NL 8203160 A NL8203160 A NL 8203160A NL 8203160 A NL8203160 A NL 8203160A NL 8203160 A NL8203160 A NL 8203160A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- nitro
- compound
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
0- *-*8 i VO 3641
Nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten.
De uitvinding betreft een nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit en wel N-(2-(((5-dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-(3,4-methyleendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-etheendiamine met de formule 1 van het formuleblad en de farmaceutische geschikte zuur-5 additiezouten daarvan.
De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule 1, die tot kenmerk heeft, dat 2-((2-aminoethyl) thio-methyl)-5-(dimethylaminomethyl)-furan met de formule 2 wordt omge-zet met l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methyleendioxybenzylamino)-etheen % 10 met de formule 3 en wel volgens reactieschema A van het formuleblad.
De reactie wordt uitgevoerd in aprotische oplosmiddelen, zoals een gechloreerde koolwaterstof, en wel bij temperaturen tussen 30 en 120, liefst 50-100eC, zo lang als methylmercaptan wordt ontwikkeld.
l-Nitro-2-methylthio-2-(3,4-methyleendioxybenzylamino)-etheen met 15 de formule 3 kan worden verkregen door een condensatie van 3,4-methyleen-dioxybenzylamine met de formule 4 met l-nitro-2,2-di(methylthio)-etheen met de formule 5 volgens schema B van het formuleblad.
De verbinding met de formule 1 bezit een sterke anti-ulcerogene activiteit, die duidelijk hoger is dan die van bekende verbindingen met 20 een analoge struktuur, zoals cimetidine en ranitidine. Vergeleken met deze laatste verbindingen heeft de verbinding met de formule 1 verder het voordeel, dat zijn farmacologisch effect langduriger is.
De verbinding met de formule 1 heeft een zeer lage acute giftigheid zowel bij muizen als ratten: de LD^-waarden per os zijn respectievelijk 25 hoger dan 3000 en 5000 mg per kg.
De uitvinding betreft dus tevens farmaceutische preparaten met een anti-ulcerogene activiteit met daarin de verbinding met de formule 1 als actief bestanddeel.
Het volgende voorbeeld licht de werkwijze volgens de uitvinding 30 nader toe maar moet niet als beperkend worden opgevat.
Voorbeeld a) l-Nitro-3-methylthio-2-(3,4-methyleendioxybenzylamino)-etheen (formule 3) 16,1 g l-nitro-2,2-dimethylthio-etheen met de formule 5 werd opge- 3 35 lost in 100 cm kokend 1,1,2-trichlooretheen; aan de aldus verkregen 8203160 -2- * homogene oplossing werd 7,5 g 3,4-methyleendioxybenzylamine met de for- 3 mule 4, opgelost in 40 cm van hetzelfde oplosmiddel, in 30 minuten toe-gevoegd.
Het reactiemengsel werd twee en een half uur onder terugvloei- 5 koelen gekookt, vervolgens het oplosmiddel onder verminderde druk afge- destilleerd, het residu chromatografisch over een silicagelkolom gechro- matografeerd waarbij werd geelueerd met petroleumether en vervolgens met dichloormethaan. Het aldus verkregen produkt werd herkristalliseerd uit dichloormethaan en diethylether. Smeltpunt 118-119°C.
10 b) N-(2-(((5-(diemthylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-Nt- (3,4-methyleendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-etheendiamine met de formule 1.
3
Aan 10 g van de verbinding met de formule 3, opgelost in 100 cm 1,1,2-trichlooretheen, werd 12 g 2-(aminoethyl-thiomethyl)-5-(dimehtyl-aminQmethyl)-furan toegevoegd. Het reactiemengsel werd 6 uren gekookt, 15 het oplosmiddel vervolgens afgedestilleerd en het residu met diethylether behandeld.
Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd, opgelost in ethanol en opnieuw neergeslagen door een toevoeging van water. Het verkregen product werd herkristalliseerd uit ethanol-water. Smeltpunt 98-102°C.
20 Elementair analyse:
Voor c2oH26N4°5S (MG = 434,506)
Ber.%: C = 55,29; H = 5,99; N = 12,90 gev.%: C = 55,44; H = β-,07; N = 12,81
Het NMR spectrum bevestigde de structuur van dit product (inwendige 25 standaard TMS; oplosmiddel DMSO): 2,1 δ , s, 6H, (CH3)2N; 2.7 δ , m, 4H, N-CH2-CH2-S; 3,4 δ , s, 2H, furyl-CH2-S; 3.7 δ , d, 2H, fenyl-CH2-S; 30 3,85 δ, s, 2H, furyl-CH2-S; 4,3 δ , s, 2H, O-CH2-0; 6-7 δ , m, 6H, aromatisch + CHN02; 8 en 10 δ , brede s, 2H, NH.
Volgens bekende methoden kunnen de additiezouten van de verbinding 35 met de formule 1 met farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren worden bereid, in het bijzonder met zoutzuur, citroenzuur, maleine- 8203160 -3- zuur en wijnsteenzuur.
Als boven gezegd, bleek de verbinding met de formule 1, die hier-onder kortheidshalve met zijn eodenaam AP 880 zal worden aangeduid, een hoge anti-ulcerogene activiteit te bezitten, terwijl zijn giftig-5 heid aanmerkelijk geringer bleek dan die van farmaceutica met een ana-loge struktuur, zoals wordt aangetoond door de hieronder volgende experimentele resultaten. Bij de giftigheids- en activiteitsproeven werd AP 880 in de vorm van zijn oitraat toegepast.
Giftigheid.
10 De giftigheid van AP 880 bij een enkelvoudige toediening is ver- geleken met de giftigheid van ranitidine bij de muis door een toediening van steeds hogere doses van de verbinding I langs de intraperitoneale weg. De cijfers werden bepaald volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J.Pharm.Exp.Ther. 96-99, (1949)) en zijn weergegeven in 15 de volgende tabel.
TABEL
I ~ ~~~7. LD-rt (mg/kg)
Soort wi^ze van toedienen _50___ AP 880 Ranitidine
Muis i.p. 3.500 2.100 20 AP 880 bleek hierbij een duidelijk geringere giftigheid te bezit ten dan ranitidine wanneer men de wijze van toediening en de gebruikte experimentele voorwaarden in aanmerking neemt.
Maagbeschermende activiteit.
De maagbeschermende activiteit van AP 880 vergeleken met raniti-25 dine in equimolaire hoeveelheden is bij de rat onderzocht volgens de methode waarbij ulcers worden gelnduseerd door "immersie-stress".
Mannelijke Wistar ratten werden gebruikt met eengewichtvan240-260g en deze kregen 18 uren lang geen voedsel. Onmiddellijk na toediening van de te onderzoeken verbindingen langs orale weg werden de dieren in een 30 kooi geimmobiliseerd, welke geschikt was voor het opwekken van stress volgens de methode van Takagi et al.; vervolgens werd de kooi recht-standig in een waterbad van 23±1°C gedompeld en wel gedurende 7 uren 6 2 0 3 1 6 0 ‘ .....“................“ -4- tot de hoogte van een xifolde procddd. Vervolgens werden de magen uitgesneden en het beschadigde oppervlak van deze magen berekend om de laesieindex te bepalen. De maagbeschermende activiteit van de verbindingen. werd bepaald' op basis van de ED5Q, die na een vergelijking van de resul-5 taten voor beide te onderzoeken verbindingen 25 mg per kg bedroeg. Anti-ulcerogene activiteit.
De bepaling van de activiteit van AP 880 bij deze proef werd bepaald bij de rat volgens de Shay-ulcer proef en wel door een vergelijking van de te onderzoeken verbinding met ranitidine in equimolaire hoeveel-10 heden. Mannelijke Wistar ratten met een gewicht van 220-240 g die 48 uur hadden gevast, werden in afzonderlijke kooien'opgesloten met een wijd-mazige draadbodem. De pylorus van de met ether geanaestetiseerde ratten werd afgebonden en de verbindingen werden onmiddellijk intraperitoneaal toegediend.
15 .Achttien uren na de behandeling werden de dieren gedood en hun magen verwijderd om de perforatie-index te bepalen. De ulcer-symptomato-logie van de maagmuccosa werd bepaald met behulp van een index voor de beoordeling van de laesies. Uit de verkregen resultaten werd de ED^ berekend; deze bedroeg 50 mg per kg voor beide onderzochte verbindingen 20 onder deze voorwaarden.
8203160
Claims (5)
1. De nieuwe verbinding N—(2-(((5-dimethylamino)-methyl-2-fura- nyl)-methyl)-thio)-ethyl)-N'-(3,4-methyleendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-etheendiamine met de formule 1 en zijn additiezouten met farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren.
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule 1 met het kenmerk, dat 2-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-5-(dimethylamino-methyl)-furan met de formule 2 wordt omgezet met 1-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methyleendixoybenzylamino)-etheen met de formule 3 volgens schema A van het formuleblad.
3. Werkwijze volgens conclusie 2 met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 30 en 12Q°C, liefst tussen 50 en 100°C.
4. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, liefst in een 15 gechloreerde koolwaterstof.
5. Farmaceutisch preparaat met anti-ulcerogene activiteit met daarin N- (2-(((5-dimethylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-Ν'-(3,4-methyleendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-etheendiamine met de formule 1 of een additiezout daarvan met een· farmaceutisch geschikt anorganisch 20 of organisch zuur als actief bestanddeel. ) 820 3 1 6 0 ---------- -----
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2354681 | 1981-08-18 | ||
| IT23546/81A IT1168163B (it) | 1981-08-18 | 1981-08-18 | Composto ad attivita' antiulcera, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203160A true NL8203160A (nl) | 1983-03-16 |
| NL186447B NL186447B (nl) | 1990-07-02 |
| NL186447C NL186447C (nl) | 1990-12-03 |
Family
ID=11208027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8203160,A NL186447C (nl) | 1981-08-18 | 1982-08-11 | Verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431664A (nl) |
| JP (1) | JPS5859982A (nl) |
| KR (1) | KR860000851B1 (nl) |
| AR (1) | AR230444A1 (nl) |
| AT (1) | AT383597B (nl) |
| AU (1) | AU533719B2 (nl) |
| BE (1) | BE894093A (nl) |
| CA (1) | CA1182121A (nl) |
| CH (1) | CH650259A5 (nl) |
| DE (1) | DE3230265C2 (nl) |
| DK (1) | DK156067C (nl) |
| ES (1) | ES515068A0 (nl) |
| FR (1) | FR2511675A1 (nl) |
| GB (1) | GB2104071B (nl) |
| GR (1) | GR76260B (nl) |
| IT (1) | IT1168163B (nl) |
| LU (1) | LU84340A1 (nl) |
| NL (1) | NL186447C (nl) |
| NO (1) | NO159448C (nl) |
| PH (1) | PH19228A (nl) |
| PT (1) | PT75440B (nl) |
| SE (1) | SE448456B (nl) |
| ZA (1) | ZA825718B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1175808B (it) * | 1984-03-07 | 1987-07-15 | Ausonia Farma Srl | Procedimento per la preparazione di composto con attivita' antiulcera |
| IT1196133B (it) * | 1984-06-06 | 1988-11-10 | Ausonia Farma Srl | Derivati furanici con attivita' antiulcera |
| AU7235287A (en) * | 1986-03-28 | 1987-10-20 | Janus Farmaceutici S.R.L | Synthesis of antiulcer compounds |
| GB8907700D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Fine Organics Ltd | Preparation of substituted ethenes |
| JPH0416036U (nl) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4140681A (en) * | 1974-11-08 | 1979-02-20 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-08-18 IT IT23546/81A patent/IT1168163B/it active
-
1982
- 1982-07-30 CH CH4612/82A patent/CH650259A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 AU AU86731/82A patent/AU533719B2/en not_active Ceased
- 1982-08-05 US US06/405,332 patent/US4431664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 ZA ZA825718A patent/ZA825718B/xx unknown
- 1982-08-09 DK DK357182A patent/DK156067C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 NL NLAANVRAGE8203160,A patent/NL186447C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 SE SE8204670A patent/SE448456B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 CA CA000409313A patent/CA1182121A/en not_active Expired
- 1982-08-12 BE BE2/59796A patent/BE894093A/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 FR FR8214079A patent/FR2511675A1/fr active Granted
- 1982-08-13 GR GR69044A patent/GR76260B/el unknown
- 1982-08-13 JP JP57141602A patent/JPS5859982A/ja active Granted
- 1982-08-13 PH PH27729A patent/PH19228A/en unknown
- 1982-08-13 GB GB08223316A patent/GB2104071B/en not_active Expired
- 1982-08-14 DE DE3230265A patent/DE3230265C2/de not_active Expired
- 1982-08-17 KR KR8203689A patent/KR860000851B1/ko active
- 1982-08-17 ES ES515068A patent/ES515068A0/es active Granted
- 1982-08-17 AT AT0312282A patent/AT383597B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 NO NO822801A patent/NO159448C/no unknown
- 1982-08-18 AR AR290336A patent/AR230444A1/es active
- 1982-08-18 PT PT75440A patent/PT75440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 LU LU84340A patent/LU84340A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
| US4882342A (en) | 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0053407B1 (en) | New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| EP0941991B1 (en) | 2,4-Bis (4-amidino)phenyl furans as anti-pneumocystis carinii agents | |
| EP0093084B1 (de) | 1-Carboxyalkanoylindolin-2-carbonsäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| NL8203160A (nl) | Nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten. | |
| US4378359A (en) | Theophyllinylmethyldioxolane derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| SE446095B (sv) | Substituerade furaner | |
| GB2131795A (en) | Benzofurans and benzothiophenes | |
| US4157347A (en) | N-cyano isothioureas | |
| US4011334A (en) | Use of substituted furan and thiophene carboxaldehydes as hypolipidemic agents | |
| US4666932A (en) | Formamidine derivatives and pharmaceutical use | |
| JPS6241714B2 (nl) | ||
| US2843520A (en) | Products and process | |
| US3965122A (en) | Chromone compounds and preparation thereof | |
| DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| US4105781A (en) | Chromone compounds and preparation thereof | |
| US4049664A (en) | Chromone compounds | |
| JPS60116682A (ja) | 変力作用物質 | |
| US4220792A (en) | 1-Phenyl-pyrazole derivatives | |
| US4317831A (en) | Antimicrobial derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: JANUS FARMACEUTICI S.R.L. |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19960301 |