JPS60116682A - 変力作用物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 強心配糖体および交感神経刺激性アミンはうつ血性心不
全の治療に用いられる主たる変力作用物質である。強心
配糖体（特に、ジギタリス）は最も頻繁に処方される薬
物の１つであるが、治療係数が低くなって突発的吸収が
起こりがちであり、生命を脅かす不整脈および有害な薬
物−薬物相互作用とも関係する。また、これらの薬物に
反応しないか治療不応性となる思考も多い。ドーパミン
およびエピネフリンなどの交感神経刺激性アミンは、正
の変時性作用、不整脈誘発作用および経口投与での無効
により有用性が制限されてきた。 最近１こなり、新しい変力作用物質群が見い出された。 中でも、ある種の２−フェニルイミダゾ〔４，５−１１
］ピリジン（米国特許第３．９８５．８９１号および４
，３２．７，１００号）は変力作用および抗凝固作用を
有することが示された。米国特許第４．２９９，８３４
号および４，３５３，９０９号には、各々、同様に置換
されたプリンおよび６−ヒトロキシーイミダゾ［４，５
−ｂｌピリジンが記載されている。類似のイミダゾ〔４
，５−Ｃ〕ピリジンも変力作用を有することか教示され
た（ヨーロッパ特許出願７２，９２６および７９．０８
３参照）。 本発明は一連のイミダゾ誘導体、その製剤ならびに血圧
および心博数に殆んど影響を与えない経口で有効な正の
変力作用物質としての用意を提供する。本化合物は血管
拡張作用、気管支拡張作用および抗凝固作用をも有する
。 発明の構成 本発明は式ｌおよびＴａ　で表わされる医薬として有用
なアリール置換イミダゾ化合物およびその製薬−ヒ許容
される塩を提供する。 ■ 〔式中、ｋｌは水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，
アルコキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベン
ジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）スルフィニル、（Ｃ，−Ｃ，、アルキル）
スルホニル、ヒドロキシ、ハロ、シア／、ニトロ、アミ
ノ、モノもしくはジー（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミノ、
トリフルオロメチルまたはＺＱｆｆｌ換Ｃｔ−Ｃ４アル
コキシ（Ｑは酸Ｚ、硫黄、スルフィニル、スルホニルま
たは単結合、ＺはＣ，−Ｃ４アルキル、フェニルマタハ
ハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミン、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）チ
オ−（Ｃｌ−０４アルキル）スルフィニルモジくハ（Ｃ
Ｉ−Ｃ，アルキル）スルホニルテ置唆されたフェニルで
ある）′を表わし、■、およびＤはそれぞれＮまたはＣ
）Ｉを表わすが、但し、ｌ・と１）が同時にＣｌ−１で
あることはない。 Ｇは−Ｃ１１２−１−、ＮＲ，−１−〇−または−′−
５（０）ｒ−（”２ハＣ＋　”ｓアルキル、ｒは０．１
または２である）を表わし、 口は２または３を表わす。〕 本化合物は喘息、血栓症、高血圧または心不全の治療に
有用である。 」１記の式ＩおよびＴａ　で表わされる化合物またはそ
の製薬」−許容される塩を活性成分とし、製薬上許容さ
れる担体または希釈剤と共に含有する製剤は本発明で提
供する化合物を用いて製造し得る。 式■とＩａ　はＵ−いに互変異性構造をとっている。 イミダゾ窒素原子の一方（例えば、式Ｉ）に水素原子を
有するイミダゾ化合物は、他のイミダゾ窒素原子に水素
原子を有する対応の互変異性型（例えば式１ａ　）を有
する。Ｎ−非置換化合物の各々の互変異性型は、互いに
平衡状態で存在し、どちらか一方だけを製造したり単離
したりすることはできない。本明細書では、両型を同時
ζこ包含する。 従って、■、がＮでＤがＣ１ｌである式Ｔ　（ｒａ　）
テ表わされる化合物は、２−（アリール）　−１Ｊ−１
（または３１］）−イミダゾ［Ｉ’　４．５−Ｃ，］ピ
リジンであり、Ｉ、がＣＨでＤがＮである場合は２−（
アリール）−１１−■（または３Ｆ１）−イミダゾＣ４
，５−１）〕ピリジンを、ＬおよびＤが共にＮである場
合は８−（アリール）　−７１−１（または９１１）−
プリンを表わす。簡単にするために、上記の化合物は、
式１　（Ｔａ　）で表わされる化合物としてかまたほど
−ららの窒素原子が水素原子を有するかを示さない名称
により表わす。 好ましい化合物群は、Ｒ１が水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル
、Ｃ，−Ｃ４７／ｌ／　−ｒ　−１−シ、ハロケン、（
ｃｌ−０４アルキル）チオ、（Ｃｌ−０４アルキル）ス
ルフィニル、（Ｃ，−Ｃ，アルキル）スルホニルまたは
Ｚ　−Ｑ置換Ｃ，−Ｃ４アルコキシである式１　（Ｉａ
　）で表わされる化合物およびその製薬上許容される塩
である。 上記の中で特に好ましい化合物は、ｒｃ、−ｃ４アルキ
シ」がメチル、ｒ　（ＣＩ　”４アルキル）スルフィニ
ル」がメチルスルフィニル、ｒ　（ＣＩ　”４アルキル
）スルホニル」がメチルスルホニル、「Ｃ，−Ｃ，アル
コキシ」がメトキシである化合物である。 好ましいＺ−Ｑ＠換Ｃ，−Ｃ，アルコキシ化合物は、Ｃ
，−Ｃ，アルコキシがエトキシまたはｎ−プロポキシ、
Ｑが酸素、硫黄またはスルフィニル、Ｚが６ｌ−Ｃ４ア
ルキル、フェニルまたはハロ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシも
しくはヒドロキシで置換されたフェニルである化合物で
ある。ｋｌが水素またはＣ，−Ｃ，アルコキシ（特にメ
トキシ）である化合物は特１こ好ましい。 イミダゾール環の炭素原子が、Ｇて置換されている炭素
原子のパラ位にあるアリール環の炭素原子に結合してい
る化合物も好ましい。ｋ、が水素ではない場合は、イミ
ダゾール環に結合している炭素原子のオルト位の炭素原
子上にあるのが好ましい。 好ましいアリニル環系はｎが２、特に、Ｇが−５（０）
ｒ−であるものである。 ■７がＮで１）がＣＨである化合物、即ち、２−（アリ
ール）イミダゾＣ４，５−Ｃｌピリジンも好ましい。 以下の定義は本明細書全般に亘って用いる種々の用語に
当てはまる。 「ハロ」ハフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意
味する。 「ｃ、−ｃ、アルキル」はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−ブチル
、Ｅ−ブチルなどの炭素数１〜４の直鎖および分枝状脂
肪族ラジカルを意味する。 ［Ｃ１−０４アルコキン」はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５
ｅｃ−ブトキシ、

【−ブトキシなどの炭素数１〜４の直
鎖および分枝状脂肪族エーテルラジカルを包含する。 式■およびＩａ　で表わされる本発明の化合物は当分野
で既知の方法で製造し得る。 好ましい製造法は、式ｙｔ 〔式中、■−およびＤは前記と同意義であり、Ａはアミ
ノを表わす。〕 で表わされるアミンを弐ｍ ［Ｒ，、Ｇおよびｎは前記と同意義であり、Ｅは−Ｃ０
０１１を表わす。〕 で表わされるアリール誘導体と反応させることから成る
。本反応は溶媒の非存在下で実施してもよいが、一般に
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコー
ル、ピリジン、アセトン、塩化ホスホリル、ポＩ７１７
ン酸などの適当な非反応性溶媒中で、要すれは、塩基、
触媒量の酸または脱水剤の存在下で実施する。好ましい
塩基はピリジンまたはトリエチルアミンであり、好まし
い酸はＰ−トルエンスルホン酸であり、塩化ホスホリル
、五酸化リンまたは塩化チオニルなどの脱水剤を用い得
る。−２０℃〜２５０℃で反応させ得て、５０〜２００
℃が好ましい。 他の同様な本化合物の製造法も同じく知られている。式
■のカルボン酸誘導体を、反応条件を適当に変えて、上
記工程で用いてもよい。例えば、酸の代わりに式冒の化
合物のアミド誘導体を用いて、好ましくは脱水剤または
塩基の存在下に、高温、特に１００〜１５０℃で、ジア
ミン■と縮合させてもよい。弐■のＥがシアノの場合は
、ジアミン■との反応を通常はｐ−トルエンスルホン酸
などの酸の触媒量を用いて１２０〜１８０℃で実施する
。Ｅがチオアミド誘導体の場合は、ジアミンｌとの縮合
をエチレングリコールなどの溶媒中。 １００〜１５０℃で実施するのが最良である。弐■にお
いてＡがハロゲンである場合は、式■の対応するアミジ
ン誘導体と反応させる。こうして得た中間体を単離する
かまたは同一容器内において。 高温（好ましくは、１００〜２００℃）で閉環すればよ
い。 上記の好ましい式において、酸Ｉｎ（Ｅは−ＣＯ０１−
１　）が非置換であるかまたは非反応性官罷基（例えば
、アルキル、ハロゲンなど）で置換されている場合は、
ポリリン酸（ＰＰＡ）中でジアミンｎ（Ａはアミノ）と
加熱するのが最も簡便であり好ましいイミダゾピリジン
またはプリンの製造法である。この方法は、Ｍｉｄｄｌ
ｅｔｏｎ　ａｎｄ　Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ、１　、Ｈｅ　
Ｌ　、Ｃｈｅｍ、　、↓７．１７５７（１９８０）に、
イミダゾ［４，５−１）］−およびＣ４，５−Ｃ］−ピ
リジンの製造として記載されている。 式■のカルボッ酸がアルコキシなどの基で置換されてい
る場合は、ＰＩ”Ａで処理することにより脱アルキル化
が起こり得るが、その際の好ましい反応采件は塩化ホス
ホリルまたはキシレノ中で水を共沸除去しながら反応物
質を還流することである。 特に、カルボン酸■がフェノール性まタハアミノ置換基
を有する場合は、別途製造法を用い得る。 置換されたアルデヒド（式■、Ｅは＝ＣＨＯ）　全硫黄
およびモルホリンで処理して対応する置換チオアリール
カルボン酸モルホリドを得て２これを更にヨウ化メチル
で処理してＳ−メチル−置換−チオアリールカルボン酸
モルホリド・ヨウ化物誘導体を得る。この中間体をエチ
レングリコールなどの溶媒中、４０〜１５０℃に加熱し
ながら適当なジアミン（式■、Ａはアミ／）で処理して
目的＠質　Ｉ　（Ｉａ　蚤得・、る。 出発物質である２、３−および３，４−ジアミノピリジ
ンならびに４．５−ジアミノピリミジンは市販されてお
り、式■の他の所望のピリジンは市販されているかまた
は人手できる出光物質からニトロ化、還元、アシル化、
加水分解、ハロゲン化およびアミノ化の適当な工程をこ
よる常法で製造し得る。 式■の所望のカルボン酸および誘導体は市販されている
か、文献公知であるかまたは刊行物公知の方法で製造し
得る。 また、式ｒ　（ｆａ）で表わされる化合物のあるものは
、当分野で公知の方法ｆこよる式１　（Ｉａ）の他の化
合物の一連の誘導体化ｔこより製造し得る。このようを
こして、例えば、式１　（Ｉａ）のスルフィド誘導体を
対応するスルフィニルおよびスルホニル化合物ｔこ変換
し得るし、アミン訪導体を中間体ノーロ化合物から！ｌ
ｌ＋！遺し得るし、フェノール置換基は選択的にアルキ
ル化し得る。本発明のスルフィニルおよびスルホニル誘
導体は、対応する中間体■を■と反応させることにより
直接製造してもよいし、式■（ｌａ）の対応するスルフ
ィド化合物を当分野で公知の方法で酸化して製造しても
よい。各々１〜２当量の過酸化水素／アルコール、過酸
（ｍ−クロロ過安息香酸など）／塩化メチレンまたは同
様の酸化剤を用いて前記の変換を実施し得る。 鎗って、本発明は式■およびｈｌ　で表わされる化合物
またはその製薬」二許容される塩を製造する〔式中　Ｒ
，は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ
、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ
、（Ｃ１−０４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル
）スルフィニル、　（Ｃ＋　”４アルキル）スルホニル
、ヒドロキシ、ハロ、シア／、ニトロ、アミノ、モノも
しくはジー（ＣＩ−Ｃ，アルキル）アミ／、トリフルオ
ロメチルまたは７．−Ｑ置換Ｃ１−Ｃ，アルコキシ（Ｑ
はｅ　ｉｆ−、硫黄、スルフィニル、スルホニルまたは
単結合、ＺはＣ，−Ｃ４アルキル、フェニルまたはハロ
、Ｃ，−Ｃ，アルキ７１／、　Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミ／、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）
チオ、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）スルフィニルもシくは（
Ｃ１−０４アルキル）スルホニルで置換されたフェニル
である）を表わし、 ■、およびＤはそれぞれＮまたはＣ１１を表わすが。 但し、■、と１）が同時にＣＩ−１であることはない。 Ｇは＝ＣＩ−１，−、−Ｎ　Ｒ？−１−〇−または−８
（０）ｒ−（〜はｃ、−Ｃ３アルキル、１′は０．１ま
たは２である）を表わし、 ｎは２または３を表わす。〕 弐頁で表わされる化合物を 〔式中、■・および１）は式１と同意義であり、Ａはア
ミノを表わす。〕 弐ｍで表わされるアリール誘導体と反応させ、１ 〔式中、１（１、Ｇおよびｎは式１と同意義てあり、Ｅ
は−Ｃ００１−Ｔを表わす。〕 要すれは、生成物を酸と反応させて酸付加塩を得ること
を特徴とする方法を包含する。 本発明の化合物の例としては卯下のものが挙げられる。 ２−［４−（β−メチルスルフィニルエトキシ）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル〕イミダゾ［４，
５−Ｃ］ピリジン、 ８−（７−メドキシー１　、２．３．４−テトラヒドロ
−１−メチルキノリン−６−イル）プリン、２−（：８
−（β−エチルスルフィニルエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｊ：Ｉ　−１−ベンゾチオビラン−６−イル〕
イミダゾ［４，５−ｂ　］ピリジン、２−（７−プトキ
シインダ／−５−イル）イミダゾ［４，５−５１ピリジ
ン、 ８−［４−（γ−メチルスルフイニルブロホキシ）−１
−メチルインドリン−６−イル〕プリン、２−（７−メ
ドキシー３．４−ジヒドロ−２１−Ｔ　−１−ベンゾチ
オビラン−６−イル）イミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン
・Ｓ−オキシド、 ２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イル）イミダゾ〔４，５−Ｃ］ピリジン、２−（５−メ
チルメルカプト−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ
−７−イル）イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ８−（６−メドキシインダンー５−イル）プリン、 ８−（１−１ソプロビルインドリン−５−イル）プリン
、 ２−（６−メドキシインダンー５−イル）イミダゾ［４
，５−１）］ピリジン、 ２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）イミダゾＣ４，５−ｃ　］ピリジン、８−　
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−エチルキノリン
−６−イル）プリン、 ８−（８−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−エチルキ／リン−６１ル）フｌＪン、ｓ　−Ｃ７−
（β−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２１１
−１−ベンゾ〔ｂ〕チオビラノー６−イル〕プリン、 ２−（７−エチルスルホニルー１．２．３．４−テトラ
ヒドロナフタレノー５−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕
ピリジン。 ２−（６−イツプロボキシイノクンー４−イル）イミダ
ゾ［４，５−ｈ　’１ピリジン、８−　（１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）プリン、 ２−［４−（β−フェニルスルフィニルエトキシ）−２
，３−ジヒドロベンゾ〔１）〕〕チェー−６−イル〕イ
ミダゾ　４．５−　Ｃ〕ピリジン、２−（クロマン−６
−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン、 ２−（８−メチルメルカプトクロマン−６−イル）イミ
ダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン、２−（７−メドキシー２
，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン、８−（クロマン−６−イル）プリ
ン。 ２−　（３，４−ジ、ヒドロ−２１１−１−ベンゾチオ
ビラノー６−イル）イミダゾ［４，５−［〕ピリジン、
　Ｓ、Ｓ−ジオキシド、 ２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２１１−ｌ−ベ
ンゾチオビラン−５−イル）イミダゾ〔４，５−ｈ〕ピ
リジン、 ２−（６−メドキシー２．３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）イミダゾ［４，５−Ｃｌピリジン、８−（７
−エチルスルフイニルー１．２．３．４−テトラヒドロ
ナフタレノー５−イル）プリン、２−　（１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−メチルキノリン−６−イル）イ
ミダゾ［４，５−（ｌピリジン、 ８−（８−ブチルスルフィニルクロマン−５−イル）プ
リン、 ２−（７−メドキシー１，２．３．４−テトラヒドロ−
１−プロピルキノリノ−６−イル）イミダゾ〔４，５−
、ｂ、］ピリジン、 ２−（６−ヒドロキシ−１−エチルインドリン−５−イ
ル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン、２−（７−メド
キシー１．２，３．４−テトラヒドロす７タレンー６−
イル）イミダゾＣ４，５−（ｌピリジン、 ２−（６−’）ロロー２．３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）イミダゾ［：　４．５−　Ｃ］ピリジン、８
−（４−エトキシインダン−７−イル）７’ｌＪン。 ２−（７−［β−（４−ヒドロキシフェニルスルフィニ
ル）エトキシ〕イノダンー５１ル）イミダゾ［４，５−
ｂ：］ピリジノ。 ２−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー
７−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ：］ビピリジン２−（
６−メチルアミノ−１、２，３，４−テトラヒドロ−１
−イソプロピルキノリン−７−イル）イミダゾＣ４，５
−ｃｌｌピリジン ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）イミ
ダゾ［２４，５−Ｃ］ピリジン、２−（５−アリルオキ
シ−３，４−ジヒドロ−２１１−１−ベンゾチオビラン
−８−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン、 ８−（７−ノドキシクロマン−６−イル）プリン、 ２−（インダン−５−イル）イミダゾｃ　４．５−Ｔｂ
〕ピリジン、 ８−（６−メドキシー１−メチルイ／ドリンー５−イル
）プリン、 ８−（ｓ−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イル）プリン、 ２−（７−プチルー１−メチルインドリン−５−イル）
イミダゾ〔４，５−Ｉ）〕ピリジン、２−　（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−メチルキノリノ−７−イル
）イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ８−　（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プ
リン、 ２−（５−フルオロ−１、２，３・４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イル）イミダゾＣ４，５−Ｃ，〕ピリジ
ン。 ２−（７−ビトロキシクロマン−６−イル）イミダゾ［
Ｉ　４，５−　Ｃ］ピリジン、２−　（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−エチルキ／リン−６−イル）イミ
ダゾ［：　４．５−　ｂ　］ピリジン、 ８−（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イル）プリン、 ８−〔５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピルキノリン−６−イル〕プリン、２−（
６−［γ−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロポキシ
コインダン−８−イル）イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジ
ン、 ８−（１−メチル−４−メトキシインドリン−５−イル
）プリン、 ８−　＜、　７−フロビルメルカブトー２．３−シヒト
Ｉ−ＩＡ＋１ノ１７＋７馬ソーＡ−ス１し１−ｆ　ＩＩ
ン２−（４−フルオロ−１−メチルインドリン−５−イ
ル）イミダゾ［４，５−１）：］ピリジン。 ８−（４−（ｒ−エチルスルフィニルプロポキシ）−２
，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル〕プリン、 ２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレ／−５−イル）イミダゾＣ４，ｓ　−１＞　］ピ
リジン、 ２−　（７−１トキシクロマン−６−イル）イミダゾ［
４，５−Ｃ］ビピリジン ８−（イ／ダ／−５−イル）プリン、 ２−（５−ジメチルアミノ−１−プロピルインドリノ−
６−イル）イミダゾ［４，５７ＣＩピリジン、 ２　（５−−−１０−２，３−シヒドロペンソチェン−
７−イル）イミダゾ［：　４．５−　Ｃ］ピリジン・Ｓ
−オキシド、 ８−（６−ジアツー１．２．３．４−テトラヒドロ−１
−メチルキノリン−８−イル）プリン、２−　（１，７
−ジイツプロピルー１．２，３．４−テトラヒドロキノ
リンー５−イル）イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピリジン、 ２−ＣＢ−（β−フェニルエトキシ）クロマン−６−イ
ル〕イミダゾＣ４，５−Ｃ］ピリジン、２−（６−１ト
キシー１−エチルインドリン−５−イル）イミダゾ〔４
，５−（ｌピリジン、８−（６−メドキシー２．３−ベ
ンゾフラン−Ｓ−イル）プリン、 ２−（６−メドキシー２．３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
ェンー５−イル）イミダゾ［４，５−、ｃ　）ピリジン
、 ８−　（２，３−どヒドロベンゾＣｂｌチェンー５−イ
ル）プリン、 ２−（４−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−６−イル）イミダゾ（４，５−１））ピリジン。 ８−　（３，４−ジヒドロ−２ｔｔ　−１−ベンゾチオ
ビラン−６−イル）プリン・Ｓ、Ｓ−ジオキシド、８−
（７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２ｔ−ｌ−１−ベ
ンゾチオビラン−６−オル）プリン、２・−（１−メチ
ルインドリン−５−イル）イミダゾＣ４，５−ｃ　］ピ
リジン、 ８−（６−メドキシー２．３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
ェンー５−イル）プリン、 ２−Ｃ４−（ｒ−メチルメルカプトプロポキシ）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル〕イミダゾ［４，
５−ｂ　］ピリジン、 ２−（４−ヨードインダン−７−イル）イミダゾ［４，
５−Ｃｌピリジン、 ２−［：５−、（β−ブチルスルフィニルエト牛シ）　
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル
〕イミダゾ［：４，５−ｃ〕ピリジン、２−１５−（β
−メトキシエトキシ）−１−プロピルインドリン−４−
イル〕イミダゾｃ　４．５−Ｃ〕ピリジ／、 ２−（８−−ｙルオロクロマン−７−イル）イミダゾ［
４，５−Ｃ］ピリジン、 ２−（２，３−ジヒドロベンゾＣＩ）　］］チェー−５
−イルイミダゾ［４，５−１）：］ピリジン、８−４７
−エチルメルカプト−１−エチルインドリン−４−イル
）プリン。 ８−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−イル）プリン、゛ ２−（７−プロモインダンー４−イル〕イミダゾ［４，
５−Ｃ：］ピリジン、 ２−（７−メチルスルホニル−１−プロピル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）イミダゾ［
４，５−Ｃ］ピリジン、 ８−（５−ブトキシインダン−７−イル）プリン、 ８−（５−メチルスルフィニル−３，４−ジヒドロ−２
１１−１−ベンゾチオビラン−６−イル）プリン・Ｓ−
オキシド、 ２−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−８−イル）イミダゾ［４，５−ｂ〕ピ
リジン。 本発明の製薬的に許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸
などの無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族お−よ
び芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導される
塩が含まれる。従って、このような製薬Ｊ−，許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩
。 亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩１デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩１カプロン酸塩１ヘプタ
ン酸塩、プロピオール酸塩１シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
。 マレイン酸塩１マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩
、ヘキシン−１，６−シ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩１ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、７タル酸塩、
テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩。 メタンスルホン酸塩１プロパンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩
などが含まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に
塩酸から導かれる塩である。 本化合物は、薬剤として常用される形態で、経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの種々の
経路により投与され得るが、本化合物は経口投与で有効
な正の変力作用物質１血管拡張物質あるいは気管支拡張
物質である点に特徴がある。これらの医薬組成物は公知
方法により製造され、少な（とも１種の活性化合物を含
む。従って、本発明は、式１（Ｉａ）で表わされる化合
物またはその酸付加塩を有効成分とし、製薬上許容され
る担体と共に形成される医薬組成物を含む。 本発明組成物を製造するに際しては、通常は有効成分を
担体と混合し、担体で希釈し、あるいはカプセル、サシ
エイ（ｓａｃｂｅｔ）、紙、その他の容器である担体【
こ充填する。担体が稀釈剤であるときは、固形、半固形
または液状の物質であって、有効成分に対して増量剤、
賦形剤または溶媒として作用する。従って、本組成物は
、錠剤、丸剤。 粉剤、ロゼンジ、サシエイ、カシエイ（ｃａｃｌｔｅｔ
ｓ）。 エリキシル６懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤。 エアロゾル（固形ゾルもしくは溶液ゾル）、軟膏（例え
ば１０％（重量）までの活性化合物を含む）、軟質もし
くは硬質カプセル剤、座剤、滅菌注射剤、滅菌注射用粉
剤などの形態をとり得る。 適切な担体のすしては、ラクトース、デキストロース、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、
アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラ
ガカント１ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
フ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−ヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、鉱油などがある。本製剤は、さらに滑沢剤。 湿潤剤、乳化ないしは懸濁剤、保存剤、甘味料。 香料などを含んでもよい。本発明組成物は、当分野で知
られているように、思考への投与後、有効成分を直ちに
放出しあるいは持続的に放出しあるいは遅延して放出す
るように製剤することができる。 本組成物は、投与量単位剤型として製剤するのが好まし
く、１回の投与量は有効成分としておよそ５−５００岬
、より一般的には２５−３００ηとする。ここで１投与
ＷｒＬ位剤型（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）”と
は、ヒトまたは動物ｆこ対する１回の投与量こ適するよ
うに物理的に分離された剤型を意味し、各剤型単位は必
要な担体と共に、所望の治療効果を発揮させるために計
算された所定量の活性成分を含むものである。 本発明の活性化合物は、広範な投与量にわたって有効で
ある。例えば、１日の投与量は通常およそ０．５ないし
３００　Ｑ／Ｌ９である。成人の治療では、約１ないし
５０ｍｇ／に９を、１回または数回に分けて投与すφの
が好ましい。しかしながら、実際に投与する化合物の量
は、治療すべき疾患、投与される化合物の種類・投与経
路１個々の患者の年令１体重および薬剤への反応、患者
の症状の程度など状況に応じて医師により決定されるも
のであって、」１記の投与量の幅は、如何なる意味にお
いても本発明の範囲を限定しようとするものではないこ
とは理解されるところである。−以下の実施例により本
発明の化合物の製造法および本発明の製剤を更に例示す
る。本実施例は単に例を示したに過ぎず、如何なる意味
においても本発明の範囲を制限するものではない。生成
物を同定するのに用いた［ｍ　／　ｅ　Ｊは、生成物の
マス・スペクトルをこおいて見られたイオンの（質量／
電荷）比を意味する。一般に５主たるピークの値は分子
器量こ対応するのでＭ＋と表わす。 実施例１ ２−（２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾ〔１〕〕
チェンー５−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン・
塩酸塩 Ａ、３−メトキシフェニルチオアセトアルデヒド・ジメ
チルアセタールの製造 ６０％水素化すｌ−ＩＪウム油状分散欣６５．９ｇを０
℃でジメチルホルムアミド５ｏｏｒｎ／ｌこスラリー化
して、ここζこ、３０分間を要して３−メトキシベンゼ
ンチオール２１０．０！のジメチルポルムアミド５００
ｍ！溶液を加えた。水素の発生が止んだのち、ブロモア
セトアルデヒド・ジメチルアセタール１８５．９＋＋＋
／を滴加し、ｏ　℃で１時間撹拌したのち、水２ｅで希
釈した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次い
て塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、真空濃縮した。残渣を１５２〜１６
８℃で蒸留して澄んだ黄褐色の液体としてＡ項の標記中
間体２８１．９ｇを得た。 Ｒ，４−および６−メトキシチアナフテンの製造 フラッシュ蒸留装置に五酸化リン５４５ｇおよびリン酸
４５０ｍｘを入れ、圧力を約Ｂ　ｔｏｒｒ、まで減じて
１７０℃に熱した。３−メトキシフェニルチオアセトア
ルデヒド・ジメチルアセタール（１６２，７ｊ７）を３
０分間を要して反応液の表面下１こカニユーレにより加
えると、澄んだ黄色の生成物が−直ちに反応フラスコか
ら沸点１１０〜１５０℃で蒸留されて所望の中間体４９
．７９を得た。 Ｃ１６−メドキシチアナフテンー１．】−ジオキシドの
製造 ３０チ過酸化水素溶液（３５５，６ｒｎｌ）を４−およ
び６−メドキシチアナフテン９７．２９の酢酸１５０、
ｄ溶液に加え、加熱還流したのち熱を発熱反応から取除
いた。３０分後に反応液を０℃に冷却し、得られる沈澱
を濾過した。酢酸／水から結晶化させて黄色結晶４９．
１１を得たが、これはプロトンＮ　Ｍ　Ｒ分析により異
性体として純粋な６−メドキシチアナフテンー１．１−
ジオキシドであることが分った。ｍｐ、１０２〜１０７
°ｃ。 １）、６−メドキシー２，３−ジヒドロチアナフテン−
１，１−ジオキシドの！！！！！造６−メドキシチアナ
フテンー】１１−ジオキシド６７．５９および５％パラ
ジウム／炭素６．８ｇをテトラヒドロフラン７３０ｍ／
ｌこ混じて室温で一晩６０ｐｓｉで水素化した。反応液
をｊ濾過し、炉液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化して所望の１）項の標記中間体４７．９ｇを得
た。ｍ９．１５０〜１５１℃。 元素分析　Ｃ９１−１，。ｏ３ｓ 泪算値：ｃ　、　５／１．５３　：１１　、５．０８実
測値：Ｃ，５４，３４：１１．５．１７Ｅ、６−メドキ
シー２．３−ジヒドロチアナフテンの製造 水素化リチウムアルミニウム１３．７８　！７　全無水
ジエチルエーテル２００ｒｎｌに０℃でスラリー化して
、ここに１時間を要して、６−メドキシー２，３ニジヒ
ドロチアナフテン−１，１−ジオキシド７．９９ｇをテ
トラヒドロフラン１５Ｑｍ！にスラリー化して加えた。 水１００ｍ／を徐々に加えて反応を停止し、塩酸でｐＨ
１の酸性として、酢酸エチルで抽出した。抽出液を先ず
水で、次いで塩化す）　ＩＪウム飽和溶液で洗浄し、有
機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空濃縮
してＥ項の標記中間体６．１３ｇを淡褐色油状物質とし
て得た。 Ｆ　２，３−ジヒドロ−６−メドキシー５−ブロモチア
ナフテンの製造 ６−メドキシー２．３−ジヒドロチアナフテン１１．８
５ｇをクロロホルム５　Ｑ　Ｏｍｌに混じ、ここに臭素
（３，８ｍ／）を０℃で滴加した。これを０℃で１時間
撹拌したのち溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化して所望の１７項の標記中間体９．
４ｇを得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーに
付して生成物を更に２，４４ｇ得た。ｍｐ、６４〜７０
℃。 Ｇ、２．３−ジヒドロ−６−メドキシチアナフテンー５
−カルボン酸の製造 ２＋３−ジヒドロ−６−メドキソー５−プロモチアナフ
テノ９．４ｇを無水テトラヒドロ７ラン２５０ｄに溶方
イしてドライアイス／アセトン浴で一７８℃まで冷却し
、１．４Ｍのローブチルリチウムのヘキサン溶液２９．
０ｒｎｌで処理して一７８℃で３０分間１覚拌した。こ
の溶液に二酸化炭素を１時間通じたのち室温まで暖め、
溶媒を真空除去し、残渣を水に溶解してｐ山の酸性にし
た。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を合して水およ
び塩化ナトリラム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し真空濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化して所望のＧ項の標記中間体５．１ｇを白色結晶
として得た。ｍＰ、１４６〜１４７℃。 Ｉ土　２−　（２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾ
〔１）〕〕チェー−５−イルイミダゾ［４，５−Ｃ〕ピ
リジン・塩酸塩の製造 暖めた塩ＩＬホスホリル５００ｍ／ＪＣ２，３−ジヒド
ロ−６−メドキシチアナフテンー５−カルボン酸５、ｏ
ｓ！７および３．４−ジアミノピリジン２．６２ｇを加
えて２１時間加熱還流した。これを室温まで冷却して塩
化ホスホリルを真空除去し、残渣を４ＮＮ耐酸２５０／
ｌこ溶解して１０℃まで冷却した。 標記生成物が沈澱するのでこれを戸数して生成物５．２
ｇを黄色粉末として得た。ｍＰ、２６９〜２７１℃（分
解）。 元素分析　Ｃ，５ｉＩ、３Ｎ３０　Ｓ　、　ＩＩｃ　／
計算値：　Ｃ，５６，３３：Ｈ，４，４１：Ｎ、１３．
１４：Ｃｅ　、　１１．０９ 実測値：　Ｃ，５６，１２：［１，４，３１；Ｎ、１２
．９４：Ｃｅ、１０．８９ 実施例２〜５ 実施例１■の一般的方法に従って、下記の化合物を適当
なジアミ７および対応するカルボン酸から製造した。収
率はチモル収率て表わす。 ２、　８−（３，４−ジヒドｒ＋−２１１−１−ベンゾ
チオビラン−６−イル）プリン・塩酸塩ｍρ、２６６〜
２６８℃（分解） 収率：３１．４％。 元素分析　Ｃ，４１−１，２Ｎ４Ｓ・ｔＩｃ／ル１算値
：　Ｃ，５５，１７：ｒＴ、４．３０：Ｎ、１８．３８
：Ｓ、１０．５２．Ｃｊ’、１１．６３ 実測値：　Ｃ，５５，２５；ＩＩ、４．２５；Ｎ、１８
．４７：Ｓ、１０．５９．Ｃｔ？、１１．３６ ３、　２−（３，４−ジヒドロ−２Ｆｔ　−１−ベンゾ
チオビラン−６−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジ
ン・塩酸塩 ｍｐ、３００〜３０２℃。 収率：１１チ。 Ｍ＋＝２６７゜ プロトンＮＭＲスペクトルは決定した構造式と一致した
。 ４．２−（２，３−ジヒドロ−４−メトキシベンゾ７ラ
ンー６−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン・塩酸
塩 ｍ＋）、＞３００℃。 収率：３８％。 １二２６７゜ ５、　２−（３，４−ジヒドロ−２１−１−１−ベンゾ
チオビラン−６−イル）イミダゾ［４，５−１１：］ピ
リジン・塩酸塩 ”Ｐ、２６０〜２６３℃（分解）。 収率：３５．５％ 元素分析　Ｃ，５１−１，３Ｎ３Ｓ　、　ＤＣ１計算値
：Ｃ，５９，３０；薯−Ｌ４．６４：Ｎ、　１３．８３
Ｓ　、　１０．５５　：Ｃｆｆ、　１１．６７実測値：
　Ｃ，５９，５３：ｌＬ４．７４；Ｎ、１３．６８；Ｓ
　、　１０．３８　：Ｃ／　、　１１．５６実施例６ ２−　（２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｂ〕
チェンー５−イル）′イミダゾ［：　４．５−　Ｃ）ピ
リジン・Ｓ−オキシド ８５％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２．３ｇをメタノ
ール１Ｏｒｎｌに溶解し、２−　（２，３−ジヒドロ−
６−メドキシベンソ〔１）〕〕チェー−５−イルイミダ
ゾ［４，５−Ｃ）ピリジン３．２９ｇをクロロホルム１
００ｒｎ！とメタノール１００　ｍ／の混液に溶かした
溶液【こ−７０℃で加えた。これを４時間−７０℃で撹
拌して溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーにイ」シ、適当な分画壬合して蒸発した。テ
トラヒドロ７ラン／メタノール／ヘキサンから結晶化し
て所望の標記生成分２．２９９を白色粉末として得た。 ｍｐ、２２３〜２２５°ｃ。 元素分析　Ｃ，、１１，、Ｎ、Ｏ□Ｓ 計算値：　Ｃ，６０，１８；１１．４．３８；Ｎ、１４
．０４実測値：　Ｃ，５９，９７：Ｉ（，４，５０：Ｎ
、１３．８０実施例７ 硬質ゼラチンカプセル剤を下記成分を用いて製造する。 量（ＩＩ１ｇ／カプセル） 活性化合物　２５０ 乾燥デンプン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１゜ 上記成分を混合し、４６０ｍｇずつ硬質ゼラチンカプセ
ルに光填する。 実施例８ 錠剤を下記の成分を用いて製造する。 量（９７錠） 活性化合物　２５０ 微結晶セルロース　４００ 焼成二酸化ケイ素　１゜ ステアリン酸　５ 上記成分を混和して各々の重量が６６５　ｍ９の錠剤に
打錠する。 実施例９ 下記成分を含有するエアロゾル溶液をＭ造する。 重＠チ 活性成分　０．２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７゜ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、フＤ　ヘラ７ト２２
の一部に加え、−３Ｑ　’（：まで冷却して充填装置に
移す。所望量をステンレス容器に入れて残りのプロペラ
ントで希釈し、バルブ・ユニットヲ容器に装着する。 実施例１０ 活性成分を６０〜ずつ含有する錠剤を下記のよう１こし
て製造する。 活性成分　６ｏク デンプン　４５Ｉｎ９ 微結晶セルロース　３５１１１） ポリビニルビローリドン　４〜 （１０％水溶液として） カルボキシメチノげンブンナトリウム　４．５ηステア
リン酸マグネシウム　０．５ＩｎＩｉタルク　ｌ　ｍｙ 全全量　１５０〜 活性成分、デンプンおよびセルロースヲ＆４５メツシュ
・ＵＳ篩に通して完全に混合し、ポリビニルピロリドン
の溶液と混合してＡ；１４メツシユ・Ｕ　Ｓ篩に通す。 このようにして得た顆粒を５０〜６０℃で乾燥して／Ｉ
Ｇ、　１８１ツシユ・ＵＳ篩に通す。ここに予め高６０
メツシユ・ＵＳ篩に通したカルボキシメチルデンプンナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加
えて、混合したのち打錠機で打錠して各々のＭ量が１５
０ＩＩｔｇの錠剤を得る。 実施例１１ 薬物を８０Ｉ９ずつ含有するカプセル剤を下記のように
して製造する。 活性成分　５ｏｔｎ’ｉ デンプン　５９■ 微結晶セルロース　５９〜 ステアリン酸マグネシウム　２　”９ 全計　２００　ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和して盃４５メツシュ・ＵＳ篩＼Ｘに通
し、２００ηずつ硬質ゼラチンカプセルに光填する。 実施例１２ 活性成分を２’２５ＩＩ１ｇずつ含有する廃剤を下記の
ようにして製造する。 活性成分　２２５η 飽和脂肪酸グリセリド　全桁を２ｏＯＯＩＩ９とする■ 活性成分を／に６０メツシユ・ＵＳ＠＼Ｘに通し、予め
必要最小限の熱で融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸
濁する。これを名目容量２ｇの廃剤鋳型に注入して冷却
する。　゛ 実施例１３ 用３％　５　ｍｌ当り薬物５０ηずつ含有する懸濁液を
下記のようにして製造する。 活性成分　５０１〃グ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５０　■シロ
ップ　１．２Ｗ 安息香酸溶液　０．１０ｍ／ 香料　適　量 着色料　適　量 ｆｒｉ製氷　全量を５ｒｎ！と する量 薬物を盃４５メツシュ・ＵＳ篩に通シ、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して均一
なペーストにする。安息香酸溶液、香料および着色料を
少量の水で希釈して撹拌下に加える。所望用とするのに
充分な量の水を加える。 発明の効果 本発明の化合物およびその製薬」二許容される塩は正の
変力作用、血管拡張作用および抗凝固作用などの在用な
医薬としての特性を有することが分った。また、本化合
物はホスホジェステラーゼ阻害活性を有し、気管支喘息
、慢性閉塞性肺疾患、乳児無呼吸などの疾病の治療およ
び予防に有用な化合物であることを示すヘルクスハイメ
ル測定法において活性である。下記の試験早に従って本
発明のある特定の化合物の薬力学的効果を試験した。 猫屯離乳頭筋における正の変力活性 同性の数匹の猫をＭｅｔｏ［ａｎｅ　（１，１−ジフル
オロ−２，２−ジクロロエチルメチルエーテノＨＰｉｔ
ｔｒｒａｎ−Ｍｏｏ　ｒ　ｅ　）で麻酔して、直ちに心
臓を取出し、乳頭筋を分離し各々の臓器浴中に吊り下げ
た。白金のフックで筋肉の一端を浴の底に据え付けた電
極に固定し、絹糸で肺をＳｔａｔｈａｍ　の等尺性変換
器につないだ。浴〔こは下記組成（単位ｒ＋ｖｎｏｌ）
のクレブ７、　・へ７−＋！　ライト（Ｋｒｅｈｓ　−
ｔｌｅｎｓｅｌｅｉｔ　）溶液（３６−℃、９５係酸素
１５％二酸化炭素で通気）を入れた。ＮａＣ／　１１８
　、　”Ｃ１４，５、ＣａＣｌ２２．５　。 Ｋ）１２Ｐ０．　１．１　、Ｍ９ＳＯ４１，２、Ｎａ１
−ＩＣ０，２５、９”ルコース１１゜ 各々の筋肉に基準張力１．５ｇを負荷した。正方波パル
ス（持続時間５．Ｏミリ秒、閾値の２０％強の電圧）を
上記のフック電極および乳頭筋の最上部例近に付けた第
２の電極を通じて流すと、Ｇｒａｓｓポリグラフ上に１
２収縮／分が記録された。６０分間筋肉を平衡化したの
ち、薬物を生理食塩水に最終濃度が１０−５または１ｏ
−４モル濃度になるようｌこ加、えた。収縮性の増加度
を基準値からの過剰分のペンの振れの大きさく　ｔｎｍ
　）として表３こした。 各実験において最大収縮を測定した。試験の結果は第１
表に要約してあり、対照に対する割合（％）（対照は１
００％）として表わしである。値は２つから８つの筋肉
から得た平均である。 第　１　表 式１　（ｌａ）で表わされ唇化合物の猫乳頭筋収縮）こ
与える影響 ×数値は各濃度での最大反応を対照に対する割合（！％
）で表わしたものである（対照は１００％）。 麻酔した犬での実験 体重７〜１４Ｋｇの同性の数匹のモングレル犬を用いて
、ベントパルビタールナトリウム（３０巧／　Ｋｇ、静
脈内投与）で麻酔をかけ、所望に応じて薬を補いながら
麻酔を維持した。陽圧ポンプを用いて気管内チューブを
通して犬に呼吸させて（１８回／分、１回当り２０　ｍ
ｌ　／　Ｋ９　）　、加熱用パッドにより体温を３７〜
３８℃に維持した。 大腿動脈圧をヘパリン溶液（１６単位／ｍｙ）を満たし
てＳｔａｔｈａｍ　の圧力変換器１こ連結したポリエチ
レン製カテーテルを通して測定した。右心室Ｅこ縫合し
た張力側のアーチで心臓の収縮性を測定した。張力側の
張力を５０ｆｌｌこ調整し、記録計（Ｒｅｃｋｍａｎ　
ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）のゲインを５０ｇでペンの振れが
１０門になるように合わせた。心臓収縮力はペンの振れ
（朋）または張力のグラム数として測定した。薬物は３
０〜４５分間の平衡化期間ののち、巨丸薬を生理食塩水
に混じて（２〜５ｍり静脈内投与した。対照の実験とし
て、５％デキストラフ５０ｍ／を急速イこ静脈内注射す
るか機械的に大動脈を圧迫すると、収縮性の測定は前負
荷および後負荷の変化と関係が無いことが分った。心博
数は、動脈圧脈博信号により誘起されポリグラフ上に表
示されるカルジオタコグラフを用いて得た。 種々の用カドでの収縮ζこ与えた最太効采を第■表に対
照に対する割合（イ）として表わす（対照は１００％）
。 第１表 式Ｉ　（Ｉａ）で表わされる化合物の麻酔した犬におけ
る心室収縮に与える影響 ×数値は薬物の静脈内注射に対する最大反応を対照に対
する割合（％）として表わしたものである（対照は１０
０％）。 Ｘ×試験ぜす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式ｌおよび１ａ　で表わされる化合物また（まそ
   の製薬に許容される塩。 〔式中、Ｒ１は水素、ｃ、−Ｃ４アルキルコキシ、アリ
   ルオキシ、プロノ句しギルオキシ，ベンジルオキシ＋　
   （Ｃ１−０４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
   スルフィニル、（　Ｃｌ　”４アルキルスルホニル、ヒ
   ドロキシへノ１０、シアノ、ニトロ、アミン、モノもし
   くはジー（Ｃｌ−０４アルキルミ八　トリフルオロメチ
   ルまたはＺ−Ｑ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｑは酸素，
   ａ黄、スルフィニルスルホニルまたは単結合、ＺハＣ１
   −Ｃ，アルキルフェニルマタはハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキ
   ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
   ノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（　Ｃｌ　”４アル
   キル）スルフィニルもしくハ（Ｃ１−０４アルキル）ス
   ルホニルで置換されたフェニルである）を表わし。 ■，およびＤはそれぞれＮまたはＣ　Ｉ−１を表わすが
   、但し、１・とＤが同時にＣＨであることはない。 ＧはーＣ　ｌ−１２−　、−Ｎ　Ｒ２−、−〇−または
   一Ｓ（０）ｒ−（　Ｒ論Ｃ，　−　Ｃ３７　ルキル、ｒ
   は０．１または２である）を表わし、 ｎは２または３を表わす。〕 （２＋　Ｒ＋が水素である特許請求の範囲（１）記載の
   化合物。 （３１　Ｒ１がメトキシである特許請求の範囲（１）記
   載の化合物。 （４）ｎが２である特許請求の範囲（１１　、　（２１
   または（３）記載の化合物。 （５）Ｇが一Ｓ（０）ｒ−である特許請求の範囲（１１
   。 （２１　、　（３１または（４）記載の化合物。 （６）ＬがＮで１）がＣ１°ｌである特許請求の範囲（
   １）から（５）のいずれか−項に記載の化合物。 （７）下記のいずれかの化合物またはその製薬上許容さ
   れる塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 ２−（２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｂ〕チ
   ェノ−５−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン、 ２−（２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾ〔１）〕
   〕チェー−５−イルイミダゾ［４，５−Ｃｌピリジン・
   Ｓ−オキシド ２　（２，３−ジヒドロ−４−メトキシベンゾフラン−
   ６−イル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕ビリジベ８−　（３
   ，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−６−イ
   ル）プリン、 ２−　（３，４−ジヒドロ−２■ｌ　−１−ベンゾチオ
   ビラン−６−イル）イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジンま
   たは ２−　（３，４−ジヒドロ−２１−１−１−ベンゾチオ
   ビラン−６−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 （８）式ｌおよび１ａ　で表わされる化合物またはその
   製薬」二許容される塩を製造するに際して、〔式中、ｋ
   ｌは水素、ｃ、−ｃ４アルキノペｃ、−ｃ、アルコキシ
   、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ
   、（ＣＩ　”４アルキル）チオ、（Ｃ１−０４アルキル
   ）スルフィニル、（ＣＩ　−０４アルキル）スルホニル アミノ、モノもしくはジー（ＣＩ　”４アルキル）アミ
   ノ、トリフルオロメチルまたはＺ−Ｑ置換Ｃｌ−Ｃ４ア
   ルコキシ（Ｑは酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル
   または単結合、ＺはＣ，−Ｃ４アルキル、フェニルマタ
   ハハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、
   ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（ＣＩ−０４アルキル）
   チオ、（ＣＩ　”４アルキル）スルフィニルモジ＜ハ（
   Ｃ１−０４アルキル）スルホニルテ置換されたフェニル
   である）を表わし。 ■、および１）はそれぞれＮまたはＣ　Ｉ−１を表わす
   が、但し、Ｉ−と１）が同時にＣ　ｆ−１であることは
   ない。 Ｇは一ＣＩ−１２−、−　Ｎ　Ｒ，−、−〇−または一
   Ｓ（０）ｒ−（Ｒ−２はｃ，−ｃ３アルキル、ｒはＯ、
   １または２である）を表わし、 ｎは２または３を表わす。〕 式■１で表わされる化合物を 〔式中、■．および１〕は式１と同意義であり、Ａはア
   ミ／を表わす。〕 式１で表わされるアリール誘導体と反応させ、〔式中、
   Ｒ，、Ｇおよびｎは式Ｉと同意義であり、Ｅは一Ｃ　Ｏ
   　Ｏ　Ｈを表わす。〕 要すれば、生成物を酸と反応させて酸付加塩を得ること
   を特徴とする方法。 （９）特許請求の範囲（１）から（７）のいずれか−項
   に記載の式■およびＩａ　で表わされる化合物またはそ
   の製薬り許容される塩を用いて、温血動物において、正
   の変力作用を生じさせ、血液凝固を遅延させ、気管支を
   拡張させ、または血管を拡張させる方法。 （１０１　特許請求の範囲（１）から（７）のいずれか
   −項に記載の式ＩおよびＩａ　で表わされる化合物また
   はその製薬上許容される塩ならびに製薬り許容される担
   体または希釈剤を含有する組成物。