DK165246B - Aryl-substituerede 1h (eller 3h)-imidazooe4,5-baa- og -oe4,5-caa-pyridiner og 7h (eller 9h)-puriner eller farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser samt en fremgangsmaade til fremstiling af disse - Google Patents
Aryl-substituerede 1h (eller 3h)-imidazooe4,5-baa- og -oe4,5-caa-pyridiner og 7h (eller 9h)-puriner eller farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser samt en fremgangsmaade til fremstiling af disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165246B DK165246B DK529084A DK529084A DK165246B DK 165246 B DK165246 B DK 165246B DK 529084 A DK529084 A DK 529084A DK 529084 A DK529084 A DK 529084A DK 165246 B DK165246 B DK 165246B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridine
- compounds
- dihydro
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 B A compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- NHSHWHHTWZFJTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=N1 NHSHWHHTWZFJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPVCVRBWEZUYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4CCOC=4C=3)OC)=NC2=C1 LPVCVRBWEZUYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical class [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNAKWOMJBYHDY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-(7h-purin-8-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=C4CCCN(C4=CC=3)CC)=NC2=N1 WUNAKWOMJBYHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAQPMVHZWMNY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-(7h-purin-8-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=C(C=C4CCCN(C=34)C)C#N)=NC2=N1 YYUAQPMVHZWMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKCVUZFBPLUQH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-ol Chemical class OC1=CN=C2N=CNC2=C1 JLKCVUZFBPLUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004584 2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl group Chemical group S1C2=C(CC1)C=C(C=C2)* 0.000 description 1
- IZZNVEJJBIKOCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethyl-6-methoxy-2,3-dihydroindol-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C4CCN(C4=CC=3OC)CC)=NC2=C1 IZZNVEJJBIKOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFBINALAGZGLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-fluoro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=C(C=4CCCCC=4C=C3)F)=NC2=C1 HWFBINALAGZGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZWXHOQSWGFDF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C4CCN(C4=CC=3)C)=NC2=C1 PNZWXHOQSWGFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXKYOIMJQVIEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C4CCOC4=CC=3)=NC2=C1 LQXKYOIMJQVIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDIDECUHCQLIL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=N1 WCDIDECUHCQLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWRHWPRKKXYTC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=C1 LUWRHWPRKKXYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGXXRUUDYTGGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=C1 NOGXXRUUDYTGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROAXWIATQWJCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanethial Chemical compound COC1=CC=CC(CC=S)=C1 VROAXWIATQWJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIRJDRRBDEHEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C=1C=2CCCCC=2C(C=2NC3=CC=CN=C3N=2)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OZIRJDRRBDEHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKDTWAXJRACIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=C(C=4CCOC=43)F)=NC2=C1 GQKDTWAXJRACIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJPPCBMFMHHRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4CCOC=4C=3)OC)=NC2=C1 XCJPPCBMFMHHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEMDRJCDPDAPG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1CCCC2=C1C(C=1NC3=CC=CN=C3N=1)=CC=C2OC MQEMDRJCDPDAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEVYICFBURVHA-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C4CCCCC4=CC=3)=NC2=C1 NGEVYICFBURVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCNCARWACTSST-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=4CCOC=4C=C3Cl)=NC2=C1 FDCNCARWACTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVLNQBOLOSDDPN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=4CCOC=4C=C3F)=NC2=C1 OVLNQBOLOSDDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHRXGIAVXNFST-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2,3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2NC(C3=CC=4CCSC=4C=C3OC)=NC2=C1 TXHRXGIAVXNFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIDALHOUBWRIIN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC=4CCCC=4C=C3OC)=NC2=N1 UIDALHOUBWRIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQRHZBSWBWGLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=4CCCC=4C=C(C=3)OC(C)C)=NC2=N1 OWQRHZBSWBWGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTRTBBXSYWEOD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=C(C=4CCCC=43)Br)=NC2=C1 OBTRTBBXSYWEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHRAZWZONJWRY-UHFFFAOYSA-N 2-(7-butoxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4CCCC=4C=3)OCCCC)=NC2=C1 YRHRAZWZONJWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCJLBXLBWIMFT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4OCCC=4C=3)OC)=NC2=N1 GGCJLBXLBWIMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMAZRSNRAROJV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=4CCCOC=4C=C3OC)=NC2=C1 KTMAZRSNRAROJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCGFVVFFOWZRF-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=4CCCSC=4C=C3OC)=NC2=C1 YXCGFVVFFOWZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPCPSMYNHOZMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=C4CCCOC4=C3F)=NC2=C1 RCPCPSMYNHOZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPQFTZBLVRYOA-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methylsulfanyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4OCCCC=4C=3)SC)=NC2=C1 IGPQFTZBLVRYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRRIFPLOKMWMK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-butylsulfinylethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4CCCCC=4C=3)OCCS(=O)CCCC)=NC2=C1 XTRRIFPLOKMWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFUTXPPHKOWMI-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(2-phenylethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C=1C(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=CC=2CCCOC=2C=1OCCC1=CC=CC=C1 LWFUTXPPHKOWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKJXWALYRGLPF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 DYKJXWALYRGLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1CCOC2=CC(O)=CC=C21 LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTUPOKBPOXOON-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C1CCC2=O XXTUPOKBPOXOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVHXIIGNMLZCM-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound IC1=CC=CC2=C1CCC2 MSVHXIIGNMLZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAIEQAXYCYBMR-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1,7-di(propan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC(=CC4=C3CCCN4C(C)C)C(C)C)=NC2=N1 PIAIEQAXYCYBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNMEXCOSIRBFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C4CCCSC4=CC=C3N)=NC2=N1 NDNMEXCOSIRBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLFDOLPVDRLIB-UHFFFAOYSA-N 5-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-7-methylsulfonyl-1-propyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC(=CC4=C3CCCN4CCC)S(C)(=O)=O)=NC2=C1 LBLFDOLPVDRLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWCLKZMDLKPPC-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-7-methoxy-1-propyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C4CCCN(C4=CC=3OC)CCC)=NC2=N1 PJWCLKZMDLKPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNOOZRMTJMOPHA-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(C=4CCOC=4C=3)N(C)C)=NC2=N1 PNOOZRMTJMOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHIJAYBMXIXNJ-UHFFFAOYSA-N 6-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound N1=CC=C2NC(C=3C=C4CCCN(C4=CC=3)C)=NC2=C1 YHHIJAYBMXIXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMIPWKNENSOQG-UHFFFAOYSA-N 6-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-n,n-dimethyl-1-propyl-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=C(N(C)C)C=C4CCN(C4=C3)CCC)=NC2=C1 ZTMIPWKNENSOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFDFKRJYKNTFH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 SUFDFKRJYKNTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVSCXKIKOBCIJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=C4CCCN(C4=C3)C)=NC2=C1 SPVSCXKIKOBCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METJUBSILCHCQE-UHFFFAOYSA-N 7-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-n-methyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=C2NC(C3=CC=4N(C(C)C)CCCC=4C=C3NC)=NC2=C1 METJUBSILCHCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIQWCNKULIFEF-UHFFFAOYSA-N 8-(1-ethyl-7-ethylsulfanyl-2,3-dihydroindol-4-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C(C=4N(CC)CCC=43)SCC)=NC2=N1 LEIQWCNKULIFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRWHINAROAYOT-UHFFFAOYSA-N 8-(1-propan-2-yl-2,3-dihydroindol-5-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=C4CCN(C4=CC=3)C(C)C)=NC2=N1 HFRWHINAROAYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJDCJZRRMUWKP-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=C4CCOC4=CC=3)=NC2=N1 NTJDCJZRRMUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHQMSOENBSRJS-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C4CCCC4=C3)=NC2=N1 DHHQMSOENBSRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKRFRWUYDZLEW-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C4OCCCC4=C3)=NC2=N1 WQKRFRWUYDZLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECGQRPZXSWPHN-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=N1 QECGQRPZXSWPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPQAZAXTDNQDJ-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-7h-purine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3)=NC2=N1 SSPQAZAXTDNQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZUSMPNUINPLF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-ethylsulfinyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=4CCCCC=4C=C(C=3)S(=O)CC)=NC2=N1 LVZUSMPNUINPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWACWZUVHKLRD-UHFFFAOYSA-N 8-(4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C(C=4CCOC=43)F)=NC2=N1 NLWACWZUVHKLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKPVQXQNOUUBMY-UHFFFAOYSA-N 8-(5-methylsulfinyl-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=C4SCCCC4=C3S(=O)C)=NC2=N1 NKPVQXQNOUUBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPHUZGZVRLCND-UHFFFAOYSA-N 8-(6-butoxy-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=4CCCC=4C=C(C=3)OCCCC)=NC2=N1 BOPHUZGZVRLCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSDWEKYHAQOOA-UHFFFAOYSA-N 8-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=4CCCOC=4C=C3OC)=NC2=N1 KLSDWEKYHAQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGJJTRAHIHLNN-UHFFFAOYSA-N 8-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-yl)-7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC(C3=CC=4CCCSC=4C=C3OC)=NC2=N1 WQGJJTRAHIHLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMNBTXUVLXDCS-UHFFFAOYSA-N 8-(8-butylsulfinyl-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl)-7h-purine Chemical compound C1CCOC2=C1C(C=1NC3=CN=CN=C3N=1)=CC=C2S(=O)CCCC WFMNBTXUVLXDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIWFLYTOZTQKX-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-1-ethyl-6-(7h-purin-8-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=NC=C2NC(C=3C=C(C=4N(CC)CCCC=4C=3)OCC)=NC2=N1 OMIWFLYTOZTQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02B—BOARDS, SUBSTATIONS OR SWITCHING ARRANGEMENTS FOR THE SUPPLY OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02B13/00—Arrangement of switchgear in which switches are enclosed in, or structurally associated with, a casing, e.g. cubicle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 165246B
Hjerte-glycosiderne og de sympatomimetiske aminer er de vigtigste inotrope midler, som anvendes ved behandling af kongestivt hjertesvigt. Selv om hjerte-glycosiderne, i særdeleshed digitalis, hører til blandt de hyppigst 5 ordinerede medikamenter, er de behæftet med adskillige ulemper, såsom lavt terapeutisk indeks og uregelmæssig absorption, og de kan være skyld i livstruende tilfælde af arrhythmi og skadelige vekselvirkninger med andre medikamenter. Desuden findes der mange patienter, som 10 enten ikke reagerer på disse medikamenter eller bliver upåvirkelige af medikamenterne. De sympatomimetiske aminer, såsom dopamin og epinephrin, har en begrænset anvendelighed på grund af positive chronotrope virkninger, arrhythmogene egenskaber og manglende oral effektivitet.
15 For nylig har man fundet nye klasser af inotrope midler.
Blandt disse har visse 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridiner (US patentskrifterne nr. 3 985 891 og nr. 4 327 100) vist sig at besidde inotrope og anti-koagulerende virkninger. US patentskrifterne nr. 4 299 834 og nr. 4 353 909 20 beskriver tilsvarende substituerede purin- og 6-hydroxy- imidazo[4,5-b]pyridin-derivater. De analoge imidazo-[4,5-c]pyridiner hævdes også at besidde inotropie virkninger, se EP offentliggørelsesskrifterne nr. 72 9-26 og nr. 79 083.
25 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes et antal imidazo-derivater og et farmaceutisk middel indeholdende disse derivater. De omhandlede forbindelser er nyttige oralt effektive positive inotrope midler, som kun har minimal indvirkning på blodtrykket og hjerteha-30 stigheden. Forbindelserne besidder også vasodilaterende, bronchodilaterende og anti-koagulerende virkninger.
Nærmere bestemt angår opfindelsen hidtil ukendte aryl-substituerede IH (eller 3H)-imidazo[4,5-b]- og -[4,5-c]-
DK 165246 B
2 pyridiner og 7H (eller 9H)-puriner med de i krav l's kendetegnende del anførte almene formler I og la eller farmaceutisk acceptable salte deraf. f"
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige til behand-5 ling af astma, thrombosis, hypertension og hjertesvigt.
Farmaceutiske midler der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med foripel I eller la i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof, kan fremstilles ud fra de omhandlede forbindelser.
10 De i krav 1 viste formler I og la ses at være hinandens tautomere strukturer. Imidazo-forbindelser, som har hydrogenatomet på et af imidazo-nitrogenatomerne (eksempelvis formel I), har tilsvarende tautomere former, hvori hydrogenatomet befinder sig på det andet imidazo-ni-15 trogenatom (eksempelvis formel la). Da der er tale om N-usubstituerede forbindelser, eksisterer enhver tautomer form i ligevægt med den anden form og kan ikke fremstilles eller isoleres, uden at den anden form er til stede. I nærværende beskrivelse vil begge former 20 blive betragtet under et. De forbindelser med formel I (la), hvori L er N og D er CH, kendes som 2-(aryl)-lH(eller 3H)-imidazo[4,5-c]pyridiner, og når L er CH. og D er N, er forbindelserne 2-(aryl)-lH(eller 3H)-imida-zo[4,5-b]pyridiner. Når L og D begge er N, er forbin-25 delserne 8-(aryl)-7H(eller 9H)-puriner. For simpelheds skyld vil forbindelserne blive benævnt som forbindelser med formel I (la), eller de blive nævnt ved navn, uden at det angives, på hvilket nitrogenatom man finder hydrogenatomet .
30 En foretrukken gruppe af forbindelser består af forbindelser med formel 1 (la), hvori er hydrogen eller C^-C^-alkoxy, og farmaceutisk acceptable salte af disse 3
DK 165246B
forbindelser.
Særligt foretrukne forbindelser som defineret ovenfor er sådanne forbindelser, hvori "C^-C^-alky1" er methyl og "C^-C^-alkoxy" er methoxy. Forbindelser, hvori 5 er hydrogen eller C^-C^-alkoxy, især methoxy, er særligt foretrukne.
Endvidere foretrækkes sådanne forbindelser, hvori imida-zol-ringens carbonatom er knyttet til det carbonatom i aryl-ringen, som er para-stillet til det carbonatom, 10 der er substitueret med G. Når R^ betegner andet end hydrogen, sidder substituenten fortrinsvis på et carbonatom, der er ortho-stillet til det carbonatom, som er knyttet til imidazol-ringen.
Foretruken ary1-ringsystemer er sådanne, hvori n er 13 2, i særdeleshed sådanne systemer, hvori G er -S(0)r-.
Endvidere foretrækkes de forbindelser, hvori L er N og D er CH, dvs. 2-(aryl)imidazo[4,5-c]pyridinerne.
Betegnelsen ”C^-C^-alkyl" refererer til ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 1-4 carbonatomer 20 omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
• Betegnelsen "C^C^-alkoxy" omfatter ligekædede og forgrenede alifatiske ether-radikaler med 1-4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 25 isobutoxy, sec-butoxy og tert-butoxy.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlerne I og IA fremstilles ved, at man omsætter en amin med formlen k/""'
II
DK 165246 B
4 med et aryl-derivat med formlen /X’ - ? ? f HOOC—l— l! J Λ
\/ n III
• * hvori R^, n og G har de i krav 1 angivne betydninger. Reaktionen kan gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel, men generelt gennemføres reaktionen dog i et 5 egnet, ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, xylen, ethylenglycol, pyridin, acetone, phos-phoroxychlorid, polyphosphorsyre eller lignende, eventuelt i nærværelse af en base, en katalytisk mængde af en syre eller et dehydratiserende middel. Foretrukne baser 10 er pyridin eller triethylamin. Den foretrukne syre er p-toluensulfonsyre, og som dehydratiserende midler kan man anvende phosphoroxychlorid, phosphorpentoxid eller thionylchlorid. Man kan anvende temperaturer i området fra -20 til 250 °C, idet det foretrukne temperaturinter-15 val er 50 - 200 °C.
Når syren III i det ovenfor viste reaktionsforløb er . usubstitueret eller substitueret med ikke-reaktive funktioner (eksempelvis alkyl, halogen, etc.), er en opvarmning med diaminen II i polyphosphorsyre (PPA) den mest 20 bekvemme og foretrukne metode til at fremstille den respektive imidazopyridin eller purin. Denne metode er beskrevet af Middleton og Wibberley, J. Het. Chem.
17, 1757 (1980), til fremstilling af imidazo[4,5-b]-og [4,5-c]-pyridiner.
25 Når carboxylsyrerne med formel III er substitueret med grupper såsom alkoxy, kan behandlingen med PPA føre til en dealkylering, og de foretrukne reaktionsbetingelser består i, at man opvarmer reaktanterne til tilbage-
DK 165246 B
5 svaling i phosphoroxychlorid eller xylen under azeotro-pisk fjernelse af vand.
Udgangsmaterialerne, dvs. 2,3- og 3,4-diaminopyridin og 4,5-diaminopyrimidin, er kommercielt tilgængelige.
5 De øvrige fornødne pyridiner med formel II er enten kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra tilgængelige udgangsmaterialer ved en passende valgt sekvens af nitreringer, reduktioner, acyleringer, hydrolyser, halogeneringer og aminerin-10 ger. De fornødne carboxylsyrer og derivater deraf med formel III er enten kommercielt tilgængelige forbindelser eller forbindelser, der kendes fra litteraturen, eller som kan fremstilles ved i litteraturen beskrevne metoder.
15 Endvidere kan nogle af forbindelserne med formel I (la) fremstilles ved efterfølgende derivatiseringer af andre forbindelser med formel I (la) ved i sig selv kendte metoder. Således kan man transformere sulfid-derivater med formel I (la) til de respektive sulfinyl- og sulfonyl-20 forbindelser, og man kan fremstille amin-derivater ud
fra intermediære halogen-forbindelser, ligesom man selektivt kan alkylere phenol-substituenter og foretage lignende transformationer. Sulfinyl- og sulfonyl-derivaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles direkte ved at omsætte 25 det tilsvarende mellemprodukt II med forbindelsen III
eller ved at oxidere de tilsvarende sulfid-forbindelser med formel I (la) ved i sig selv kendte metoder. Til at fremkalde disse transformationer kan man anvende en eller to ækvivalenter hydrogenperoxid i en alkohol, 30 eller man kan anvende en persyre, såsom m-chlorperben- zoesyre i methylenchlorid, eller tilsvarende oxidations-midler.
Opfindelsen angår således også en fremgangsmåde til
DK 165246 B
6 fremstilling af aryl-substituerede imidazo-forbindelser som angivet i krav l's indledning med de i krav l's kendetegnende del anførte almene formler I og' la.'," og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den ken-5 detegnende del af krav 8 angivne.
Som illustrative eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen kan anføres følgende: 2-[4-(0-methylsulfinylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran- 6-yl]imidazo[4,5-c]pyridin, 10 8-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-quinolin-6-yl)- purin, 2-[8-(p-ethylsulfinylethoxy)-3,4-dihydro-2H-l-benzo-thiopyran-6-yl]imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(7-butoxyindan-5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 8-[4-(Y-methylsulfinylpropoxy)-1-methylindolin-6-yl3-purin, 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imi-dazo[4,5-c]pyridin, S-oxid, 2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, 2-(3-methylmercapto-2,3-dihydrobenzo[b]thien-7-yl)imi-dazo[4,5-c]pyridin, 8-(6-methoxyindan-3-yl)purin, 8-(l-isopropylindolin-5-yl)purin, 2-(6-methoxyindan-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(6-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[4,5-c]- pyridin, 7
DK 165246B
8-(1,2, 3,4-tetrahydro-l-ethylquinolin-6-y1) purin, 8-(8-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-ethylquinolin-6-yl)-purin, 8-[7-(β-methoxyethoxy)-3,4-dihydro-2H-l-benzo[b]thio-pyran-6-yl]purin, 2-(7-ethylsulf onyl-1,2,3,4-tetrahydrohaphthalen-5-yl )-imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(6-isopropoxyindan-4-yl)imldazo[4,5-b3pyridin, 8-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-é-yl)purin, 2-[4-(P-phenylsulfinylethoxy)-2,3-dihydrobenzo[b]thien- 6-yl]imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(chroman-6-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(8-methylmercaptochroman-6-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[4,5-b]py ridin, 8-(chroman-6-yl)purin, 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, S,S-dioxid, 2-(6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-5-yl)imida-· zo[4,5-b]pyridin, 2-(6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[4,5-c]- pyridin,
DK 165246 B
8 8-(7-ethylsulfinyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-5-yl)-purin, 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-methylquinolin-6-yl)imidazo-[4,5-c]pyridin, 8-(8-butylsulfinylchroman~5-yl)purin, 2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-propyl-quinolin-6-yl) imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(6-hydroxy*-l-ethylindolin-5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl)imidazo-[4,5-c]pyridin, 2-(6-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[4,5-c]- pyridin, 8-(4-ethoxyindan-7-yl)purin, 2-(7-[8-(4-hydroxyphenylsulfinyl)ethoxy]indan-5-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(4-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, 2-(6-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropylquinolin- 7- yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2—(2,3-d.ihydrobenzofuran-5-yl) imidazo [4,5-c]pyridin, 2-(5-allyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-8-yl)-imidazo[4,5-c]pyridin, 8- (7-methoxychroman-6-yl)purin, 2-(indan-5-yl) imidazo[4,5-b]pyridiri, 9
DK 165246B
8-(6-methoxy-l-methylindo1 in-5-yl) pur in, 8-(8-fluor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yljpurin, 2-(7-butyl-1-methylindolin-5-yl)imidazo[4,5~b]pyridin, 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-methylquinolin-7-yl)imidazo- [4,5-c]pyridin, 8-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)purin, 2-(5-fluor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl)imidazo- [4,5-c]pyridin, 2-(7-hydroxychroman-6-yl)imidazo[4,3-c]pyridin, 2-(1,2,3,.4-tetrahydro-l-ethylquinolin-6-yl)imidazo[4,5-b]~ pyridin, 8-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl)purin, 8-[5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropylquinolin- 6- yl]purin, 2-(6-[]f-( 3,4-dichlorphenoxy)propoxy]indan-8-yl) imidazole, 5-c]pyridin, 8-(l-methyl-4-methoxyindolin-5-yl)purin, 8-(7-propylmercapto-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)purin, 2-(4-fluor-l-methy1indolin-5-yi)imidazo[4,5-b]pyridin, 8-[4-(1f-ethylsulfinylpropoxy)-2,3-dihydro-benzofuran- 7- yl]purin, 2-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-5-yl)imidazo-[4,5-b]pyridin, 2-(7-methoxychroman-6-yl)imidazo[4,5-c]pyridin,
DK 165246 B
10 8-(indan-5-yl)purin, 2-(5-dimethylamino-l-propylindolin-6-yl)imidazo[4,5-c]- pyridin, 2-(5-nitro-2,3-dihydrobenzothien-7-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, S-oxid, 8-(6-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-l-methylquinolin-8-yl)purin, 2-(l,7-diisopropyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl) imi-dazo[4,5-b]pyridin, 2—[8—(β-phenylethoxy)chroman-6-y1]imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(6-methoxy-l-ethylindolin-5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 8-(6-methoxy-2,3-benzofuran-5-yl)purin, 2-(6-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, 8-(2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)purin, 2-(4-dimethylamino-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)imidazo-[4,5-b]pyridin, 8-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)purin, S,S-dioxid, 8-(7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)purin, 2-(l-methylindolin-5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 8-(6-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)purin, 2— C 4—(Y-methylmercaptopropoxy)-2,3-dihydrobenzofuran- 2-(4-iodindan-7-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 11
DK 165246B
2-[5-(β-butylsulfinylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-len-7-yl]imidazo[4,5-c]pyridin, 2-[5-(0-methoxyethoxy)-l-propylindolin-4-yl]imidazo-5 [4,5-c]pyridin, 2-(8-fluorchroman-7-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-y1)imidazot 4,5-b]pyridin, 8-(7-ethylmercapto-l-ethylindolin-4-yl)purin, 8-(4-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)purin, 10 2-(7-bromindan-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(7-methylsulfony1-1-propy1-1,2,3,4-tetrahydroquinolin- 5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin, 8-(5-butoxyindan-7-yl)purin, 8-(5-methylsulfinyl-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-15 yDpurin, S-oxid, og 2-(6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-8-yl)imidazo-. [4,5-b]pyridin.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter salte afledt af 20 uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphor- syre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre og phosphorsyrling, såvel som salte afledt af ikke-toxiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dicarboxyl-
DK 165246 B
12 syrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer og -alkandisyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Sådanne farmaceutisk 'acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, bisulfater, 5 sulfiter, bisulfiter, nitrater, phosphater, monohydro- genphosphater, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, fluorider, acetater, propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propio-10 later, oxalater, malonater, succinater, suberater, se- bacater, fumarater, maleater, mandelater, butyn-1,4-dioater, hexyn-1,6- dioater, benzoater, chlorbenzoater, methylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, terephthalater, benzen-15 sulfonater, toluensulfonater, chlorbenzen.sulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpropionater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxybutyrater, glycollater, malater, tartrater, methansulfonater, pro-pansulfonater, naphthalen-l-sulfonater og naphthalen-2-20 sulfonater. Foretrukne salte ifølge opfindelsen er de salte, der er afledt af uorganiske syrer, i særdeleshed saltsyre.
Forbindelserne kan indgives ad forskellige veje, herunder ad oral, rectal, transdermal, subcutan, intravenøs, 25 intramuskulær eller intranasal vej, idet de sædvanligvis anvendes i form af farmaceutiske midler. Det er imidlertid et særligt kendetegn ved disse forbindelser, at de er effektive positive inotrope midler, vasodilatorer eller bronchodilatorer ved oral indgivelse. Sådanne 30 midler fremstilles ved metoder, der er velkendte inden for den farmaceutiske teknik, og de indeholder mindst en aktiv forbindelse. Følgelig omfatter opfindelsen også et farmaceutisk middel, der består af en forbindelse med formel I (la) eller et syreadditionssalt der-35 af i kombination med et eller flere farmaceutisk accep- 13
DK 165246B
table fortyndingsmidler eller bærestoffer.
Ved fremstillingen af det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen bliver den aktive bestanddel sædvanligvis blandet med et bærerstof, fortyndet med et bærerstof 5 eller indesluttet i et bærerstof, som i det sidstnævnte tilfælde kan have form af en kapsel, en oblatkapsel, en papirpose eller en anden beholder. Når bærerstoffet tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som virker som transit) porterende middel, excipiens eller medium for den aktive bestanddel. Midlet kan således have form af tabletter, piller, pulvere, pastiller, puddere, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (i fast form eller i et flydende medium), 15 salver, der eksempelvis indeholder op til 10 vægt-% af den aktive bestanddel, bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injicerbare opløsninger og sterilt pakkede pulvere.
Eksempler på egnede bærerstoffer omfatter lactose, dex-20 trose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acacie- gummi, calciumphosphat, alginater, tragantgummi, gelatine, calciumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyr-rolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, methyl-og propylhydroxybenzoater, talkum, magnesiumstearat 25 og mineralolie. Formuleringerne kan desuden indeholde smørende midler, befugtningsmidler, emulgerings- og supenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler eller aromastoffer. De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan, således som det er velkendt, formuleres 30 på en sådan måde, at der opnås en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter administration til patienten.
DK 165246 B
14 m
Fortrinsvis formuleres midlerne i en enhedsdosisform, hvori hver dosis indeholder omkring 5 - 500 mg, fortrinsvis 25 - 300 mg af den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, 5 der egner sig til enhedsdoseringer for humane patienter og for pattedyr, idet hver enhed indeholder en på forhånd fastlagt mængde af det aktive materiale, somer beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning, i kombination med det fornødne farmaceutiske bærerstof.
10 De aktive forbindelser er effektive over et bredt dosisområde, og de daglige-doseringer vil eksempelvis normalt falde inden for området 0,5 - 300 mg/kg. Ved behandling af voksne mennesker foretrækker man et område på mellem ca. 1 og ca. 50 mg/kg i enkelte eller opdelte doser.
15 Det vil imidlertid være klart, at den mængde af forbindelsen, som faktisk indgives, vil blive bestemt af lægen i lyset af de relevante omstændigheder, herunder tilstanden, der skal behandles, den valgte forbindelse til indgivelse, den valgte indgivelsesvej, den enkelte 20 patients alder, vægt og respons samt sværhedsgraden af patientens symptomer.
Fremstillingen af forbindelserne og det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler. Betegnelsen "m/e", som benyttes 25 til at karakterisere produkterne, refererer til forholdet imellem masse og ladning hos de ioner, som optræder i produkternes massespektre. Værdierne af de vigtigste absorptioner svarer generelt til molekylvægtene, og disse betegnes"M+".
EKSEMPEL 1 15
DK 165246B
2-(2,3-dihydro-6-mehtoxybenzo[b]thien-5-yl )-i~midåzo-[4,5-c]pyridin-hydrochlorid A. Fremstilling af 3-methoxyphenylthioacetaldehyd-di-5 methylacetal
Til en opslæmning af 65,9 g af en 60¾ natriumhydrid-dis-persion i olie i 500 ml dimethylformamid ved 0 °C sattes en opløsning af 210,0 g 3-methoxybenzenthiol i 500 ml dimethyl formamid i løbet af 30 minutter. Efter at udvik-10 lingen af hydrogen var ophørt, tilsattes dråbevis 185,9 ml bromacetaldehyd-dimethylacetal. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 0 °C og derefter fortyndet med 2 liter vand. Blandingen blev ekstraheret med ethyl-acetat. Den organiske fase blev vasket med vand efter-15 fulgt af en mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret i vakuum.
Ved destillation af resten ved 152 - 168 °C opnåedes 281,9 g af det i overskriften angivne mellemprodukt i form af en klar gylden væske.
20 B. Fremstilling af 4- og 6-methoxythianaphthen
Et destillationsapparat til hurtig destillation blev fyldt med 545 g phosphorpentoxid og 450 ml phosphorsyre. Trykket blev reduceret til omkring 8 torr, og blandingen blev opvarmet til 170 °C. Ved hjælp af et rør anbragt 25 under reaktionsblandingens overflade tilsattes i løbet af 30 minutter 162,7 g 3-methoxyphenylthioacetaldehyd-dimethylacetal. Det klare gule produkt destillerede omgående fra reaktionskolben med et kogepunktsinterval på 110 - 115 °C, hvilket gav 49,7 g af de ønskede mellemprodukter.
DK 165246 B
16 C. Fremstilling af 6-methoxythianaphthen-l,1-dioxid
En 30¾ hydrogenperoxidopløsning (355,6 ml) sattes til en opløsning af 97,2 g 4- og 6-methoxythianaphthen i 150 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen blev opvarmet 5 til tilbagesvaling, og på dette tidspunkt blev varmen fjernet fra den exoterme reaktion. Efter 30 minutters forløb blev reaktionsblandingen afkølet til 0 °C, og det resulterende bundfald blev frafiltreret. En krystallisation fra eddikesyre/vand gav 49,1 g gule krystaller, 10 som var det isomerisk rene 6-methoxythianaphthen-l,1-dioxid, hvilket indikeredes ved proton-NMR-analyse. Smeltepunkt: 102 - 107 °C..
D. Fremstilling af 6-methoxy-2,3-dihydro-thianaphthen-1,1-dioxid 15 En blanding af 67,5 g 6-methoxythianaphthen-l,1-dioxid og 6,8 g 5¾ palladium på carbon i 730 ml tetrahydrofuran 2 blev hydrogeneret natten over ved 60 psi (4,21 kg/cm ) ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Resten blev 20 krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav 47,9 g af det i overskriften nævnte ønskede mellemprodukt med et smeltepunkt på 150 - 151 °C.
Analyse: C^H^gO^S,
Beregnet: C 54,53, H 5,08, 25 Fundet: C 54,34, H 5,17.
DK 165246 B
17 E. Fremstilling af 6-methoxy-2,3-dihydro-thianaphthen
Til en opslæmning af 13,78 g lithiumaluminiumhydrid i 200 ml tør diethylether ved 0 °C sattes en opslæmning af 7,99 g 6-methoxy-2,3-dihydrothianaphthen-l,1-dioxid 3 i· 150 ml tetrahydrofuran i løbet af 1 time. Reaktionen blev derefter afbrudt ved langsom tilsætning af 100 ml vand. Blandingen blev gjort sur til pH 1 med saltsyre og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev først vasket med vand og derefter med en mættet 10 natriumchloridopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret i vakuum til opnåelse af 6,13 g af det i overskriften angivne mellemprodukt i form af en lysebrun olie.
F. Fremstilling af 2,3-dihydro-6-methoxy-5-bromthia- 15 naphthen 3,8 ml brom sattes dråbevis til 11,85 g 6-methoxy-2,3-dihydrothianaphthen i 500 ml chloroform ved 0 °C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved 0 °C, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Resten blev krystal- 20 liseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav 9,4 g af det ønskede mellemprodukt. Modervæskerne blev chromato-graferet over silicagel, hvilket gav yderligere 2,44 g produkt med et smeltepunkt på 64 - 70 °C.
G. Fremstilling af 2,3-dihydro-6-methoxythianaphthen- 25 5-carboxylsyre
En opløsning af 9,4 g 2,3-dihydro-6-methoxy-5-bromthia-naphthen i 250 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet til -78 °C ved hjælp af et eksternt tøris/acetone-bad og behandlet med 29,0 ml af en 1,4 M opløsning af n-butyl-
DK 165246 B
18 lithium i.hexan. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved -78 °C, hvorefter der ledtes carbondioxid igennem opløsningen i 1 time. Derefter blev reaktions-blandingen opvarmet til stuetemperatur, og opløsningsmid-5 let blev fjernet i vakuum. Resten blev opløst i vand og gjort sur til pH 1. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev kombineret og vasket med vand og med en mættet natriumchloridopløsning. Derefter blev. den organiske opløsning tørret over magnesium-10 sulfat, filtreret og koncentreret i vakuum. Resten blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav 5,1 g af den i overskriften nævnte syre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 146 - 147 °C.
H. Fremstilling af 2-(2,3-dihydro-6-methoxybenzo[b]-15 thien-5-yl)imidazo[4,5-cjpyridin-hydrochlorid
Til 500 ml varmt phosphoroxychlorid sattes 5,05 g 2,3-dihydro-6-methoxythianaphthen-5-carboxylsyre og 2,62 g 3,4-diaminopyridin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 21 timer. Derefter blev reaktionsblan-20 dingen afkølet til stuetemperatur, og phosphoroxychloridet blev fjernet i vakuum. Resten opløstes i 250 ml 4 N saltsyre og afkøledes til 10 °C. Herved udfældede titelproduktet, som blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 5,2 g produkt i form af et gult pulver, der 25 smeltede ved 269 - 271 °C under dekomponering.
Analyse: C-^H^N^0S.HC1,
Beregnet: C 56,33, H 4,41, N 13,14, Cl 11,09,
Fundet: C 56,12, H 4,31, N 12,94, Cl 10,89.
EKSEMPEL 2-5
DK 165246 B
19
‘ Ved at følge den generelle procedure fra eksempel IH
fremstillede man de følgende forbindelser ud fra den pågældende diamin og den tilsvarende carboxylsyre. Udbyt-5 terne er udtrykt som procentvise molære udbytter: 2. 8-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)purin-hy-drochlorid, smp. 266 - 268 °C under dekomponering, 31,4¾ udbytte.
Analyse: C-^H^N^S.HCl, ' 10 Beregnet: C 55,17, H 4,30, N 18,38, S 10,52, Cl 11,63 Fundet: C 55,25, H 4,25, N 18,47, S 10,59, Cl 11,36.
3. 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin-hydrochlorid, smp. 300 - 302 °C, 11¾ udbytte, M+ = 267. Proton-NMR-spektret var i overensstemmelse 15 med den angivne struktur.
4. 2-(2,3-dihydro-4-methoxybenzofuran-6-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin-hydrochlorid, smp. ^300 °C, 38¾ udbytte, M+= 267.
5. 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imidazo[4,5-b]- 20 pyridin-hydrochlorid, smp. 260 - 263 °C under dekompone ring, 35,5¾ udbytte.
Analyse: C^.HCl,
Beregnet: C 59,30, H 4,64, N 13,83, S 10,55, Cl 11,67,
Fundet: C 59,53, H 4,74, N 13,68, S 10,38, Cl 11,56.
DK 165246B
EKSEMPEL 6 .20 2-(2,3-dihydro-6-methoxybenzo[b]thien-5-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin, 5-oxid
En opløsning af 2,3 g 85¾ m-chlorperoxybenzoesyre i 5 10 ml methancl sattes til en opløsning af 3,29 g 2-(2,3- dihydro-6-methoxybenzo[b]thien-5-yl)imidazo[4,5-c]pyridin i en blanding af 100 ml chloroform og 100 ml methanol ved -70 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer ved -70 °C, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet 10 i vakuum. Resten blev chromatograferet over silicagel.
Passende fraktioner blev kombineret og inddampet. Ved krystallisation fra tetrahydrofuran/methanol/hexan opnåedes 2,29 g af det ønskede titelprodukt som et hvidt pulver med smeltepunkt 223 - 225 °C.
15 Analyse: C^^H^jN^02S,
Beregnet: C 60,18, H 4,38, N 14,04,
Fundet: C 59,97, H 4,50, N 13,80.
EKSEMPEL 7
Der fremstilles hårde gelatinekapsler under anvendelse 20 af de følgende ingredienser: Mængde (mq/kapsel)
Aktiv forbindelse 250
Stivelse, tørret 200
Magnesiumstearat 10
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg.
21
DK 165246B
EKSEMPEL 8
En tabletformulering fremstilles under anvendelse'af de følgende ingredienser: Mængde (mq/tablet)
Aktiv forbindelse 250
Cellulose, mikrokrystallinsk 400
Silicium, røget 10
Stearinsyre 5
Bestanddelene blandes og presses til dannelse af tablet-5 ter, der hver vejer 665 mg.
EKSEMPEL 9
Man fremstiller en aerosolopløsning indeholdende de følgende bestanddele: Væqt-%
Aktiv ingrediens 0,25
Ethanol 29,75 "Propellant 22", drivmiddel 70 (Chlordifluormethan)
Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen 10 sættes til en del af drivmidlet, afkøles til -30 °C
og overføres til en påfyldningsanordning. Den fornødne mængde fyldes derefter på en rustfri stålbeholder og fortyndes med den resterende mængde af drivmidlet. Derefter forsynes beholderen med ventilenheder.
EKSEMPEL 10
DK 165246 B
22 > Tabletter, der hver indeholder 60 mg af den aktive-bestand- del, fremstilles på følgende måde:
Aktiv ingrediens 60 mg
Stivelse 45 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (som 10¾ opløsning i vand) 4 mg
Natriumcarboxymethylstivelse 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Total 150 mg
Den aktive bestanddel ledes sammen med stivelse og cellu-5 lose igennem en sigte med maskevidde 350 y*jm, og der blandes omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver, og blandingen ledes derefter igennem en sigte med maskevidde 1410 ytøm. De herved frembragte granuler tørres ved 50 - 60 10 °C og ledes igennem en sigte med maskevidde 1000 yum.
Natriumcarboxymethyl-stivelse, magnesiumstearat og talkum, som på forhånd ledt igennem en sigte med maskevidde 250 yum, sættes derefter til granulerne, som efter blanding sammenpresses på en tabletmaskine til dannelse 15 af tabletter, der hver vejer 150 mg.
EKSEMPEL 11
Kapsler, der hver indeholder 80 mg medikament, fremstilles på følgende måde:
DK 165246 B
23
Aktiv bestanddel 80' mg
Stivelse 59 mg * Mikrokrystallinsk cellulose 59 mg :
Magnesiumstearat 2 mg 200 mg
Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og magnesiumstearat, og blandingen ledes igennem en sigte med maskevidde 350 ^um og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 200 mg.
5 EKSEMPEL 12
Suppositorier, der hver indeholder 225 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Aktiv bestanddel 225 mg Mættede fedtsyreglyceri- der op til 2000 mg
Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 250 yum og suspenderes i de mættede fedtsyreglycerider, 10 som på forhånd er blevet smeltet under anvendelse'af den mindst mulige mængde varme. Blandingen udhældes derefter i en suppositorie-støbeform med en nominel kapacitet på 2 g, hvorfter blandingen får lov at afkøle.
EKSEMPEL 13 15 Suspensioner, der hver indeholder 50 mg medikament pr. dosis på 5 ml, fremstilles som følger:
DK 165246 B
24
Aktiv bestanddel 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg Sirup 1,25 ml
Benzoesyreopløsning 0,10 ml
Aroma q.v.
Farve q.v.
Renset vand op til 5 ml
Medikamentet ledes i-gennem en sigte med maskevidde 350 /um og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløsnin-gen, aromastoffet og farvestoffet fortyndes med noget 5 af vandet og tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable salte har vist sig at besidde nyttige farmaceu-10 tiske egenskaber, herunder positiv inotropi, vasodilation og anti-koagulation. Desuden besidder forbindelserne phosphordiesterase-inhiberende virkning, og de er aktive ved den såkaldte Herxheimer-prøve, hvilket antyder, at de er nyttige til behandling eller forebyggelse af 15 bronchial astma, kronisk obstruktiv lungebetændelse, ,, apnø hos børn og lignende lidelser. Et udvalg af forbin delserne ifølge opfindelsen er blevet afprøvet med hensyn til farmakodynamiske virkninger i de følgende testsystemer : 20 Positiv inotrop virkning på isolerede papillærmuskler fra katte
Katte af begge køn blev bedøvet med metofan (1,1-difluor- 2,2-dichlorethyl-methylether, Pittman-Moore), hvorefter deres hjerter' omgående blev udtaget, og papillærmuskler- 25
DK 165246B
ne blev dissekeret og suspenderet i individuelle organ-bade. Ved hjælp af en platinkrog blev den ene ende af musklen fastgjort til en elektrode, som var anbragt i bunden af badet, og en silketråd knyttede senen til 5 en Statham isometrisk transducer. Badene indeholdt
Krebs-Henseleit-opløsning (36 °C, gennemblæst med 95 procent oxygen - 5 procent carbondioxid) med den følgende millimolære sammensætning: NaCl 118; KC1 4,5; CaCl^ 2,5; KI^PO^ 1,1; MgSO^ 1,2; NaHCO^ 25 og glucose 11.
10 Hver muskel blev påtrykt en basisliniespænding på 1,5 g. En firkantbølgepuls (5,0 millisekunder i varighed, 20¾ over tærskelspændingen), som blev afgivet den krog- formede elektrode og en anden elektrode anbragt nær toppen af musklen, fremkaldte 12 sammentrækninger pr.
15 minut, hvilket blev registreret på en Grass polygraf.
Efter at musklerne var blevet ækvilibreret i 60 minutter, indførtes testforbindelserne i normale saltopløsninger, således at den endelige koncentration af testforbindelsen -5 -4 var enten 10 eller 10 molær. Stigningerne i kontrak-20 tilitet blev noteret som det udsving af skriveren (i mm), som lå over basislinie-værdierne. I hvert enkelt eksperiment målte man den maksimale kontraktilitet. Testresultaterne er opsummeret i tabel I og udtrykt som procent af kontrolværdien (kontrolværdi = 100¾.
25 De anførte værdier er gennemsnit af resultater fra 2 til 8 muskler.
Tabel I
DK 165246 B
26
Virkning af forbindelser med formel I (la) på koritrak-tiliteten af papillærmusklen hos katte
Kontraktilitet af papillær-
Forbindelse muskel*______ fra Koncentration_
eksempel_ 1Q~^M 1Q~^M
1 150 165 2 111 130 3 112 128 4 125 155 5 117 200 6 149 201 * De anførte data er maksimalresponser ved anførte koncentrationer og er udtrykt som ¾ af kontrolværdien (kontrolværdi = 100¾)
Forsøg med bedøvede hunde
Der anvendtes hunde (bastarder) af begge køn, som vejede fra 7-14 kg. Man inducerede en bedøvelse med natrium-pentobarbital (30 mg/kg intravenøst), og bedøvelsen 5 blev vedligeholdt med supplerende doser efter behov.
En pumpe, der arbejdede ved positivt tryk, blev benyttet til at ventilere hundene igennem et endotrachealrør (18 slag/min., 20 ml/kg/slag), og en varmepude holdt legemstemperaturen på 37 - 38 °C.
10 Det arterielle blodtryk i hoften blev målt igennem et polyethylen-kateter, som var fyldt med heparin-opløsning (16 enheder/ml) og forbundet med en Statham tryk-transducer. En bue til spændingsmåling, som var fastsyet til · hjertets højre ventrikel, målte hjertekontraktiliteten.
27
DK 165246B
Spændingen på denne målebue blev justeret til 50 g, og forstærkningen af registreringsapparaturet (Beckman dynograph) blev indstillet således, at en spænding på 50 g bevirkede et udsving af skriveren på 10 mm. Hjertets 5 kontraktilitetsspænding blev målt som skriverudsving i mm eller som spænding i g. Testforbindelsen blev indgivet efter en ækvilibréringsperiode på 30 - 45 minutter som en intravenøs formulering (2-5 ml) i en normal mættet saltopløsning. I et kontrolforsøg foretog man 10 hurtige intravenøse injektioner med 50 ml 5% dextran, og ved en mekanisk sammentrykning af aorta viste det sig, at kontraktilitetsmålingerne var uafhængige af ændringer i den forudgående og den efterfølgende belastning. Hjertehastigheden blev bestemt af et cardio-15 tachometer, som blev udløst af signalet fra den arterielle trykpuls, og den målte hjertehastighed blev registreret på polygrafen. De maksimale indvirkninger på kontrakti-liteten på forskellige dosisniveauer er anført som procenter af kontrolværdierne (kontrol = 100¾) i tabel II.
TABEL II
28
DK 165246B
“ Virkning af forbindelser med formel I (la) på ventri kel kontraktiliteten hos bedøvede hunde
Forbindelse Indvirkning på kontraktiliten* fra _Dosis__ eksempel_ 0,1 0,2 0,4 1,0 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 1 120 146 NT1 NT1 6 110 140 205 304 *De anførte data er maksimalresponser på en intravenøs indgivelse af testforbindelsen, og de er udtrykt som % af kontrolværdien (kontrolværdi = 100¾).
Ikke testede
Claims (9)
1. Aryl-substituerede IH (eller 3H)-imidazo[4,5-b]-og -[4,5-c]pyridiner og 7H (eller 9H)-puriner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at de har de almene formler Aa />c^ I 1 jHr I-ik) V v V eller L/\ Λ. / xR! i \i n ν/Ά \/ K 5 hvori R^ er hydrogen, eller C^-C^-alkoxy; L og D er hver for sig N eller CH med den begrænsning, at L og D ikke samtidigt kan være CH; G er -0- eller -S(0) -, hvor r er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er methoxy.
4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n- 15 detegnet ved, at n er 2. DK 165246 B
5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n-deteqnet ved, at G er — S(0)
6. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 - 5, k e n-detegnet ved, at L er N og D er CH.
7. Forbindelse med formel I eller la ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt a) 2- (2,3-dihydro-6-methoxybenzo[b]thien-5-yl)imida-zo[4,5-c]pyridin eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 10 b) 2-(2,3-dihydro-6-methoxybenzo[b]thien-5-yl)imida- zo[4,5-c]pyridin, S-oxid, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, c) 2-(2,3-dihydro-4-methoxybenzofuran-6-yl)imidazo[4,5-c]-pyridin eller farmaceutisk accetable salte deraf, 15 d) 8-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)purin eller farmaceutisk acceptable salte deraf, e) 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imid-azo[4,5-c]-pyridin eller farmaceutisk acceptable salte deraf, og f) 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-6-yl)imidazo[4,5-b]- 20 pyridin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af aryl-substituerede IH (eller 3H)-imidazo[4,5-b]- og -[4,5-c]pyridinér og 7H eller (9H)-puriner med formel I eller la ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en for-25 bindelse med den almene formel r 1' • /-nh2 II u DK 165246B hvori L og D har de i krav 1 angivne betydninger, med et aryl-derivat med den almene formel /V_, HOOC_L f ? hvori R^, n og G har de i krav 1 angivne betydninger, hvorefter man om ønsket omsætter produktet med syre 5 til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det består af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 - 7 i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller bærerstoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/550,332 US4533734A (en) | 1983-11-10 | 1983-11-10 | Inotropic agents |
| US55033283 | 1983-11-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK529084D0 DK529084D0 (da) | 1984-11-07 |
| DK529084A DK529084A (da) | 1985-05-11 |
| DK165246B true DK165246B (da) | 1992-10-26 |
| DK165246C DK165246C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=24196731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK529084A DK165246C (da) | 1983-11-10 | 1984-11-07 | Aryl-substituerede 1h (eller 3h)-imidazooe4,5-baa- og -oe4,5-caa-pyridiner og 7h (eller 9h)-puriner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser samt en fremgangsmaade til fremstiling af disse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4533734A (da) |
| EP (1) | EP0145252B1 (da) |
| JP (1) | JPS60116682A (da) |
| KR (1) | KR870000866B1 (da) |
| CA (1) | CA1243314A (da) |
| DE (1) | DE3469528D1 (da) |
| DK (1) | DK165246C (da) |
| GB (1) | GB2149404B (da) |
| GR (1) | GR80847B (da) |
| HU (1) | HU199463B (da) |
| IL (1) | IL73432A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ217755A (en) * | 1985-10-09 | 1989-08-29 | Chemie Linz Ag | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5821250A (en) * | 1996-02-01 | 1998-10-13 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| CA2371873C (en) | 1999-03-05 | 2006-06-20 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Control system for atomizing liquids with a piezoelectric vibrator |
| CN105431435A (zh) * | 2013-06-07 | 2016-03-23 | 拜耳制药股份公司 | 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA820316A (en) * | 1969-08-12 | Fisons Pest Control Limited | Substituted heterocyclic compounds | |
| GB1186504A (en) * | 1966-10-15 | 1970-04-02 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Heterocyclic Compounds |
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| US3985891A (en) * | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE2927988A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE2927987A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| CA1164459A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-27 | Yung-Hsiung Yang | Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives |
| FR2510576A1 (fr) * | 1981-07-29 | 1983-02-04 | Synthelabo | Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3273461D1 (en) * | 1981-08-19 | 1986-10-30 | Merck Patent Gmbh | 2-arylimidazopyridines |
| ES517193A0 (es) * | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
| RO86850B (ro) * | 1982-05-03 | 1985-05-31 | Eli Lilly And Company | Procedeu pentru prepararea unor 2-fenilimidazo [4,5 c] piridine |
| DE3225386A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-12 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte naphthyl-imidazo (4,5-b) pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
-
1983
- 1983-11-10 US US06/550,332 patent/US4533734A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-05 DE DE8484307630T patent/DE3469528D1/de not_active Expired
- 1984-11-05 GB GB08427973A patent/GB2149404B/en not_active Expired
- 1984-11-05 KR KR1019840006913A patent/KR870000866B1/ko not_active Expired
- 1984-11-05 GR GR80847A patent/GR80847B/el unknown
- 1984-11-05 CA CA000467030A patent/CA1243314A/en not_active Expired
- 1984-11-05 IL IL73432A patent/IL73432A/xx unknown
- 1984-11-05 EP EP84307630A patent/EP0145252B1/en not_active Expired
- 1984-11-07 JP JP59234852A patent/JPS60116682A/ja active Granted
- 1984-11-07 DK DK529084A patent/DK165246C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 HU HU844130A patent/HU199463B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3469528D1 (en) | 1988-04-07 |
| KR860003647A (ko) | 1986-05-28 |
| EP0145252B1 (en) | 1988-03-02 |
| US4533734A (en) | 1985-08-06 |
| DK165246C (da) | 1993-03-22 |
| KR870000866B1 (ko) | 1987-04-30 |
| HU199463B (en) | 1990-02-28 |
| GB2149404B (en) | 1987-07-22 |
| GR80847B (en) | 1985-03-04 |
| IL73432A (en) | 1988-02-29 |
| JPS60116682A (ja) | 1985-06-24 |
| GB8427973D0 (en) | 1984-12-12 |
| JPH0564152B2 (da) | 1993-09-14 |
| DK529084A (da) | 1985-05-11 |
| DK529084D0 (da) | 1984-11-07 |
| HUT35678A (en) | 1985-07-29 |
| CA1243314A (en) | 1988-10-18 |
| EP0145252A1 (en) | 1985-06-19 |
| GB2149404A (en) | 1985-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4820518B2 (ja) | モルホリノ置換化合物治療薬 | |
| KR100236810B1 (ko) | 벤조사이클로헵텐 | |
| TWI713952B (zh) | 作為溴結構域蛋白質抑制劑的化合物和組合物 | |
| US5204346A (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
| JP2504879B2 (ja) | アゾ―ル誘導体 | |
| KR101606778B1 (ko) | Ｔｒｐａ1 길항제로서의 3,4-디하이드로피리미딘 | |
| JP5355582B2 (ja) | ベンゾジアゼピン化合物及び医薬組成物 | |
| SK31793A3 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof | |
| WO1996011929A1 (en) | Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity | |
| EP0465254A1 (en) | Fused thiophene compounds and uses thereof | |
| KR20030031482A (ko) | 포스포디에스테라제의 억제제로서 유용한 β-카볼린 유도체 | |
| CZ20023945A3 (cs) | Substituované pyrrolopyridinové deriváty pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy | |
| CZ292509B6 (cs) | Deriváty xanthinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| US5250531A (en) | Dihydropyrimidine antiallergy agents | |
| JPH072839A (ja) | 縮合５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| US6180645B1 (en) | Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| DK165246B (da) | Aryl-substituerede 1h (eller 3h)-imidazooe4,5-baa- og -oe4,5-caa-pyridiner og 7h (eller 9h)-puriner eller farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser samt en fremgangsmaade til fremstiling af disse | |
| JP5669481B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| US20060234997A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| DK152130B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzooebaathienopyridinderivater | |
| KR870000341B1 (ko) | 나프탈레닐 이미다조피리딘 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
| EP0155094A1 (en) | 2-Arylimidazo(4,5-c)pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |