JPH05132483A - ベンゾジオキソール誘導体、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ロイコトリエン生合成の阻害剤として有効な
新規のベンゾジオキソール誘導体を提供する。 【構成】 下記式Ｉ： で示される化合物。具体的一例を示すと５−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−（１−メト
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イ
ル）ベンゾ−１，３−ジオキソール。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のベンゾジオキソ
ール誘導体、特に酵素の５−リポキシゲナーゼ（以下５
−ＬＯと記載する）の阻害剤である新規のベンゾジオキ
ソール誘導体に関する。さらに、本発明は、前記誘導体
の製造方法およびこれを含有する新規医薬品に関する。
さらに、アラキドン酸の酸化を触媒する５−ＬＯの直接
または間接生成物が関係する多様な炎症性および／また
はアレルギー性疾患の治療のための前記誘導体の用途も
本発明に含まれ、およびこの用途のための新規の医薬品
の製造も本発明に含まれる。

【０００２】

【従来の技術】前記したように、以下に述べるベンゾジ
オキソール誘導体は、５−ＬＯの阻害剤であり、この酵
素はアラキドン酸を酸化して、カスケードプロセスを経
て生理学的に活性のロイコトリエン、たとえばロイコト
リエンＢ₄（ＬＴＢ₄）、およびペプチド−脂質ロイコト
リエン、たとえばロイコトリエンＣ₄（ＬＴＣ₄）および
ロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）および多様な代謝生成物
を生じさせる触媒作用に関与することは公知である。

【０００３】このロイコトリエンの生合成的関係および
生理学的特性は、G.W. Taylor andS. R. Clarke in Tre
nds in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103
に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代謝
生成物は、多様な炎症性およびアレルギー性疾患、たと
えば関節の炎症（特にリューマチ類関節炎、骨関節炎お
よび痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性
大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹、皮膚
炎）および呼吸疾患（喘息、気管支炎およびアレルギー
性鼻炎）の発生および進行、および多様な心臓血管およ
び脳血管疾患、たとえば心筋梗塞、アンギナおよび末梢
血管疾患に関係する。さらに、このロイコトリエンは、
リンパ球および白血球機能を調製する能力ため、炎症性
疾患の媒介物である。その他の生理学的に活性のアラキ
ドン酸の代謝生成物、たとえばプロスタグランジンおよ
びトロンボキサンは、アラキドン酸について酵素のシク
ロオキシゲナーゼの作用を介して生じる。

【０００４】欧州特許出願番号第０３７５４０４号およ
び第０３８５６６２号明細書には、特定の複素還式誘導
体が５−ＬＯに対して阻害作用を有することが記載され
ている。同時継続の欧州特許出願番号第０４０９４１３
号および第０４２０５１１号明細書（公開日１９９１年
１月２３日および１９９１年４月３日、すなわち、それ
ぞれ本発明の優先日の後）は、５−ＬＯに対して阻害作
用を有する複素還式誘導体に関する。

【０００５】同時継続の欧州特許出願番号第０４１０６
６１号明細書（公開日１９９１年１月３０日、すなわ
ち、本発明の優先日の後）には、２位にフェニルまたは
ナフチルのようなアリール基を有する特定のベンゾ−
１，３−ジオキソール誘導体が記載されている。この化
合物は５−ＬＯに対する阻害特性を有する。

【０００６】

【発明の構成】特定のベンゾジオキソール誘導体は酵素
５−ＬＯの阻害剤、つまりロイコトリエン生合成の阻害
剤として有効であることが見出された。従って、この化
合物は、単独で介在するか、または１種以上のロイコト
リエンにより部分的に介在するアレルギー性症状、乾
癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、および／または
炎症および関節炎の症状の治療における治療薬として有
効である。

【０００７】本発明により、式Ｉ：

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ａｒ¹は９−または１０員の二環
式複素還式基を表わし、この基は１または２個の窒素ヘ
テロ原子を有し、場合により、さらに窒素、酸素、およ
び硫黄から選択される１このヘテロ原子を有し、および
Ａｒ¹は、場合により、アミノ、ハロゲノ、ヒドロキ
シ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミ
ノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノ
イルおよびフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された
３個までの置換基を有し、ベンゾジオキソール環は、場
合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
から選択された１または２この置換基を有することがで
き、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルまた
はＣ₃〜Ｃ₆アルキニルを表わし、およびＲ²およびＲ
³は、一緒になって、式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成
し、その際、Ａ¹およびＡ²と結合している炭素原子と共
に、５〜７個の環原子を有する環を表わし、その際、Ａ
¹およびＡ²は、同じまたは異なってもよく、それぞれ、
Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンを表わし、Ｘはオキシ、チオ、スル
フィニルまたはスルホニルを表わし、その際、この環
は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アル
コキシから選択された同じまたは異なってもよい１また
は２個の置換基を有することができる］で示されるベン
ゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認容性の塩
が提供される。

【００１０】本明細書において、総称的用語の「アルキ
ル」は直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。しかし、個
々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関しては、直
鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル基たとえ
ば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のものだけを特
定する。同様の法則が他の総称的用語についても通用す
る。

【００１１】さらに、前記式Ｉの特定の化合物におい
て、不斉炭素原子に有する１個以上の置換基によって、
光学活性形またはラセミ形で存在してもよく、本発明
は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有す
る所定の光学活性形またはラセミ形を包括するものと理
解される。光学活性形の合成は、有機化学において公知
の先行技術、たとえば光学活性出発物質からの合成また
はラセミ形の分割により行なうことができる。同様に、
５−ＬＯに対して阻害する特性は、後に記載する標準の
実験技術を用いて評価することができる。

【００１２】前記した総称的用語に対する適当なもの
は、次に説明したものを包括する。

【００１３】Ａｒ¹の適当な値は、これが、１または２
個の窒素ヘテロ原子を含有し、場合により窒素、酸素お
よび硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を含有す
る９−または１０員の二環式複素還式基である場合、た
とえば、９−または１０員のベンゾ縮合複素還式基、た
とえば、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾ
リル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジニルまたは４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ
ル、またはこれらの水素化誘導体、たとえばインドリニ
ル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２，３−ジ
ヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチ
アゾリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４
−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリ
ル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジニルであるか、または、たとえば９−または１０員
のピリド縮合複素還式基、たとえば１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、
１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピ
リド［２，３−ｂ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキ
サジンおよび４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チ
アジン、またはこれらの水素化誘導体である。

【００１４】この複素還式基は、二環式複素還式基の２
つの環の両方から、および有効窒素原子までの含まれる
有効位置により付着することができる。この複素還式基
は適当な置換基、たとえばＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換基を有
効窒素原子に有することができる。

【００１５】ベンゾジオキソール環の付加的置換基は、
存在する場合に、そのベンゾ環位置に位置する。

【００１６】Ａｒ¹またはベンゾジオキソール環に存在
することができるハロゲノ置換基の適当な値は、たとえ
ばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

【００１７】Ａｒ¹またはベンゾジオキソール環に存在
することができるＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換基の適当な値
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルイソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルで
ある。

【００１８】Ａｒ¹またはベンゾジオキソール環に存在
することができるＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ置換基の適当な値
は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシまたはブトキシである。

【００１９】Ａｒ¹に存在することができる置換基の適
当な値は、たとえば次のようなものである：Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオおよびブチルチオ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
スルフィニル：メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル
およびブチルスルフィニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニ
ル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニルおよびブチルスルホ
ニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ：メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ；ジ−（Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ：ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノおよびジプロピルアミノ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカル
ボニル：メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよ
びｔ−ブトキシカルボニル。

【００２０】Ａｒ¹またはベンゾジオキソール環に存在
することができるフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ ₄アルキル置換基の
適当な値は、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチ
ルである。

【００２１】Ａｒ¹に存在することができるＣ₂〜Ｃ₄ア
ルカノイル置換基の適当な値は、たとえばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである。

【００２２】Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、この
適当な値は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルであり、Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₆ア
ルケニルである場合、たとえばアリル、２−ブテニルま
たは３−ブテニルであり、Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₆アルキニルで
ある場合、２−プロピニルまたは２−ブチニルである。

【００２３】Ｒ²およびＲ³が一緒になって式：−Ａ¹−
Ｘ−Ａ²−を形成し、その際、Ａ¹およびＡ²と結合して
いる炭素原子と共に、５〜７個の環原子を有する環を表
わす場合、Ａ¹またはＡ²の適当な値は、同じまたは異な
ってもよく、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンである場合に、たとえ
ばメチレン、エチレンまたはトリメチレンである。

【００２４】５−または７員環に存在することができる
１または２個の置換基の適当なものは、たとえば次のも
のである：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルおよびブチル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ：
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよ
びブトキシ。

【００２５】本発明によるベンゾジオキソール誘導体の
適当な調剤学的に認容性の塩は、たとえば十分に塩基性
の本発明によるベンゾジオキソール誘導体の酸付加塩、
たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸または
マレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性で
ある本発明によるベンゾジオキソール誘導体の適当な調
剤学的に認容性の塩は、たとえばアルカリ金属塩、たと
えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アン
モニウム塩または、調剤学的に認容性のカチオンを供給
する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンま
たはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩で
ある。

【００２６】本発明の特別な新規の化合物は、たとえば
次のような式Ｉのベンゾジオキソール誘導体またはその
調剤学的に認容性の塩である： （ａ） Ａｒ¹はインドイル、インドリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾ
リル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、イソキ
ノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、キノキサリニ
ル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジニルを表わし、これは、場合により１個のオキソま
たはチオキソ置換基および、オキソまたはチオキソの他
の前記した全てのＡｒ¹の置換基から選択された２個ま
での他の置換基を有していてもよく、このベンゾジオキ
ソール環、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記したものを表わ
す。

【００２７】（ｂ） Ａｒ¹は２−インドリル、３−イ
ンドリル、５−インドリル、６−インドリル、２−ベン
ゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾ
イミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオ
キサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチア
ゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリ
ル、２−キノリル、３−キノリル、６−キノリル、７−
キノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−
イソキノリル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニ
ル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルまたは
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イルを表わし、こ
れは、場合により１個のオキソまたはチオキソ置換基お
よび、オキソまたはチオキソの他の前記した全てのＡｒ
¹の置換基から選択された２個までの他の置換基を有し
ていてもよく、このベンゾジオキソール環、Ｒ¹、Ｒ²お
よびＲ³は前記したものを表わす。

【００２８】（ｃ） Ａｒ¹は２−オキソインドリニ
ル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリ
ル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリ
ル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ
ルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジニル、またはこれらの相応するチオキソ
誘導体を表わし、これは、場合により、オキソまたはチ
オキソの他の前記した全てのＡｒ¹の置換基から選択さ
れた２個までの他の置換基を有していてもよく、このベ
ンゾジオキソール環、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記したも
のを表わす。

【００２９】（ｄ） Ａｒ¹は２−オキソインドリン−
５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダ
ゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
ゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾチアゾール−５−イル、２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−イル、２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまた
は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアゾール−７−イルを表わし、これは、場合によ
り、オキソまたはチオキソの他の前記した全てのＡｒ¹
の置換基から選択された２個までの他の置換基を有して
いてもよく、このベンゾジオキソール環、Ｒ¹、Ｒ²およ
びＲ³は前記したものを表わす。

【００３０】（ｅ） Ａｒ¹はキノリル、１，２−ジヒ
ドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル
または２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジニルを表わし、これは、場合により、オキソまたはチ
オキソの他の前記した全てのＡｒ¹の置換基から選択さ
れた２個までの他の置換基を有していてもよく、このベ
ンゾジオキソール環、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記したも
のを表わす。

【００３１】（ｆ） Ａｒ¹は２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリニル、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを表わし、これは、
場合により、オキソまたはチオキソの他の前記した全て
のＡｒ¹の置換基から選択された２個までの他の置換基
を有していてもよく、このベンゾジオキソール環、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記したものを表わす。

【００３２】（ｇ） ベンゾジオキソール環は、場合に
よりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ
およびトリフルオロメチルから選択した１個の置換基を
有していてもよく、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記したもの
を表わす。

【００３３】（ｈ） Ｒ¹はメチル、エチル、アリルま
たは２−プロピニルを表わし、およびＡｒ¹、ベンゾジ
オキソール環、Ｒ²およびＲ³は前記したものを表わす。

【００３４】（ｉ） Ｒ¹はメチル、エチルまたはアリ
ルを表わし、およびＡｒ¹、ベンゾジオキソール環、Ｒ²
およびＲ³は前記したものを表わす。

【００３５】（ｊ） Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ
¹およびＡ²と隣接する炭素原子と共に式：−Ａ¹−Ｘ−
Ａ²−の基を形成して５〜７個の環原子を有する環を表
わし、その際、Ａ¹およびＡ²は同じまたは異なってもよ
く、それぞれメチレン、エチレンまたはトリメチレンを
表わし、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルを表わし、、およびこの環はヒドロキシ、メチル、
メトキシおよびエトキシから選択された置換基を有して
いてもよく、Ａｒ¹、ベンゾジオキソール環、およびＲ¹
は前記したものを表わす。

【００３６】（ｋ） Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ
¹およびＡ²と隣接する炭素原子と共に式：−Ａ¹−Ｘ−
Ａ²−の基を形成して５または６個の環原子を有する環
を表わし、その際、Ａ¹はエチレンを表わし、Ａ²はメチ
レンまたはエチレンを表わし、Ｘはオキシを表わし、こ
の環はメチル、エチルおよびプロピルから選択された同
じまたは異なる１または２個の置換基を有していてもよ
く、Ａｒ¹、ベンゾジオキソール環、およびＲ¹は前記し
たものを表わす。

【００３７】本発明の有利な化合物は、Ａｒ¹は１−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イ
ル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルまたはこれらの相応する２−チオキソ誘導体を表
わすか、またはＡｒ¹は４−メチル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−
イルを表わし、ベンゾジオキソール環は、付加的置換基
を有しておらず、Ｒ¹はメチル、エチルまたはアリルを
表わし、およびＲ²およびＲ³は一緒になって、Ａ¹およ
びＡ²と結合する炭素原子と共に式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−
の基を形成して５または６個の環原子を有する環を表わ
し、その際、Ａ¹はエチレンを表わし、Ａ²はメチレンま
たはエチレンを表わし、Ｘはオキシを表わし、この環は
メチル、エチルから選択されることができる式Ｉのベン
ゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認容性の塩
からなる。

【００３８】本発明の特に有利な化合物は、Ａｒ¹が１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ
キノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−メ
チル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルまたは４−メチル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−
イルを表わし、このベンゾジオキソール環は付加的置換
基を有しておらず、Ｒ¹はメチルを表わし、Ｒ²およびＲ
³は、一緒になって、式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成
し、その際、Ａ¹およびＡ²と結合している炭素原子と共
に、６個の環原子を有する環を表わし、その際、Ａ¹は
エチレンを表わし、Ａ²はエチレンを表わし、Ｘはオキ
シを表わし、この環は、Ｘに対してα位置にメチル置換
基を有することができる式Ｉのベンゾジオキソール誘導
体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。

【００３９】本発明の特に有利な化合物は、次の式Ｉの
ベンゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認容性
の塩である：５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゾ−１，３−ジオキ
ソール。

【００４０】前記したような式Ｉのベンゾジオキソール
誘導体からなる本発明の化合物またはその調剤学的に認
容性の塩は、構造的に関連する化合物の製造にあてはま
る公知の方法により製造することができる。このような
方法は本発明の実施態様として提供される。例示するた
めだけのこのような方法を適用した制限のない実施例を
次に記載する。この方法の記載のＡｒ¹、ベンゾジオキ
ソール環、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記した全てのものを
有する。場合により、適当な常用の保護基が、必要な工
程を妨害する官能基に利用される。このような通常の保
護基の例は次に記載する。その後に、このような保護基
は通常の方法により除去される。

【００４１】（ａ） 有利に適当な塩基の存在で、式：
Ｒ¹−Ｚ（式中、Ｚは適当な脱離可能基を表わす）の化
合物を用いた式ＩＩ：

【００４２】

【化５】

【００４３】の化合物のアルキル化 適当な脱離可能基Ｚは、たとえばハロゲノ、またはスル
ホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−ｐ−
スルホニルオキシ基である。アルキル化反応のための適
当な塩基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩、１，４−アルコキシド、水酸化物または
水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムである。このアルキル化反応は、適当な不活
性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラ
ン中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、有
利に周囲温度またはその付近で実施するのが有利であ
る。

【００４４】（ｂ） 適当な酸化剤の存在での式ＩＩ
Ｉ：

【００４５】

【化６】

【００４６】の化合物の酸化転位 適当な酸化剤は、たとえばこのような酸化転位について
この分野において公知の全ての薬剤、たとえばメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムまたはカリウムである。通常この反応
は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば極性溶剤、たと
えば水性メタノールまたは水性エタノール中で、たとえ
ば１５〜３５℃の範囲内の温度で、有利に周囲温度また
はその付近で実施する。

【００４７】（ｃ） 有利に適当な塩基の存在で、式：
Ａｒ¹−ＣＨ（Ｚ）₂（式中、Ｚは前記したような適当な
脱離可能基を表わす）の化合物を用いた式ＩＶ：

【００４８】

【化７】

【００４９】の化合物のアルキル化 アルキル化反応のための適当な塩基は、たとえば方法
（ａ）に記載したうちの前記した塩基の一つである。あ
るいは、適当な塩基は、たとえば有機塩基、たとえばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジンま
たはピリジンである。一般に、この反応は適当な溶剤ま
たは希釈剤、たとえば過剰量の前記の有機塩基の一つま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１５
０℃の範囲内の温度で、有利に１００℃でまたはその付
近で実施される。

【００５０】（ｄ） 適当な酸の存在で、式：Ａｒ¹−
ＣＨＯのアルデヒドを用いる式ＩＶの化合物の環化 環化反応のために適当な酸は、たとえば、無機酸、たと
えば塩酸、硫酸またはリン酸、またはたとえば、有機
酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオ
ロ酢酸である。この環化反応は、通常、適当な不活性溶
剤または希釈剤、たとえばトルエンまたは１，２−ジメ
トキシエタン中で実施される。この環化は、たとえば２
０〜１５０℃で、有利に希釈剤または溶剤の沸点または
その付近で、および環化の進行の際に生成する水をたと
えばDean and Starkの使用により除去する条件下で行な
われる。

【００５１】（ｅ） Ａｒ¹はアルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニル置換基を有し、またはＲ²およ
びＲ³は、一緒になって、式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を
形成し、Ｘはスルフィニルまたはスルホニル基を表わす
式Ｉの化合物の製造のため；Ａｒ¹はアルキルチオ置換
基を有し、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって、式：
−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成し、Ｘはチオ基を表わす式
Ｉの化合物の酸化 適当な酸化剤は、たとえばチオをスルフィニルおよび／
またはスルホニルに酸化するためにこの分野において公
知のすべての薬剤、たとえば過酸化水素、過酸（たとえ
ばｍ−クロロ過安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アル
カリ金属ペルオキシ硫酸塩（たとえばペルオキシ硫酸カ
リウム）、三酸化クロムまたは白金の存在での気体酸素
である。この酸化は、他の官能基の過剰酸化およびダメ
ージの危険を減少させるために、一般にできるかぎり温
和な条件下で、必要な化学量論的量の酸化剤を用いて行
なわれる。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈
剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、
テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中
で、たとえば周囲温度でまたはその付近の温度で、つま
り１５〜３５℃の範囲内にある温度で行なわれる。スル
フィニル基を有する化合物が温和な酸化剤を必要とする
場合、たとえば有利に、極性溶剤、たとえば酢酸または
エタノール中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウ
ムを用いることができる。スルホニル基を含有する式Ｉ
の化合物が必要である場合、これは相応するチオ化合物
と同様に、相応するスルフィニル化合物の酸化により得
られることが認められる。

【００５２】（ｆ） Ａｒ¹は有効窒素原子にアルキル
および置換アルキル置換基を有している式Ｉの化合物の
製造のため；Ａｒ¹が有効窒素原子に水素原子を有する
式Ｉの化合物のアルキル化 適当なアルキル化剤は、たとえば有効窒素原子のアルキ
ル化についてこの分野において公知の全ての薬剤、たと
えば適当な塩基の存在で、アルキルハロゲン化物または
置換アルキルハロゲン化物、たとえばＣ₁〜Ｃ₄アルキル
塩化物、臭化物またはヨウ化物、または置換Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル塩化物、臭化物またはヨウ化物である。アルキル
化反応のための適当な塩基は、たとえば方法（ａ）に記
載したうちの前記した塩基の一つである。このアルキル
化反応は、有利に、適当な不活性溶剤または希釈剤、た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテ
トラヒドロフラン中で、１０〜１５０℃の範囲内の温度
で、有利に周囲温度でまたはその付近で行なわれる。

【００５３】（ｇ） Ａｒ1は１個以上のチオキソ置換
基を有する式Ｉの化合物の製造のため、Ａｒ¹は１個以
上のオキソ置換基を有する式Ｉのベンゾジオキソール誘
導体と、オキソ置換基をそれぞれチオキソ置換基に変換
するチオキソ化試薬（thiationreagent）との反応；た
だし、Ａｒ¹、Ｒ²またはＲ³中にアミノ、アルキルアミ
ノまたはヒドロキシ基が存在する場合、それぞれの基は
通常の保護基により保護されていてもよく、あるいは、
このような基は保護される必要がなく、その後、Ａ
ｒ¹、Ｒ²およびＲ³中の不所望な保護基は通常の方法に
より除去されるものとする。

【００５４】適当なチオキソ化試薬（thiation reagen
t）は、たとえばオキソ基をチオキソ基に変換するため
の公知の全ての薬剤、たとえば、２，４−ビス−（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホス
フェタン−２，４−ジスルフィド（Lawesson's Reagen
t）または五硫化リンである。このチオキソ化反応は、
一般に、他の官能基のダメージの危険性を少なくするた
め、必要な化学量論的量のチオキソ化試薬を用いて実施
した。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、
たとえばトルエン、キシレンまたはテトラヒドロフラン
中で、たとえばこの溶剤または希釈剤の還流温度付近の
温度で、つまり６５〜１５０℃の範囲内の温度で実施さ
れる。

【００５５】（ｈ） Ａｒ¹は９−または１０員の二環
式複素還式基であり、これは１または２個の窒素ヘテロ
原子を含有し、場合により、窒素、酸素および硫黄から
選択される他のヘテロ原子を含有し、その際、Ａｒ¹は
窒素ヘテロ原子に隣接したオキソ置換基を有し、前記窒
素ヘテロ原子はアルキルまたは置換アルキル置換基を有
する式Ｉの化合物の製造のため、適当な非置換の複素還
式基をアルキル化剤との反応、およびこうして得られた
複素還式塩の酸化、ただし、Ａｒ¹、Ｒ²またはＲ³中に
アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基が存在する
場合、これらの基は通常の保護基により保護されていて
もよく、あるいはこのような基は保護される必要がな
く、その後、Ａｒ¹、Ｒ²およびＲ³中の不所望な保護基
は通常の方法により除去されるものとする 適当なアルキル化剤は、たとえば有効窒素原子のアルキ
ル化のためこの分野において公知の全ての薬剤、たとえ
ば、適当な塩基の存在で、アルキルまたは置換アルキル
ハロゲン化物、たとえばＣ₁〜Ｃ₄アルキル塩化物、臭化
物またはヨウ化物または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル塩化物、
臭化物またはヨウ化物である。アルキル化反応のための
適当な塩基は、たとえば方法（ａ）に記載したうちの前
記した塩基の一つである。このアルキル化反応は、適当
な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，
２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、
たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、有利に周囲
温度でまたはその付近の温度で実施するのが有利であ
る。

【００５６】前記したように得られた複素還式塩の酸化
は、有機化学の標準的方法によりまたは通常の方法によ
り、たとえば適当なオキシドレダクターゼ酵素、たとえ
ばウサギの肝臓のキノリン−酸化酵素により得ることが
できる。有利な酸化は、複素還式塩およびアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを、空気の存在で、たとえ
ば２０〜３００℃の範囲内、有利に２０〜５０℃の範囲
内の温度に加熱することにより行なわれる。

【００５７】この酸化は、有利に、適当な塩基の水溶
液、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸
化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の溶液の存在で、温和な酸化剤、たとえばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属Ｆｅ（ＩＩＩ）塩、たとえばフ
ェリシアン化ナトリウムまたはカリウムの水溶液を用い
て実施される。もう一つの塩基条件下での温和な酸化剤
はたとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属過マン
ガン酸塩、たとえば過マンガン酸カリウムである。この
反応は、有利に、適当な不活性の共溶剤または希釈剤、
たとえばトルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフランまたは１，４−ジオキサンの存在で、２０
〜７０℃の範囲内で行なわれる。

【００５８】有利に、この方法は、Ａｒ¹はキノリル基
を表わす式Ｉの化合物を１，４−アルキル塩化物、臭化
物またはヨウ化物と反応させ、こうして得られたキノリ
ニウム塩を酸化することによりＡｒ¹は１，４−アルキ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル基を表わ
す式Ｉの化合物を製造するために有効である。

【００５９】前記した方法において適当な冒頭に述べた
ような有利な保護基が有効である。このような保護基の
例は次に規定する：アミノまたはアルキルアミノ基のた
めの適当な保護基は、たとえばアシル基、たとえば１，
４−アルカノイル基（特にアセチル）、１，４−アルコ
キシカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリール
メトキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニ
ル）またはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記
保護基の脱保護条件は保護基の選択により変化させる必
要がある。このように、たとえば、アルカノイルまたは
アルコキシカルボニルのようなアシル基は、適当な塩
基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リ
チウムまたはナトリウムを用いた加水分解により除去す
ることができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基
のようなアシル基は、たとえば適当な酸、たとえば塩
酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸を用いた
処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボ
ニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、たと
えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によ
り除去することができる。

【００６０】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえば１，４−アルカノイル基（特
にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）、アリー
ルメチル基（特にベンジル）である。前記保護基の脱保
護条件は保護基の選択により変化させる必要がある。こ
のように、たとえばアルカノイルのようなアシル基また
はアロイル基は、たとえば適当な塩基、たとえばアルカ
リ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリ
ウムを用いた加水分解により除去することができる。あ
るいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たと
えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によ
り除去することができる。

【００６１】前記の方法（ａ）〜（ｄ）に記載した式Ｉ
Ｉ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの出発材料は、有機化学の標
準的方法により得ることができる。このような出発材料
のいくつかの例の製造は、例示するためだけに表わした
付随する制限のない実施例に記載した。前記の方法
（ｈ）のための出発材料として必要な適当な非置換の複
素還式基は、１つ以上の前記の方法（ａ）〜（ｄ）によ
り得ることができる。たとえば適当なキノリニル基の製
造は、例示するためだけに表わした付随する制限のない
実施例に記載されている。他の必要な出発材料は、これ
に記載されたと同様の方法によりまたは有機化学者に通
常の技術の変法により得ることができる。

【００６２】式Ｉの新規の化合物の調剤学的に認容性の
塩が必要である場合、前記化合物を適当な酸または塩基
と通常の方法を用いて反応させることにより得ることが
できる。場合により式Ｉの化合物の光学活性形が必要で
ある場合、光学活性出発材料を用いた前記の方法の一つ
を実施することにより、または通常の方法を用いて前記
化合物のラセミ形を分割することにより得ることができ
る。

【００６３】ここで定義された中間体の多くは新規であ
り、たとえば式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの中間体は
本発明のもう一つの実施態様である。

【００６４】冒頭に述べたように、式Ｉの新規の化合物
は、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、次
に記載する１つ以上の標準方法により測定した。

【００６５】ａ）カルシウムイオノフォアＡ２３１８７
を用いて攻撃させる前に、ヘパリン処理したヒト血液と
一緒にテスト化合物をインキュベートし、Young et ali
a（Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613）の方法を
用いて製造したタンパク質−ＬＴＢ4抱合体を使用す
る、Carey and Forder（F. Carey and R. A. Forder, P
rostaglandins Leukotriens Med., 1986, 84, 34P）に
より記載された特異的ラジオイムノアッセイを用いてＬ
ＴＢ4の量を測定することにより５−ＬＯに関する阻害
効果を間接的に測定する試験管内測定系。酵素シクロオ
キシゲナーゼ（アラキドン酸についての他の代謝経路中
に含まれ、プロスタグランジン、トロンボキサンおよび
関係する代謝生成物を分解する）に関するテスト化合物
の効果は、Carey and Forder(前記参照₎により記載され
たトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）についての特異的ラジ
オイムノアッセイを用いて同時に測定することができ
る。この試験は、５−ＬＯ、つまり血液細胞およびタン
パク質中に存在するシクロオキシゲナーゼに対抗するテ
スト化合物の効果を示す。これは５−ＬＯまたはシクロ
オキシゲナーゼに関する阻害作用の選択性を測定するこ
とを可能にする。

【００６６】ｂ）テスト化合物の投与（通常、ジメチル
スルホキシド中のテスト化合物の溶液をカルボキシメチ
ルセルロースに添加する場合に製造した懸濁液として経
口投与）、血液の捕集、ヘパリン処理、Ａ２３１８７を
用いて攻撃、ＬＴＢ₄およびＴｘＢ₂のラジオイムノアッ
セイを行なう、前記ａ）のバリエーションの生体外測定
系。この試験は５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの
阻害剤としてのテスト化合物の生体有用性を表す。

【００６７】ｃ）オスのマウスの背面の皮下組織中に生
じる空気嚢中のザイモサンにより誘導されたＬＴＢ₄の
放出に対抗する経口投与されたテスト化合物の効果を測
定する生体内系。このラットを麻酔し、空気嚢を無菌空
気（２０ｍｌ）を注射することにより形成させる。さら
に空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後に行なう。
最初の空気を注射してから６日後に、テスト化合物を投
与し（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト化合物の
溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加して
製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイモサン
（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を行な
う。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を生理
食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ₄を測定するために
前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。このテ
ストは、炎症媒体中での５−ＬＯに対抗する阻害効果を
表す。

【００６８】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期した
ように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物
は、一つ以上の前期試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度または
投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。

【００６９】試験ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄） たとえば
０．０５−４０μＭの範囲内 ＩＣ₅₀（ＴｘＢ₂） たとえば４０−２００μＭの範囲
内； 試験ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄） たとえば０．１−５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内。

【００７０】試験ｂ）および／またはｃ）において、式
Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与
した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなか
った。

【００７１】このように、たとえば、化合物５−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−（１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
イル）ベンゾ−１，３−ジオキソールは、試験ａ）にお
いて、ＬＴＢ₄に対して０．３８μＭのＩＣ₅₀を有し、
試験ｃ）において、ＬＴＢ₄に対して＜０．５ｍｇ／ｋ
ｇの経口ＥＤ₅₀を有する。一般に、式Ｉの特に有利な化
合物は、試験ａ）において、ＬＴＢ₄に対して＜１μＭ
のＩＣ₅₀を有し、試験ｂ）およびｃ）において、ＬＴＢ
₄に対して＜１００ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ₅₀を有する。

【００７２】このような化合物は、シクロオキシゲナー
ゼに対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を
有する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、
たとえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させる
かまたは解消するような治療特性の改善をもたらすこと
が予想される。

【００７３】本発明のもう一つの実施態様によれば、式
Ｉのチオキソ複素環式化合物、またはその調剤学的に認
容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と
統合して含有する医薬が提供される。

【００７４】この医薬は経口投与について適当な形、た
とえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液
またはエマルション；局所的適用について適当な形、た
とえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液
または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅薬、
鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸への適
用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与のた
めに適当な形、たとえば微細分散粉末または液体エアゾ
ール；舌下または頬側の適用に適当な形、たとえば錠剤
またはカプセル剤；または腸管外適用に適した形（静脈
内、腹腔内、筋肉内、脈管内または注入）、たとえば無
菌の水性または油性溶液または懸濁液であってもよい。

【００７５】一般に、前記の医薬は、通常の付形剤を用
いて通常の方法で製造することができる。

【００７６】個々の投与形を製造するため１種以上の付
形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのチオキソ複素環式
化合物またはその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療
するホストおよび特に投与経路に依存して変える必要が
ある。たとえば、ヒトに対する経口投与を意図した医薬
は、一般に、たとえば全体の医薬の重量に対して約５〜
９８％の量で変化することができる適当で都合のよい量
の付形剤と組み合わせた活性成分０．５〜２ｇからな
る。投与単位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５０
０ｍｇを含有する。

【００７７】本発明のもう一つの態様により、治療の場
合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使
用するための式Ｉのベンゾジオキソール誘導体またはそ
の調剤学的に認容性の塩が提供される。

【００７８】さらに、本発明は、治療の必要な温血動物
に前記したような作用量の活性成分を投与することより
なる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエン
が介在する疾患または症状を治療する方法である。さら
に、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症
状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途
である。

【００７９】式Ｉの化合物の治療的または予防的用途の
ための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物ま
たは患者の年齢および性別、および投与経路によって、
医学上の公知の原則に従って変化する。前記したよう
に、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒され
る）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロ
イコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因す
るアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効
である。前記したように、このような症状は、たとえ
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾
患、および炎症性腸疾患である。

【００８０】治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用
いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で得られ、必要な
場合に分配した投与量で与えられるように投与される。
腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投与さ
れる。このように、一般に、たとえば静脈内投与に対し
て、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの
範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与に対
して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲内で用いられる。

【００８１】式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒト
を含める）に使用するための治療剤として価値があり、
これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に
有効である。このように、この化合物は、新規の生物学
的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的
標準として有用である。

【００８２】ロイコトリエン産生に関するこの効果のた
めに、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たと
えば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリ
ンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果
のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に
有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩ
Ａと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるため
に必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより反副
作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一
つの実施態様によれば、前記したような式Ｉベンゾジオ
キソール誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、シ
クロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤
（たとえば前記したようなもの）、および調剤学的に認
容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたは混合してなる
医薬品が提供される。

【００８３】式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえば
ラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエ
タノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実
験室モデルで証明される。

【００８４】本発明の医薬品は、付加的に、治療下で疾
患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤
を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血
小板凝集阻害剤、低脂質剤（hypolioidemic agent）、
抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤
は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するた
めに、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同
様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえば
ベクロメタソンジプロピオネート、beclomethasone dip
ropionate）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、
有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するた
め、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。

【００８５】

【実施例】本発明を、次の制限のない実施例につき詳説
するが、他に記載のない場合には次の条件とする： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発器により行ない、後処
理法は、残留した固体を濾過により除去した後に行なわ
れる。

【００８６】（ｉｉ）工程は室温、つまり１８〜２５℃
の範囲内で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下
で行なわれる。

【００８７】（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フ
ラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, W. Germany か
ら得られるMerck Kieselgel シリカ (Art. 9385）また
は Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303）逆相シリカを
用いて実施される。

【００８８】（ｉｖ）収率は、例示したにすぎず、達成
可能な最大値である必要はない。

【００８９】（ｖ）式Ｉの最終生成物は、十分に微量分
析を行ない、およびその構造はＮＭＲおよび質量スペク
トル技術により確認される。

【００９０】（ｖｉ）中間体は、一般に十分に特性付け
しておらず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線
（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価される。

【００９１】（ｖｉｉ）融点は正確なものではなく、Me
ttler SP62 自動融点装置または油浴装置を用いて測定
される、式Ｉの最終生成物についての融点は、たとえば
エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘ
キサン単独でかまたは混合した通常の有機溶剤から晶出
させた後に測定した。

【００９２】（ｖｉｉｉ）次の省略形を使用する： ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。

【００９３】例１ 水（１９ｍｌ９中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．６
ｇ）の溶液を、メタノール（１１２ｍｌ）中の２−ヒド
ロキシ−５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）−α−（６−キノリル）ベンジルアルコール
（２．１３ｇ）の溶液に添加し、この混合物を２４時間
周囲温度で攪拌した。この混合物を濾過し、メタノール
を蒸発させた。残分を酢酸エチルと水とに分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させ
た。この残分を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサ
ンの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして５−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）−２−（６−キノリル）ベ
ンゾ−１，３−ジオキソール（０．５８８ｇ，２８％）
が得られた。融点１３３−１３５℃。

【００９４】出発物質として使用した２−ヒドロキシ−
５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
α−（６−キノリル）ベンジルアルコールは次のように
得られた。

【００９５】５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアル
コール（１．４２ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（２．５４ｇ）、イミダゾール（２．３８ｇ）およ
びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間攪
拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５％
ｗ／ｖ，４０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
蒸発させた。こうしてｔ−ブチルジメチルシリル５−ブ
ロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルエ
ーテル（３．１ｇ）が無色の液体として得られ、これは
さらに精製せずに使用した。

【００９６】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ，２．７５ｍｌ）を、−７８℃に冷却してあるＴＨＦ
（３２ｍｌ）中の先に得られた生成物の一部（１．７２
４ｇ）の溶液に滴加した。この混合物を−７８℃で１５
分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のテトラヒドロピラ
ン−４−オン（０．５ｍｌ）の溶液を添加し、この混合
物を−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物を−２０
℃に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）
を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの
増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして、４−［４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン（０．９８４ｇ，５．４％）が得られた。融点６
７−６９℃。

【００９７】前記した工程を繰り返した後、こうして得
られた生成物（３．６ｇ）、水素化ナトリウム（鉱油中
６０％ｗ／ｗ分散液，０．５１８ｇ）およびＴＨＦ（６
０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪拌した。ヨウ化メチ
ル（４ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時
間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤と
してヘキサンおよび酢酸エチルの増大する極性混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して、４−［４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（１．９８ｇ，
５４％）が得られた。融点５１−５３℃。

【００９８】テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド（ＴＨＦ中１Ｍ，３ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中
の先に得られた生成物の一部（０．３９ｇ）の溶液に添
加し、この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。こ
の混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液と
に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンお
よび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして２−ヒドロ
キシ−５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）ベンジルアルコール（０．１７２ｇ，８４％）が得
られた。融点１２０−１２１℃。

【００９９】前記した工程を適当に繰り返した後、アセ
トン（２０ｍｌ）中のジョーンズ試薬（８Ｎクロム酸，
２ｍｌ）の溶液を、０℃に冷却してあるアセトン（３０
ｍｌ）中の先に得られた生成物（０８０５ｇ）の溶液に
滴加した。この混合物を０℃で２０分間攪拌した。イソ
プロパノール（５滴）を添加し、この混合物を濾過し
た。濾液を蒸発させ、残分をジエチルエーテルと水とに
分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル
の増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして５−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）サリチルアルデヒド（０．３
２７ｇ，４１％）が得られた。融点７４−７５℃。

【０１００】ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−ブロモキノリン
（０．５１２ｇ）の溶液を、−１００℃に冷却してある
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２ｍｌ）、
ヘキサン（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物に
滴加した。この混合物を−１００℃で２分間攪拌した。
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）サリチルアルデヒド（０．２９）の
溶液を添加し、この混合物を−２０℃まで温めた。飽和
塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤と
してヘキサンおよび酢酸エチルの増大する極性混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）−α−（６−キノリル）ベンジルア
ルコール（０．１６５ｇ，３７％）が得られた。融点８
０−８５℃。

【０１０１】例２ ヨウ化メチル（１．５ｍｌ）を、アセトニトリル（１０
ｍｌ）中の５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）−２−（６−キノリル）ベンゾ−１，３−ジオ
キソール（０．５４ｇ）の溶液に添加し、この混合物を
周囲温度で７２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３０
ｍｌ）を添加し、沈澱物を単離した。こうして６−［５
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）ベン
ゾ−１，３−ジオキソール−２−イル］−１−メチルキ
ノリニウムヨージド（０．６４８ｇ，８６％）が得られ
た。融点１６９℃（分解）。

【０１０２】１，４−ジオキサン（４．３ｍｌ）中の先
に得られたキノリニウムヨージドの一部（０．５ｇ）の
溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ，４．
３ｍｌ）中のフェリシアン化カリウム（１．５ｇ）の溶
液を添加した。この混合物を周囲温度で２．５時間攪拌
した。この混合物をジエチルエーテルと水とに分配し
た。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンお
よび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、５−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−（１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソール（０．３４５
ｇ，８９％）が得られた。融点６３−６５℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/54 (71)出願人 590004671 インペリアル・ケミカル・インダストリー ズ・ピーエルシー ＩＭＰＥＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ Ｉ ＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＰＬＣ イギリス国ロンドン市エスダブリユー１ピ ー・３ジエイエフ，ミルバンク，インペリ アル・ケミカル・ハウス（番地なし） (72)発明者 ジヨン フランシス キングストン イギリス国 チエシヤー マツクレスフイ ールド オールダリー パーク （番地な し） (72)発明者 デイヴイツド ウオーターソン イギリス国 チエシヤー マツクレスフイ ールド オールダリー パーク （番地な し）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａｒ¹は９−または１０員の二環式複素還式基
   を表わし、この基は１または２個の窒素ヘテロ原子を有
   し、場合により、さらに窒素、酸素、および硫黄から選
   択される１このヘテロ原子を有し、およびＡｒ¹は、場
   合により、アミノ、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、オ
   キソ、チオキソ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
   シ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィ
   ニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
   ルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルおよびフル
   オロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された３個までの置換
   基を有し、ベンゾジオキソール環は、場合により、ハロ
   ゲノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
   キシおよびフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された
   １または２この置換基を有することができ、Ｒ¹はＣ₁〜
   Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₆アル
   キニルを表わし、およびＲ²およびＲ³は、一緒になっ
   て、式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成し、その際、Ａ¹
   およびＡ²と結合している炭素原子と共に、５〜７個の
   環原子を有する環を表わし、その際、Ａ¹およびＡ²は、
   同じまたは異なってもよく、それぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
   レンを表わし、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたは
   スルホニルを表わし、その際、この環は、ヒドロキシ、
   Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択さ
   れた同じまたは異なってもよい１または２個の置換基を
   有することができる］で示されるベンゾジオキソール誘
   導体またはその調剤学的に認容性の塩。
2. 【請求項２】 Ａｒ¹が１−メチル−２−オキソ−１，
   ２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オ
   キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチ
   ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
   ン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたはこの相応す
   る２−チオキソ誘導体を表わし、またはＡｒ¹は４−メ
   チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾオキサジン−７−イルを表わし、このベンゾジオ
   キソール環は付加的置換基を有しておらず、Ｒ¹はメチ
   ル、エチルまたはアリルを表わし、およびＲ²およびＲ³
   は、一緒になって、式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成
   し、その際、Ａ¹およびＡ²と結合している炭素原子と共
   に、５〜６個の環原子を有する環を表わし、その際、Ａ
   ¹はエチレンを表わし、Ａ²はメチレンまたはエチレンを
   表わし、Ｘはオキシを表わし、この環は、メチルおよび
   エチルから選択される１個の置換基を有することができ
   る請求項１記載のベンゾジオキソール誘導体またはその
   調剤学的に認容性の塩。
3. 【請求項３】 Ａｒ¹が１−メチル−２−オキソ−１，
   ２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−チ
   オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メ
   チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
   リン−６−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは４−メ
   チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾオキサジン−７−イルを表わし、このベンゾジオ
   キソール環は付加的置換基を有しておらず、Ｒ¹はメチ
   ルを表わし、および、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、
   式：−Ａ¹−Ｘ−Ａ²−の基を形成し、その際、Ａ¹およ
   びＡ²と結合している炭素原子と共に、６個の環原子を
   有する環を表わし、その際、Ａ¹はエチレンを表わし、
   Ａ²はエチレンを表わし、Ｘはオキシを表わし、この環
   は、Ｘに対してα位置にメチル置換基を有することがで
   きる請求項１記載のベンゾジオキソール誘導体またはそ
   の調剤学的に認容性の塩。
4. 【請求項４】 式Ｉが５−（４−メトキシテトラヒドロ
   ピラン−４−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゾ−１，３
   −ジオキソールである請求項１記載のベンゾジオキソー
   ル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
5. 【請求項５】 式ＩＩ： 【化２】 の化合物を、式：Ｒ¹−Ｚ（その際、Ｚは適当な脱離可
   能基）でアルキル化することからなる請求項１記載の式
   Ｉのベンゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認
   容性の塩の製造方法。
6. 【請求項６】 式ＩＩＩ： 【化３】 の化合物を、適当な酸化剤の存在で、酸化転位させるこ
   とからなる請求項１記載の式Ｉのベンゾジオキソール誘
   導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
7. 【請求項７】 Ａｒ¹がアルキルまたは置換アルキル置
   換基を有効窒素上に有している請求項１記載の式Ｉのベ
   ンゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認容性の
   塩の製造方法において、Ａｒ¹が前記の有効窒素上に水
   素原子を有する式Ｉの化合物をアルキル化することから
   なるベンゾジオキソール誘導体またはその調剤学的に認
   容性の塩の製造方法。
8. 【請求項８】 Ａｒ¹が９−または１０員の二環式複素
   還式基を表わし、この環は１または２個の窒素ヘテロ原
   子を含有し、場合によりさらに窒素、酸素および硫黄か
   ら選択されるもう１個のヘテロ原子を有し、その際、Ａ
   ｒ¹は窒素ヘテロ原子に隣接するオキソ置換基を有し、
   前記の窒素ヘテロ原子はアルキルまたは置換アルキル置
   換基を有する請求項１記載の式Ｉのベンゾジオキソール
   誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法にお
   いて、適当な非置換の複素還式基をアルキル化剤と反応
   させ、こうして得られた複素還式塩を酸化することから
   なるが、ただし、Ａｒ¹、Ｒ²またはＲ³中にアミノ、ア
   ルキルアミノまたはヒドロキシ基が存在する場合、この
   ような基は通常の保護基により保護されることができ、
   またはこのような基は保護される必要はなく、その後、
   Ａｒ¹、Ｒ²およびＲ³中の不所望の保護基を通常の方法
   により除去することからなるベンゾジオキソール誘導体
   またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項１から４までのいずれか１項記載
   の式Ｉのベンゾジオキソール誘導体またはその調剤学的
   に認容性の塩からなるロイコトリエンが介在する疾患お
   よび症状の治療に使用する医薬品。