KR100703058B1 - 신규 스피로 화합물 - Google Patents

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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 신규 스피로 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005030830867-pat00001
(1)
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2는 수소원자, 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알콕시기이다.
스피로 화합물, 이나무

Description

신규 스피로 화합물{Novel spiro compound}
도 1은 본 발명의 이데솔리드의 상대적 배위를 나타내는 X-레이 구조를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 이데솔리드의 ESIMS(ElectroSpray Ionization Mass Spectroscopy) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명의 이데솔리드의 EIMS(Electro Impact Mass Spectroscopy) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 4는 본 발명의 이데솔리드의 HRFABMS(High Resolution Fast Atomic Bombardment Mass Spectroscopy) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 이데솔리드의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 이데솔리드의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 7은 본 발명의 이데솔리드의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 8은 본 발명의 이데솔리드의 HMQC(Heteronuclear Multiple Quantum Correlation) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 9은 본 발명의 이데솔리드의 HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 10은 본 발명의 이데솔리드의 1H-1H COSY(Correlation spectroscopy) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 신규 스피로 화합물에 관한 것이 다:
Figure 112005030830867-pat00002
(1)
상기 식에서, R1 및 R2의 정의는 하기와 같다.
이나무(Idesia polycarpa Maxim.)는 이나무과(Flacourtiaceae)에 속하는 낙엽활엽 교목으로 우리나라를 비롯하여 중국, 일본, 대만 등의 아시아 지역에서 자생한다. 주로 산지의 숲에서 높이 15m 정도로 자라며 수피는 회갈색을 띠고 굵은 가지가 사방으로 퍼진다. 자웅이주로서 4~5월에 연한 연녹색의 꽃이 총상화서로 핀다. 열매는 장과이며 둥글고 지름 8~10mm인데, 9~11월에는 성숙하여 황적색을 띤다. 우리나라에서는 그 종자를 산동자(山桐子)라고 하고 잎은 산동엽(山桐葉)이라고 하여 각각 살충작용과 지혈작용이 있다고 알려져 있으나 실제 민간에서 약용으로 사용하였다는 기록은 거의 없고 주로 정원수ㆍ분재 등 관상용으로 사용한다. 지금까지 이 식물로부터 분리되었다고 보고된 물질들로는 페놀성 글리코사이드(phenolic glycoside)류인 이데스카핀(idescarpin), 이데신(idesin), 살리레핀(salirepin) 등이 있으며 알칼로이드 계열 물질로 페나진(phenazine) 화합물들이 있다.
이에 본 발명자들은 지질다당질(lipopolysaccharide: LPS)로 NO 생성을 유도한 BV2 미세아교세포(microglial cell)를 검색계로 하여 염증반응에 의한 과도한 NO 생성을 억제하는 물질을 천연물로부터 찾고자 하였다. 그 결과 이나무 열매의 총메탄올 추출물이 유의성있는 NO 생성 저해활성을 보였으므로 이로부터 활성물질 분리를 시도하였으며, 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 신규 스피로 화합물을 최초로 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 신규한 스피로 화합물 및 그의 염증제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 신규 스피로 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005030830867-pat00003
(1)
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2는 수소원자, 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알콕시기이다.
또한 본 발명은 특히 하기 화학식 (2)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112005030830867-pat00004
(2)
상기의 화학식 (1)의 구조를 갖는 화합물 중, R1이 메틸기이고 R2가 수소원자인 상기 화학식 (2)의 화합물은 천연에서 처음 분리 보고되는 신규화합물로 이데솔리드(Idesolide)로 명명하였다.
하기 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 본 발명의 화합물들은 우수한 항염증 효과를 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 이나무 추출물을 포함하는 항염증제를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 이나무 추출물이 적용가능한 염증질환은, 제한되지는 않지만, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기 등을 포함한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 스피로 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005030830867-pat00005
(1)
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2는 수소원자, 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알콕시기이다.
본 발명에 있어서, 알킬기는 예컨대, 탄소 원자의 수가 1 내지 6개, 바람직 하게는 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소기를 의미하는 것으로, 구체적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 예로 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기일 수 있다.
본 발명에 있어서, 알콕시기는 예컨대, 탄소 원자의 수가 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄형의 알콕시기를 포함하는 기를 말하며, 구체적으로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 헥톡시기 등을 예로 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시, 부톡시일 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 총칭한다.
또한 상기 알킬기 또는 알콕시기는 통상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 본 발명에 있어서 치환기는 수소, 할로겐기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 사용할 수 있고, 이러한 치환기로 한정된 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 (1)의 스피로 화합물은 이나무의 추출물로부터 분리하거나, 분리, 정제한 상기 화학식 (2)의 화합물인 이데솔리드로부터 당기술분야의 통상의 합성방법을 사용하여 합성할 수도 있다.
상기 이데솔리드의 구체적인 추출방법은 하기 실시예에 나타나 있으며, 실시 예에서는 비록 알콜 및 이의 분획물에서의 추출방법 만을 기재하고 있으나, 기타 다른 유기 용매의 사용을 배제한 것은 아니다. 또한 하기 실시예에서는 이나무의 열매로부터 추출물을 제조하였으나, 이나무의 기타 부위, 예컨대, 전초의 사용을 배제한 것은 아니다.
본 발명은 또한 이나무 열매의 유기용매로 추출한 퇴행성 뇌신경계 질환 예방 및 치료 활성을 갖는 이나무 추출물을 제공한다. 상기 유기용매는 통상 사용할 수 있는 모든 용매가 가능하며, 바람직하게는 C1-4알콜, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있다. 또한 본 발명은 상기 C1-4알콜의 이나무 조 추출물을 극성에 따라 n-헥산, CHCl3, EtOAc 및 n-BuOH로 분획화한 분획물을 제공한다.
상기 이나무 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리, 정제한 상기 화학식 (1)의 이데솔리드의 항염증 활성을 그리스 분석(Griess assay) 방법을 이용하여 이 화합물이 BV2 미세아교세포에서 지질다당질에 의해 유도된 NO생성에 미치는 영향을 측정한 결과, 이나무 추출물, 그의 분획물, 특히 CHCl3 분획물, 및 이데솔리드가 우수한 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 이나무 추출물, 그 분획물 또는 화학식 (1)의 화합물은 약제학적 분야에서 공지의 방법의 의해 제제화될 수 있고, 그 자체 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형체 등과 혼합하여 약제학적으로 통상으로 허용되는 약학적 제제, 예를들면 주사제, 액제, 시럽제, 정제, 캡슐제 등으로 제제화될 수 있으며, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 통상의 약제학적 방법으로 약제학적으로 허용되는 무 기 또는 유기염으로 전환될 수 있다. 또한 이들은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 이나무 추출물, 그 분획물 또는 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 배설속도, 환자의 연령 및 체중, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일 0.01∼500mg/kg, 바람직하게는 0.1∼200mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 본 발명의 이나무 추출물, 그 분획물은 일일 1∼500mg을 1 내지 3회 투여할 수 있다. 본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 일일 0.1∼100mg을 1 내지 3회 투여할 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형 제제는 필요에 따라 일정시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며, 본 발명의 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용된 시약 및 기기는 하기와 같다.
1H 및 13C NMR은 Bruker AMX 400 스펙트로미터를 사용하였으며, HMQC(Heteronuclear Multiple Quantum Correlation), HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation) 및 1H-1H COSY(Correlation Spectroscopy) NMR도 동일 스펙트로미터를 사용하였다. 용매는 내부 표준품을 사용하였다. ESIMS(ElectroSpray Ionization Mass Spectroscopy) 스펙트럼은 VG Trio II 스펙트로미터를 사용하였고, FAB-MS은 매트릭스로서 PEG600/글리세롤을 사용한 직접 삽입 시스템(direct inlet system)을 갖는 VG 70-VSEQ 매스 스펙트로미터를 사용하였다. 고해상도(High resolution) 매스 스펙트럼 분석은 JEOL JMS AX 505 WA 스펙트로미터를 사용하였다. FT-IR 스펙트럼은 Perkin Elmer 1710 스펙트로포토미터로 기록하였다. 선광도(Optical rotation)은 Jasco DIP-1000 디지탈 폴라리미터(polarimeter)로 기록하였다.
실시예 1. 이나무의 추출 및 분획화
이나무의 열매는 2003년 9월 전라남도 광양시 백운산에서 채집하여 건조되지 않은 열매 (9kg)을 분쇄기를 이용하여 잘게 간 후, 10L 메탄올로 상온에서 3회 추출하였다. 메탄올 추출물을 감압농축하여 1.2kg의 엑스를 얻고 이를 극성에 따라 n-헥산 (180g), CHCl3 (32g), EtOAc (440g) 및 n-BuOH (548g)로 분획하여 각 분획의 활성을 하기 실험예와 같이 검색한 결과 CHCl3 분획 (32g)이 가장 높은 활성을 나타내었다.
실시예 2. 이나무의 CHCl 3 분획으로부터 이데솔리드의 분리 및 구조결정
실시예 1에서 얻은 CHCl3 분획을 H2O과 MeOH의 혼합용매를 전개용매로 하여 역상(reversed-phase: RP) 레진 컬럼 크로마토그라피를 수행하여 8개의 소분획 (C-I∼C-VIII)을 얻었다. 이 중 소분획 C-IV에 대하여 CHCl3과 MeOH의 혼합용매를 전개용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 2개의 서브분획을 얻었다(CII-1과 CII-2). CII-1 분획에 대해 반-분취(semi-preparative) HPLC (Microsorb C18 80-299, 10×250mm, H2O:MeOH = 80:20, 20ml/min, tr=25.8min)를 실시하여 무색의 투명한 결정 (200mg)을 얻었다(mp 141.0∼143.0℃, [α]25 D = -230.0 °(c 1.0 CHCl3). 이 화합물은 아니스알데하이드(anisaldehyde)-H2SO4 발색시약으로 처리한 후 온도를 가할 때 옅은 분홍색으로 발색하였다.
ESIMS(ElectroSpray Ionization Mass Spectroscopy)로부터 m/z 363 [M+Na]+의 피크를 얻었고 다시 HRFABMS(High Resolution Fast Atomic Bombardment Mass Spectroscopy)로부터 얻은 m/z 341.1246 [M+H]+로 확인하였다. 이를 통하여 분자식이 C16H20O8 (calcd. 340.33)인 화합물로 추정하였다.　IR 스펙트럼에서 나타나는 3364, 2954 및 1735 cm-1의 피크를 통하여 히드록실기, 메틸렌 및 카보닐 결합이 존재함을 추정할 수 있었다. 1H NMR 스펙트럼을 통해서는 두 개의 메톡실기과 네 개의 올레핀성 프로톤이 존재함을 알 수 있었다. 13C NMR 스펙트럼을 통해 각각 두 개의 카보닐기, 네 개의 메틴(methine), 두 개의 2-산화된 4급(di-oxygenated quaternary) 카본, 두 개의 1-산화된(mono-oxygenated) 4급 카본, 두개의 메톡실 카본 및 네 개의 메틸렌 카본으로 이루어진 16개의 카본을 확인할 수 있었다. 비슷한 화학 변위를 가진 카본들이 두개씩 짝을 지어 나타나는 것으로 미루어 보아 이 화합물은 유사한 골격의 두개의 서브유니트로 구성되어 있으며 각각의 서브유니트는 8개의 카본으로 구성된 것으로 추정할 수 있었다. 각 서브유니트의 1H와 13C NMR 스펙트럼은 이나무과 식물인 호말륨 셀라니컴(Homalium ceylanicum)에서 분리, 보고된 화합물인 1-히드록시-6-옥소시클로헥스-2-엔산 메틸 에스테르와 매우 유사한 양상을 나타내었다. 13C NMR 스펙트럼에서 1-히드록시-6-옥소시클로헥스-2-엔산 메틸 에스테르에 존재하는 케톤기에 해당하는 피크가 없고 2-산화된 카본에 해당하는 피크 (δC 110.81 또는 102.03)가 존재하는 차이를 나타내었다. 2D 1H-1H COSY 스펙트럼으로부터 δH 5.43에 해당하는 이중결합 위치의 3' 프로톤 피크가 4'번, 5'번 및 6'번 프로톤과 상관(correlation)하는 것을 관찰할 수 있었고 HMBC 스펙트럼으로부터 같은 결과를 확인할 수 있었다. HMBC 스펙트럼을 통해서 4'번 프로톤이 2'번, 5'번, 6'번 카본과 상관하고 3'번 프로톤이 1'번, 5'번 카본과 상관함을 확인하여 시클로헥센 환의 구조를 포함하는 것을 확인하였다. 또한 메톡실기가 결합되어있는 에스테르 카보닐 카본이 3'번 프로톤과 상관하는 것을 관찰함으로써 결합위치를 결정하였다. 이상의 결과를 통해 각각의 서브유니트는 2-산화된 시클로헥센산 메틸 에스테르로 구성되어있음을 추정하였다. 따라서 한 서브유니트의 3a번, 7a번 카본이 다른 서브유니트의 1'번, 2'번 카본과 산소를 사이에 두고 결합하였을 것으로 추측할 수 있다. 이러한 결과를 바탕으로 두 가지 구조를 유추해보았다. 그 첫 번째 것으로는 두개의 서브유니트가 7a번과 1'번 카본 사이에 산소가 결합하여 이루어진 것으로 이 경우에는 3a번과 7a번 카본과 산소가 연결되어 에폭사이드를 형성하여야 한다. 그러나 이러한 화학구조를 이룰 경우 1'번 카본에 결합된 유리된 히드록실기 때문에 두 서브유니트 간의 결합이 매우 불안정해지므로 이 가설은 제외되었다. 3a번, 7a번, 1'번 및 2'번 카본이 완전히 치환된 4급 탄소이기 때문에 2D NMR을 비롯한 스펙트럼 데이타는 두 서브유니트간의 결합에 대한 충분한 정보를 제공할 수 없었다. 따라서 이 화합물에 대해 단결정 X-선 회절 분석(single-crystal X-ray diffraction study)을 수행하여 두 서브유니트간의 결합위치를 확인하고 입체구조를 결정하였다. 이상의 결과를 통하여 이 화합물을 디메틸(2S*, 2'R*,3aR*,7aS*)-2',7a-디히드록시-6,7,3a,7a-테트라히드로스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로헥스-3-엔]-2',3a-디카복실레이트로 결정하였으며 이데솔리드(idesolide)로 명명하였다. 이 화합물은 독특한 스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로헥센){spiro(1,3-benzodioxole-2,1'-cyclohexene)}골격을 가진 화합물로 천연에서 처음으로 분리, 보고되는 물질이다.
표 1. 이데솔리드의 1H 및 13C NMR 데이타 및 2차원 NMR 상관관계(CDCl3)
Figure 112005030830867-pat00006
도식 1. 이데솔리드의 구조 및 주요 HMBC 상관 관계
Figure 112005030830867-pat00007
실험예. 항염증 효과의 측정
그리스(Griess) 분석 방법(J. immunol. 151, 1473-1481 (1993), Neuropharmacol. 33, 1425-1430 (1994))을 이용하여, 본 발명의 이나무 추출물, 분획물 및 이데솔리드가 BV2 미세아교세포에서 지질다당질에 의해 유도된 NO생성에 미치는 영향을 알아보았다. 상기 그리스 분석 방법을 요약하면 하기와 같다. 1. 웰플레이트에 BV2 세포를 분주; 2. 24시간 배양한 후 페놀레드 없는 DMEM(Delbecco's modified eagle medium)으로 배지를 바꿈; 3. 샘플을 처리하고 1시간 후에 지질다당질를 처리; 4. 24시간 뒤 배지를 취하고 동량의 그리스 시약을 가하여 상온에서 10분간 방치; 5. 550nm에서 흡광도를 측정하고 NaNO2를 이용한 표준 곡선으로부터 아질산염 농도를 환산.
상기 그리스 분석의 결과를 하기 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다. 하기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 이데솔리드의 경우, 지질다당질 100ng/ml 투여 24시간 후 측정되는 아질산염(nitrite)은 10.46 ± 0.88 μmol로 지질다당질를 투여하지 않은 경우의 2.26 ± 0.25 μmol에 비해 5배 이상 증가하였다. 10 μmol의 화합물 이데솔리드를 지질다당질 투여 1시간 전에 전처리하였을 경우에는 아질산염의 양이 2.30 ± 0.10 μmol로 지질다당질만 투여한 경우를 100%로 봤을 때 80% 이상의 아질산염를 감소시켰다. 이러한 결과로부터 본 발명의 이데솔리드가 과도한 NO의 생성을 억제함으로써 우수한 항염증작용을 나타냄을 알 수 있다.
표 1. 이나무 추출물 및 분획물의 NO생성 저해 활성
Figure 112005030830867-pat00008
표 2. 이데솔리드의 NO생성 저해 활성
Figure 112005030830867-pat00009
이하, 제제 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제제 실시예 1
이데솔리드 10mg
주사용 멸균증류수 적량
pH조절제 적량
이데솔리드를 주사용 증류수에 용해하고 pH 조절제로 pH 약 7.6로 조절한 다 음 전체를 2ml로 한 후, 2ml용량의 앰플에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제 실시예 2
실시예 1의 이나무 총 메탄올추출물 10mg
유당 100mg
전분 100mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제 실시예 3
이데솔리드 5mg
유당 100mg
전분 93mg
탈크 2mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 상기 화학식 (1)의 신규한 스피로 화합물을 제공하며, 상기 스피로 화합물은 염증제로서 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는 스피로 화합물:
    Figure 112006088892836-pat00010
    (1)
    상기 식에서, R1은 수소원자 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2는 수소원자, 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1∼6의 알콕시기이며,
    상기 알킬기 및 알콕시기의 치환기는 할로겐기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 및 헥실기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (2)인 화합물:
    Figure 112005030830867-pat00011
    (2)
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 항염증제.
  4. 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 이나무 추출물, 또는 그의 분획물을 포함하는 항염증제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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