JPH07149752A - イノシトール誘導体およびその製造法 - Google Patents
イノシトール誘導体およびその製造法Info
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- JPH07149752A JPH07149752A JP5231593A JP5231593A JPH07149752A JP H07149752 A JPH07149752 A JP H07149752A JP 5231593 A JP5231593 A JP 5231593A JP 5231593 A JP5231593 A JP 5231593A JP H07149752 A JPH07149752 A JP H07149752A
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- myo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 光学活性新規ミオイノシトール三リン酸及び
その製造法の提供 【構成】 一般式１ａ又は１ｂで表される光学活性ミオ
イノシトール類ならびに当該化合物の何れか一つの水酸
基がアセチル基等でアシル化された光学活性ミオイノシ
トール類、およびアシル化された光学活性ミオイノシト
ール化合物にリン酸化剤を作用させることより成るミオ
イノシトール（１，４，６）三リン酸もしくは（１，
４，５）三リン酸の製造方法。 〔Ｒ１，Ｒ２は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ１，Ｒ２の両端が連結したメチレン基を表
す。〕
その製造法の提供 【構成】 一般式１ａ又は１ｂで表される光学活性ミオ
イノシトール類ならびに当該化合物の何れか一つの水酸
基がアセチル基等でアシル化された光学活性ミオイノシ
トール類、およびアシル化された光学活性ミオイノシト
ール化合物にリン酸化剤を作用させることより成るミオ
イノシトール（１，４，６）三リン酸もしくは（１，
４，５）三リン酸の製造方法。 〔Ｒ１，Ｒ２は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ１，Ｒ２の両端が連結したメチレン基を表
す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性なミオイノシト
ール誘導体およびその製造法に関する。
ール誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】ミオイノシトールおよびその誘導体は生体
細胞内で各種多様な生物活性を有する。特にミオイノシ
トールの三リン酸、四リン酸等化合物は、細胞内情報伝
達系のセカンドメッセンジャーとして、細胞内小胞体か
らＣａ2+の放出ないしＣａ2+の放出抑制等の作用を有
し、その利用、応用範囲は広い。
細胞内で各種多様な生物活性を有する。特にミオイノシ
トールの三リン酸、四リン酸等化合物は、細胞内情報伝
達系のセカンドメッセンジャーとして、細胞内小胞体か
らＣａ2+の放出ないしＣａ2+の放出抑制等の作用を有
し、その利用、応用範囲は広い。
【０００３】
【従来の技術】光学的不活性なミオイノシトールから光
学的活性なＤ−ミオイノシトール（１，４，５）三リン
酸を得る方法は、Tetrahedron Lett., 27, 3157(1986),
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1992, 729, Tetrah
edron Lett., 28, 2305(1987),J. Am.Chem. Soc., 109,
3478(1987), Rec. Trav. Ckim, Pays Bus, 107, 395(1
988), Zh. Org, Khim., 24, 1342(1988)等数多く発表さ
れている。
学的活性なＤ−ミオイノシトール（１，４，５）三リン
酸を得る方法は、Tetrahedron Lett., 27, 3157(1986),
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1992, 729, Tetrah
edron Lett., 28, 2305(1987),J. Am.Chem. Soc., 109,
3478(1987), Rec. Trav. Ckim, Pays Bus, 107, 395(1
988), Zh. Org, Khim., 24, 1342(1988)等数多く発表さ
れている。
【０００４】これらの方法はいずれもメントキシアセチ
ル、カンファー酸を作用させ、ジアステレオマーを作り
光学分割するものであり、全工程数が多く収率は低い。
ル、カンファー酸を作用させ、ジアステレオマーを作り
光学分割するものであり、全工程数が多く収率は低い。
【０００５】イノシトール誘導体を酵素的加水分解する
ことにより光学活性な化合物を得る報告；Helv, Chim.
Acta,. 71, 1367(1988) があり、又、酵素を用いて各種
化合物をエステル化する報告；J. Biotech, 22,227(199
2)およびBiocatal, Ind., 1991，193がある。さらに
１，２；５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−、１，
２；３，４−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシト
ールをエステル化して光学活性化合物を得るという報
告：Tetrahedron Lett., 33，1911(1992)もある。
ことにより光学活性な化合物を得る報告；Helv, Chim.
Acta,. 71, 1367(1988) があり、又、酵素を用いて各種
化合物をエステル化する報告；J. Biotech, 22,227(199
2)およびBiocatal, Ind., 1991，193がある。さらに
１，２；５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−、１，
２；３，４−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシト
ールをエステル化して光学活性化合物を得るという報
告：Tetrahedron Lett., 33，1911(1992)もある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ミオイ
ノシトール（１，４，５）三リン酸、ミオイノシトール
（１，４，６）三リン酸等の有用なイノシトール誘導体
を、より簡便に製造する方法を検討してきたが、従来に
なく短工程でそれを製造する方法を見出した。即ちその
製造工程ではイノシトール誘導体のラセミ体にアシル化
剤を酵素の存在下に作用させて、一方のエナンチオマー
を位置選択的および立体選択的にアシル化できること、
したがってアシル化されたイノシトール誘導体もアシル
化されなかったイノシトール誘導体も、ほぼ完全に光学
活性である新規なイノシトール誘導体を得ることを見出
し本発明に到達した。
ノシトール（１，４，５）三リン酸、ミオイノシトール
（１，４，６）三リン酸等の有用なイノシトール誘導体
を、より簡便に製造する方法を検討してきたが、従来に
なく短工程でそれを製造する方法を見出した。即ちその
製造工程ではイノシトール誘導体のラセミ体にアシル化
剤を酵素の存在下に作用させて、一方のエナンチオマー
を位置選択的および立体選択的にアシル化できること、
したがってアシル化されたイノシトール誘導体もアシル
化されなかったイノシトール誘導体も、ほぼ完全に光学
活性である新規なイノシトール誘導体を得ることを見出
し本発明に到達した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】一般式１ａの代表的化合
物は２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトー
ル、２，３−Ｏ−イソプロピリジン−ミオイノシトール
である。この鏡像体の代表的化合物は一般式１ｂの１，
２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシトール、１，２
−Ｏ−イソプロピリジンミオイノシトールである。
物は２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトー
ル、２，３−Ｏ−イソプロピリジン−ミオイノシトール
である。この鏡像体の代表的化合物は一般式１ｂの１，
２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノシトール、１，２
−Ｏ−イソプロピリジンミオイノシトールである。
【０００８】ミオイノシトールにシクロヘキサノンを作
用させると２，３−シクロヘキシリジンミオイノシトー
ルとその鏡像体の混合物即ちラセミ体１ａ＋１ｂが生成
する。これに、酵素の存在下にアシル化剤を作用させる
と、図に示すようにほぼ完全に光学活性な３−アセチル
−１，２−Ｏ−シクロヘキシリジンミオイノシトール
（図中２ｂ）と２，３−Ｏ−シクロヘキシリジン−ミオ
イノシトール（図中１ａ）が得られるという驚くべきこ
とが見出された。２ｂを脱アシル化することにより１，
２−Ｏ−シクロヘキシリジン−ミオイノシトール（１
ｂ）を得ることができる。このようにして光学活性ミオ
イノシトール類式１ａ，１ｂおよび式２ａ，２ｂで示さ
れる化合物が極めて用意に得られる。この工程に使用す
る酵素としては各種エステラーゼ、各種リパーゼ、各種
アシラーゼなどがよく、特にリパーゼが好ましく、例え
ばリパーゼＣＥＳ、リパーゼＰが好適に用いられる。精
製品、粗製品、菌体担持された酵素等が用いられる。ア
シル化剤としては、カルボン酸無水物、カルボン酸ビニ
ル、トリクロロメチルアセテート、ｐ−ニトロフェニル
アセテート等が用いられる。溶媒は通例有機溶媒例えば
ジオキサン、エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド等が用いられる。
用させると２，３−シクロヘキシリジンミオイノシトー
ルとその鏡像体の混合物即ちラセミ体１ａ＋１ｂが生成
する。これに、酵素の存在下にアシル化剤を作用させる
と、図に示すようにほぼ完全に光学活性な３−アセチル
−１，２−Ｏ−シクロヘキシリジンミオイノシトール
（図中２ｂ）と２，３−Ｏ−シクロヘキシリジン−ミオ
イノシトール（図中１ａ）が得られるという驚くべきこ
とが見出された。２ｂを脱アシル化することにより１，
２−Ｏ−シクロヘキシリジン−ミオイノシトール（１
ｂ）を得ることができる。このようにして光学活性ミオ
イノシトール類式１ａ，１ｂおよび式２ａ，２ｂで示さ
れる化合物が極めて用意に得られる。この工程に使用す
る酵素としては各種エステラーゼ、各種リパーゼ、各種
アシラーゼなどがよく、特にリパーゼが好ましく、例え
ばリパーゼＣＥＳ、リパーゼＰが好適に用いられる。精
製品、粗製品、菌体担持された酵素等が用いられる。ア
シル化剤としては、カルボン酸無水物、カルボン酸ビニ
ル、トリクロロメチルアセテート、ｐ−ニトロフェニル
アセテート等が用いられる。溶媒は通例有機溶媒例えば
ジオキサン、エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド等が用いられる。
【０００９】反応温度は通常室温でもよく、反応時間は
１〜１００時間でよい。
１〜１００時間でよい。
【００１０】次に図の化合物１ａに酵素を存在させない
でアシル化剤を作用させると、化合物３ａと化合物４ａ
が生成する。３ａと４ａを分離後又は分離することな
く、フリーの水酸基を通常の方法でリン酸化すると、化
合物５ａおよび６ａが得られる。５ａおよび６ａを接触
水素化分解すると生成したフリーのリン酸により２．３
倍の脱保護がおこる。ついでアルカリ処理により脱アシ
ル化するとＤ−ミオイノシトール（１，４，５）Ｐ3
（９）およびＤ−ミオイノシトール（１，４，６）Ｐ3
（１１）が得られる。１ｂからスタートすると、同様に
して、３ｂ，４ｂ，５ｂ，６ｂ，７ｂ，８ｂ，Ｌ−Ｉｎ
ｓ（１，４，５）Ｐ3 ，Ｌ−Ｉｎｓ（１，４，６）Ｐ3
が得られる。１ａ，１ｂから３ａ，３ｂ，４ａ，４ｂを
得るためのアシル化剤は、１ａ，１ｂから２ａ，２ｂを
得る場合と同様である。またモレキュラーシーブを加え
ると反応収率が上昇する。
でアシル化剤を作用させると、化合物３ａと化合物４ａ
が生成する。３ａと４ａを分離後又は分離することな
く、フリーの水酸基を通常の方法でリン酸化すると、化
合物５ａおよび６ａが得られる。５ａおよび６ａを接触
水素化分解すると生成したフリーのリン酸により２．３
倍の脱保護がおこる。ついでアルカリ処理により脱アシ
ル化するとＤ−ミオイノシトール（１，４，５）Ｐ3
（９）およびＤ−ミオイノシトール（１，４，６）Ｐ3
（１１）が得られる。１ｂからスタートすると、同様に
して、３ｂ，４ｂ，５ｂ，６ｂ，７ｂ，８ｂ，Ｌ−Ｉｎ
ｓ（１，４，５）Ｐ3 ，Ｌ−Ｉｎｓ（１，４，６）Ｐ3
が得られる。１ａ，１ｂから３ａ，３ｂ，４ａ，４ｂを
得るためのアシル化剤は、１ａ，１ｂから２ａ，２ｂを
得る場合と同様である。またモレキュラーシーブを加え
ると反応収率が上昇する。
【００１１】水酸基のリン酸化の際、Ｏ−キシリレン−
Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホアミジド、Ｏ，Ｏ−ジベンジル
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホアミジドでリン酸化し
ついでＰの３価を５価にＩ2 へメタクロロ過安息香酸な
どで酸化する。あるいはテトラベンジルピロホスフェー
ト等を用いてリン酸化するＯ−キシリレン基又はベンジ
ル基は接触水素分解により除去でき、同時にシクロヘキ
シリデン、イソプロピリデン基は加水分解して脱離され
る。５位又は４位のアシル基はアンモニア、水酸化ナト
リウム等の塩基で除去できる。
Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホアミジド、Ｏ，Ｏ−ジベンジル
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホアミジドでリン酸化し
ついでＰの３価を５価にＩ2 へメタクロロ過安息香酸な
どで酸化する。あるいはテトラベンジルピロホスフェー
ト等を用いてリン酸化するＯ−キシリレン基又はベンジ
ル基は接触水素分解により除去でき、同時にシクロヘキ
シリデン、イソプロピリデン基は加水分解して脱離され
る。５位又は４位のアシル基はアンモニア、水酸化ナト
リウム等の塩基で除去できる。
【００１２】この方法即ち、３ａ，３ｂ，５ａ，５ｂ，
７ａ，７ｂを経由する方法により、ミオイノシトール
（１，４，５）三リン酸（Ins （１，４，５）Ｐ3
（９）が容易に得られる。又４ａ，４ｂ，６ａ，６ｂ，
８ａ，８ｂを経由する方法により、新規化合物ミオイノ
シトール（１，４，６）三リン酸（１０）を得ることが
できる。
７ａ，７ｂを経由する方法により、ミオイノシトール
（１，４，５）三リン酸（Ins （１，４，５）Ｐ3
（９）が容易に得られる。又４ａ，４ｂ，６ａ，６ｂ，
８ａ，８ｂを経由する方法により、新規化合物ミオイノ
シトール（１，４，６）三リン酸（１０）を得ることが
できる。
【００１３】以下実施例をもって本発明をより詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されない。
明するが、本発明はこれに限定されない。
【００１４】
［実施例１］ シクロヘキシリデン−ミオイノシトールの酵素による分
割 Ｄ＋ＬＯ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール３０
ｍｇと無水ジオキサンの混合物に、無水酢酸６５μｌと
天野リパーゼＣＥＳ２８３ｍｇを加え、室温で４６時間
攪拌する。酵素も濾過してとり除いた液を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフにより、Ｄ−３−Ｏ−
アセチル−１、２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノ
シトール（２ｂ）１６．８ｍｇ、４９％と、１，−２，
３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール（１
ａ）１４．５ｍｇ、４９％を得た。 2b Rf0.29(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.150-155 ℃(CH2Cl2)［α］D 21 ＋28.6°(c1.75,metha
nol,％ee）、IR(nujol)3400,1740,1240,1160,1100,104
0,940,860,770cm-1、1H NMR(CDCl3) ，δ 1.30-1.78(m,
10H,cyclohexylidene) ，2.18(s,3H,acetyl) ，3.38(d
d,1H,J34＝10.1Hz,J56＝9.8Hz,H-5)，3.62(dd,1H,J45＝
10.1Hz,J43＝7.3Hz,H-4)，3.78(dd,1H,J61＝J65 ＝9.8H
z,H-6)，4.05(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32 ＝4.4Hz,H-3)，4.
42(dd,1H,J21＝J23 ＝4.4Hz,H-2)，5.03(dd,1H,J16＝9.
8Hz,J12 ＝4.4Hz,H-1)，Calcd, for C14H22O7 ；C,55.6
1 ；H,7.35％,Found,C,55.7 ％；H,7.61％ 1a Rf0.10(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.188-189 ℃(from methanol) ，［α］D 21 ＋35.40(c
1.75,methanol,％ee）、IR cm-1 ，1H NMR(CD3OD)，δ
1.35-1.78(m,10H,cyclohexylidene) ，3.11(dd,1H,J54
＝10.1Hz,J56＝9.2Hz,H-5)，3.52(dd,1H,J45＝10.1Hz,J
43＝7.3Hz,H-4)，3.58(dd,1H,J61＝9.5Hz,J 65 ＝9.2Hz,
H-6)，3.66(dd,1H,J16＝9.5Hz,J12 ＝4.0Hz,H-1)，3.92
(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32＝4.9Hz,H-3)，4.36(dd,1H,J23
＝4.9Hz,J21＝4.0Hz,H-2) ［実施例２〜４］実施例１と同様にして反応と後処理を
行い化合物２ｂと１ａを得た。
割 Ｄ＋ＬＯ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール３０
ｍｇと無水ジオキサンの混合物に、無水酢酸６５μｌと
天野リパーゼＣＥＳ２８３ｍｇを加え、室温で４６時間
攪拌する。酵素も濾過してとり除いた液を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフにより、Ｄ−３−Ｏ−
アセチル−１、２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノ
シトール（２ｂ）１６．８ｍｇ、４９％と、１，−２，
３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール（１
ａ）１４．５ｍｇ、４９％を得た。 2b Rf0.29(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.150-155 ℃(CH2Cl2)［α］D 21 ＋28.6°(c1.75,metha
nol,％ee）、IR(nujol)3400,1740,1240,1160,1100,104
0,940,860,770cm-1、1H NMR(CDCl3) ，δ 1.30-1.78(m,
10H,cyclohexylidene) ，2.18(s,3H,acetyl) ，3.38(d
d,1H,J34＝10.1Hz,J56＝9.8Hz,H-5)，3.62(dd,1H,J45＝
10.1Hz,J43＝7.3Hz,H-4)，3.78(dd,1H,J61＝J65 ＝9.8H
z,H-6)，4.05(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32 ＝4.4Hz,H-3)，4.
42(dd,1H,J21＝J23 ＝4.4Hz,H-2)，5.03(dd,1H,J16＝9.
8Hz,J12 ＝4.4Hz,H-1)，Calcd, for C14H22O7 ；C,55.6
1 ；H,7.35％,Found,C,55.7 ％；H,7.61％ 1a Rf0.10(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.188-189 ℃(from methanol) ，［α］D 21 ＋35.40(c
1.75,methanol,％ee）、IR cm-1 ，1H NMR(CD3OD)，δ
1.35-1.78(m,10H,cyclohexylidene) ，3.11(dd,1H,J54
＝10.1Hz,J56＝9.2Hz,H-5)，3.52(dd,1H,J45＝10.1Hz,J
43＝7.3Hz,H-4)，3.58(dd,1H,J61＝9.5Hz,J 65 ＝9.2Hz,
H-6)，3.66(dd,1H,J16＝9.5Hz,J12 ＝4.0Hz,H-1)，3.92
(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32＝4.9Hz,H-3)，4.36(dd,1H,J23
＝4.9Hz,J21＝4.0Hz,H-2) ［実施例２〜４］実施例１と同様にして反応と後処理を
行い化合物２ｂと１ａを得た。
【００１５】 実施例 酵素 重量 AC O 反応 収率（１１：１） 当量 当量 時間 ２ｂ １ａ ２ リパーゼP ５ ６ １３ 32（ 8：92） 67（65：35） ３ 〃 ８ ８ ２２ 46（ 5：95） 53（84：16） ４ 〃 １１ ８ ４６ 49（10：90） 43（100: 0） ［実施例５］Ｄ−６−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シク
ロヘキシリデン−ミオイノシトール（３ａ）とＤ−５−
Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ
イノシトール（４ａ） 化合物１ａ（６５ｍｇ，0.252 mmol）と、ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ中に粉末モレキュラーシーブ４Ａ ９８
ｍｇと無水酢酸（２４０μｌ，2.546 mmol）を加え、室
温で８４時間攪拌した。モレキュラーシーブを濾取して
取り除き、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフに
かけ３ａと４ａの混合物５６ｍｇ、７４％を得た。元素
分析Ｃ14Ｈ22Ｏ7 として計算値Ｃ，55.61 ；Ｈ，7.35
％、実験値Ｃ，55.27 ；Ｈ，7.30％。この混合物をクロ
ロホルムから再結晶して３ａと４ａの純品を得た。 3a Rf0.31(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.159-160 ℃(from chloroform/hexane)，［α］D 21 ＋
21.9(c1.28,methanol,100 ％ee）、IR(nujol)3450,335
0,1700,1240,1200,1150,1100,1080,1020,980,900,830,7
00 cm-1，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.18-1.80(m,10H,cycloh
exylidene) ，2.08(s,3H,acetyl) ，3.42(dd,1H,J54＝
8.9Hz,J56 ＝8.2Hz,H-5)，3.86(dd,1H,J45＝8.9Hz,J43
＝7.8Hz,H-4)，3.88(dd,1H,J16＝8.2Hz,J12 ＝4.4Hz,H-
1)，4.07(dd,1H,J34＝7.8Hz,J32 ＝5.3Hz,H-3)，4.42(d
d,1H,J23＝5.3Hz,J21 ＝4.4Hz,H-2)，5.06(t,1H,J61 ＝
J65 ＝8.2Hz,h-6), 4a Rf0.31(ethyl acetace/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.171-173.5 ℃(from)，［α］D 21 ＋35.40(c1.32,meth
anol,100 ％ee）、1H NMR(CDCl3＋CD3OD)，δ1.24-1.70
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.08(s,3H,acetyl) ，3.63
(dd,1H,J45＝9.8Hz,J43 ＝7.0Hz,H-4)，3.72(m,2H,H-1,
H-6)，4.00(dd,1H,J34 ＝7.0Hz,J32 ＝5.2Hz,H-3)，4.3
5(m,1H,H-2)，4.64(m,1H,H-5) ［実施例６］Ｄ−６−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シク
ロヘキシリデン−１，４，５−トリ−Ｏ−（ｏ−キシレ
ン−α，α’−ジイルジオキシ−ホスホリル）−ミオイ
ノシトール５ａとＤ−５−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−
シクロヘキシリデン−１，４，６−トリ−Ｏ−（ｏ−キ
シレン−α，α’−ジイル−ジオキシ−ホスホリル）−
ミオイノシトール（６ａ ３ａ と４ａの混合物（４５ｍｇ，0.15ミリモル）と、ジ
クロルメタン４mmolの溶液にテトラゾール（９８ｍｇ，
1.405 ミリモル）と、Ｏ−キシリレン−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルホスホアミジド（1.72ｍｇ，0.719 ミリモル）を室温
で加えた。混合液を室温で１時間攪拌すると完全均一溶
液となった。水（２００μｌ，11.1ミリモル）を加え、
１５分間攪拌した。−４０℃に冷却後、ｍ−クロル過安
息香酸（２１９ｍｇ，1.27ミリモル）を加え、室温で３
０分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を１０％Na2SO3，飽和NaHCO3，NaCl溶液で洗浄し、硫
酸ソーダで乾燥し、減圧乾固後カラムクロマトグラフに
かけて５ａ（５２ｍｇ，４１％）と６ａ（６１ｍｇ，４
５％）を得た。 5a Rf0.21(chloroform/actace＝4/1)、m.p.126-128 ℃
(from ethyl acetate)，［α］D 19 −20.00(c2.30,chlo
roform,100 ％ee）、IR(nujol)1740,1280,1205,1160,10
10,930,820,760cm-1 ，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.43-1.92
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.26(s,3H,acetyl) ，4.30
(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32 ＝4.6Hz,H-3)，4.69(t,1H,J23
＝J21 ＝4.6Hz,H-2)，4.75(ddd,1H,J56 ＝J54 ＝JHP ＝
9.8Hz,H-5)，4.86-5.60(m,14H,methylene,H-1,and H-4
of inositol)，5.71(t,1H,J61 ＝J6 3 ＝9.8Hz,H-6)，7.
26-7.39(m,12H,aromatic) ，Calcd,for C38H43O16P3 ；
C,53.77 ；H,5.12％，Found C,53.45 ；H,5.42％ 6a Rf0.38(chloroform/acetone＝4/1)、m.p.141.5-145
℃(from)，［α］D 19−30.7(c3.03,chloroform,100 ％
ee）、IR(nujol)cm-1 ，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.41-1.84
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.25(s,3H,acetyl) ，4.31
(dd,1H,J34＝7.2Hz,J32 ＝4.7Hz,H-3)，4.74-5.71(m,17
H,methylene and inositol) ，5.71(t,1H,J61 ＝J65 ＝
9.8Hz,H-6)，7.24-7.42(m,12H,aromatic) ，Calcd,for
C38H43O1 6P3 ；C,53.77 ；H,5.12％，Found C,53.45 ；
H,5.42％ ［実施例７］Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−三リ
ン酸（９） 化合物５ａ（４６ｍｇ，0.054 ミリモル）をメタノー
ル、水４：１混合溶媒中に５％Ｐｄ−Ｃ（５９ｍｇ）を
加え、水素ガス中１夜攪拌した。触媒を濾取したのち、
濾液を減圧蒸発乾固して粗製７を得た。７を５ｍｌの濃
アンモニア水中に加え、室温で一夜攪拌した。アンモニ
ア溶液を乾固後、セルロースカラムクロマトグラフ（Wh
atman CC-41,n-PrOH/NH4OH/H2O＝５／４／１）にかけて
９のアンモニウム塩を得た。これらＨ+ −イオン交換樹
脂カラム（Diaion SK 1B)をとおした。ついで、ピリジ
ン１滴を加えて、減圧乾固し、ピリジニウムイオンとし
た。ついでＮａ+ イオン交換樹脂（Dowex)にとおして溶
液を減圧濃縮して、９のＮａ塩の結晶（２７ｍｇ，５ａ
から定量的）を得た。（α）D 25 （アンモニウム塩）−
９．４°（Ｃ1.30，H2O ，100 ％，ee），（α）D 25
（Ｎａ塩）−１１0（Ｃ1.30，H2O ，100 ％，ee）。
ロヘキシリデン−ミオイノシトール（３ａ）とＤ−５−
Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオ
イノシトール（４ａ） 化合物１ａ（６５ｍｇ，0.252 mmol）と、ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ中に粉末モレキュラーシーブ４Ａ ９８
ｍｇと無水酢酸（２４０μｌ，2.546 mmol）を加え、室
温で８４時間攪拌した。モレキュラーシーブを濾取して
取り除き、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフに
かけ３ａと４ａの混合物５６ｍｇ、７４％を得た。元素
分析Ｃ14Ｈ22Ｏ7 として計算値Ｃ，55.61 ；Ｈ，7.35
％、実験値Ｃ，55.27 ；Ｈ，7.30％。この混合物をクロ
ロホルムから再結晶して３ａと４ａの純品を得た。 3a Rf0.31(ethyl acetate/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.159-160 ℃(from chloroform/hexane)，［α］D 21 ＋
21.9(c1.28,methanol,100 ％ee）、IR(nujol)3450,335
0,1700,1240,1200,1150,1100,1080,1020,980,900,830,7
00 cm-1，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.18-1.80(m,10H,cycloh
exylidene) ，2.08(s,3H,acetyl) ，3.42(dd,1H,J54＝
8.9Hz,J56 ＝8.2Hz,H-5)，3.86(dd,1H,J45＝8.9Hz,J43
＝7.8Hz,H-4)，3.88(dd,1H,J16＝8.2Hz,J12 ＝4.4Hz,H-
1)，4.07(dd,1H,J34＝7.8Hz,J32 ＝5.3Hz,H-3)，4.42(d
d,1H,J23＝5.3Hz,J21 ＝4.4Hz,H-2)，5.06(t,1H,J61 ＝
J65 ＝8.2Hz,h-6), 4a Rf0.31(ethyl acetace/CH2Cl2/MeOH＝20/10/3)、m.
p.171-173.5 ℃(from)，［α］D 21 ＋35.40(c1.32,meth
anol,100 ％ee）、1H NMR(CDCl3＋CD3OD)，δ1.24-1.70
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.08(s,3H,acetyl) ，3.63
(dd,1H,J45＝9.8Hz,J43 ＝7.0Hz,H-4)，3.72(m,2H,H-1,
H-6)，4.00(dd,1H,J34 ＝7.0Hz,J32 ＝5.2Hz,H-3)，4.3
5(m,1H,H-2)，4.64(m,1H,H-5) ［実施例６］Ｄ−６−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シク
ロヘキシリデン−１，４，５−トリ−Ｏ−（ｏ−キシレ
ン−α，α’−ジイルジオキシ−ホスホリル）−ミオイ
ノシトール５ａとＤ−５−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−
シクロヘキシリデン−１，４，６−トリ−Ｏ−（ｏ−キ
シレン−α，α’−ジイル−ジオキシ−ホスホリル）−
ミオイノシトール（６ａ ３ａ と４ａの混合物（４５ｍｇ，0.15ミリモル）と、ジ
クロルメタン４mmolの溶液にテトラゾール（９８ｍｇ，
1.405 ミリモル）と、Ｏ−キシリレン−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルホスホアミジド（1.72ｍｇ，0.719 ミリモル）を室温
で加えた。混合液を室温で１時間攪拌すると完全均一溶
液となった。水（２００μｌ，11.1ミリモル）を加え、
１５分間攪拌した。−４０℃に冷却後、ｍ−クロル過安
息香酸（２１９ｍｇ，1.27ミリモル）を加え、室温で３
０分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を１０％Na2SO3，飽和NaHCO3，NaCl溶液で洗浄し、硫
酸ソーダで乾燥し、減圧乾固後カラムクロマトグラフに
かけて５ａ（５２ｍｇ，４１％）と６ａ（６１ｍｇ，４
５％）を得た。 5a Rf0.21(chloroform/actace＝4/1)、m.p.126-128 ℃
(from ethyl acetate)，［α］D 19 −20.00(c2.30,chlo
roform,100 ％ee）、IR(nujol)1740,1280,1205,1160,10
10,930,820,760cm-1 ，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.43-1.92
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.26(s,3H,acetyl) ，4.30
(dd,1H,J34＝7.3Hz,J32 ＝4.6Hz,H-3)，4.69(t,1H,J23
＝J21 ＝4.6Hz,H-2)，4.75(ddd,1H,J56 ＝J54 ＝JHP ＝
9.8Hz,H-5)，4.86-5.60(m,14H,methylene,H-1,and H-4
of inositol)，5.71(t,1H,J61 ＝J6 3 ＝9.8Hz,H-6)，7.
26-7.39(m,12H,aromatic) ，Calcd,for C38H43O16P3 ；
C,53.77 ；H,5.12％，Found C,53.45 ；H,5.42％ 6a Rf0.38(chloroform/acetone＝4/1)、m.p.141.5-145
℃(from)，［α］D 19−30.7(c3.03,chloroform,100 ％
ee）、IR(nujol)cm-1 ，1H NMR(CDCl3) ，δ 1.41-1.84
(m,10H,cyclohexylidene) ，2.25(s,3H,acetyl) ，4.31
(dd,1H,J34＝7.2Hz,J32 ＝4.7Hz,H-3)，4.74-5.71(m,17
H,methylene and inositol) ，5.71(t,1H,J61 ＝J65 ＝
9.8Hz,H-6)，7.24-7.42(m,12H,aromatic) ，Calcd,for
C38H43O1 6P3 ；C,53.77 ；H,5.12％，Found C,53.45 ；
H,5.42％ ［実施例７］Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−三リ
ン酸（９） 化合物５ａ（４６ｍｇ，0.054 ミリモル）をメタノー
ル、水４：１混合溶媒中に５％Ｐｄ−Ｃ（５９ｍｇ）を
加え、水素ガス中１夜攪拌した。触媒を濾取したのち、
濾液を減圧蒸発乾固して粗製７を得た。７を５ｍｌの濃
アンモニア水中に加え、室温で一夜攪拌した。アンモニ
ア溶液を乾固後、セルロースカラムクロマトグラフ（Wh
atman CC-41,n-PrOH/NH4OH/H2O＝５／４／１）にかけて
９のアンモニウム塩を得た。これらＨ+ −イオン交換樹
脂カラム（Diaion SK 1B)をとおした。ついで、ピリジ
ン１滴を加えて、減圧乾固し、ピリジニウムイオンとし
た。ついでＮａ+ イオン交換樹脂（Dowex)にとおして溶
液を減圧濃縮して、９のＮａ塩の結晶（２７ｍｇ，５ａ
から定量的）を得た。（α）D 25 （アンモニウム塩）−
９．４°（Ｃ1.30，H2O ，100 ％，ee），（α）D 25
（Ｎａ塩）−１１0（Ｃ1.30，H2O ，100 ％，ee）。
【００１６】［実施例８］Ｄ−ミオイノシトール−１，
４，６−三リン酸（１０） 化合物７ａ ６０ｍｇ、を用いて実施例７と同様に処理
して、目的物のＮａ塩３３ｍｇを得た。［α］D 19.5 −
９．４（H2O ） ＮＭＲ ［実施例９］１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノ
シトール（１ｂ） ２ａ１２０ｍｇをメタノール性アンモニアと共に一夜攪
拌した。後処理により１ｂ８３ｍｇを得た。融点１８８
℃，（α）D 21 ＝−３５℃ ［実施例１０］５−Ｏ−アセチル−１，２−シクロヘキ
シリデンミオイノシトール（３ｂ）と４−アセチル−
１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール
（４ｂ） １ｂ（６５ｍｇ，0.252mmol ）を用いた以外は実施例５
と同様に反応を行い、３ｂと４ｂの混合物５５ｍｇ（収
率７２％）を得た。混合物を再結晶して、３ｂと４ｂを
分離した。
４，６−三リン酸（１０） 化合物７ａ ６０ｍｇ、を用いて実施例７と同様に処理
して、目的物のＮａ塩３３ｍｇを得た。［α］D 19.5 −
９．４（H2O ） ＮＭＲ ［実施例９］１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンミオイノ
シトール（１ｂ） ２ａ１２０ｍｇをメタノール性アンモニアと共に一夜攪
拌した。後処理により１ｂ８３ｍｇを得た。融点１８８
℃，（α）D 21 ＝−３５℃ ［実施例１０］５−Ｏ−アセチル−１，２−シクロヘキ
シリデンミオイノシトール（３ｂ）と４−アセチル−
１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール
（４ｂ） １ｂ（６５ｍｇ，0.252mmol ）を用いた以外は実施例５
と同様に反応を行い、３ｂと４ｂの混合物５５ｍｇ（収
率７２％）を得た。混合物を再結晶して、３ｂと４ｂを
分離した。
【００１７】 ３ｂ 融点 １５９℃， （α）D 21 −２２° ４ｂ 融点 １７２℃， （α）D 21 −３５° ［実施例１１］Ｌ−６−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，４，５−トリ−Ｏ−（ｏ−キシ
レン−α，α’−ジイル−ジオキシ−ホスホリル）−ミ
オイノシトール（５ｂ） ３ａ４５ｍｇを実施例６と同様にリン酸化、ｍ−クロル
安息香酸酸化を行い、５ｂ ４９ｍｇを得た。ｍｐ．１
２７℃，（α）D 19 ＋２０℃ ［実施例１２］Ｌ−５−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，４，６−トリ−Ｏ−（ｏ−キシ
レン−α，α’−ジイル−ジオキシホスホリル）−ミオ
イノシトール（６ｂ） ４ｂ４５ｍｇを実施例６と同様に反応し、処理して６ｂ
５６ｍｇを得た。融点１４７℃，（α）D ＋２９．５
℃ ［実施例１３］Ｌ−ミオイノシトール−１，４，５−三
リン酸（１１） ６ｂ ４１ｍｇを実施例１と同様に処理してＬ−ミオイ
ノシトール−１，４，５−三リン酸（１１）のＮａ塩２
４ｍｇを得た。（α）D ，１１℃（H2O ） ［実施例１４］Ｌ−ミオイノシトール−１，４，６−三
リン酸（１２） 化合物７ｂ ５４ｍｇを用いて実施例７と同様に処理し
て、目的物のＮａ塩３０ｍｇを得た。（α）D −９．２
°（H2O ）
クロヘキシリデン−１，４，５−トリ−Ｏ−（ｏ−キシ
レン−α，α’−ジイル−ジオキシ−ホスホリル）−ミ
オイノシトール（５ｂ） ３ａ４５ｍｇを実施例６と同様にリン酸化、ｍ−クロル
安息香酸酸化を行い、５ｂ ４９ｍｇを得た。ｍｐ．１
２７℃，（α）D 19 ＋２０℃ ［実施例１２］Ｌ−５−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，４，６−トリ−Ｏ−（ｏ−キシ
レン−α，α’−ジイル−ジオキシホスホリル）−ミオ
イノシトール（６ｂ） ４ｂ４５ｍｇを実施例６と同様に反応し、処理して６ｂ
５６ｍｇを得た。融点１４７℃，（α）D ＋２９．５
℃ ［実施例１３］Ｌ−ミオイノシトール−１，４，５−三
リン酸（１１） ６ｂ ４１ｍｇを実施例１と同様に処理してＬ−ミオイ
ノシトール−１，４，５−三リン酸（１１）のＮａ塩２
４ｍｇを得た。（α）D ，１１℃（H2O ） ［実施例１４］Ｌ−ミオイノシトール−１，４，６−三
リン酸（１２） 化合物７ｂ ５４ｍｇを用いて実施例７と同様に処理し
て、目的物のＮａ塩３０ｍｇを得た。（α）D −９．２
°（H2O ）
【００１８】
【発明の効果】本発明の方法によって従来得るために多
大な労力と時間を要した光学活性な各種ミオイノシトー
ル誘導体が極めて簡単に得られるようになった。本発明
によって得られる化合物を中間体として、さらに多くの
化合物が合成できる。新規ミオイノシトール（１，４，
６）三リン酸も本方法によって容易に得られた。
大な労力と時間を要した光学活性な各種ミオイノシトー
ル誘導体が極めて簡単に得られるようになった。本発明
によって得られる化合物を中間体として、さらに多くの
化合物が合成できる。新規ミオイノシトール（１，４，
６）三リン酸も本方法によって容易に得られた。
【図１】光学活性ミオイノシトール類の製造工程図であ
る。
る。
【図２】光学活性ミオイノシトール類の製造工程図であ
る。
る。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式１ａ 【化１】 又は一般式１ｂ 【化２】 （Ｒ1 ，Ｒ2 は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ1 ，Ｒ2 の両端が連結したメチレン基を表
す。）で表される光学活性ミオイノシトール類。 - 【請求項２】 一般式２ａ 【化３】 又は一般式２ｂ 【化４】 （Ｒ1 ，Ｒ2 は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ1 ，Ｒ2 の両端が連結したメチレン基、Ｒ3
は炭素数が１から１５までのアシル基を表す。）で表さ
れる光学活性ミオイノシトール類。 - 【請求項３】 一般式３ａ 【化５】 又は一般式３ｂ 【化６】 （Ｒ1 ，Ｒ2 は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ1 ，Ｒ2 の両端が連結したメチレン基、Ｒ3
は炭素数が１から１５までのアシル基を表す。）で表さ
れる光学活性ミオイノシトール類。 - 【請求項４】 一般式４ａ 【化７】 又は一般式４ｂ 【化８】 （Ｒ1 ，Ｒ2 は水素、炭素数が１から１５までのアルキ
ル基又はＲ1 ，Ｒ2 の両端が連結したメチレン基、Ｒ3
は炭素数が１から１５までのアシル基を表す。）で表さ
れる光学活性ミオイノシトール類。 - 【請求項５】 一般式１ａおよび１ｂで表されるミオイ
ノシトール類の混合物に酵素の存在下にアシル化剤を作
用させることを特徴とする一般式１ａ，１ｂ，２ｂ，３
ａ，３ｂ，４ａ，４ｂ又はこれらから誘導される光学活
性ミオイノシトール類の製造法。 - 【請求項６】 一般式１ａ又は１ｂで表される化合物に
アシル化剤を作用させることを特徴とする一般式３ａ，
３ｂ式で表される化合物又は一般式４ａ，４ｂで表され
る化合物の製造法。 - 【請求項７】 ミオイノシトール（１，４，６）三リン
酸。 - 【請求項８】 一般式３ａ又は３ｂで表される化合物に
リン酸化剤を作用させる工程を含むミオイノシトール
（１，４，５）三リン酸の製造法。 - 【請求項９】 一般式４ａ又は４ｂで表される化合物に
リン酸化剤を作用させる工程を含むミオイノシトール
（１，４，６）三リン酸の製造法。 - 【請求項１０】 一般式２ｂで表される化合物を塩基を
含むプロトン的溶媒中で処理することを特徴とする１ｂ
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5231593A JPH07149752A (ja) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | イノシトール誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5231593A JPH07149752A (ja) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | イノシトール誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149752A true JPH07149752A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=12911355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5231593A Pending JPH07149752A (ja) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | イノシトール誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149752A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100703058B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-04-06 | 주식회사 엘컴사이언스 | 신규 스피로 화합물 |
-
1993
- 1993-03-12 JP JP5231593A patent/JPH07149752A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100703058B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-04-06 | 주식회사 엘컴사이언스 | 신규 스피로 화합물 |
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