JP4169583B2 - 光学活性デオキシイノシトールリン酸エステル誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents
光学活性デオキシイノシトールリン酸エステル誘導体及びそれらの製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安価且つ大量に製造可能となった２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（特開平１１−１２２１０号明細書、特開平１２−４８９０号明細書）を原料に合成される、医薬を製造するための中間体として有用であり、且つそれ自体、抗炎症剤としての使用が期待され、また、細胞内情報伝達系の解明への利用が期待される光学活性なデオキシイノシトールの一価あるいは多価リン酸エステル誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イノシトールトリホスフェートは、イノシトールジホスフェート、イノシトールテトラホスフェートとともに細胞内セカンドメッセンジャーとして、近年その生理的重要性が明らかにされてきている。これらのイノシトール多価リン酸エステルがレセプターに結合することによって、小胞体のカルシウムイオンを易動化して放出する。放出されたカルシウムイオンは色々な細胞内蛋白を活性化する作用を有していることが明らかにされつつある。イノシトール多価リン酸エステルの生化学的あるいは薬理学的作用を解明するため、種々のイノシトール多価リン酸エステル化合物類縁体が合成され試験に供されているが、しかし、種類が限定されており、更に多くの類縁化合物が所望されている。
【０００３】
一方、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体のそれ自体の活性において、抗炎症作用を有するという報告(特許文献１を参照)、あるいはインスリンミミックとしての作用が期待されるとの報告（非特許文献１を参照）があり、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体の医薬的展開が期待されている。
この様に、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体はイノシトール多価リン酸エステルの生化学、薬理学的役割の解明に重要な化合物であり、医薬の合成に用いる有用な中間体として、またそれ自体が有用な生物学的活性を有することが最近明らかになってきた。
【０００４】
しかし、医農薬の合成原料あるいはイノシトール多価リン酸エステルの生化学、薬理学的役割の解明用試薬としての期待が高まってきたイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体は、必要条件として光学活性体であり、且つ光学純度の高い光学異性体であることが要求される。しかし、光学活性体であり、且つ光学純度の高い光学異性体を得るためには、煩雑な操作を余儀なくされ、必然的に収量の大幅な低下を引き起こす。
【０００５】
現在、以下のようなイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体が知られており、以下のような製造法が知られている。
前記一般式（V）で表され、且つ下記式（V−１）
【化１３】
で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−リン酸エステルは、β−Ｄ−ガラクトピラノシドを出発原料にして、フェリエ環化反応（Ｆｅｒｒｉｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）の後、リン酸化することによって合成されている（非特許文献２を参照）。また、前記一般式（VI）で表され、且つ下記式（VI−１）
【化１４】
で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−三リン酸エステルも、β−Ｄ−ガラクトピラノシドを出発原料にして、フェリエ環化反応（Ｆｅｒｒｉｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）の後、リン酸化することによって合成されている（非特許文献３を参照）。また、前記一般式（VIII）で表され、且つ下記式（VIII-1-a）
【化１５】
で表される、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−三リン酸エステルは、クエブラキトールを出発原料にし、適当な保護剤を入れた後、リン酸化することによって合成されている（非特許文献４を参照）。また、前記一般式（VII）で表され、且つ下記式（VII-1）
【化１６】
で表される、１Ｄ−２，３−ジデオキシ−ミオ−イノシトール １，４，５−三リン酸エステルは、クエブラキトールを出発原料にし、適当な保護剤を入れた後、リン酸化することによって合成されている（非特許文献５を参照）。
【０００６】
最近、微生物の発酵生産物として、Ｄ−ミオ−イノシトールの３位あるいは６位が脱水酸化された構造を有し、且つ光学活性な２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）が大量且つ安価に製造可能となった（特許文献２及び３を参照）。従って、様々な生理活性を有することが今後期待される新たなイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を合成するための原料の一つが容易に入手可能になった。しかしながら、これらの２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を効率よく且つ安価に製造する方法については知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平７−１４９７７３号明細書
【特許文献２】
特開平１１−１２２１０号明細書
【特許文献３】
特開平１２−４８９０号明細書
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ ４７巻、２１頁（１９９１年）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３８３頁（１９８９）
【非特許文献３】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５巻、８３１頁（１９９５）
【非特許文献４】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３８頁（１９９０）
【非特許文献５】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５巻、４４２９頁（１９９３）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題の第１は、それ自体が生物活性を有し、また、医農薬原料として用いるために必要な条件である、純度の高い光学活性を有する、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を提供することにある。本発明の第２の課題は、大量且つ安価に製造可能となった２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を効率よく且つ安価に製造する方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討を重ねてきた。その結果、本発明者は、後記の一般式（I）〜（IV）で総括的に化合物が新規な化合物であることを知見した。この知見に基づいて、本発明の完成に至った。
【００１０】
すなわち、第１の本発明は、新規な化合物である下記一般式（I）
【化１７】
（式中、Ｒ2、Ｒ4は同一もしくは異なり、水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ1が −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表されるとき、Ｒ3は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ1が水素原子あるいは水酸基の保護基で表されるとき、Ｒ3は −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表す）で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールのモノリン酸エステル誘導体又はそれらの塩に関する。
【００１１】
第２の本発明は、新規化合物である下記一般式（II）
【化１８】
（式中、Ｒ2は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールのトリリン酸エステル誘導体又はそれらの塩に関する。
【００１２】
第３の本発明は、新規化合物である下記一般式（III）
【化１９】
（式中、Ｒ6は水酸基あるいはハロゲン原子を表し、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表される、１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトールのリン酸エステル誘導体又はそれらの塩に関する。
【００１３】
第４の本発明は、新規化合物である下記一般式（IV）
【化２０】
（式中、Ｒ7は水酸基あるいはハロゲン原子あるいは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表し、Ｒ7がハロゲン原子あるいは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表す時、Ｒ8は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表し、Ｒ7が水酸基の時、Ｒ8は−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表し、ここでｎは２または３を表す）を表し、Ｒ2は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールのリン酸エステル誘導体又はそれらの塩に関する。
【００１４】
また、第５の本発明は、次式（Ａ）
【化２１】
で表される２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）を出発原料とし、
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（V）
【化２２】
（式中、Ｒ2は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ1が −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表されるとき、Ｒ3及びＲ4は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ1が水素原子あるいは水酸基の保護基で表されるとき、Ｒ3は −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表し、Ｒ4は水素原子あるいは水酸基の保護基を表すか、又は、Ｒ3は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ4は −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表す）で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールのモノリン酸エステル誘導体又はそれらの塩の製造方法に関する。
【００１５】
第６の本発明は、次式（Ａ）
【化２３】
で表される２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）を出発原料とし、
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤により生成した架橋基の一部を脱保護し、
ｃ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VI）
【化２４】
（式中、Ｒ2は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表し、Ｒ1が−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表されるとき、Ｒ3は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ1が水素原子あるいは水酸基の保護基で表わされる時、Ｒ3は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表す）で表される、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールのトリリン酸エステル誘導体又はそれらの塩の製造方法に関する。
【００１６】
第７の本発明は、次式（Ｂ）
【化２５】
で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を出発原料とし、
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｃ）架橋剤により生成された架橋基の一部を脱保護し、
ｄ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｅ）ｃ）工程で脱保護されていない、残りの架橋基を脱保護し、
ｆ）６位以外の遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｇ）６位の基を反転させ、
ｈ）特定の基の保護剤を脱保護し、
ｉ）特定の基をリン酸化し、
必要に応じて脱保護されていない、残りの保護剤を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VII）
【化２６】
（式中、Ｒ6は水素原子あるいは水酸基あるいはハロゲン原子を表し、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）で表される、１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトールのリン酸エステル誘導体又はそれらの塩の製造方法に関する。
【００１７】
第８の本発明は、次式（Ｂ）
【化２７】
で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を出発原料とし、
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｃ）架橋剤により生成された架橋基の一部を脱保護し、
ｄ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｅ）ｃ）工程において脱保護されていない、残りの架橋基を脱保護し、
ｆ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｇ）特定の基の保護剤を脱保護し、
ｈ）特定の基をリン酸化し、
必要に応じて脱保護されていない、残りの保護剤を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VIII）
【化２８】
（式中、Ｒ2は水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ5は（水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表し、Ｒ7は水酸基あるいはハロゲン原子あるいは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表し、Ｒ7がハロゲン原子あるいは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表す時、Ｒ8は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）を表し、Ｒ7が水酸基の時、Ｒ8は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表す）または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)2基（Ｒ5は水素原子またはアルカリ金属原子またはフェニル基またはベンジル基を表し、ここでｎは２または３を表す）を表す）で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールのリン酸エステル誘導体又はそれらの塩の製造方法に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、多量に入手可能になった前記式（Ａ）で表される２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）あるいは(Ｂ)で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を出発原料にして合成され、前記一般式（I）〜（IV）で表され且つ光学活性なイノシトール１価〜多価リン酸エステル誘導体に関する。さらに本発明は、前記一般式（V）〜（VIII）で表されるイノシトール１価〜多価リン酸エステル誘導体製造法に関するものである。
【００１９】
なお、本明細書において「水酸基の保護基」とは、隣り合った水酸基を架橋剤で架橋したときの架橋基、又は水酸基を保護剤で保護したときの保護基のことをいう。
【００２０】
２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールを出発原料とした、本発明のモノ（あるいはジ）デオキシ−イノシトール 一価〜多価リン酸エステル誘導体の製造方法としては、特に制限はないが、好ましくは以下の合成法により合成できる。
【００２１】
一つの特定の位置の水酸基をリン酸化する方法としては、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、遊離の水酸基を、ジフェニルホスホリルクロライドやジベンジルホスホロクロライド等のホスホロクロライドによりリン酸化するか、あるいは、テトラベンジルピロリン酸等のピロリン酸でリン酸化するか、あるいは、ジベンジルホスホロアミタイド等のジアルキリホスホロアミタイドを作用させ亜リン酸化した後、これを精製することなくｍ−クロロ過安息香酸やヨウ素などで酸化することにより、リン酸エステル化することができる。その後、必要に応じて触媒下で水素を添加する方法等により架橋基を脱保護することができる。
【００２２】
さらに、複数の特定の位置の水酸基をリン酸化する方法としては、1つの特定の位置の水酸基をリン酸化する方法と同様に、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、さらに架橋基の一部をｐ−トルエンスルホン酸等で除去した後、遊離水酸基を上記のリン酸化剤でリン酸化することができる。その後、必要に応じて上記の方法等により架橋基を脱保護することができる。
【００２３】
あるいは、ａ)２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、ｂ）一部の架橋基を除去する前に、遊離の水酸基をベンジルブロミド等のアルキル化剤で保護した後、ｃ）一部の架橋基を除去し、その後、ｄ）遊離水酸基を除去方法が異なる水酸基の保護剤、すなわち、無水酢酸などのアシル化剤、クロロメチルメチルエーテルやベンジルブロミド等のアルキル化剤で保護後、ｅ)ｃ）工程において脱保護されていない残りの水酸基を上記の方法等により脱保護し、ｆ）遊離の水酸基を上記の保護剤で保護し、ｇ）リン酸化する特定の位置の保護剤を常法による適当な保護剤の除去法で脱保護し、ｈ）得られた遊離水酸基に上記の適当なリン酸化剤を作用させることにより、多価リン酸エステル誘導体を合成することができる。その後、必要に応じて保護剤を常法により脱保護することができる。
【００２４】
ここで、６位にリン酸基を導入する場合には、ｅ）のｃ）工程において脱保護されていない残りの水酸基を脱保護する工程は、ｄ）の遊離の水酸基を保護する工程の前に行ってもよい。そのような場合、ｄ）工程とｆ）工程を一つの工程とし、遊離の水酸基を保護することができる。
【００２５】
ここで、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、6位の水酸基と6位以外の水酸基を同じ保護剤で同時に保護してもよく、6位の水酸基を選択的に保護剤で保護した後、該保護剤とは別の保護剤で保護してもよく、また、6位以外の水酸基を選択的に保護した後、以下に示す方法により6位の水酸基を反転させてもよい。反転させた6位の水酸基はさらに上記の保護剤により保護をしてもよい。また、反転させた6位の水酸基をハロゲン化させてもよい。このハロゲン化により、6位を除去または再度反転することができる。
【００２６】
さらに、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、6位以外の水酸基を選択的に保護した後、ハロゲンに置換する方法により、6位の水酸基を反転させ、得られた化合物をその後の反応に用いてもよい。
【００２７】
また、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、遊離の水酸基の一部に水酸化アルキル基を導入し、続いて遊離の水酸基を保護してもよい。ｈ）のリン酸化工程においては、通常の水酸基と同様に導入された水酸化アルキル基をリン酸化してもよい。
【００２８】
本発明の一価〜多価リン酸エステル誘導体は、常法によりリン酸エステル誘導体塩とすることができる。
【００２９】
ジフェニルリン酸エステル基あるいはジベンジルリン酸エステル基からフェニル基あるいはベンジル基を脱保護する方法としては、二酸化白金あるいはパラジウムカーボン粉末等の触媒下、水素を添加することにより、還元的に保護剤を脱離する方法があげられる。
また、水酸基をハロゲン原子に置換する方法としては、塩化スルフリルやジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等のハロゲン化剤でハロゲン化することができる。
【００３０】
水酸基を除去する方法としては、まず、上記の方法により、水酸基をハロゲン原子に置換した後、アゾイソビスブチロニトリル及びトリブチルチンハイドライド等の脱ハロゲン化剤を作用させることにより除去する方法があげられる。
また、水酸基を反転する方法としては、任意の位置の遊離水酸基にピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）等の酸化剤でオキソ基に酸化し、後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤でオキソ基を水酸基に還元することにより反転する方法があげられる。
【００３１】
水酸基に水酸化アルキル基を導入する方法としては、例えば、水酸化エチル基を導入する方法として、水酸基にアリルブロミドを作用させ、アリル基を導入した後、オレフィンをオゾンによる酸化開裂後、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法があげられ、また、水酸基に、水酸化プロピル基を導入する方法としては、上記アリル基にボラン−ＴＨＦ錯体を作用させて合成する方法があげられる。
【００３２】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
以下、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールを出発原料としたモノデオキシ−イノシトール 一価〜多価リン酸エステルの合成を詳細に説明する。
式（Ａ）で表される原料化合物、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールは、例えば、特開平１１−１２２１０号明細書、特開平１２−４８９０号明細書に記載の方法、すなわち、安価に入手できるミオ−イノシトールを、微生物を用いた生物変換によって容易に製造することができる。
【００３３】
【実施例１】
２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）の合成
（１）２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−１）、２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−２）、 ２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−３）の合成
【化２９】
式（Ａ）で表される２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解し、ｐ−トシル酸水和物（６２．５ｍｇ）及び２，２−ジメトキシプロパン（５ｍｌ）を加えて、室温にて６時間攪拌したところ上記３化合物（式Ａ−１、式Ａ−２、式Ａ−３）が生成していた。反応液をトリエチルアミンによって中和し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、３０ｇｍ、アセトン／トルエン＝１／１０）にて精製し、化合物（式Ａ−１）、（式Ａ−２）、（式Ａ−３）を白色結晶としてそれぞれ、２３７ｍｇ、１９７ｍｇ、１７９ｍｇ得た。
【００３４】
（２）２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ジフェニルホスフェート（式Ｖ−１−ａ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）の合成
【化３０】
上記実施例１（１）で得た、２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−１、５６．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロライド（０．１４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を重曹で中和し、トルエンでピリジンを共沸除去した。こうして得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した後芒硝にて乾燥した。芒硝を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、５ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／５）にて精製し、２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ジフェニルホスフェート（式Ｖ−１−ａ）を無色シロップとして９５．４ｍｇ得た。
【００３５】
この化合物（式Ｖ−１−ａ、３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（９，２ｍｇ）触媒下、常温、常圧で５時間水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェートのシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．０ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）を無色シロップとして１６．１ｍｇ得た（収率８０％）。２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 −１．４７°（ｃ ４．００、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３９、１．４０、１．４４、１．５５（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
２．０６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝１１．７Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝３．１Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝４．６Ｈｚ、Ｈ−２eq）
２．３５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝１１．７Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝１０．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
３．３４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝４．６Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝１０．２Ｈｚ、Ｊ1,6＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５）
３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝７．５Ｈｚ、Ｊ6,1＝８．７Ｈｚ、Ｈ−６）
４．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．６Ｈｚ、Ｊ5,6＝７．５Ｈｚ、Ｈ−５）
４．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝５．１Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．６Ｈｚ、Ｈ−４）
４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝３．１Ｈｚ、Ｊ3,4＝５．１Ｈｚ、Ｈ−３）
７．１７−７．３８（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００３６】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６４−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．２５−３．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５及びＨ−６及びＨ−１）
３．９５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−４）
４．００（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝５．０Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１０．０Ｈｚ、、Ｊ3,2eq＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３）
【００３７】
【実施例２】
２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ジフェニルホスフェート（式Ｉ−１−ｂ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）の合成
【化３１】
上記実施例１（１）で得た、２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−２、３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロライド（０．０７７ｍｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を重曹で中和し、トルエンでピリジンを共沸除去した。こうして得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した後芒硝にて乾燥した。芒硝を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、３．０ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／５）にて精製し、２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ジフェニルホスフェート（式Ｉ−１−ｂ）を白色結晶として５０．２ｍｇ得た（収率８６％）。
【００３８】
次に、得られた化合物（式Ｉ−１−ｂ、４７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（１１．６ｍｇ）触媒下、常温、常圧で５時間３０分水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）のシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）を無色シロップとして１７．６ｍｇ得た（収率７０％）。２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 ＋１３．５°（ｃ ２．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２１、１．４０、１．４４、１．５９（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
１．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝２．９Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝２．９Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝６．８Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝３．６Ｈｚ、Ｈ−２eq）
３．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝３．６Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝Ｊ1,6＝９．２Ｈｚ、Ｈ−５）
３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝１０．０Ｈｚ、Ｊ6、1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−６）
４．２７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝６．８Ｈｚ、Ｊ3,4＝４．３Ｈｚ、Ｈ−３）
４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝４．３Ｈｚ、Ｊ4,5＝４．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝４．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝１０．０Ｈｚ、Ｊ5,3＝２．４Ｈｚ、Ｈ−５）
７．１５−７．３９（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００３９】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax ,1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
１．８３−１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２eq）
３．４３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2ax＝１２．５Ｈｚ、Ｊ1,6＝９．３Ｈｚ、Ｊ1,2eq＝２．９Ｈｚ、Ｈ−１）
３．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝８．８Ｈｚ、Ｊ5,6＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−５）
３．６５−３．７５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）
４．０９（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−４）
【００４０】
【実施例３】
２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １−ジフェニルホスフェート（Ｉ−２−ｂ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）の合成
【化３２】
上記実施例１（１）で得た、２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−３、３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロライド（０．０７７ｍｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を重曹で中和し、トルエンでピリジンを共沸除去した。こうして得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した後芒硝にて乾燥した。芒硝を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、３．０ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／５）にて精製し、２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １−ジフェニルホスフェート（式Ｉ−２−ｂ）を白色結晶として４５．０ｍｇ得た（収率７７％）。
【００４１】
次に、得られた化合物（式Ｉ−２−ｂ、４５．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（１０．７ｍｇ）触媒下、常温、常圧で６時間水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）のシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）を無色シロップとして２０．４ｍｇ得た（収率８８％）。２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 −１０．９°（ｃ ２．２５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３４、１．４２、１．４４、１．５２（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
２．２２（ｂｒ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝３．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝１０．５Ｈｚ、Ｈ−５）
４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝１０．５Ｈｚ、Ｊ6,1＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６）
４．４５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１０．５Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝６．８Ｈｚ、Ｊ3,4＝３．６Ｈｚ、Ｈ−３）
４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝６．８Ｈｚ、Ｊ4,5＝３．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．９４（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−１）
７．１６−７．３５（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００４２】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６４−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．２５−３．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５及びＨ−６及びＨ−１）
３．９５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．００（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝５．０Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１０．０Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３）
【００４３】
【実施例４】
２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式VI-１−ａ）の合成
【化３３】
前記実施例１（１）で得た２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−１、１．２ｇｍ、４．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−トシル酸水和物をｐＨ４になるまで加えた。氷冷下、４０分間攪拌後、反応溶液をトリエチルアミンで中和した。次に、この溶液中を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、５０ｇｍ、メタノール／クロロホルム＝１／７）にて精製することによって、２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−１−１）の白色結晶を７８２ｍｇ得た（収率７８％）。
【００４４】
こうして得られた化合物（式Ａ−１−１、２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ）及びジフェニルホスホリルクロライド（０．１８ｍｌ）を加え、室温で６時間３０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を重曹で中和し、ピリジンをトルエンにて共沸除去した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００、３．５ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／３）にて精製し、２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式VI−１−ａ）を無色シロップとして５３．６ｍｇ得た（収率６０％）。２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ45Ｈ43Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 17 ＋１．７０°（ｃ １．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２６、１．５６（ｓ、それぞれ３Ｈ、２×ＣＨ3）
２．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝Ｊ2ax,3＝Ｊ2ax,1＝１１．７Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．４３−２．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２eq）
４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝６．６Ｈｚ、Ｈ−５）
４．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．５０−４．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１）
４．８０−４．９３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−６）
７．０９−７．３２（ｍ、３０Ｈ、６×Ｐｈ）
【００４５】
【実施例５】
２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式II−１）の合成
【化３４】
前記実施例１（１）で得た２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−２、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−トシル酸水和物をｐＨ４になるまで加えた。氷冷下、１時間攪拌後、反応溶液をトリエチルアミンで中和した。次に、この溶液中を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山 ６０、５ｇｍ、メタノール／クロロホルム＝１／５）にて精製することによって、２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−４）の白色結晶を５１．８ｍｇ得た（収率６２％）。また、前記１（１）で得た２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−３、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を上記と同様な処理を行なうことにより、２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−４）の白色結晶を５８．５ｍｇ得た（収率７０％）。
【００４６】
こうして得られた化合物（式Ａ−４、２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０．８ｍｇ）及びジフェニルホスホリルクロライド（０．１９ｍｌ）を加え、５０℃で２日間半攪拌した。反応終了後、反応溶液を重曹で中和し、ピリジンをトルエンにて共沸除去した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００、３．５ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／３）にて精製し、２−デオキシ−３，４−Ｏ−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式II−１）を無色シロップとして１１．６ｍｇ得た（収率１２％）。２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ45Ｈ43Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 17 ＋２．１４°（ｃ ０．７５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２１、１．４９（ｓ、それぞれ３Ｈ、２×ＣＨ3）
２．１１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝３．２Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１３．９Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝１２．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝３．２Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝５．６Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝２．５Ｈｚ、Ｈ−２eq）
４．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2eq＝５．６Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１３．９Ｈｚ、Ｊ3,4＝９．３Ｈｚ、Ｈ−３）
４．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝２．５Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ1,6＝９．０Ｈｚ、Ｈ−１）
４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．３Ｈｚ、Ｊ5,6＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５）
５．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝７．８Ｈｚ、Ｊ6,1＝９．０Ｈｚ、Ｈ−６）
７．０５−７．３１（ｍ、３０Ｈ、６×Ｐｈ）
【００４７】
【実施例６】
４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ）の合成
（１）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−１）の合成
【化３５】
１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ、５．０ｇｍ、３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にて２−メトキシプロパン（１４．６ｍｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（５７５ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、反応液をトリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン:トルエン＝１：２）にて精製し、１−デオキシ−２，３：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−１−１）及び１−デオキシ−３，４：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−１−２）の混合物（７．２９ｇｍ、収率９８％）をシロップとして得た。この混合物（６．１２ｇｍ、２５．１ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（２．００ｇｍ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。１５分後、０℃にてベンジルブロミド（４．４７ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液をメタノールにて過剰量のベンジルブロミドを分解した後、酢酸エチル（９００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ、３回）で洗浄した。この酢酸エチル層を分取し、芒硝にて乾燥させ、後芒硝を濾別した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３００ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−２−１）及び２−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−３，４：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−２−２）の混合物（８．１９ｇｍ、収率９８％）をシロップとして得た。この混合物（４．００ｇｍ、１１．６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、０℃にてカンファースルフォン酸を反応液のｐＨが４になるまで加え、３０分間攪拌した。反応液をトリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、１５０ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：４）にて精製し、混合物から２−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−２）を分離して、化合物４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−１、１．９４ｇｍ、収率５５％）をシロップとして得た。
【００４８】
（２）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−５）の合成
【化３６】
実施例６（１）記載の方法によって得られた４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−１、１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．１ｍｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．１０３ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃にて4時間攪拌した。反応液をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍｌ、３回）で洗浄した後、有機層を芒硝にて乾燥し、濾別した、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００、１０ｇｍ、酢酸エチル：トルエン＝１：１０）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−４）をシロップ（１１５ｍｇ、収率８９％）として得た。
【００４９】
上記の方法をスケールアップし得られた化合物（式Ｂ−４、１．０９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液にエタノール及びトルエンを加え酢酸を共沸除去し、減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：３）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−５）をシロップ（９５４ｍｇ、収率９８％）として得た。
（３）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６）及び６−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６−１）の合成
【化３７】
実施例６（２）に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（（式Ｂ−５）１．５４ｇｍ、４．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ジブチルチンオキシド（２．２５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（２９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ、３回）で洗浄した後、有機層を芒硝で乾燥し濾別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、１００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：５）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトールをシロップ（式Ｂ−６、１．５１ｇｍ、収率８７％）として得た。つぎに、機器分析用サンプルとして、上記化合物のアセチル化物を調整した。
【００５０】
すなわち、上記化合物（式Ｂ−６、３５ｍｇ、０．０９０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃で無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールで過剰の無水酢酸を分解し、トルエンで酢酸及びピリジンを共沸除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、５ｇｍ、酢酸エチル：トルエン＝１：４）で精製し、６−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６−１）をシロップ（３９ｍｇ、収率
定量的）として得た。
【００５１】
（４）４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ）の合成
【化３８】
▲１▼４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６、６５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．３ｍｌ）に溶解し、０℃にてモレキュラーシーブス４Ａ（１５０ｍｇ）及びピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、１４８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−６−オキソ−Ｄ−シロ−イノシトール（式Ｂ−６−２、６２ｍｇ、収率９６％）を得た。
【００５２】
▲２▼上記方法に準じて得られた化合物（式Ｂ−６−２、７２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｇ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ ３回）で洗浄した後、芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−１）をシロップ（４０ｍｇ、収率５６％）として得た。
【００５３】
▲３▼次にこの化合物（式III−１−１、３４ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１５分後、０℃にてベンジルブロミド（０．０１６ｍｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をメタノールにて過剰のベンジルブロミドを分解した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ ３回）で洗浄した後、芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−２）をシロップ（４０ｍｇ、収率９５％）として得た。
【００５４】
▲４▼次に、上記の化合物（式III−１−２、３７ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩酸水溶液（１．０ｍｌ）を加え、５０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて無水酢酸（１．０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールを加え、過剰の無水酢酸を分解し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：８）にて精製した。その結果、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリアセチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−３）をシロップ（３３ｍｇ、収率９０％）として得た。
【００５５】
▲５▼次に、この化合物（式III−１−３、３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて１Ｎ ナトリウムメトキシド（１．０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を強酸性陽イオン交換樹脂で中和し、樹脂を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣及び１Ｈ−テトラゾール（６１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃にてジベンジルイソプロピルホスホロアミダイト（０．１３５ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、過剰のジベンジルイソプロピルホスホロアミダイトを分解し、遮光下、−４０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（９８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮してえられた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し、濾別した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）をシロップ（４２ｍｇ、収率５６％）として得た。
【００５６】
▲６▼次に、このジベンジルリン酸化合物（式III−１−ｂ、３８ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）をエタノール−水の混合溶媒（１．２ｍｌ、２／１（ｖ／ｖ））に溶解し、１０％パラジウムカーボン粉末を触媒として加え、水素雰囲気下室温にて１２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した後、残渣を水に溶解し、シクロヘキシルアミンで中和した。濃縮して得られた塩をアセトン中で一晩放置し結晶化させた。塩を濾別し、水に溶解後、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２にてシクロヘキシルアミンを除去した。樹脂を濾別し、濾液に１Ｎ ナトリウムメトキシドをｐＨが１０になるまで加え、減圧濃縮して１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ、２３ｍｇ、収率９７％）を得た。
【００５７】
４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋３．３°（ｃ １．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1ax,6＝１１．５Ｈｚ、Ｊ1ax,2＝１１．５Ｈｚ、Ｊ1ax,1eq＝１２．９Ｈｚ、Ｈ−１ax）
２．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．６Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．６Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１２．９Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．５Ｈｚ、Ｈ−４）
４．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．２１−４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．４１−５．０３（ｍ、１８Ｈ、Ｈ３及びＨ５及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
６．９６−７．３９（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００５８】
また、１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 26 −４．０°（ｃ ０．８５、Ｈ2Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．３８−１．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１１−２．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．０Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．０Ｈｚ、Ｈ−４）
３．４６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝７．１Ｈｚ、Ｊ5,4＝７．１Ｈｚ、Ｊ5,P＝１４．１Ｈｚ、Ｈ−５）
３．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．０Ｈｚ、Ｊ3,2＝８．８Ｈｚ、Ｊ5,P＝１６．８Ｈｚ、Ｈ−３）
３．８０−３．９３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−６）
【００５９】
【実施例７】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式VII-１−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式VII-１−ａ）の合成
【化３９】
実施例６（３）記載の方法に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６、１２５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）に溶解し、０℃にて塩化スルフリル（０．０７９ｍｌ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて６時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、ピリジンを共沸除去した。得られた残渣をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶解し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、１５ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−６−クロロ−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−２−１）をシロップ（９１ｍｇ、収率 ７０％）として得た。
【００６０】
次に、上記化合物（式III−２−１、６７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とアゾイソビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ、３．０ｍｌ、０．０１６５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリブチルチンハイドライド（０．１３８ｍｌ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１５分間還流した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、８ｇｍ、酢酸エチル：トルエン＝１：６）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−２−２）をシロップ（５７ｍｇ、収率 ９４％）として得た。
【００６１】
次に、この化合物（式III−２−２、３７ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、２，３，５−トリアセチル−４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−２−３、３３ｍｇ、収率 ９６％）を得た。次に、このトリアセチル化合物（式III−２−３、３２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式VII-１−ｂ）、を合成した（シロップ、７７ｍｇ、収率 ８６％）。この化合物（式VII-１−ｂ、２４ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール
２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式VII-１−ａ）を合成した（１２ｍｇ、定量的収率）。
【００６２】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ55Ｈ57Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 26 ＋５８．４°（ｃ ０．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３２−１．４８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ax及びＨ−６ax）
２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１eq及びＨ−６eq）
３．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
４．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−５）
４．４５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．２Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｊ3、P＝９．１Ｈｚ、Ｈ−３）
４．６７−５．０８（ｍ、１４Ｈ、７×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．００−７．３４（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００６３】
また、１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 26 −１８．０°（ｃ ０．６０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ３４５０ｃｍ-1（ＯＨ）、１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．０３−１．２６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ax及びＨ−６ax）
１．７３−１．９７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１eq及びＨ−６eq）
３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．２Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３）
３．７０−３．７８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２及びＨ−４及びＨ−５）
【００６４】
【実施例８】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−３−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−３−ａ）の合成
【化４０】
実施例６（３）に記載した方法に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６、９８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃にてジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ、０．１ｍｌ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。氷重曹水中に反応液を滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾役を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、１０ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（III−３−１）をシロップ（６９ｍｇ、収率 ７０％）として得た。
【００６５】
次に、上記方法に準じて合成した上記化合物（式III−３−１、７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に記載した方法に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−２，３，５−トリアセチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−３−２、６５ｍｇ、収率 ９５％）を得た。次に、この化合物（式III−３−２、６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−３−ｂ）を合成した（シロップ、１２５ｍｇ、収率 ７１％）。この化合物（式III−３−ｂ、１０５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−３−ａ）を合成した（５０ｍｇ、収率 ９２％）。
【００６６】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ55Ｈ56ＦＯ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 22 −１３．６°（ｃ １．２５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５１−１．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６７−２．７６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
４．２９−４．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．５１−５．７６（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５及びＨ−６及び７×ＣＨ 2 Ｐｈ）
６．９７−７．３５（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００６７】
また、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 ＋７．３°（ｃ ２．５０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １１８０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）、１０４０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．３５−２．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８５−４．０６（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及びＨ−５）
４．２９−４．５３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００６８】
【実施例９】
４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（VIII−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェート（VIII−１−ａ）の合成
【化４１】
実施例６（３）に記載した方法に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６、５６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。１５分後、０℃にてベンジルブロミド（０．２６ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。氷冷下、反応液にメタノールを加え過剰のベンジルブロミドを分解したのち、酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、水（４０ｍｌ×３）で洗浄し、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、化合物４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式VIII−１−１、シロップ、６２８ｍｇ、収率 ９１％）を得た。
【００６９】
次に、上記方法に準じて合成した上記化合物（式VIII−１−１、２４０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−トリアセチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式VIII−１−２、２１３ｍｇ、収率 ９０％）を得た。次に、この化合物（式VIII−１−２、１７２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）を合成した（VIII−１−ｂ、シロップ、３８１ｍｇ、収率９３％）。この化合物（VIII−１−ｂ、５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール２，３，５−トリホスフェート（式VIII−１−ａ）のナトリウム塩を合成した（２３ｍｇ、収率 ９７％）。
【００７０】
４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −３８．１°（ｃ １．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ３３４０ｃｍ-1（ＯＨ）、１２８０ｃｍ-1及び１０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３９−１．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝３．９Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．１Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．０Ｈｚ、Ｈ−４）
４．０７（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．２８−４．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）
４．５８−４．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３）
４．６７−５．０６（ｍ、１６Ｈ、８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．１６−７．３６（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００７１】
また、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −３０．５°（ｃ １．００、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．５０−１．５９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１０−２．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）
３．８１−３．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−６）
【００７２】
【実施例１０】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式IV−１−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式IV−１−ａ）の合成
【化４２】
実施例６（４）▲１▼−▲２▼記載の方法に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−１、１１６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の６位の水酸基を、実施例８記載の方法によりフッ素基に置換することにより、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−１−１）をシロップとして得た。次に，この化合物（式IV−１−１）を実施例８記載の方法により、メトキシメチル基をはずした後、遊離の水酸基をアセチル化することにより、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−２，３，５−Ｏ−トリアセチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−１−２、９３ｍｇ、収率８１％）をシロップとして得た。
【００７３】
次に、上記化合物（式IV−１−２、３７ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼記載の方法に準じて、脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼記載の方法に準じて、遊離の水酸基をジベンジルリン酸エステル化することによって、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）を合成した（式IV−１−ｂ、シロップ、７９ｍｇ、収率 ７９％）。
次に、上記化合物（式IV−１−ｂ、５３ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼記載の方法により脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式IV−１−ａ）を合成した（２７ｍｇ、収率 ９９％）。
【００７４】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −１４．９°（ｃ ２．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）及び１０４０ｃｍ-1（Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５１−１．６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６６−２．７２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．０Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．３Ｈｚ、Ｈ−４）
４．３２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝３．２Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．０Ｈｚ、Ｊ5、P＝１９．２Ｈｚ、Ｈ−５）
４．４８−５．１０（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及びＨ−６及び７×ＣＨ 2 Ｐｈ）Ｆ
７．００−７．３２（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００７５】
また、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ8ＦＮａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋７．５°（ｃ １．３５、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １１００ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）、１０２５ｃｍ-1（Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６０（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1ax,6＝２．２Ｈｚ、Ｊ1ax,2＝１２．９Ｈｚ、Ｊ1ax,1eq＝１３．７Ｈｚ、Ｊ1ax,F＝４６．９Ｈｚ、Ｈ−１ax）
２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．５Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８２−３．９８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．０２−４．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ6,F＝４８．６Ｈｚ、Ｈ−６）
【００７６】
【実施例１１】
４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）（IV−２−ｂ）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩（IV−２−ａ）の合成
【化４３】
実施例６（１）の方法に準じて合成した４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−１、２１１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の遊離水酸基を常法によりアセチル化し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５，６−テトラアセチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−２−１、１５０ｍｇ、収率 ９８％）をシロップとして得た。
【００７７】
上記の方法に準じて合成したこのテトラアセチル体（式IV−２−１、２５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）（式IV−２−ｂ、シロップ、５３０ｍｇ、収率 ７０％）を得た。
次に、上記化合物（式IV−２−ｂ、１８６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲６▼に準じた方法で脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩（式IV−２−ａ、７９ｍｇ、収率 ８３％）を得た。
【００７８】
４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ69Ｈ70Ｏ17Ｐ4
比旋光度： [α]D 26 −９．４°（ｃ １．７０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．６５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．７８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝３．９Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．６Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．３６（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−３）
４．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．９Ｈｚ、Ｊ5,4＝８．８Ｈｚ、Ｊ5、P＝１７．８Ｈｚ、Ｈ−５）
４．６６−５．０９（ｍ、２０Ｈ、Ｈ−２及びＨ−６及び９×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．００−７．３５（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００７９】
また、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ8Ｎａ8Ｏ17Ｐ4
比旋光度： [α]D 21 −１８．９°（ｃ ３．７０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２２０ｃｍ-1及び１０２５ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．２７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．７Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．６Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８１−３．９０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．４７−４．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００８０】
【実施例１２】
１−デオキシ−４−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）（IV−３−ｂ）及び１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−３−ａ）の合成
【化４４】
実施例６（２）記載の方法に準じて合成した化合物４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−５、２５５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍｌ）に溶解し、ジブチルチンオキシド（３７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を順次加え、１２０℃で１５時間還流させた。反応液を放冷し、アリルブロミド（０．１２６ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（４５ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水（１５ｍｌ×３回）で洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、２５ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：５）にて精製し、化合物５−Ｏ−アリル−４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−１、２５６ｍｇ、収率 ９０％）をシロップとして得た。
【００８１】
上記化合物（式IV−３−１、１３８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を実施例８記載の方法に準じて６位の遊離水酸基をベンジル化し、化合物５−Ｏ−アリル−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−２、１４０ｍｇ、収率 ８２％）をシロップとして得た。
次に、この化合物（式IV−３−２、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレンとメタノールの混合溶媒（１，５ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、オゾン雰囲気下、−７８℃にて１０分間攪拌した。その後、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールを加え過剰の無水酢酸を分解した。トルエンを加え、ピリジンを共沸除去した後減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：６）にて精製し、化合物５−Ｏ−（２−アセトキシエチル）−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−３、３３ｍｇ、収率 ６０％）をシロップとして得た。
【００８２】
次に、上記化合物（式IV−３−３、３２ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）を実施例６（３）記載の方法に準じて、脱メトキシメチル化した後アセチル化操作を行い化合物５−Ｏ−（２−アセトキシエチル）−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジアセチル−４，６−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−４、２５ｍｇ、収率 ８０％）をシロップとして得た。
次に、上記化合物（式IV−３−４、２４ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）をシロップ（式IV−３−ｂ、４０ｍｇ、収率７０％）として得た。
次に、上記の方法に準じて合成したジベンジルリン酸化合物（式IV−３−ｂ、４８ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）を同様に実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェート（式IV−３−ａ、２４ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【００８３】
１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ64Ｈ67Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋１６．６°（ｃ ２．４２、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２８−１．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１３．９Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．７Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．８Ｈｚ、Ｈ−５）
３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１'）
３．７８（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．４Ｈｚ、Ｈ−４）
３．９８−４．０３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
４．４４−５．０８（ｍ、１８Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．０１−７．３４（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００８４】
また、１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ8Ｈ13Ｎａ6Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 −１２．６°（ｃ １．２０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２１０ｃｍ-1及び１０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．２Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．２Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．９Ｈｚ、Ｊ5,4＝１０．０Ｈｚ、Ｈ−５）
３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）
３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−２a ３．７４−３．８４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−１'、Ｈ−２b ４．０８−４．１４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．１５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００８５】
【実施例１３】
１−デオキシ−４，６，−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）（IV−４−ｂ）及び１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−４−ａ）の合成
【化４５】
実施例１２に記載した方法に準じて合成した化合物５−Ｏ−アリル−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−２、１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．４ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−１５℃にてボラン−ＴＨＦ錯体（２．４ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液中のボラン−ＴＨＦ錯体を水で分解し、氷冷下３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、更に１０分後３５％過酸化水素水溶液（１．０ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３回）、水（１０ｍｌ×３回）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、１０ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：５）にて精製し、化合物１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール（９６ｍｇ、収率 ７４％）をシロップとして得た。この化合物１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール（９６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を常法によりアセチル化し、化合物５−Ｏ−（３−アセトキシプロピル）−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（IV−４−１、１０４ｍｇ、収率 定量的）をシロップとして得た。
【００８６】
次に、上記化合物（IV−４−１、６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を実施例６（３）記載の方法に準じて、脱メトキシメチル化した後アセチル化操作を行い化合物５−Ｏ−（３−アセトキシプロピル）−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジアセチル−４，６−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−キロ−イノシトール（IV−４−２、６１ｍｇ、収率 ９５％）をシロップとして得た。
次に、この化合物（IV−４−２、５８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）をシロップ（IV−４−ｂ、１０６ｍｇ、収率 ８２％）として得た。
次に、上記の方法に準じて合成した化合物（IV−４−ｂ、２５ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を同様に実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−４−ａ、２４ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【００８７】
１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ65Ｈ69Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −１２８．９°（ｃ １．３３、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３０−１．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
１．７９−１．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
２．６５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．１Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．７Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．５Ｈｚ、Ｈ−５）
３．３８−３．７５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１'）
３．７６（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．３Ｈｚ、Ｈ−４）
３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３'）
４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．３Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３）
４．５６−５．０８（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−２及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．０１−７．３６（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００８８】
また、１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ8Ｈ13Ｎａ6Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 −７．１°（ｃ ０．７０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １０４０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝０．９８−１．５９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
１．３４−１．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．３２−２．３７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．１７−３．２１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）
３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝７．１Ｈｚ、Ｊ3,2＝７．０Ｈｚ、Ｈ−３）
３．６７−３．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４及びＨ−１'）
３．９５−４．０１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．１７（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．５７−４．７２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３'）
【００８９】
【発明の効果】
それ自体が生物活性を有し、また、医農薬原料として用いるために必要な条件である、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル誘導体が提供される。また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル誘導体を効率よく且つ安価に製造する方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、安価且つ大量に製造可能となった２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（特開平１１−１２２１０号明細書、特開平１２−４８９０号明細書）を原料に合成される、医薬を製造するための中間体として有用であり、且つそれ自体、抗炎症剤としての使用が期待され、また、細胞内情報伝達系の解明への利用が期待される光学活性なデオキシイノシトールの一価あるいは多価リン酸エステル誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イノシトールトリホスフェートは、イノシトールジホスフェート、イノシトールテトラホスフェートとともに細胞内セカンドメッセンジャーとして、近年その生理的重要性が明らかにされてきている。これらのイノシトール多価リン酸エステルがレセプターに結合することによって、小胞体のカルシウムイオンを易動化して放出する。放出されたカルシウムイオンは色々な細胞内蛋白を活性化する作用を有していることが明らかにされつつある。イノシトール多価リン酸エステルの生化学的あるいは薬理学的作用を解明するため、種々のイノシトール多価リン酸エステル化合物類縁体が合成され試験に供されているが、しかし、種類が限定されており、更に多くの類縁化合物が所望されている。
【０００３】
一方、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体のそれ自体の活性において、抗炎症作用を有するという報告(特許文献１を参照)、あるいはインスリンミミックとしての作用が期待されるとの報告（非特許文献１を参照）があり、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体の医薬的展開が期待されている。
この様に、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体はイノシトール多価リン酸エステルの生化学、薬理学的役割の解明に重要な化合物であり、医薬の合成に用いる有用な中間体として、またそれ自体が有用な生物学的活性を有することが最近明らかになってきた。
【０００４】
しかし、医農薬の合成原料あるいはイノシトール多価リン酸エステルの生化学、薬理学的役割の解明用試薬としての期待が高まってきたイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体は、必要条件として光学活性体であり、且つ光学純度の高い光学異性体であることが要求される。しかし、光学活性体であり、且つ光学純度の高い光学異性体を得るためには、煩雑な操作を余儀なくされ、必然的に収量の大幅な低下を引き起こす。
【０００５】
現在、以下のようなイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体が知られており、以下のような製造法が知られている。
前記一般式（V）で表され、且つ下記式（V−１）
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【０００６】
最近、微生物の発酵生産物として、Ｄ−ミオ−イノシトールの３位あるいは６位が脱水酸化された構造を有し、且つ光学活性な２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）が大量且つ安価に製造可能となった（特許文献２及び３を参照）。従って、様々な生理活性を有することが今後期待される新たなイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を合成するための原料の一つが容易に入手可能になった。しかしながら、これらの２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を効率よく且つ安価に製造する方法については知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平７−１４９７７３号明細書
【特許文献２】
特開平１１−１２２１０号明細書
【特許文献３】
特開平１２−４８９０号明細書
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ ４７巻、２１頁（１９９１年）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３８３頁（１９８９）
【非特許文献３】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５巻、８３１頁（１９９５）
【非特許文献４】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３８頁（１９９０）
【非特許文献５】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５巻、４４２９頁（１９９３）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題の第１は、それ自体が生物活性を有し、また、医農薬原料として用いるために必要な条件である、純度の高い光学活性を有する、イノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を提供することにある。本発明の第２の課題は、大量且つ安価に製造可能となった２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル化合物類縁体を効率よく且つ安価に製造する方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討を重ねてきた。その結果、本発明者は、後記の一般式（I）〜（IV）で総括的に化合物が新規な化合物であることを知見した。この知見に基づいて、本発明の完成に至った。
【００１０】
すなわち、第１の本発明は、新規な化合物である下記一般式（I）
【化１７】
【００１１】
第２の本発明は、新規化合物である下記一般式（II）
【化１８】
【００１２】
第３の本発明は、新規化合物である下記一般式（III）
【化１９】
【００１３】
第４の本発明は、新規化合物である下記一般式（IV）
【化２０】
【００１４】
また、第５の本発明は、次式（Ａ）
【化２１】
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（V）
【化２２】
【００１５】
第６の本発明は、次式（Ａ）
【化２３】
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤により生成した架橋基の一部を脱保護し、
ｃ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VI）
【化２４】
【００１６】
第７の本発明は、次式（Ｂ）
【化２５】
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｃ）架橋剤により生成された架橋基の一部を脱保護し、
ｄ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｅ）ｃ）工程で脱保護されていない、残りの架橋基を脱保護し、
ｆ）６位以外の遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｇ）６位の基を反転させ、
ｈ）特定の基の保護剤を脱保護し、
ｉ）特定の基をリン酸化し、
必要に応じて脱保護されていない、残りの保護剤を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VII）
【化２６】
【００１７】
第８の本発明は、次式（Ｂ）
【化２７】
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｃ）架橋剤により生成された架橋基の一部を脱保護し、
ｄ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｅ）ｃ）工程において脱保護されていない、残りの架橋基を脱保護し、
ｆ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｇ）特定の基の保護剤を脱保護し、
ｈ）特定の基をリン酸化し、
必要に応じて脱保護されていない、残りの保護剤を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VIII）
【化２８】
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、多量に入手可能になった前記式（Ａ）で表される２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）あるいは(Ｂ)で表される１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を出発原料にして合成され、前記一般式（I）〜（IV）で表され且つ光学活性なイノシトール１価〜多価リン酸エステル誘導体に関する。さらに本発明は、前記一般式（V）〜（VIII）で表されるイノシトール１価〜多価リン酸エステル誘導体製造法に関するものである。
【００１９】
なお、本明細書において「水酸基の保護基」とは、隣り合った水酸基を架橋剤で架橋したときの架橋基、又は水酸基を保護剤で保護したときの保護基のことをいう。
【００２０】
２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールを出発原料とした、本発明のモノ（あるいはジ）デオキシ−イノシトール 一価〜多価リン酸エステル誘導体の製造方法としては、特に制限はないが、好ましくは以下の合成法により合成できる。
【００２１】
一つの特定の位置の水酸基をリン酸化する方法としては、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、遊離の水酸基を、ジフェニルホスホリルクロライドやジベンジルホスホロクロライド等のホスホロクロライドによりリン酸化するか、あるいは、テトラベンジルピロリン酸等のピロリン酸でリン酸化するか、あるいは、ジベンジルホスホロアミタイド等のジアルキリホスホロアミタイドを作用させ亜リン酸化した後、これを精製することなくｍ−クロロ過安息香酸やヨウ素などで酸化することにより、リン酸エステル化することができる。その後、必要に応じて触媒下で水素を添加する方法等により架橋基を脱保護することができる。
【００２２】
さらに、複数の特定の位置の水酸基をリン酸化する方法としては、1つの特定の位置の水酸基をリン酸化する方法と同様に、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、さらに架橋基の一部をｐ−トルエンスルホン酸等で除去した後、遊離水酸基を上記のリン酸化剤でリン酸化することができる。その後、必要に応じて上記の方法等により架橋基を脱保護することができる。
【００２３】
あるいは、ａ)２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールの隣り合わせの任意の水酸基を、２，２−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等の架橋剤で保護し、ｂ）一部の架橋基を除去する前に、遊離の水酸基をベンジルブロミド等のアルキル化剤で保護した後、ｃ）一部の架橋基を除去し、その後、ｄ）遊離水酸基を除去方法が異なる水酸基の保護剤、すなわち、無水酢酸などのアシル化剤、クロロメチルメチルエーテルやベンジルブロミド等のアルキル化剤で保護後、ｅ)ｃ）工程において脱保護されていない残りの水酸基を上記の方法等により脱保護し、ｆ）遊離の水酸基を上記の保護剤で保護し、ｇ）リン酸化する特定の位置の保護剤を常法による適当な保護剤の除去法で脱保護し、ｈ）得られた遊離水酸基に上記の適当なリン酸化剤を作用させることにより、多価リン酸エステル誘導体を合成することができる。その後、必要に応じて保護剤を常法により脱保護することができる。
【００２４】
ここで、６位にリン酸基を導入する場合には、ｅ）のｃ）工程において脱保護されていない残りの水酸基を脱保護する工程は、ｄ）の遊離の水酸基を保護する工程の前に行ってもよい。そのような場合、ｄ）工程とｆ）工程を一つの工程とし、遊離の水酸基を保護することができる。
【００２５】
ここで、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、6位の水酸基と6位以外の水酸基を同じ保護剤で同時に保護してもよく、6位の水酸基を選択的に保護剤で保護した後、該保護剤とは別の保護剤で保護してもよく、また、6位以外の水酸基を選択的に保護した後、以下に示す方法により6位の水酸基を反転させてもよい。反転させた6位の水酸基はさらに上記の保護剤により保護をしてもよい。また、反転させた6位の水酸基をハロゲン化させてもよい。このハロゲン化により、6位を除去または再度反転することができる。
【００２６】
さらに、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、6位以外の水酸基を選択的に保護した後、ハロゲンに置換する方法により、6位の水酸基を反転させ、得られた化合物をその後の反応に用いてもよい。
【００２７】
また、ｆ）の遊離の水酸基を上記の保護剤で保護する工程においては、遊離の水酸基の一部に水酸化アルキル基を導入し、続いて遊離の水酸基を保護してもよい。ｈ）のリン酸化工程においては、通常の水酸基と同様に導入された水酸化アルキル基をリン酸化してもよい。
【００２８】
本発明の一価〜多価リン酸エステル誘導体は、常法によりリン酸エステル誘導体塩とすることができる。
【００２９】
ジフェニルリン酸エステル基あるいはジベンジルリン酸エステル基からフェニル基あるいはベンジル基を脱保護する方法としては、二酸化白金あるいはパラジウムカーボン粉末等の触媒下、水素を添加することにより、還元的に保護剤を脱離する方法があげられる。
また、水酸基をハロゲン原子に置換する方法としては、塩化スルフリルやジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等のハロゲン化剤でハロゲン化することができる。
【００３０】
水酸基を除去する方法としては、まず、上記の方法により、水酸基をハロゲン原子に置換した後、アゾイソビスブチロニトリル及びトリブチルチンハイドライド等の脱ハロゲン化剤を作用させることにより除去する方法があげられる。
また、水酸基を反転する方法としては、任意の位置の遊離水酸基にピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）等の酸化剤でオキソ基に酸化し、後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤でオキソ基を水酸基に還元することにより反転する方法があげられる。
【００３１】
水酸基に水酸化アルキル基を導入する方法としては、例えば、水酸化エチル基を導入する方法として、水酸基にアリルブロミドを作用させ、アリル基を導入した後、オレフィンをオゾンによる酸化開裂後、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法があげられ、また、水酸基に、水酸化プロピル基を導入する方法としては、上記アリル基にボラン−ＴＨＦ錯体を作用させて合成する方法があげられる。
【００３２】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
以下、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールを出発原料としたモノデオキシ−イノシトール 一価〜多価リン酸エステルの合成を詳細に説明する。
式（Ａ）で表される原料化合物、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトールあるいは１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトールは、例えば、特開平１１−１２２１０号明細書、特開平１２−４８９０号明細書に記載の方法、すなわち、安価に入手できるミオ−イノシトールを、微生物を用いた生物変換によって容易に製造することができる。
【００３３】
【実施例１】
２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）の合成
（１）２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−１）、２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−２）、 ２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール（式Ａ−３）の合成
【化２９】
【００３４】
（２）２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ジフェニルホスフェート（式Ｖ−１−ａ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）の合成
【化３０】
【００３５】
この化合物（式Ｖ−１−ａ、３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（９，２ｍｇ）触媒下、常温、常圧で５時間水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェートのシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．０ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェート（式Ｖ−１）を無色シロップとして１６．１ｍｇ得た（収率８０％）。２−デオキシ−１，６：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 −１．４７°（ｃ ４．００、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３９、１．４０、１．４４、１．５５（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
２．０６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝１１．７Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝３．１Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝４．６Ｈｚ、Ｈ−２eq）
２．３５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝１１．７Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝１０．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
３．３４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝４．６Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝１０．２Ｈｚ、Ｊ1,6＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５）
３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝７．５Ｈｚ、Ｊ6,1＝８．７Ｈｚ、Ｈ−６）
４．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．６Ｈｚ、Ｊ5,6＝７．５Ｈｚ、Ｈ−５）
４．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝５．１Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．６Ｈｚ、Ｈ−４）
４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝３．１Ｈｚ、Ｊ3,4＝５．１Ｈｚ、Ｈ−３）
７．１７−７．３８（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００３６】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ３−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６４−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．２５−３．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５及びＨ−６及びＨ−１）
３．９５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−４）
４．００（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝５．０Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１０．０Ｈｚ、、Ｊ3,2eq＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３）
【００３７】
【実施例２】
２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ジフェニルホスフェート（式Ｉ−１−ｂ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）の合成
【化３１】
【００３８】
次に、得られた化合物（式Ｉ−１−ｂ、４７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（１１．６ｍｇ）触媒下、常温、常圧で５時間３０分水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）のシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェート（式Ｉ−１−ａ）を無色シロップとして１７．６ｍｇ得た（収率７０％）。２−デオキシ−１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 ＋１３．５°（ｃ ２．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２１、１．４０、１．４４、１．５９（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
１．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝２．９Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝２．９Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝６．８Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝３．６Ｈｚ、Ｈ−２eq）
３．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝３．６Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝Ｊ1,6＝９．２Ｈｚ、Ｈ−５）
３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝１０．０Ｈｚ、Ｊ6、1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−６）
４．２７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝６．８Ｈｚ、Ｊ3,4＝４．３Ｈｚ、Ｈ−３）
４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝４．３Ｈｚ、Ｊ4,5＝４．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝４．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝１０．０Ｈｚ、Ｊ5,3＝２．４Ｈｚ、Ｈ−５）
７．１５−７．３９（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００３９】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール ５−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝Ｊ2ax,3＝１２．２Ｈｚ、Ｊ2ax ,1＝９．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
１．８３−１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２eq）
３．４３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2ax＝１２．５Ｈｚ、Ｊ1,6＝９．３Ｈｚ、Ｊ1,2eq＝２．９Ｈｚ、Ｈ−１）
３．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝８．８Ｈｚ、Ｊ5,6＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−５）
３．６５−３．７５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）
４．０９（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−４）
【００４０】
【実施例３】
２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １−ジフェニルホスフェート（Ｉ−２−ｂ）及び２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）の合成
【化３２】
【００４１】
次に、得られた化合物（式Ｉ−２−ｂ、４５．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（１０．７ｍｇ）触媒下、常温、常圧で６時間水素を添加した。反応終了後、二酸化白金を濾別して、濾液をシクロヘキシルアミンで中和し減圧濃縮した後、アセトンを加え、冷蔵庫に一晩放置し、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）のシクロヘキシルアミン塩結晶化させた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥した後、水（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を加え、シクロヘキシルアミンをはずした。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２を濾別除去し、濾液を濃縮して、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェート（式Ｉ−２−ａ）を無色シロップとして２０．４ｍｇ得た（収率８８％）。２−デオキシ−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １−ジフェニルホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ24Ｈ29Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 19 −１０．９°（ｃ ２．２５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３４、１．４２、１．４４、１．５２（ｓ、それぞれ３Ｈ、４×ＣＨ3）
２．２２（ｂｒ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝３．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝１０．５Ｈｚ、Ｈ−５）
４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝１０．５Ｈｚ、Ｊ6,1＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６）
４．４５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2ax＝１０．５Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝６．８Ｈｚ、Ｊ3,4＝３．６Ｈｚ、Ｈ−３）
４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝６．８Ｈｚ、Ｊ4,5＝３．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．９４（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−１）
７．１６−７．３５（ｍ、１０Ｈ、２×Ｐｈ）
【００４２】
また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール １−ホスフェートの物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ13Ｏ8Ｐ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６４−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２eq及びＨ−２ax）
３．２５−３．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５及びＨ−６及びＨ−１）
３．９５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．００（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝５．０Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１０．０Ｈｚ、Ｊ3,2eq＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３）
【００４３】
【実施例４】
２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式VI-１−ａ）の合成
【化３３】
【００４４】
こうして得られた化合物（式Ａ−１−１、２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ）及びジフェニルホスホリルクロライド（０．１８ｍｌ）を加え、室温で６時間３０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を重曹で中和し、ピリジンをトルエンにて共沸除去した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００、３．５ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／３）にて精製し、２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式VI−１−ａ）を無色シロップとして５３．６ｍｇ得た（収率６０％）。２−デオキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，３，６−トリ（ジフェニルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ45Ｈ43Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 17 ＋１．７０°（ｃ １．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２６、１．５６（ｓ、それぞれ３Ｈ、２×ＣＨ3）
２．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝Ｊ2ax,3＝Ｊ2ax,1＝１１．７Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．４３−２．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２eq）
４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．１Ｈｚ、Ｊ5,6＝６．６Ｈｚ、Ｈ−５）
４．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．５０−４．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１）
４．８０−４．９３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−６）
７．０９−７．３２（ｍ、３０Ｈ、６×Ｐｈ）
【００４５】
【実施例５】
２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式II−１）の合成
【化３４】
【００４６】
こうして得られた化合物（式Ａ−４、２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０．８ｍｇ）及びジフェニルホスホリルクロライド（０．１９ｍｌ）を加え、５０℃で２日間半攪拌した。反応終了後、反応溶液を重曹で中和し、ピリジンをトルエンにて共沸除去した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００、３．５ｇｍ、アセトン／ヘキサン＝１／３）にて精製し、２−デオキシ−３，４−Ｏ−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）（式II−１）を無色シロップとして１１．６ｍｇ得た（収率１２％）。２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｄ−エピ−イノシトール １，５，６−トリ（ジフェニルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ45Ｈ43Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 17 ＋２．１４°（ｃ ０．７５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： 特殊吸収無し
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２１、１．４９（ｓ、それぞれ３Ｈ、２×ＣＨ3）
２．１１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2ax,2eq＝３．２Ｈｚ、Ｊ2ax,3＝１３．９Ｈｚ、Ｊ2ax,1＝１２．２Ｈｚ、Ｈ−２ax）
２．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ2eq,2ax＝３．２Ｈｚ、Ｊ2eq,3＝５．６Ｈｚ、Ｊ2eq,1＝２．５Ｈｚ、Ｈ−２eq）
４．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,2eq＝５．６Ｈｚ、Ｊ3,2ax＝１３．９Ｈｚ、Ｊ3,4＝９．３Ｈｚ、Ｈ−３）
４．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｊ4,5＝５．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1,2eq＝２．５Ｈｚ、Ｊ1,2ax＝１２．２Ｈｚ、Ｊ1,6＝９．０Ｈｚ、Ｈ−１）
４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,4＝５．３Ｈｚ、Ｊ5,6＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５）
５．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ6,5＝７．８Ｈｚ、Ｊ6,1＝９．０Ｈｚ、Ｈ−６）
７．０５−７．３１（ｍ、３０Ｈ、６×Ｐｈ）
【００４７】
【実施例６】
４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ）の合成
（１）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−５，６−Ｏ−イソプロピリデニル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−３−１）の合成
【化３５】
【００４８】
（２）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−５）の合成
【化３６】
【００４９】
上記の方法をスケールアップし得られた化合物（式Ｂ−４、１．０９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液にエタノール及びトルエンを加え酢酸を共沸除去し、減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：３）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−５）をシロップ（９５４ｍｇ、収率９８％）として得た。
（３）４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６）及び６−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６−１）の合成
【化３７】
【００５０】
すなわち、上記化合物（式Ｂ−６、３５ｍｇ、０．０９０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃で無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールで過剰の無水酢酸を分解し、トルエンで酢酸及びピリジンを共沸除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、５ｇｍ、酢酸エチル：トルエン＝１：４）で精製し、６−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式Ｂ−６−１）をシロップ（３９ｍｇ、収率
定量的）として得た。
【００５１】
（４）４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ）の合成
【化３８】
【００５２】
▲２▼上記方法に準じて得られた化合物（式Ｂ−６−２、７２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｇ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ ３回）で洗浄した後、芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−１）をシロップ（４０ｍｇ、収率５６％）として得た。
【００５３】
▲３▼次にこの化合物（式III−１−１、３４ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１５分後、０℃にてベンジルブロミド（０．０１６ｍｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をメタノールにて過剰のベンジルブロミドを分解した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ ３回）で洗浄した後、芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−２）をシロップ（４０ｍｇ、収率９５％）として得た。
【００５４】
▲４▼次に、上記の化合物（式III−１−２、３７ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩酸水溶液（１．０ｍｌ）を加え、５０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて無水酢酸（１．０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールを加え、過剰の無水酢酸を分解し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：８）にて精製した。その結果、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−Ｏ−トリアセチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−１−３）をシロップ（３３ｍｇ、収率９０％）として得た。
【００５５】
▲５▼次に、この化合物（式III−１−３、３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて１Ｎ ナトリウムメトキシド（１．０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を強酸性陽イオン交換樹脂で中和し、樹脂を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣及び１Ｈ−テトラゾール（６１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃にてジベンジルイソプロピルホスホロアミダイト（０．１３５ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、過剰のジベンジルイソプロピルホスホロアミダイトを分解し、遮光下、−４０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（９８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮してえられた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し、濾別した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、４００ｇｍ、アセトン：トルエン＝１：２）にて精製し、濾液を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−１−ｂ）をシロップ（４２ｍｇ、収率５６％）として得た。
【００５６】
▲６▼次に、このジベンジルリン酸化合物（式III−１−ｂ、３８ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）をエタノール−水の混合溶媒（１．２ｍｌ、２／１（ｖ／ｖ））に溶解し、１０％パラジウムカーボン粉末を触媒として加え、水素雰囲気下室温にて１２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した後、残渣を水に溶解し、シクロヘキシルアミンで中和した。濃縮して得られた塩をアセトン中で一晩放置し結晶化させた。塩を濾別し、水に溶解後、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×２にてシクロヘキシルアミンを除去した。樹脂を濾別し、濾液に１Ｎ ナトリウムメトキシドをｐＨが１０になるまで加え、減圧濃縮して１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−１−ａ、２３ｍｇ、収率９７％）を得た。
【００５７】
４、６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋３．３°（ｃ １．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1ax,6＝１１．５Ｈｚ、Ｊ1ax,2＝１１．５Ｈｚ、Ｊ1ax,1eq＝１２．９Ｈｚ、Ｈ−１ax）
２．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．６Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．６Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１２．９Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．５Ｈｚ、Ｈ−４）
４．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．２１−４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．４１−５．０３（ｍ、１８Ｈ、Ｈ３及びＨ５及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
６．９６−７．３９（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００５８】
また、１−デオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ8Ｐ
比旋光度： [α]D 26 −４．０°（ｃ ０．８５、Ｈ2Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．３８−１．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１１−２．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．０Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．０Ｈｚ、Ｈ−４）
３．４６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝７．１Ｈｚ、Ｊ5,4＝７．１Ｈｚ、Ｊ5,P＝１４．１Ｈｚ、Ｈ−５）
３．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．０Ｈｚ、Ｊ3,2＝８．８Ｈｚ、Ｊ5,P＝１６．８Ｈｚ、Ｈ−３）
３．８０−３．９３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−６）
【００５９】
【実施例７】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式VII-１−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式VII-１−ａ）の合成
【化３９】
【００６０】
次に、上記化合物（式III−２−１、６７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とアゾイソビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ、３．０ｍｌ、０．０１６５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリブチルチンハイドライド（０．１３８ｍｌ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１５分間還流した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、８ｇｍ、酢酸エチル：トルエン＝１：６）にて精製し、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−２，３，５−Ｏ−トリメトキシメチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−２−２）をシロップ（５７ｍｇ、収率 ９４％）として得た。
【００６１】
次に、この化合物（式III−２−２、３７ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、２，３，５−トリアセチル−４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−２−３、３３ｍｇ、収率 ９６％）を得た。次に、このトリアセチル化合物（式III−２−３、３２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式VII-１−ｂ）、を合成した（シロップ、７７ｍｇ、収率 ８６％）。この化合物（式VII-１−ｂ、２４ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール
２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式VII-１−ａ）を合成した（１２ｍｇ、定量的収率）。
【００６２】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ55Ｈ57Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 26 ＋５８．４°（ｃ ０．６０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３２−１．４８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ax及びＨ−６ax）
２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１eq及びＨ−６eq）
３．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
４．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−５）
４．４５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．２Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｊ3、P＝９．１Ｈｚ、Ｈ−３）
４．６７−５．０８（ｍ、１４Ｈ、７×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．００−７．３４（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００６３】
また、１，６−ジデオキシ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 26 −１８．０°（ｃ ０．６０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ３４５０ｃｍ-1（ＯＨ）、１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．０３−１．２６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ax及びＨ−６ax）
１．７３−１．９７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１eq及びＨ−６eq）
３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．２Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３）
３．７０−３．７８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２及びＨ−４及びＨ−５）
【００６４】
【実施例８】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−３−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−３−ａ）の合成
【化４０】
【００６５】
次に、上記方法に準じて合成した上記化合物（式III−３−１、７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に記載した方法に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−２，３，５−トリアセチル−Ｄ−シロ−イノシトール（式III−３−２、６５ｍｇ、収率 ９５％）を得た。次に、この化合物（式III−３−２、６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式III−３−ｂ）を合成した（シロップ、１２５ｍｇ、収率 ７１％）。この化合物（式III−３−ｂ、１０５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式III−３−ａ）を合成した（５０ｍｇ、収率 ９２％）。
【００６６】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ55Ｈ56ＦＯ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 22 −１３．６°（ｃ １．２５、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５１−１．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６７−２．７６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
４．２９−４．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．５１−５．７６（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５及びＨ−６及び７×ＣＨ 2 Ｐｈ）
６．９７−７．３５（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００６７】
また、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｄ−シロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 ＋７．３°（ｃ ２．５０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １１８０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）、１０４０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．３５−２．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝８．５Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８５−４．０６（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及びＨ−５）
４．２９−４．５３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００６８】
【実施例９】
４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（VIII−１−ｂ）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェート（VIII−１−ａ）の合成
【化４１】
【００６９】
次に、上記方法に準じて合成した上記化合物（式VIII−１−１、２４０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を実施例６（３）に準じて脱メトキシメチル化した後、アセチル化操作を行い、４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−２，３，５−トリアセチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式VIII−１−２、２１３ｍｇ、収率 ９０％）を得た。次に、この化合物（式VIII−１−２、１７２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、実施例６（４）▲４▼に記載した方法に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）を合成した（VIII−１−ｂ、シロップ、３８１ｍｇ、収率９３％）。この化合物（VIII−１−ｂ、５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて、脱ベンジル化し、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール２，３，５−トリホスフェート（式VIII−１−ａ）のナトリウム塩を合成した（２３ｍｇ、収率 ９７％）。
【００７０】
４，６−Ｏ−ジベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −３８．１°（ｃ １．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ３３４０ｃｍ-1（ＯＨ）、１２８０ｃｍ-1及び１０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３９−１．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝３．９Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．１Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．０Ｈｚ、Ｈ−４）
４．０７（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．２８−４．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）
４．５８−４．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３）
４．６７−５．０６（ｍ、１６Ｈ、８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．１６−７．３６（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００７１】
また、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ9Ｎａ6Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −３０．５°（ｃ １．００、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．５０−１．５９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１０−２．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）
３．８１−３．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−６）
【００７２】
【実施例１０】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）（式IV−１−ｂ）及び１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式IV−１−ａ）の合成
【化４２】
【００７３】
次に、上記化合物（式IV−１−２、３７ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼記載の方法に準じて、脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼記載の方法に準じて、遊離の水酸基をジベンジルリン酸エステル化することによって、４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）を合成した（式IV−１−ｂ、シロップ、７９ｍｇ、収率 ７９％）。
次に、上記化合物（式IV−１−ｂ、５３ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を同じく実施例６（４）▲６▼記載の方法により脱ベンジル化し、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩（式IV−１−ａ）を合成した（２７ｍｇ、収率 ９９％）。
【００７４】
４−Ｏ−ベンジル−１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ62Ｈ63Ｏ14Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −１４．９°（ｃ ２．５０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２７５ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）及び１０４０ｃｍ-1（Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．５１−１．６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６６−２．７２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．０Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．３Ｈｚ、Ｈ−４）
４．３２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝３．２Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．０Ｈｚ、Ｊ5、P＝１９．２Ｈｚ、Ｈ−５）
４．４８−５．１０（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及びＨ−６及び７×ＣＨ 2 Ｐｈ）Ｆ
７．００−７．３２（ｍ、３５Ｈ、７×Ｐｈ）
【００７５】
また、１，６−ジデオキシ−６−フルオロ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ8ＦＮａ6Ｏ13Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋７．５°（ｃ １．３５、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １１００ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）、１０２５ｃｍ-1（Ｃ−Ｆ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６０（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1ax,6＝２．２Ｈｚ、Ｊ1ax,2＝１２．９Ｈｚ、Ｊ1ax,1eq＝１３．７Ｈｚ、Ｊ1ax,F＝４６．９Ｈｚ、Ｈ−１ax）
２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．５Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８２−３．９８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．０２−４．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ6,F＝４８．６Ｈｚ、Ｈ−６）
【００７６】
【実施例１１】
４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）（IV−２−ｂ）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩（IV−２−ａ）の合成
【化４３】
【００７７】
上記の方法に準じて合成したこのテトラアセチル体（式IV−２−１、２５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）（式IV−２−ｂ、シロップ、５３０ｍｇ、収率 ７０％）を得た。
次に、上記化合物（式IV−２−ｂ、１８６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲６▼に準じた方法で脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩（式IV−２−ａ、７９ｍｇ、収率 ８３％）を得た。
【００７８】
４−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ69Ｈ70Ｏ17Ｐ4
比旋光度： [α]D 26 −９．４°（ｃ １．７０、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．６５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．７８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝３．９Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．６Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝８．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．１Ｈｚ、Ｈ−４）
４．３６（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−３）
４．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．９Ｈｚ、Ｊ5,4＝８．８Ｈｚ、Ｊ5、P＝１７．８Ｈｚ、Ｈ−５）
４．６６−５．０９（ｍ、２０Ｈ、Ｈ−２及びＨ−６及び９×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．００−７．３５（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００７９】
また、１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，５，６−テトラホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ6Ｈ8Ｎａ8Ｏ17Ｐ4
比旋光度： [α]D 21 −１８．９°（ｃ ３．７０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２２０ｃｍ-1及び１０２５ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．２７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．７Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．６Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．２Ｈｚ、Ｈ−４）
３．８１−３．９０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３及びＨ−５）
４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．４７−４．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００８０】
【実施例１２】
１−デオキシ−４−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）（IV−３−ｂ）及び１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−３−ａ）の合成
【化４４】
【００８１】
上記化合物（式IV−３−１、１３８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を実施例８記載の方法に準じて６位の遊離水酸基をベンジル化し、化合物５−Ｏ−アリル−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−２、１４０ｍｇ、収率 ８２％）をシロップとして得た。
次に、この化合物（式IV−３−２、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレンとメタノールの混合溶媒（１，５ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、オゾン雰囲気下、−７８℃にて１０分間攪拌した。その後、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、有機層を芒硝乾燥し濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールを加え過剰の無水酢酸を分解した。トルエンを加え、ピリジンを共沸除去した後減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片山６０、３ｇｍ、アセトン：ヘキサン＝１：６）にて精製し、化合物５−Ｏ−（２−アセトキシエチル）−１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−２，３−Ｏ−ジメトキシメチル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−３、３３ｍｇ、収率 ６０％）をシロップとして得た。
【００８２】
次に、上記化合物（式IV−３−３、３２ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）を実施例６（３）記載の方法に準じて、脱メトキシメチル化した後アセチル化操作を行い化合物５−Ｏ−（２−アセトキシエチル）−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジアセチル−４，６−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−キロ−イノシトール（式IV−３−４、２５ｍｇ、収率 ８０％）をシロップとして得た。
次に、上記化合物（式IV−３−４、２４ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）をシロップ（式IV−３−ｂ、４０ｍｇ、収率７０％）として得た。
次に、上記の方法に準じて合成したジベンジルリン酸化合物（式IV−３−ｂ、４８ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）を同様に実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェート（式IV−３−ａ、２４ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【００８３】
１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ64Ｈ67Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 ＋１６．６°（ｃ ２．４２、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．２８−１．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１３．９Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．７Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．８Ｈｚ、Ｈ−５）
３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１'）
３．７８（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．８Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．４Ｈｚ、Ｈ−４）
３．９８−４．０３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
４．４４−５．０８（ｍ、１８Ｈ、Ｈ−２及びＨ−３及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．０１−７．３４（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００８４】
また、１−デオキシ−５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，２'−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ8Ｈ13Ｎａ6Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 −１２．６°（ｃ １．２０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２１０ｃｍ-1及び１０５０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．２Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．２Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．９Ｈｚ、Ｊ5,4＝１０．０Ｈｚ、Ｈ−５）
３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）
３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−２a ３．７４−３．８４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−１'、Ｈ−２b ４．０８−４．１４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．１５（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
【００８５】
【実施例１３】
１−デオキシ−４，６，−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）（IV−４−ｂ）及び１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−４−ａ）の合成
【化４５】
【００８６】
次に、上記化合物（IV−４−１、６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を実施例６（３）記載の方法に準じて、脱メトキシメチル化した後アセチル化操作を行い化合物５−Ｏ−（３−アセトキシプロピル）−１−デオキシ−２，３−Ｏ−ジアセチル−４，６−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−キロ−イノシトール（IV−４−２、６１ｍｇ、収率 ９５％）をシロップとして得た。
次に、この化合物（IV−４−２、５８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を実施例６（４）▲４▼に準じて脱アセチル化後、同じく実施例６（４）▲５▼に記載した方法に準じて遊離の水酸基をジベンジルホスフェートエステル化し、１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）をシロップ（IV−４−ｂ、１０６ｍｇ、収率 ８２％）として得た。
次に、上記の方法に準じて合成した化合物（IV−４−ｂ、２５ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を同様に実施例６（４）▲６▼に記載した方法に準じて脱ベンジル化し、化合物１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩（IV−４−ａ、２４ｍｇ、収率 定量的）を得た。
【００８７】
１−デオキシ−４，６−Ｏ−ジベンジル−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリ（ジベンジルホスフェート）の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ65Ｈ69Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 23 −１２８．９°（ｃ １．３３、ＣＨＣｌ3）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １２８０ｃｍ-1及び１０２０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、内部標準 ＴＭＳ）
dH(ppm)＝１．３０−１．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
１．７９−１．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
２．６５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ1eq,6＝４．１Ｈｚ、Ｊ1eq,2＝４．４Ｈｚ、Ｊ1eq,1ax＝１４．４Ｈｚ、Ｈ−１eq）
３．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ5,6＝２．７Ｈｚ、Ｊ5,4＝９．５Ｈｚ、Ｈ−５）
３．３８−３．７５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１'）
３．７６（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4,5＝９．５Ｈｚ、Ｊ4,3＝９．３Ｈｚ、Ｈ−４）
３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３'）
４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝９．３Ｈｚ、Ｊ3,2＝９．０Ｈｚ、Ｈ−３）
４．５６−５．０８（ｍ、１７Ｈ、Ｈ−２及び８×ＣＨ 2 Ｐｈ）
７．０１−７．３６（ｍ、４０Ｈ、８×Ｐｈ）
【００８８】
また、１−デオキシ−５−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−キロ−イノシトール ２，３，３'−トリホスフェートのナトリウム塩の物性は以下のとおりである。
分子式：Ｃ8Ｈ13Ｎａ6Ｏ15Ｐ3
比旋光度： [α]D 21 −７．１°（ｃ ０．７０、Ｈ2Ｏ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： １０４０ｃｍ-1（Ｐ−Ｏ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、内部標準 アセトン）
dH(ppm)＝０．９８−１．５９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２'）
１．３４−１．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１ax）
２．３２−２．３７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１eq）
３．１７−３．２１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）
３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ3,4＝７．１Ｈｚ、Ｊ3,2＝７．０Ｈｚ、Ｈ−３）
３．６７−３．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４及びＨ−１'）
３．９５−４．０１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）
４．１７（ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−６）
４．５７−４．７２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３'）
【００８９】
【発明の効果】
それ自体が生物活性を有し、また、医農薬原料として用いるために必要な条件である、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル誘導体が提供される。また、２−デオキシ−Ｄ−エピ−イノシトール（（＋）−エピ−クエルシトール）及び１−デオキシ−Ｌ−キロ−イノシトール（（−）−ビボ−クエルシトール）を原料にして、純度の高い光学活性を有する、新規なイノシトール一価〜多価リン酸エステル誘導体を効率よく且つ安価に製造する方法が提供される。
Claims (8)
- 下記一般式（I）
- 下記一般式（II）
- 下記一般式（III）
- 下記一般式（IV）
- 次式（Ａ）
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（V）
- 次式（Ａ）
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）架橋剤により生成した架橋基の一部を脱保護し、
ｃ）架橋剤で保護されていない遊離の水酸基をリン酸化し、
必要に応じて架橋剤により生成させた架橋基を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VI）
- 次式（Ｂ）
ａ）隣り合った水酸基を架橋剤で保護し、
ｂ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｃ）架橋剤により生成された架橋基の一部を脱保護し、
ｄ）遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｅ）ｃ）工程で脱保護されていない、残りの架橋基を脱保護し、
ｆ）６位以外の遊離の水酸基を保護剤で保護し、
ｇ）６位の基を反転させ、
ｈ）特定の基の保護剤を脱保護し、
ｉ）特定の基をリン酸化し、
必要に応じて脱保護されていない、残りの保護剤を脱保護することを特徴とする、
下記一般式（VII）
- 次式（Ｂ）
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