JP2714426B2

JP2714426B2 - ５―置換［４，５―ｃ］イミダゾピリジン化合物

Info

Publication number: JP2714426B2
Application number: JP1061979A
Authority: JP
Inventors: ケイ．カンナイシュ; ノサルロジャー; マシアスウェイアーリチャード
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1988-03-14
Filing date: 1989-03-14
Publication date: 1998-02-16
Anticipated expiration: 2013-02-16
Also published as: ATE112774T1; DK121189A; NO891058D0; AU3127089A; NO891058L; JPH01316378A; IL89588A0; KR890014537A; AU625058B2; NO169965B; PH26967A; DE68918755D1; DK121189D0; DE68918755T2; NZ228336A; DK169872B1; US5019581A; FI91407C; EP0344414B1; FI891200A0

Description

【発明の詳細な説明】本出願は審査中の、1988年３月14日付出願Serial No.
07/167,671の継続出願である。

（発明の分野）本発明は哺乳動物の治療分野にあり、哺乳動物の病
気、たとえば炎症、心臓血管系障害、喘息およびその他
の病気の処置のための化合物に関する。血小板活性化因
子（PAF）により仲介される心臓血管系および免疫−炎
症関連疾病の処置に有用である一群の５−置換〔4,5−
ｃ〕イミダゾピリジン化合物は中でも特に重要である。

〔発明の背景〕

血小板活性化因子は種々の生物学的活性および経路に
関与しており、従つて、これらに制限されないが、血小
板の活性化および凝集、平滑筋収縮、免疫複合物沈着の
病因、ならびに呼吸、心臓血管系および血管内変質を包
含する種々の生理学的プロセスに応答できる重要なメデ
イエーターである。これらの生理学的プロセスは、たと
えば心臓血管系障害、喘息、肺浮腫、エンドトキシンシ
ヨツク、成人呼吸障害症候群および炎症性疾病のような
広い群の病気に関連している。

米国特許第4,804,658号には、血小板活性化因子によ
り仲介される病気あるいは障害の処置に有用な一群のイ
ミダゾピリジン誘導体が記載されている。本発明は、本
発明の化合物では、ベンズアミド部分がイミダゾピリジ
ン環系の六員環を形成している窒素（５位置）に結合し
ているのに対し、上記米国特許の記載では、ベンズアミ
ド部分がイミダゾピリジン環系の五員環を形成している
窒素の一つに結合している点で、上記記載とは異なつて
いる。

（発明の要旨）本発明は次式Ｉで示される新規な一群の化合物あるい
はその医薬的に許容される酸付加塩に関する：〔式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基；
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；炭素原子
１〜６個を有するアルキルの１個または２個以上により
置換されていることができる置換シクロアルキル基；各
環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル基；炭
素原子４〜８個を有し、炭素原子１〜６個を有するアル
キル基により置換されていてもよいヘテロ環状アルキル
基;5個または６個の炭素原子を有し、炭素原子１〜６個
を有するアルキル基により置換されていてもよいヘテロ
芳香族基；フエニル基；炭素原子１〜６個を有するアル
キル基、またはハロゲンから独立して選ばれる基の１個
または２個以上により置換されていることができる置換
フエニル基；炭素原子３〜15個を有する直鎖状または分
子鎖状アルキル基（ただし、このアルケニル基の二重結
合は窒素に隣接していることはできない）；炭素原子５
〜８個を有するシクロアルケニル基（ただし、この基中
の二重結合は窒素に隣接していることはできない）；か
ら選ばれ、ただしR₁およびR₂は両方ともに水素であるこ
とはできない、Ｙはフエニル基またはフエニル環の２、３、５または
６位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に
炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（この
ハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれ
る）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、１個または２個以上のハロゲンにより置換さ
れていることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するチオアル
キル、アルキル基中にそれぞれ炭素原子１〜６個を有す
るアルコキシアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜６
個を有するヒドロキシアルキル、アルキル基中にそれぞ
れ、炭素原子１〜６個を有するアルキルチオアルキル、
シアノ、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するメル
カプトアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキル基中に
それぞれ、炭素原子１〜６個を有するアルキルアミノ、
およびアルキル基中にそれぞれ、炭素原子１〜６個を有
するジアルキルアミノ、から独立して選ばれる置換基の
１個または２個以上で置換されているフエニル基であ
り、ｎは１〜５の整数であり、 R₃はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基は
独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、
ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロ
ロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜
６個を有するアルコキシから選ばれ、そして R₄は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である〕。

本発明はさらにまた、式Ｉで示される化合物を含有す
る医薬組成物に関する。これらの化合物および組成物は
強力で、特異的なPAF拮抗活性を有し、この活性によ
り、PAFにより仲介される種々の病気あるいは障害、た
とえば炎症、心臓血管系障害、喘息、肺浮腫および成人
呼吸障害症候群の処置に有用である。

本発明の好適態様は次式Ｉで示される化合物およびそ
の医薬的に許容される酸付加塩にある：〔式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基；
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；炭素原子
１〜６個を有するアルキルの１個または２個以上により
置換されていることができる置換シクロアルキル基；各
環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル基；フ
エニル基；炭素原子１〜６個を有するアルキル基または
ハロゲンから独立して選ばれる基の１個または２個以上
により置換されていることができる置換フエニル基；炭
素原子３〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
基（ただし、このアルケニル基の二重結合は窒素に隣接
していることはできない）；炭素原子５〜８個を有する
シクロアルケニル基（ただし、この基中の二重結合は窒
素に隣接していることはできない）；から選ばれ、ただ
し、R₁およびR₂は両方ともに水素であることはできな
い、Ｙはフエニル基またはフエニル環の２、３、５または
６位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に
炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（この
ハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれ
る）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分子鎖状
アルキル、１個または２個以上のハロゲンにより置換さ
れていることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルから独立して選ばれる置換基の１個または２個以上で
置換されているフエニル基であり、ｎは１〜５の整数であり、 R₃はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基は
独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、
ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロ
ロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜
６個を有するアルコキシから選ばれ、そして R₄は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である〕。

本発明のもう一つの態様は次式で示される化合物また
は医薬的に許容される酸付加塩にある：〔式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基；
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；炭素原子
１〜６個を有するアルキル基の１個または２個以上によ
り置換されていることができる置換シクロアルキル基；
フエニル基；炭素原子１〜６個を有するアルキル基また
はハロゲンから独立して選ばれる基の１個または２個以
上により置換されていることができる置換フエニル基で
あり、ただしR₁およびR₂は両方ともに水素であることは
できない、Ｙはフエニル基またはフエニル環の２、３、５または
６位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に
炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（この
ハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれ
る）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルから独立して選ばれる置換基の１個または２個
以上で置換されているフエニル基であり、ｎは１〜５の整数であり、 R₃はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基は
独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキルか
ら選ばれ、そして R₄は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である〕。

本明細書で使用されているかぎりにおいて、「炭素原
子１〜15個を有するアルキル」の用語は１個から15個ま
での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素
基を表わす。このようなアルキル基の例には、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、オクチル、デシルなどがある。

本明細書で使用されている「炭素原子３〜８個を有す
るシクロアルキル」の用語は３個から８個までの炭素原
子を有するシクロアルキル基を包含する。このようなシ
クロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル、シクロオクチルなどがある。

本明細書で使用されている「ハロゲン」の用語はフル
オロ、クロロおよびブロモを包含する。

本明細書で使用されている「炭素原子２〜15個を有す
るアルケニル」の用語は２個から15個までの炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を表わ
４す。このようなアルケニル基の例には２−プロペニ
ル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルなどがある。

本明細書で使用されている「アルキル部分に炭素原子
１〜６個を有するアルコキシ」の用語は直鎖状または分
枝鎖状エーテルを表わす。このような基の例には、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキ
シなどがある。

「ヒドロキシアルキル」の用語は１〜６個の炭素原子
を有し、この炭素原子のいずれかが１個または２個以上
のヒドロキシ基で置換されていることができる、直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を表わす。

「チオアルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル部分が結合している、直鎖状または分枝鎖状
のチオ含有基を表わす。

「メルカプトアルキル」の用語は直鎖状または分枝鎖
状であることができ、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル部分に末端メルカプト基が結合している基を表わ
す。

「ヘテロ環状アルキル」の用語は５〜８個の炭素原子
を有し、これらの炭素原子の１個または２個以上が窒
素、イオウまたは酸素により置き換えられている環状基
を表わす。

「ヘテロ芳香族」の用語は５個または６個の環炭素原
子を有すし、置換基として１個または２個以上の、炭素
原子１〜６個を有するアルキルを有していてもよい環状
基であり、この基は５員環炭素原子が１個または２個以
上の窒素、イオウまたは酸素により置き換えられてお
り、５員環中に１個より多くのヘテロ原子が存在する場
合には、１個のヘテロ原子は窒素でなければならず、そ
して６員環炭素原子は１個または２個以上の窒素により
置き換えられている。

本発明の化合物の中には、前記化合物の互変異性形
体；幾何異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマ
ーを包含する異性体形体；およびその医薬的に許容され
る塩が含まれる。

「医薬的に許容される酸付加塩」の用語はそのアニオ
ンが人間が摂取するのに適するものと一般に考えられる
酸と式Ｉで示される化合物とを接触させることにより生
成される塩を表わす。医薬的に許容される酸付加塩の例
には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸塩が包含され
る。これらの塩はいずれも、慣用の方法により、たとえ
ば式Ｉで示される相当する化合物を適当な酸と反応させ
ることにより製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物は下記の方法に従い製造す
ることができる。

次式II （式中R₃およびR₄は前記定義のとおりである）で示されるイミダゾピリジン化合物を次式III （式中R₁およびR₂およびｎは前記定義のとおりであり、
そしてＸはクロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキ
シである）で示されるハロアルキルベンズアミドと反応させて、式
Ｉで示される化合物を生成する。このハロアルキルベン
ズアミド化合物はまた、次の置換基により置換されてい
ることができるものを理解されるべきである：ハロゲ
ン、炭素原子１〜６個を有するアルキル、アルキルが炭
素原子１〜６個を有するアルコキシ、アルキルが炭素原
子１〜６個を有するチオアルキル、アルキルが炭素原子
１〜６個を有するアルコキシアルキル、アルキルが炭素
原子１〜６個を有するヒドロキシアルキル、アルキルが
炭素原子１〜６個を有するアルキルチオアルキル、アル
キルが炭素原子１〜６個を有するメルカプトアルキル、
ヒドロキシ、アミノ、アルキル基がそれぞれ炭素原子１
〜６個を有するアルキルアミノおよびアルキル基が炭素
原子１〜６個を有するジアルキルアミノ。

上記方法の好適反応条件はジメチルアセトアミドのよ
うな溶媒中のハロアルキルベンズアミドの溶液およびイ
ミダゾピリジンの溶液（それぞれ、約0.1M）を70〜90℃
で一夜にわたり加熱することを包含する。一夜にわたり
加熱した後に、反応溶媒を減圧で分離し、残留水を水で
稀釈し、次いで水酸化アンモニウムで塩基性にする。水
溶液をクロロホルムで抽出し、集めた有機抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で逆洗浄する。有機溶液を硫酸ナ
トリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤
を濾別し、濾液を減圧で濃縮し、粗生成物を得る。精製
はクロロホルム、エタノールおよび水酸化アンモニウム
の混合物を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフイ
により行なう。

上記方法のための好適な処理方法は一夜にわたり加熱
された反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧の下で
＜45℃において分離することを包含する。得られた残留
物は過剰の無水エーテルとすりまぜ、次いで濾過する。
粗生成物はクロマトグラフイにより精製する。

中間体の製造 R₃が４−メチルであるイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
は原料化合物として式IIで示されるイミダゾピリジンを
使用して上記反応経路に従い製造される。この化合物の
１位置は２−（トリアルキルシリル）エトキシメチルク
ロライドおよび水素化ナトリウムまたは水素化カリウム
とのジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶
媒中における反応により保護する。この反応は室温で行
なう。このような保護剤の特定の例には、２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチルクロライドがある。保護さ
れたイミダゾピリジンはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル溶媒中において約−20℃で、フエニルクロロホー
メートおよびメチルマグネシウムブロマイドと反応させ
る。５位置にフエノキシカルボニルを有するメチル化生
成物は還流の下で、アルコール性水酸化ナトリウムのよ
うな塩基で24時間、処理する。生成物は、たとえばクロ
ラニルにより酸化させ、次いで２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル基を適当な酸で処理することにより
分離する。このような酸の例には、三フツ化酢酸があ
る。非置換のイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン化合物の製
造は米国特許第4,804,658号に記載されている。

ハロアルキルベンズアミド化合物は下記の反応経路に
従い製造する。

（各式中、R₁およびR₂は前記定義のとおりであり、Ｚは
CH₂BrまたはＨであり、Ｘはフルオロ、OMeまたはメチル
である）。

上記反応経路に従い、酸クロライド化合物が相当する
カルボン酸化合物から、チオニルクロライド（２モル過
剰）中で２時間還流させることにより製造される。過剰
のチオニルクロライドをトルエンとの共沸蒸留によつて
除去する。残留する酸クロライド生成物をTHFに溶解
し、−10℃に冷却させる。THF中の２モル過剰の二級ア
ミン化合物の溶液を撹拌しながら滴下して加える。添加
が完了した時点で、反応混合物を室温まで温め、１〜２
時間撹拌する。反応を1NHClで止め、H₂Oで稀釈し、酢酸
エチルで３回抽出する。集めた有機層を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で、水で、および塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾
燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮し、得られた粗生成物
をシリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理し、精製されたアミド化合物
を得る。

Ｚ＝CH₂Brで、Ｘ＝Ｈである場合には、上記記載は式I
IIで示される化合物の製造に関して充分である。Ｚ＝CH
₃で、Ｘ＝OMeまたはＦである場合、あるいはＺ＝Ｈで、
Ｘ＝CH₃である場合には、式VIで示される化合物をＮ−
ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理しな
ければならない。

精製されたアミド化合物とNBSとの四塩化炭素中の撹
拌混合物（1:1モル比）に１〜３時間、太陽灯を照射す
る。白色沈殿を濾取し、最小量のCHCl₃で洗浄する。濾
液は水で洗浄し、水性層は水酸化アンモニウムで塩基性
にした後に、クロロホルムで３回抽出する。全部の有機
層を集め、塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、次
いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとの混合物
を用いてクロマトグラフイ処理し、精製されたブロモメ
チル化合物を得る。

ｎ＝２または３であるベンズアミド化合物は上記反応
経路に従い、原料化合物として相当するヒドロキシアル
キルブロモベンゼン化合物を用いて製造することができ
る。ヒドロキシル基はジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒中でトリアルキルシリルクロライドおよびイミ
ダゾールとの反応によりトリアルキルシリルエーテルと
して保護する。このような保護基の例はｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルである。粗製のシリルエーテル化合
物はシリカゲル上で、酢酸エチルとエキサンとの混合物
を使用するクロマトグラフイにより精製する。アリール
ブロミド生成物はSchoenberg等の方法〔J.Org.Chem.3
9、3327頁（1974年）〕に従い、カルボキシアミド化合
物に変換する。この場合に、アリールブロミド化合物を
溶媒として二級アミン中において、触媒としてビストリ
フエニルホスフインパラジウム（II）ジブロマイドを使
用し、約100℃で、８〜26時間、一酸化炭素を反応させ
る。反応容器を脱気処理し、反応混合物をエチルエーテ
ルとすりまぜ、次いで洗浄濾過する。濾液を10％HCl水
溶液、水およびブラインで洗浄する。硫酸マグネシウム
のような適当な乾燥剤上で乾燥させ、次いで濾過した後
に、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で、溶出液と
して酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用してクロマ
トグラフイ処理し、純粋な生成物を得る。シリルエーテ
ル基はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドと
の反応により分離し、アルコール基をアルキルまたはア
リールスルホニルクロライドとの反応によりスルホネー
トエステルに変換する。このようなスルホネートの例に
はメタンスルホネートがある。

二級アミン化合物は当業者に知られている多くの方法
のいずれかによつて製造することができる。下記の文献
を参照することができる： Emerson、W.S.によるOrg.Reactions４、174頁（1948
年） J.B.Cambell、L.B.Lavaginioによる「Catalysis in O
rganic Synthesis（Jones W.H.、編集）、43頁、Academ
ic Press、New York（1980年）。

４−メチル−７−メトキシ−イミダゾピリジンの製造上記化合物は下記の反応経路によつて製造することが
できる。

この場合に、１をフエニルクロロホーメートおよびメ
チルマグネシウムブロマイドと反応させて単離された付
加生成物２をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドを
含有する水性アセトン中で室温において24時間、オスミ
ウムテトラオキサイドで処理して、ジオール３およびヒ
ドロキシケトン４を生成させる。ヒドロキシケトン４を
アセチル化し（無水酢酸、DMAP、メチレンクロライド、
室温、24時間）、次いでアセトン中でCrCl₂で処理し、
デアセトキシル化生成物６を得る。生成物６をDMF中でN
aHで処理し、次いでヨードメタンで処理し、メチルエー
テル７を得る。カルバメートの開裂および酸化により、
Ｎ−１保護されている４−メチル−７−メトキシ−イミ
ダゾピリジン生成物８が得られる。生成物８を脱プロト
ン化すると、４−メチル−７−メトキシ−イミダゾピリ
ジンが得られる。

２−メトキシ−４−ブロモメチル−５−ブロモベンズ
（Ｎ−シクロペンチル,N−２−メチルシクロヘキシル）
アミドの製造上記化合物は２−メトキシ−４−メチルベンズ（Ｎ−
シクロペンチル,N−２−メチルシクロヘキシル）アミド
およびＮ−ブロモスクシンイミドから、四塩化炭素中
で、太陽光による５時間の照射によつて製造する。

2,6−ジメトキシ−３−ブロモ−４−ブロモメチルベン
ズ（Ｎ−シクロヘキシル,N−シクロペンチル）アミドの
製造上記化合物はI.W.Mathison、R.C.Gueldner、D.M.Carr
ollによりJ.Pharma.Sci.57、1820頁（1968年）に記載さ
れている2,6−ジメトキシ−４−メチル安息香酸から製
造する。置換されている安息香酸化合物は、この化合物
を先ず、酸クロライドに変換し（チオニルクロライドを
使用する）、次いでＮ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペ
ンチルアミンと縮合させることによつて相当するアミド
に変換する。2,6−ジメトキシ−４−メチル−ベンズ
（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル）アミド
を、２−メトキシ−４−ブロモメチル−５−ブロモベン
ズ（Ｎ−シクロペンチル,N−２−メチルシクロヘキシ
ル）アミドの製造に関して前記した方法に従い照射処理
して、２種の生成物2,6−ジメトキシ−３−ブロモ−４
−メチルベンズ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペ
ンチル）アミドおよび2,6−ジメトキシ−３−ブロモ−
４−ブロモメチルベンズ（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シ
クロペンチル）アミドを得る。この生成物は主要生成物
である。

R₃が４−クロロであるイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
は原料化合物として式IIで示されるイミダゾピリジンを
用いて、反応経路Ｅに従い製造することができる。この
化合物の１位置は２−（トリアルキルシリル）エトキシ
メチルクロライドおよび水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムとのジメチルホルムアミドのような極性非プロ
トン性溶媒中における反応により保護する。反応は室温
で行なう。保護されたイミダゾピリジンをメチレンクロ
ライド中において、室温でｍ−クロロ過安息香酸と反応
させて、ピリジンＮ−オキサイド生成物を得る。このＮ
−オキサイド生成物をPOCl₃中において90℃で加熱し、
４−クロロ−１−クロロメチルイミダゾピリジンを得
る。この化合物をメタノール中でナトリウムメトキシド
で処理し、４−クロロ−１−メトキシ−エチルイミダゾ
ピリジンを得る。この化合物を加熱しながら水／酸と反
応させ、４−クロロ−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンを
得る。

アルコキシアルキル化合物の製造上記各式中、R₁およびR₂は前記定義のとおりであり、
「Hal」はハロゲンであり、Ｚはアルコキシ、チオアル
キル、メルカプト、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキ
ルおよびジアルキルアミノであり、そしてＺ′はクロ
ロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシである。

Ｙがアルコキシアルキルで置換されている場合に、こ
の置換は当業者に知られている方法により行なうとがで
きる。この方法には、たとえば原料化合物として置換さ
れている安息香酸１〔F.Fichter、G.ShettyによるHelv.
Chim.Acts,20,563頁（1973年）〕を使用することができ
る。この化合物は、先ずこの酸化合物１をオキザリルク
ロライドまたはチオニルクロライドのような反応剤との
接触により酸クロライドに変換し、次いでこの酸クロラ
イドを所望のアミンで処理することにより、アミド２に
変換する。アミド２はＮ−ブロモスクシンイミドのよう
なハロゲン化剤で処理することによりハライド３に変換
する。ハライド３は変化しやすく、アルコキシアルキル
化合物への中間体として役立つのに加えて、相当するＺ
誘導体で処理することにより、アルキルチオアルキル化
合物、ヒドロキシアルキル化合物、メルカプトアルキル
化合物およびアルキルアミノアルキル化合物への中間体
でもある。ハロゲンをナトリウムメトキシドのような金
属アルコキシドで置き換えると、メトキシメチル誘導体
（４、Ｚ＝OMe）が得られる。４（Ｚ＝OMe）のアルデヒ
ド５（Ｚ＝OMe）への変換はジイソブチルアルミニウム
水素化物のような還元剤を用いて制御して還元し、次い
で酸加水分解することにより行なう。アルデヒド５のア
ルコール６への還元はホウ素水素化ナトリウムまたはリ
チウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物のよう
な別種の還元剤を用いる第二の還元によつて行なう。ア
ルコール６はＺ′がハライド、アリールスルホネートま
たはアルキルスルホネートなどの脱離性基である７のよ
うな親核性置換に適する誘導体に変換する。この変換は
６を、たとえばｐ−トルエンスルホニルクロライド、メ
タンスルホニルクロライドまたはチオニルクロライドで
処理することによつて行なう。

式Ｉ中に存在するＹがヒドロキシで置換されている化
合物は相当するメトキシ置換化合物から、ジメチルホル
ムアミドのような双極性非プロトン性溶媒中で、室温〜
200℃の温度において、リチウムエチルメルカプチドの
ような脱メチル化剤で処理することによつて製造するこ
とができる。

本発明はまた、前記したようなPAFに関与できる障害
または病気を患らつている患者（または食肉用に肥育し
た哺乳動物または毛皮産業用のあるいはペツトとしての
哺乳動物）を処置する方法に関する。本発明はさらに特
に、活性成分として、化合物（Ｉ）を投与することを包
含する処置方法に関する。

従つて、化合物（Ｉ）は中でも、炎症の軽減、呼吸の
正常化、心臓血管系障害、血管内変質または障害、およ
び血小板の活性化または凝固の調整、免疫複合物沈着お
よび平滑筋収縮の調整に使用することができる。

炎症、心臓血管系障害、喘息またはPAF仲介のその他
の病気を処置する場合に、化合物（Ｉ）は経口により、
局所に、非経口により、あるいは吸入スプレイにより、
または直腸に、慣用の非毒性で医薬的に許容される担
体、助剤およびベヒクルを含有する投与単位組成物中に
入れて投与することができる。本明細書で使用されてい
る「非経口」の用語は皮下注射、静脈内注射、筋肉内注
射、胸骨内注射あるいは潅注技法を包含する。

本発明の化合物はいずれか適当な経路で、好ましくは
各経路に適した医薬組成物の形態で、そして意図する処
置に有効な投与量で投与することができる。病的状態の
進行を防止もしくは軽減するのに要する、本発明の化合
物の治療有効薬用量は当業者によつて容易に推定するこ
とができる。

従つて、本発明は１種または２種以上の非毒性で医薬
物に許容される担体および（または）稀釈剤および（ま
たは）助剤（これらを総合して、以下の記載において
「担体」材料と称する）および所望により、別種の活性
成分と組合せて、本発明の化合物の１種または２種以上
を含有する一群の新規な医薬組成物を提供する。本発明
の化合物および組成物は、たとえば血管内、腹腔内、皮
下、筋肉内または局所に投与することができる。

経口投与用には、医薬組成物は、たとえば錠剤、カプ
セル、懸濁液または液体の形態であることができる。医
薬組成物は好ましく、特定量の活性成分を含有する投与
量単位の形態にする。このような投与量単位の例には錠
剤またはカプセルがある。これらは有利には、活性成分
を約１〜250mg、好ましくは約25〜150mgの量で含有する
ことができる。哺乳動物に対する適当な一日薬用量は患
者の状態およびその他の因子に依存して広範囲で変化す
ることができる。しかしながら、約0.1〜3000mg/体重k
g、特に約１〜100mg/体重kgの薬用量が適当であること
ができる。

活性成分はまた、適当な担体として塩類溶液、デキス
トロースまたは水などを使用することができる組成物と
して、注射により投与することができる。適当な一日薬
用量は処置する病気によつて、多回投与で一日当り約0.
1〜100mg/体重kgの注射量である。好適な一日薬用量は
約１〜30mg/体重kgである。

本発明の化合物および（または）組成物による感染性
病気状態を処置するための投与計画は患者の種類、年
令、体重、性別および医療状態、感染の重篤度、投与経
路、および使用する特定の化合物を包含する種々の因子
によつて選択され、従つて広範囲で変えることができ
る。

治療目的には、本発明の化合物は通常、指示投与経路
に適する、１種または２種以上の助剤と組合せる。経口
投与の場合には、化合物は乳糖、シヨ糖、デンプン粉
末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアル
キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナ
トリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビヤゴム、
アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび
（または）ポリビニルアルコールと混合することがで
き、次いで投与しやすいように、錠剤形成またはカプセ
ル封入することができる。別様には、化合物は水、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノー
ル、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベン
ジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（または）種々
の緩衝液中に溶解させることができる。その他の助剤お
よび投与形態は調剤技法で、充分に広く知られている。
いずれか指定の場合における適当な投与量が処置する状
態の種類および重篤度、投与経路、ならびにその大きさ
および各個の固有性質を含む哺乳動物の種類に依存する
ことは勿論のことである。

代表的な担体、稀釈剤および助剤の例には、水、乳
糖、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ガム類、ポリアルキレングリコール、
石油ゼリー等が含まれる。医薬組成物は、顆粒、粉末ま
たは坐薬のような固体形態に、あるいは溶液、懸濁液ま
たはエマルジヨンのような液体形態にすることができ
る。本発明の医薬組成物は殺菌のような慣用の調剤操作
で処理することができ、そして（または）保存剤、殺菌
剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などのような慣用の調剤用
助剤を含有することができる。

前記症状の処置には、約1mg〜約100mg/体重kg/日の程
度の薬用量レベルが有用である（患者１人当り約50mg〜
約5g/日）。一例として、炎症は化合物約25〜約75mg/体
重kg/日（患者１人当り約75mg〜約3.75g/日）の投与に
よつて、効果的に処置され、また下熱活性および鎮痛活
性が現われる。好適には、約5mg〜約50mg/体重kg/一日
の薬用量が極めて効果的な結果をもたらす（約250mg〜
約2.5g/患者／日）。

担体材料と組合せて一個の投与量形態を形成すること
ができる活性成分の量は処置する対象動物および特定の
投与形態に広く依存する。一例として、人間に対して経
口投与しようとする製剤は総組成物の約５〜95％で変化
することのできる適当で、都合の良い量の担体材料と配
合されている活性剤5mg〜95mgを含有することができ
る。投与量単位形態は、一般に、活性成分約25mg〜約50
0mgを含有する。

しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量レ
ベルは使用する特定の化合物の活性、年令、体重、一般
健康状態、性別、食餌、投与の時機、投与経路、排泄速
度、医薬の組合せおよび治療しようとする特定の病気の
重篤度を包含する種々の因子に依存する。

次例は本発明をさらに説明しようとするものであり、
本発明の精神または範囲を制限しようとするものではな
い。これらの例において、全ての部は別段のことわりが
ないかぎり、重量部である。

例１５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン DMF（125ml）中イミダゾピリジン（5.86g、49.2ミリ
モル）の溶液を窒素気相下に撹拌しながら、洗浄、乾燥
水素化ナトリウム（油中50％分散液3.54gからヘキサン5
0〜75mlずつで４回洗浄して調整）を添加した。室温で
１時間撹拌して、水素ガスの発生が停止したら、反応液
を−10℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
−α−ブロモ−ｐ−トルイルアミド（16.9g、54.5ミリ
モル）を加えた。反応液を０゜で45分間、室温で３時間
撹拌した。

DMFを真空中で除去し、残留物を水（200ml）で希釈
し、生成した溶液を塩化ナトリウムで飽和した。水溶液
を酢酸エチル（100mlずつ）で４回抽出し、有機層を合
して、飽和塩化ナトリウム水溶液（150mlずつ）で３回
洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、有機溶液
を濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物13.38gが褐色
のゴム状物質として得られた。この物質をシリカゲル
上、エタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム
（20/79/1）を用いてクロマトグラフイーに付すと、化
合物3.13gが橙色油状物として得られ、酢酸エチルで処
理すると結晶化した。酢酸エチルから再結晶すると1.06
gが生成した。

元素分析:C₂₁H₂₄N₄O・1/4H₂Oとして計算値C71.46,H7.
00,N15.88,分析値C71.14,H7.18,N15.78,融点115〜117℃ 例２５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
キシアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジンＮ−メチル,N−シクロヘキシル３−フルオロ−４−ブ
ロモメチル安息香酸アミド（1.2g、2.66ミリモル）とイ
ミダゾピリジン0.48g、4.0ミリモル）をジメチルアセト
アミド（25ml）に取り、この溶液を窒素気相下に撹拌し
ながら70〜80℃に一夜加熱した。反応溶媒を真空中で除
去し、残留物を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基
性にした。この水溶液をクロロホルムで４回抽出し、有
機抽出液を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回逆洗
浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
剤を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると粗化合物0.88g
が得られた。この化合物の精製はシリカ上、クロロホル
ム、エタノールおよび水酸化アンモニウムの混合物を用
いるクロマトグラフイーによつて行つた。

元素分析:C₂₁H₂₃FN₄O・0.8H₂Oとして計算値C66.22,H
6.51,N14.71,F4.99,分析値C66.03,H6.44,N14.65,F4.91 融点154〜158℃ 例２に記載したと同じ方法で、第Ａ表および第Ｂ表に
掲げた例３から例11までの化合物を製造した。

例12 ５−〔（４−（N,N−ジシクロヘキシルカルボキシア
ミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン N,N−ジメチルアセトアミド中のイミダゾピリジン（7
50mg、6.3ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４−ブロ
モエチル−N,N−ジシクロヘキシル安息香酸アミド（2.6
g,6.88ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン気
相下に80〜85℃で撹拌した。24時間後、反応フラスコを
室温に冷却し、減圧下45℃以下で溶媒を除去した。得ら
れた残留物をエーテル（２×70ml）とともに磨砕し、濾
過した。粗生成物をクロマトグラフイーに付すと（シリ
カゲル、CH₂Cl₂−MeOH−NH₄OH 80−20−１）、純粋な生
成物（1.47g、62％）が得られ、これをEtOAc−CH₃CNか
ら再結晶した。融点233〜235℃ 元素分析:C₂₆H₃₂N₄O・0.3H₂Oとして計算値C7.40,H7.7
3,N13.28,分析値C73.93,H7.90,N13.09 例12に記載したと同じ方法で、第Ｃ表に掲げた例13か
ら例38までの化合物を製造した。

例39 ５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−3,5−ジメ
チルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン N,N−ジメチルアセトアミド（30ml）中イミダゾピリ
ジン（400mg、3.4ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４
−ブロモメチル−Ｎ−シクロペンチル,N−3,5−ジメチ
ルシクロヘキシル安息香酸アミド（1.4g、3.57ミリモ
ル）を添加した。反応混合物をアルゴン気相下、80〜85
℃で撹拌した。40時間後、反応フラスコを室温に冷却
し、減圧下45℃以下で溶媒を除去した。得られた残留物
をエーテル（２×70ml）とともに磨砕し、濾過した。粗
生成物（1.8g）をクロマトグラフイーに付すと（シリカ
ゲル、CH₂Cl₂−MeOH−NH₄OH 90−10−１）、純粋な生成
物（1.05g、72％）が得られ、これをEtOAc−CH₃CNから
再結晶した。融点214〜216℃ 元素分析:C₂₇H₃₄N₄Oとして計算値C75.30,H7.9,N13.0
2,分析値C74.92,H8.07,N12.97 例39に記載したと同様の方法で、第Ｄ表に掲げた例40
から例55までの化合物を製造した。

例56 ５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピル,N−３−メチルシク
ロペンチル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造 N,N−ジメチルアセトアミド（30ml）中イミダゾピリ
ジン（689mg,5.76ミリモル）溶液を撹拌しながら、４−
ブロモメチル−Ｎ−イソプロピル,N−３−メチルシクロ
ヘキシル安息香酸アミド（2.17g,6.42ミリモル）を添加
した。反応混合物をアルゴン気相下、95℃で撹拌した。
48時間後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧
下、45℃以下で除去した。得られた残留物をエーテル
（２×100ml）とともに磨砕し、濾過した。粗生成物
（2.97g）をクロマトグラフイーに付すと（シリカゲ
ル、CH₂Cl₂−MeOH−NH₄OH 90−10−１）、純粋な生成物
（0.93g,43％）が得られ、これをEtOAc−CH₃CNから再結
晶した。融点229〜231℃ 元素分析:C₂₃H₂₈N₄Oとして計算値C73.40,H7.45,N14.89, 分析値C73.13,H7.64,N14.85 例57 ５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造ジメチルアセトアミド（120ml）中イミダゾピリジン
（1.5g,12.6ミリモル）溶液をアルゴン気相下に撹拌し
ながら、Ｎ−イソプロピル,N−シクロヘキシル−３−メ
トキシ−４−ブロモメチル安息香酸アミド（5.1g,13.86
ミリモル）を少量ずつ添加した。反応温度を徐々に80〜
85℃に上昇させ、週末の間撹拌を続けた。反応フラスコ
を室温に冷却し、減圧下、45℃以下で溶媒を除去した。
得られた残留物を過剰の乾燥エーテル（２×100ml）と
ともに磨砕し、濾過した。粗生成物をクロマトグラフイ
ーに付すと（シリカゲル,CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH＝90:10:
1）、純粋なアルキル化生成物（3.53g,69％）が得られ
た。この生成物は酢酸エチルから再結晶できた。融点19
2〜195℃ 元素分析:C₂₄H₃₀N₄O₂として計算値C70.90,H7.44,N13.78, 分析値C70.58,H7.43,N13.78 例58 ５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン塩酸塩の製造メタノール（7ml）中例57の生成物（100mg）の澄明な
溶液に、ジオキサン中塩化水素（5ml,6N溶液）を添加し
た。室温で２時間撹拌したのち、溶媒を減圧下に除去し
た。酢酸エチル（25ml）を加え、混合物を１時間還流し
た。内容物を熱時濾過し、残留物をさらに熱酢酸エチル
で洗浄した。乾燥後、生成物（92mg）を収集した。融点
210〜213℃ 元素分析:C₂₄H₃₁N₄ClO₂・0.25H₂Oとして計算値C64.41,H7.09,N12.52,Cl7.92, 分析値C64.40,H7.34,N12.43,Cl8.0 例59 ５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシ
クロヘキシル）カルボキシアミド｝−３−メトキシベン
ジル〕−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造 N,N−ジメチルアセトアミド（25ml）中イミダゾピリ
ジン（412mg,3.47ミリモル）溶液を撹拌しながら、４−
ブロモメチル−２−メトキシ−Ｎ−シクロペンチル,N−
３−メトキシシクロヘキシル安息香酸アミド（1.49g,3.
65ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン気相
下、90〜95℃で撹拌した。48時間後、反応フラスコを室
温に冷却し、溶媒を減圧下、45℃以下で除去した。得ら
れた残留物をエーテル（２×70ml）とともに磨砕し、濾
過した。粗生成物（1.85g）をクロマトグラフイーに付
すと（シリカゲル,CH₂−Cl₂−MeOH−NH₄OH 90−10−
１）、純粋な生成物（1.05g,67％）が得られ、これをEt
OAcから再結晶した。融点226〜228℃ 元素分析:C₂₇H₃₄N₄O₂として計算値C72.60,H7.67,N12.54, 分析値C72.28,H7.65,N12.44 例60 ５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシ
クロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造 N,N−ジメチルアセトアミド（25ml）中イミダゾピリ
ジン（525mg,4.4ミリモル）溶液を撹拌しながら、４−
ブロモメチル−３−メトキシ−Ｎ−シクロペンチル,N−
３−メチルシクロヘキシル安息香酸アミド（1.9g,4.66
ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン気相下、
90〜95℃で撹拌した。48時間後、反応フラスコを室温に
冷却し、溶媒を減圧下、45℃以下で除去した。得られた
残留物をエーテル（２×100ml）とともに磨砕し、濾過
した。粗生成物をクロマトグラフイーに付すと（シリカ
ゲル,CH₂Cl₂−MeOH−NH₄OH 90−10−１）、純粋な生成
物が得られ、これをEtOAc−CH₃CNから再結晶した。融点
186〜188℃ 元素分析:C₂₇H₃₄N₄O₂として計算値C72.60,H7.67,N12.54, 分析値C72.21,H7.91,N12.28 例61 ５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造 N,N−ジメチルアセトアミド（25ml）中イミダゾピリ
ジン（660mg,5.57ミリモル）溶液を撹拌しながら、４−
ブロモメチル−２−メトキシ−Ｎ−シクロペンチル,N−
シクロヘキシル安息香酸アミド（2.0g,5.07ミリモル）
を添加した。反応混合物をアルゴン気相下、75℃で撹拌
した。24時間後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた残留物を水（650ml）で希
釈し、水酸化アンモニウム水溶液（20ml）で塩基性にし
た。反応溶液をクロロホルム（４×100ml）で抽出し
た。有機層を食塩水（３×250ml）で洗浄し、乾燥し（M
gSO₄）、濾過した。濾液を合し、濃縮し、残留物（2.79
g）をクロマトグラフイーに付すと（シリカゲル,CHC₁₃
−EtOH−NH₄OH 10−90−１）、所望の生成物（1.36g,62
％）が得られた。融点197〜199℃ 元素分析:C₂₆H₃₂N₄O₂₀0.4H₂Oとして計算値C71.01,H7.52,N12.74, 分析値C70.87,H7.49,N12.70 例62 ５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピリル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンの製造 N,N−ジメチルアセトアミド（30ml）中イミダゾピリ
ジン（680mg,5.8ミリモル）溶液を撹拌しながら、４−
ブロモメチル−Ｎ−イソプロピル,N−シクロヘキシル安
息香酸アミド（2.2g,6.44ミリモル）を添加した。反応
混合物をアルゴン気相下、80〜85℃で撹拌した。20時間
後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧下、45℃
以下で除去した。得られた残留物をエーテルとともに磨
砕し、濾過した。粗生成物（1.85g）をクロマトグラフ
イーに付すと（シリカゲル,CH₂Cl₂−EtOH−NH₄OH 80−2
0−１）、純粋な生成物（1.29g,59％）が得られ、これ
をEtOAc−CH₃CNから再結晶した。融点209〜210℃ 元素分析:C₂₃H₂₈N₄O0.2H₂Oとして計算値C72.70,H7.48,N14.75, 分析値C72.92,H7.60,N14.82 例63 ５−〔４−｛（Ｎ−シクロヘキシル,N−イソプロピル）
カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕−４−ク
ロロ−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造４−クロロ−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン出発原料
ならびに２−メトキシ−３−ブロモ安息香酸（Ｎ−シク
ロヘキシル,N−イソプロピル）アミドの製造については
本明細書に前述した。４−クロロ−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンを２−メトキシ−３−ブロモ安息香酸（Ｎ
−シクロヘキシル,N−イソプロピル）アミドをジメチル
アセトアミド中、85〜90℃で２時間カツプリングさせる
と標記化合物が得られる。

例64 上記の化合物は次の反応式に従つて合成できる。

イミダゾールピリジンのＮ−１化合物をSEM−Clで保
護し、４−クロロ−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製
造について記載されている方法によりｍ−クロロ過安息
香酸を用いてピリジンＮ−オキサイドに変換する。ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド化合物を無水酢酸中で４時間還流
すると、４−オキソ−１−（２−トリメチルシリル）エ
トキシメチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンが得られ
る。この化合物をジメチルホルムアミド中４−ブロモメ
チル−３−メトキシ−安息香酸−（Ｎ−イソプロピル,N
−シクロヘキシル）アミド、および水素化ナトリウム
と、室温で４時間反応させると、５−ベンジル化生成物
が得られる。SEM基の切断をトリフルオロ酢酸によつて5
0℃で18時間行うと、式８の化合物（標記化合物）が得
られる。式８の化合物の４−ヒドロキシ基を水素化ナト
リウム／ヨウ化メチルで処理すると、式９の化合物（標
記化合物）が得られる。

例65 PAF誘発血小板凝集および分布洗浄した〔³H〕セロトニン標識ウサギ血小板を、コツ
クス（Cox,C.P.），リンデン（Linden,J.）およびセイ
ド（Said,S.I.）：「VIPは血小板サイクリツクAMP（cAM
P）レベルを上昇させ、血小板活性化因子（PAF）によつ
て誘発されるin vitro血小板活性化を阻害する」ペプチ
ド，第５巻，第25〜28頁,1984年にすでに記載されてい
る方法で調製し、生物検定に使用するまで５％CO₂気相
中、37℃に保存した。血小板の一部（2.5×10⁸/ml）をP
AFのアンタゴニストまたは適当なビークルと60秒間イン
キユベーシヨンしたのちPAF（0.2nM〜0.2μＭ）を加え
た。凝集をストリツプチヤート記録計上で連続的にモニ
タリングして、PAF添加60秒後にトレースの高さを記録
した。〔³H〕セロトニンの分泌は、PAF添加60秒後に採
取した血小板懸濁液のサンプルで測定した。凝集および
分泌の阻害百分率は、アンタゴニスト処理血小板を適当
なビークル処理対照血小板と比較して計算した。数種の
異なる血小板プレパレーシヨンを用いて、アンタゴニス
トとPAFの各組合させを12〜15回反復した。用量−反応
曲線を調べてIC₅₀値を求めた。

例66 ヒト血小板膜受容体に対する³H−PAF結合の阻害受容体調製それぞれ45〜65mlの多血小板血漿を含有する、使用期
限内のヒト包装血小板10単位を、民間血液銀行から購入
した。受容体調製時を通じて、使い捨てプラスチツク容
器を使用した。この単位をプールし、サンプル1mlを採
取して、コールターカウンターを用い血小板濃度を測定
した。残りの多血小板血漿は50mlのコニカルチユーブに
分配し、室温において3000RPM（2300×ｇ）で15分間遠
心分離した。血漿を傾瀉し、血小板を緩衝液〔10mMトリ
ズマ7.0,2mM EDTA（二カリウム塩）および150mM KCl〕3
5ml中に再懸濁し、新しいチユーブに移し、再び上述の
ようにして遠心分離した。血小板を３回洗浄し、底部に
夾雑する赤血球はよけた。各工程でペレツトを硬化さ
せ、EDTA/KClによる最終の洗浄までに大部分の赤血球は
１チユーブにあつた。ペレツトを10mMトリズマ7.0と10m
M CaCl₂を含有する緩衝液に再懸濁した。遠心分離後、
緩衝液を傾瀉し、赤血球の夾雑を避けるため血小板ペレ
ツトを100％回収しないようにして、ペレツトをCaCl₂緩
衝液中に再懸濁した。再懸濁した血小板をコーテツクス
チユーブ中に８〜10mlずつ分配し、凍結（ドライアイス
／エタノール）と解凍（24℃）を３回くり返して破壊し
た。チユーブを４℃,40,000×ｇで20分間遠心分離し
た。上澄液を傾瀉し、各ペレツトを５〜7mlの10mMトリ
ズマ7.0中に再懸濁した。すべてのペレツトをプール
し、その約1200μずつを1.5mlのマイクロフユージ管
に分配し、−70℃で凍結した。タンパク質含量をフロレ
スカミンタンパク質検定によつて測定した。

検定法：受容体特性各受容体プレパレーシヨンを評価し、受容体集団数，
タンパク質1mgあたりのPAF受容体当量数，およびPAF結
合の解離定数（K_D）を求めた。これには、タンパク質濃
度を一定に保持し、³H−PAFリガンド濃度約0.10nMから
2.5nMに変化させ、データをスキヤツチヤード法で解析
する２〜３の実験が必要であつた。これらの操作の総イ
ンキユベーシヨン容量は250μとし、インキユベーシ
ヨンは24℃で３時間行つた。その後の実験での総インキ
ユベーシヨン容量は500μである。タンパク質および
リガンド濃度は、0.75nM³H−PAFの存在下0.075nM受容体
当量になるように調製した。ついで各受容体プレパレー
シヨンを用いて、非標識PAFとPAFアンタゴニスト，トリ
アゾラムの用量−反応置換関係を測定した。PAFおよび
トリアゾラムについてのK_D値およびIC₅₀値が、この検定
に用いられた以前の受容体プレパレーシヨンで集積され
た類似のデータと一致する限り、新たな受容体プレパレ
ーシヨンを化合物の評価に使用した。

検定法：化合物の定常的検定化合物を正確に秤量し、インキユベーシヨン液中に５
μのサンプルを加えると所望の化合物濃度が得られる
ような量のDMSOに溶解した。この検定ではじめて試験す
る化合物は、インキユベーシヨンメジウム中50μＭの濃
度で評価した。すべての化合物は一般的に、検定の約２
時間前にDMSOに溶解させた。トリアゾラムは、阻害対照
化合物として各スクリーニング検定に常に包含させた。
50μＭの標準濃度は³H−PAF結合を約50％阻害した。非
特異的結合対照溶液は、約26.2μの非標識PAFをアル
ゴン気流下に完全に乾燥させて作成した。PAFは1000μ
のDMSOに再溶解させた。５μのサンプルを加える場
合、インキユベーシヨン液中１μM PAFの最終濃度は、³
H−PAFの濃度の1000倍を越えた。

タンパク質を含む緩衝液はすべて、室温で、検定の日
に作成した。検定緩衝液は25mlの保存緩衝液（10mMトリ
ズマ7.4と20mM CaCl₂）にヒトアルブミン125mgを加えて
調製した。洗浄緩衝液は保存緩衝液1000mlにウシ血清ア
ルブミン20gを加えて調製した。約80mlの洗浄緩衝液を
小さなパイレツクス皿に傾瀉し、65個のウオツトマンGF
/C2.5cmガラスフイルターの浸漬に使用した。残りの洗
浄緩衝液をレピペツト中に注ぎ、フイルターとともに氷
浴中に入れた。

検定用リガンドは、検定緩衝液14mlに、保存³H−PAF
（デユポンNEN,NET−668）約10μを加えて調製した。
最終インキユベーシヨン液中の³H−PAFの量は0.75nMで
あるから、使用する保存^３−PAFの実際の量は、材料の
ロツト毎に、その比活性に基づいて決定しなければなら
なかつた。

検定用の膜受容体は、適当数のチユーブを室温で解凍
し、10mM CaCl₂含有10mMトリズマ7.0に膜を加えて調製
した。総容量は14mlとした。必要な膜の実際の量は、検
定チユーブあたり0.075nM PAF受容体当量とする要求に
より決定した。すべての材料を、振盪板上で振盪させて
撹拌状態に保持した。

まず、５μの化合物またはDMSOを12×75mmポリプロ
ピレン管に加え、ついで95μの検定緩衝液を加えた。
次に各チユーブに200μの³H−PAFを加え、分配時の異
なる時間に取つた³H−PAFの３個のサンプルをシンチレ
ーシヨンバイアルに入れた。反応は200μの膜を添加
して開始させた。すべてのチユーブをごく短時間撹拌
し、24℃の水浴中に約30分間置いた。この間にウオツト
マンGF/Cフイルターを５個のミリポア真空多岐管の濾斗
台上に設置した。インキユベーシヨンは各インキユベー
シヨンチユーブにまず4mlを氷冷洗浄緩衝液を加え、つ
いで真空下に傾瀉して、停止させた。チユーブとフイル
ターはもう２回洗浄した。各フイルターを20mlのシンチ
レーシヨンバイアル内に置き、これにアクアゾル（デユ
ポンNEN,NDF952）20mlを加えた。バイアルはすべて、液
体シンチレーシヨンカウンターによる測定の前、暗所に
２時間置いて光ルミネツセンスおよび化学ルミネツセン
スを消散させた。

要約すれば、各インキユベーシヨンチユーブは総容量
500μのインキユベーシヨン液を含有した。これは、D
SMOと薬剤またはDSMOのみ５μ，検定緩衝液95μ,³H
−PAF（最終濃度0.75nM）200μおよび膜受容体（最終
濃度0.75nM）200μから構成された。各検定毎に60個
のチユーブを操作し、各用量につき３個の検定を行つ
た。各検定毎に２個の希釈剤（DMSO）対照，ゼロ対照
（60個のチユーブの検定内の異なる位置に置いた３個の
測定を２セツト）,1個の非特異的結合および１個のトリ
アゾラム薬剤対照を設けた。16の残りのチユーブは16個
の異なる化合物の50μＭのスクリーニング用量での試
験、または単一の化合物の用量−反応測定に使用した。
一般に、用量−反応曲線は³H−PAF結合を15〜85％阻害
し、50％の点の各側に少なくとも１つの用量がくるよう
に設定された４種の用量で構成させた。

定常的検定の計算単一の化合物用量内での３個のDPM測定値（バツクグ
ラウンド補正）を平均し、総結合（ゼロ用量,DMSOの
み）は６個のすべての測定値を平均した。用量平均値の
すべてから非特異的結合量（１μM PAF）を差し引く
と、すべての場合の特異的結合量が得られた。³H−PAF
の置換百分率または結合阻害は、式 STB₀−SB_C/STB₀×100 （式中、STB₀はゼロ用量対照の特異的結合,SB_Cは化合物
の存在下における特異的結合である）によつて計算し
た。初期スクリーニング用量50μＭの試験で45％以上の
阻害を示した場合、化合物を活性とし、用量−反応試験
を行つてIC₅₀値を求めた。PAF結合の50μＭ濃度におけ
る阻害が45％未満の化合物は不活性とし、それ以上の試
験は実施しなかつた。

IC₅₀値は活性化合物について次の試験で求めた。３〜
４化合物用量が³H−PAF結合を15〜85％阻害しなければ
ならない。コンピユータープログラムを用いて、置換百
分率データを変換し（logit）、15〜85％の要求に合致
するデータについて最小自乗線形回帰分析を行い、上記
検定で得られたデータからIC₅₀値を求めた。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基；
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；炭素原子
１〜６個を有するアルキルの１個又は２個以上により置
換されていることができる置換シクロアルキル基；各環
に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル基；炭素
原子４〜８個を有し、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル基により置換されていてもよいヘテロ環状アルキル
基;5個または６個の炭素原子を有し、炭素原子１から６
個を有するアルキル基により置換されていてもよいヘテ
ロ芳香族基；フェニル基；炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基、またはハロゲンから独立して選ばれる基の１
個または２個以上により置換されていることができる置
換フェニル基；炭素原子３〜15個を有する直鎖状または
分子鎖状アルケニル基（ただし、このアルケニル基の二
重結合は窒素に隣接していることはできない）；炭素原
子５〜８個を有するシクロアルケニル基（ただし、この
基中の二重結合は窒素に隣接していることはできな
い）；から選ばれ、ただしR₁およびR₂は両方ともに水素
であることはできない、Ｙはフェニル基またはフェニル環の２、３、５または６
位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に炭
素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（このハ
ロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれ
る）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分子鎖状
アルキル、１個または２個以上のハロゲンにより置換さ
れていることができる置換直鎖状または分子鎖状アルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するチオアル
キル、アルキル基中にそれぞれ炭素原子１〜６個を有す
るアルコキシアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜６
個を有するヒドロキシアルキル、アルキル基中にそれぞ
れ、炭素原子１〜６個を有するアルキルチオアルキル、
シアノ、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するメル
カプトアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキル基中に
それぞれ、炭素原子１〜６個を有するアルキルアミノ、
およびアルキル基中にそれぞれ、炭素原子１から６個を
有するジアルキルアミノから独立して選ばれる置換基の
１個または２個以上で置換されているフェニル基であ
り；ｎは１〜５の整数であり、 R₃はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは二つ
以上の部位で置換されている基であり、この置換基は独
立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、ハ
ロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロ
から選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜６
個を有するアルコキシから選ばれ、そして R₄は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基で
ある〕で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
塩。
【請求項２】式〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基；
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；炭素原子
１〜６個を有するアルキルの１個または２個以上により
置換されていることができる置換シクロアルキル基；各
環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル基；フ
ェニル基；炭素原子１〜６個を有するアルキル基または
ハロゲンから独立して選ばれる基の１個または２個以上
により置換されていることができる置換フェニル基；炭
素原子３〜15個を有する直鎖状または分子鎖状アルケニ
ル基（ただし、このアルケニル基の二重結合は窒素に隣
接していることはできない）；炭素原子５〜８個を有す
るシクロアルケニル基（ただし、この基中の二重結合は
窒素に隣接していることはできない）；から選ばれ、た
だしR₁およびR₂は両方ともに水素であることはできな
い、Ｙはフェニル基またはフェニル環の２、３、５または６
位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に炭
素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（このハ
ロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれ
る）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分子鎖状
アルキル、１個または２個以上のハロゲンにより置換さ
れていることができる置換直鎖状または分子鎖状アルキ
ルから独立して選ばれる置換基の１個または２個以上で
置換されているフェニル基であり、ｎは１〜５の整数であり、 R₃はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは二つ
以上の部位で置換されている基であり、この置換基は独
立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、ハ
ロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロ
から選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜６
個を有するアルコキシから選ばれ、そして R₄は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基で
ある〕で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−
3,5−ジメチルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝ベ
ンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピル,N−３−メチルシク
ロペンチル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシ
クロヘキシル）カルボキシアミド｝−３−メトキシベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシ
クロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、または５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピリル,N−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】式Ｉにおいて、R₁およびR₂がそれぞれ独立
して、水素；炭素原子１〜15個を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル；炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キル；各環中に炭素原子３〜８個を有するビシクロアル
キル；あるいはフェニルから選ばれる、請求項２に記載
の化合物。
【請求項５】R₁およびR₂がそれぞれ独立して、水素；炭
素原子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル；あるいは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル
から選ばれる請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｙがフェニルである、請求項２に記載の化
合物。
【請求項７】Ｙが置換されているフェニルであり、この
置換基がブロモ、フルオロまたはクロロよりなる群がら
選ばれるハロゲンあるいはアルキル中に炭素原子１〜６
個を有するアルコキシである、請求項２に記載の化合
物。
【請求項８】ハロゲンがフルオロである、請求項７に記
載の化合物。
【請求項９】アルコキシがメトキシである、請求項７に
記載の化合物。
【請求項１０】ｎが１〜３の整数である、請求項２に記
載の化合物。
【請求項１１】式〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素；炭素原
子１〜15個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル；炭
素原子３〜８個を有するシクロアルキル；各環中に炭素
原子３〜８個を有するビシクロアルキル；あるいはフェ
ニルであり、ｎは１〜３の整数であり、R₃は水素または
炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、そしてR₄は
水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルである〕で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−オクチルカルボキシアミド）ベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−デシルカルボキシアミド）ベンジ
ル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−ドデシルカルボキシアミド）ベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−２−デカリル−Ｎ−メチルカルボキシ
アミド）ヘンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−２−（2,4,4−トリメチル）ペンチル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド）ベ
ンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−secブチル−Ｎ−シクロヘキシルカル
ボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキシルカル
ボキシアミド）ベンジル〕−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−３−ペンチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ」〔4,5−ｃ〕
ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−｛２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）フェニル〕エチル｝イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−｛３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）フェニル〕プロピル｝イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−tert.ブチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−シクロペンチルカルボ
キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔４−（Ｎ−３−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕−４メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、
または５−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジンである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】式Ｉにおいて、R₁およびR₂がそれぞれ独
立して、水素；炭素原子１〜15個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキル；炭素原子３〜８個を有するシクロア
ルキル；各環中に炭素原子３〜８個を有するビシクロア
ルキル；またはフェニルから選ばれ、Ｙが置換されてい
るフェニルであり、この置換基はブロモ、フルオロまた
はクロロよりなる群から選ばれるハロゲンあるいはアル
キル中に炭素原子１〜６個を有するアルコキシであり、
ｎは１〜３の整数であり、R₃は水素または炭素原子１〜
６個を有するアルキルであり、そしてR₄は水素または炭
素原子１〜６個を有するアルキルである、請求項１に記
載の化合物。
【請求項１４】ハロゲンがフルオロである、請求項13に
記載の化合物。
【請求項１５】５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−
シクロヘキシルカルボキシアミド）−２−フルオロベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル
カルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、または５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、塩酸塩である、請求項13に記載
の化合物。
【請求項１６】アルコキシがメトキシである、請求項13
に記載の化合物。
【請求項１７】血小板活性化因子により仲介される病気
あるいは障害の処置用医薬組成物であって、１種または
２種以上の非毒性で医薬的に許容される担体とともに、
請求項１に記載の化合物の少なくとも一種を含有する医
薬組成物。
【請求項１８】上記化合物が、５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−オクチルカルボキシアミド）ベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−デシルカルボキシアミド）ベンジ
ル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−ｎ−ドデシルカルボキシアミド）ベン
ジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−２−デカリル−Ｎ−メチルカルボキシ
アミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−２−（2,4,4−トリメチル）ペンチル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド）ベ
ンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−sec.ブチル−Ｎ−シクロヘキシルカル
ボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキシルカル
ボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔４−（Ｎ−３−ペンチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル
カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−｛２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）フェニル〕エチル｝イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−｛３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）フェニル〕プロピル｝イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−tert.ブチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−シクロペンチルカルボ
キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、５−〔４−（Ｎ−３−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル
カルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、塩酸塩、５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル
カルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソブロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン、５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕−４−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４−（N,N−ジシクロペンチルカルボキシアミ
ド）ベンジル〕−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−3,5−ジメチル
シクロヘキシル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−イソプロピル,N−３−メチルシクロ
ペンチル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシク
ロヘキシル）カルボキシアミド｝−３−メトキシベンジ
ル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−３−メチルシク
ロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メトキジベンジ
ル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル,N−メチルシクロヘ
キシル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−イソプロピル,N−シクロヘキシル）
カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、からなる群から選ばれる、請求項17に記載の医薬組成
物。