NO169965B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169965B NO169965B NO891058A NO891058A NO169965B NO 169965 B NO169965 B NO 169965B NO 891058 A NO891058 A NO 891058A NO 891058 A NO891058 A NO 891058A NO 169965 B NO169965 B NO 169965B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- phenyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 abstract description 22
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 abstract description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- -1 bromomethyl compound Chemical class 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHJMLXBBZRWBPW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1N=CN2 DHJMLXBBZRWBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQVYVGPBVBFHEE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN(C)C2=NC=NC2=C1OC RQVYVGPBVBFHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSTHPONDLDGVEB-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylcyclohexyl)benzamide Chemical compound C1C(C)CCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BSTHPONDLDGVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPIDKODQVLBGV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyridine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CC=NC=C1 SBPIDKODQVLBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRKFUSFSMFKID-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(O)=O FXRKFUSFSMFKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXPZWZAAKQMFI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-n,n-dicyclohexylbenzamide Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C(=O)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 DGXPZWZAAKQMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZROUQXURLBNBH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-n-cyclohexyl-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(CBr)C(OC)=CC(C(=O)NC2CCCCC2)=C1 FZROUQXURLBNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZCWLFZKIJVRE-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-n-cyclohexyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C=C(CBr)C=CC=1C(=O)N(C(C)C)C1CCCCC1 SMZCWLFZKIJVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUXISWFBKQUFD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(chloromethyl)-2h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClN1C=CC=C2N(CCl)CN=C21 BOUXISWFBKQUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPIPBUWSEZGSBQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-methoxyethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN(Cl)C2=NC(C(C)OC)=NC2=C1 DPIPBUWSEZGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical group CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAQLDQOYPFVEQQ-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-2-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCCC1NC1CCCC1 PAQLDQOYPFVEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000001142 Tilia japonica Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KQJYDHWNYPRIRY-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCCCC1 KQJYDHWNYPRIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPYKHDZMIJYOU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCC1NC1CCCCC1 HTPYKHDZMIJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av 5-substituerte [4,5-c]imidazopyridiner som er nyttige for behandling av kardiovaskulære og immuno-inflammatoriske sykdomstilstander, som frembringes ved plateaktiverende faktor (PAF).
Plateaktiverende faktor (PAF) har vært forbundet med forskjellige biologiske aktiviteter og prosesser, hvilket gjør den til en viktig formidler som er ansvarlig for en rekke fysiologiske prosesser innbefattende, men ikke begrenset til, aktivering og aggregering av plater, kontrak-sjon av glatt muskel, patogenese av immunkompleksavsetning, inflammasjon, og respiratoriske, kardiovaskulære og intravas-kulære endringer. Disse fysiologiske prosessene er forbundet med en lang rekke sykdommer, så som f.eks. kardiovaskulære sykdomstilstander, astma, lungeødem, endotoksinsjokk, ARDS (adult respiratory distress syndrome) og betennelsessykdom-mer.
US-PS 4 804 658 beskriver en klasse av imidazopyridinderiva-ter som er nyttige ved behandlingen av sykdommer eller sykdomstilstander som er formidlet av plateakativerende faktor. Foreliggende oppfinnelse skiller seg fra dette patentskriftet ved at ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser hvor benz-amidenheten er knyttet til nitrogenet (posisjon 5) på den 6-leddede ringen av imidazopyridinringsystemet, i motsetning til det ovenfor nevnte patentskriftet hvori benzamidenheten er knyttet til et av nitrogenatomene som finnes på den 5-leddede ringen av imidazopyridinringsystemet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en ny klasse av forbindelser representert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; hvori
R<1> og R^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen; rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med Ci-C4~alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; fenyl;
Y er fenyl eller fenyl substituert en eller to ganger i en av 2- og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C^alkoksy eller halogen;
n er et helt tall på 1-3;
R3 er en gruppe substituert i 4-stillingen av pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C^-C^alkyl; halogen eller C^-C4~alkoksy;
R4 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" refererer til et salt fremstilt ved å bringe en forbindelse av formel (I) i kontakt med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for menneskelig inntak. Eksempler på farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat og tartratsaltene. Alle disse saltene kan fremstilles på konvensjonell måte ved å omsette, f.eks., den egnede syren med den tilsvarende mengden forbindelse av formel I.
Forbindelsene av formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåte:
Omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R<3> er en gruppe som er substituert i 4-stillingen på pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C1-C4-alkyl; halogen eller Ci-C4~alkoksy og R4 er hydrogen eller C^-C4-alkyl, med en forbindelse av følgende formel III
hvori Ri og Rg uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med C^-C4~alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; eller fenyl;
X er klor, brom eller metansulfonyloksy, og n er et helt tall på 1-3, under den forutsetning at halogenalkylbenzamidet kan være ytterligere substituert en eller to ganger i en av 2-og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C4-alkoksy eller halogen;
under den ytterligere forutsetningen at når farmasøytisk akseptable syresalter av forbindelsen av formel I er ønsket, behandles forbindelsene av formel I videre med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for humant inntak.
Foretrukne reaksjonsbetingelser for den ovenfor angitte fremgangsmåten innbefatter oppvarming over natten ved 70-90°C av en oppløsning av halogenalkylbenzamid og imidazopyridin i et oppløsningsmiddel så som dimetylacetamid (ca. 0,1M i hver). Etter oppvarming over natten fjernes reaksjons-oppløsningsmidlet i vakuum, og resten fortynnes med vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksyd. Den vandige oppløsnin-gen ekstraheres med kloroform, og de kombinerte organiske ekstraktene tilbakevaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske oppløsningen tørkes over natriumsulfat eller magnesiumsulfat, tørkemidlet frafUtreres og filtratet konsentreres i vakuum for tilveiebringelse av råproduktet. Rensing bevirkes ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av blandinger av kloroform, etanol og ammoniumhydroksyd.
En foretrukket opparbeidelse for den ovenfor omtalte fremgangsmåten er å avkjøle reaksjonsoppløsnlngen som er oppvarmet over natten til romtemperatur, og å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk ved lavere enn 45° C. Resten som oppnås tritureres med overskudd av tørr eter og filtreres. Råproduktet renses ved kromatografi.
Fremstilling av mellomprodukter.
Imldazo[4,5-c]pyridinet hvori R3 er 4-metyl, fremstilles ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor, med utgangspunkt fra imldazopyridinet av formel II. Posisjon 1 av denne forbindelsen beskyttes ved omsetning med et 2-(trialkylsilyl)etok-symetylklorid og en base så som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Omsetningen utføres ved romtemperatur. Et spesifikt eksempel på en slik beskyttende reagens er 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid. Det beskyttede imidazopyridinet omsettes med fenylkloroformat og metylmagnesiumbromid i et eteroppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved ca.-20°C. Det metylerte produktet som bærer fenoksykarbonyl ved posisjon 5 behandles med en base, så som alkoholisk natrium-hydroksyd, ved tilbakeløp i 24 timer. Produktet oksyderes med f.eks. kloranil, og 2-(trimetylsllyl)etoksymetyl-gruppen fjernes ved behandling med en egnet syre. Et eksempel på en slik syre er trif loureddiksyre. Fremstilling av det usubstituerte imidazo[4,5-c]pyridinet er beskrevet i TJS-PS 4.804.658.
Halogenalkylbenzamidene fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema:
Reaksjonsskjema B
hvori Ri og Rg er som definert ovenfor; Z er CE2Br ellerH; X er flour, OMe eller metyl.
Ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor, fremstilles syrekloridene fra de tilsvarende karboksyl syrene ved oppvarming til tilbakeløp i tionylklorid (2 molart overskudd) i 2 timer. Overskudd tionylklorid ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen. Det gjenværende syrekloridet ble oppløst i THF og avkjølt til -10°C. En oppløsning av 2 molar ekvivalenter av det sekundære aminet i THF ble tilsatt dråpevis under omrøring. Når tilsatsen av fullstendig, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1-2 timer. Reaksjonen ble stoppet med IN HC1, fortynnet med H2O og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, med vann og med mettet vandig natriumklorid, og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan, slik at man fikk det rensede amidet.
Når Z = CB^Br og X = H, er den ovenfor angitte beskrivelsen tilstrekkelig for fremstilling av forbindelsene av formel III. Når Z = CH3 og X = OMe eller F, eller når Z = H og X = CE3, må forbindelsen av formel VI behandles med halogener-ingsmiddel så som N-bromsuccinimid.
En omrørt blanding av det rensede amidet og NBS (molforhold 1:1) i karbontetraklorid, ble bestrålt med en lampe i 1-3 timer. Et hvitt bunnfall ble filtrert fra og vasket med en minst mulig mengde CHCI3. Filtratet ble vasket med vann, og det vandige laget ble, etter at det var gjort basisk med ammoniumhydroksyd, ekstrahert 3 ganger med kloroform. Alle de organiske lagene ble kombinert, vasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørket over natriumsulfat.
Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatograf ert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan, slik at man fikk den rensede brommetylforbindelsen. Benzamidene hvori n - 2 eller 3, kan fremstilles ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor ved å starte med det egnede hydroksyalkylbrombenzen. Hydroksylgruppen ble beskyttet med en trialkylsilyleter ved omsetning med et trialkylsilylklorid og imidazol, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Et eksempel på en slik beskyttelsesgruppe er t-butyldimetylsilyleter. Den rå silyleteren ble renset ved kromatografi på silikagel, ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan. Arylbromidet ble omvandlet til karboksamidet ved fremgangsmåten ifølge Schoenberg et al., (J. Org. Chem., 39 3327(1974)). Følgelig ble arylbromidet omsatt med karbonoksyd i det sekundære aminet som oppløs-ningsmiddel ved anvendelse av bistrifenylfosfinpalladium(II)-dibromid som katalysator ved ca. 100'C i 8-26 timer i en trykkbeholder. Reaksjonsbeholder ble utluftet, reaksjonsblandingen ble triturert med etyleter og vaskevannene ble filtrert. Filtratet ble vasket med 10% vandig HC1, vann og saltvannsoppløsning. Etter tørking over et egnet tørkemid-del, så som magnesiumsulfat, og filtrering, ble filtratet konsentrert og resten kromatografert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, for å oppnå rent produkt. Silyleteren ble fjernet ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid, og alkoholen ble omvandlet til en sulfonatester ved omsetning med et alkyl- eller arylsulfonylklorid. Et eksempel på et slikt sulfonat er metansulfonatet.
De sekundære aminene kan fremstilles ved et hvilket som helst antall av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Se litteraturreferansene
- Emerson. W.S. Org. Reactions 4, 17f4 (1948)
- J.B.Cambell, L.B. Lavaginino i "Catalysis ln Organic-Synthesis" (Jones W.H., red.) s, 43, Academic Press, New York, 1980.
Fremstilling av 4-metyl-7-metoksy-imidazopyridin.
Forbindelsen ovenfor kan fremstilles på følgende måte.
Følgelig behandles addisjonsproduktet 2 som isoleres ved å omsettes 1 fenylkloroformat og metylmagnesiumbromid, med osmiumtetroksyd i vandig aceton inneholdende N-metylmorfolin-N-oksyd ved romtemperatur i 24 timer, slik at man får diolen 3 og hydroksyketonet 4. Hydroksyketonet 4 acyleres (eddiksyreanhydrid DMAP metylenklorid, romtemperatur, 24 timer) og behandles med CrCl2 i aceton slik at man får deacetoksylerte produktet 6. Produktet .6 behandles med NaH i DMF og deretter med jodmetan, slik at man oppnår metyleteren 7. Spaltning av karbamat og oksydasjon gir det N-l beskyttede 4-metyl-7-metoksy imidazopyridinproduktet 8. Fjernelse av beskyttelsen fra produkt 8 gir 4-metyl-7-metoksy-imidazopyridinet.
Fremstilling av 2-metoksy-4-brommetyl-5-brombenz-(N-cyklopen-tyl,N-2-metylcykloheksyl)amid.
Forbindelsen ovenfor fremstilles fra 2-metoksy-4-metylbenz (N-cyklopentyl-N-2-metylcykloheksyl)amid og N-bromsuccinimid i karbontetraklorid ved bestråling med en lampe i 5 timer.
Fremstilling av 2,6-dimetoksy-3-brom-4-brommetylbenz(N-cykloheksyl,N-cyklopentyl)amid.
Forbindelsen ovenfor fremstilles fra 2,6-dimetoksy-4-metylbenzosyre beskrevet av I.W.Mathison, R.C.Gueldner, D.M.Carroll, J.Pharma Sei 57 1820, (1968). Den substituerte benzosyren omvandles til det tilsvarende amidet ved først å omvandle forbindelsen til syrekloridet (ved anvendelse av tionylklorid) etterfulgt av kondensasjon med N-cykloheksyl-N-cyklopentylamin. Bestråling av 2,6-dimetoksy-4-metyl-benz(N-cykloheksyl, N-cyklopentyl)amid ved fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 2-metoksy-4-brommetyl-5-brombenz-(N-cyklopentyl,N-2-metylcykloheksyl)amid gir to produkter 2,6-dimetoksy-3-brom-4-metylbenz-(N-cykloheksyl, N-cyklopen-tyl )amid og 2,6-dimetoksy-3-brom-4-brommetylbenz(N-cykloheksyl,N-cyklopentyl)amid. Produktet er det dominerende produktet.
Imidazo[4,5-c]pyridinet hvori R3 er 4-klor, fremstilles ifølge reaksjonsskjerna E ved å starte med imidazopyridinet av formel II. Posisjon 1 av denne forbindelsen beskyttes ved omsetning med et 2-(trialkylsilyl)etoksymetylklorid og en base så som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid. Reaksjonen utføres ved romtemperatur. Det beskyttede imidazopyridinet omsettes med m-klorperbenzosyre i metylenklorid ved romtemperatur slik at man oppnår pyridin N-oksydproduktet. N-oksydproduktet oppvarmes i POCI3 ved 90°C slik at man får 4-klor-l-klormetyl imidazopyridin. Behandling av denne forbindelsen med natriummetoksyd i metanol gir 4-klor-l-metoksyetyl imidazopyridin. Omsetning av denne forbindelsen med vann/syre under oppvarming gir 4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin.
Fremstilling av alkoksyalkyl-forbindelser.
hvori
R} og Rg er definert som tidligere; "Hal" er halogen; Z er alkoksy, tioalkyl, merkapto, hydroksy, halogen, amino, alkyl og dialkylamino; og Z\ er klor, brom, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
De følgende eksemplene "belyser oppfinnelsen nærmere. I eksemplene er alle deler vekt-deler med mindre annet uttrykkelig er angitt.
Eksempel 1
5 - [4- (N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido )benzyl] imidazo[4 ,5-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (5,86 g, 49,2 mmol) i DMF (125 ml) under en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt vasket, tørket natriumhydrid (fremstilt fra 3,54 g 50& dispersjon i olje ved vasking 4 ganger med 50-75 ml porsjoner av heksan). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur hadde utviklingen av hydrogengass opphørt og reaksjonen ble avkjølt til -10°C. N-metyl-N-cykloheksyl-a-bromo-p-toloylamid (16,9 g, 54,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter, og ved romtemperatur i 3 timer.
DMF ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med H2O (200 ml), og den resulterende oppløsningen ble mettet med natriumklorid. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat (100 ml porsjoner), og de kombinerte organiske lagene ble vasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning) 150 ml porsjoner. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske oppløsningen filtrert og konsentrert i vakuum, slik at man fikk 13,38 g råprodukt som en brun gummi. Dette materialet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etanol/kloroform/ammoniumhydroksyd (20-79/1 ) slik at man fikk 3,13 g forbindelse som en orange olje som krystalliserte ved behandling med etylacetat. Rekrystallisering fra etylacetat ga 1,06 g.
Analyse beregnet for C21H24<N>4O. 1/4 E2O:
C 71,46, H 7,00, N 15,88, funnet: C 71,14, H 7,18, N 15,78. Smp. 115-117°C.
Eksempel 2.
5-[4-(N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido)-2-fluorbenzyl]-imidazo[4,5-c]pyridin
En oppløsning av N-metyl, N-cykloheksyl 3-flour 4-brommetyl-benzamid (1,2 g, 2,66 mm) og imidazopyridin (0,48 g, 4,0 mm) i dimetylacetamid (25 ml) ble oppvarmet over natten ved 70-80"C under omrøring under N2. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann, og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 4 ganger med kloroform, og de kombinerte organiske ekstraktene ble tilbakevasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, tørketmidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum slik at man fikk 0,88 g av den rå forbindelsen. Rensing av forbindelsen ble bevirket ved kromatografi på silisiumdioksyd ved anvendelse av blandinger av kloroform, etanol og ammoniumhydroksyd.
Analyse beregnet for C21<H>23<F>N4O.0,8 E2O: C 66,22; H 6,51; N 14,71; F 4,99; funnet: C 66,03; H 6,44; N 14,65; F 4,91.
Smp. 154-158°C.
På samme måte som beskrevet i eksempel 2 ble forbindelsene i eksemplene 3-11, beskrevet i tabellene A og B fremstilt.
Eksempel 12 5-[(4-(N,N-dicykloheksylkarboksamido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (750 mg, 6,3 mmol) i N,N-dimetylacetamid, ble det tilsatt 4-brommetyl-N,N-dicykloheksylbenzamid (2,6 g, 6,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 24 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmid-let ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 70 ml) og filtrert. Råproduktet (2,7 g) ble kromatografert (silikagel, CH2Cl2-lVIeOH-NH40H 80-20-1 ) for å få rent produkt (1,47 g, 62$), som ble rekrystallisert fra EtOHc-CH3CN. Smp. 233-235°C;
Analyse beregnet for C26<H>32<N>40.0,3H20: C 74,0, H 7,73, N 13,28. Funnet C 73,93, H 7,90, N 13,09.
På samme måte som beskrevet i eksempel 12 ble forbindelsene i eksemplene 13-38, beskrevet i tabell C, fremstilt.
Eksempel 39.
Fremstilling av 5-[4{-(N-cyklopentyl,N-3,5-dimetylcyklohek-syl)karboksamido}benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (400 mg, 3,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-cyklopentyl, N-3,5-dimetylcykloheksylbenzamid (1,4 g, 3,57 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 40 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter, (2x70 ml) og filtrert. Råproduktet (1,8
g) ble kromatografert (silikagel, CB^C^-MeOH-NB^OH 90-10-1), slik at man fikk rent produkt (1,05 g, 72$), som ble
rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 214-216°C.
Analyse, beregnet for C27<H>34<N>4O: C 75,30, H 7,9, N 13,02. Funnet:C 74,92, H 8,07, N 12,97.
På samme måte som beskrevet I eksempel 39 ble forbindelsene i eksemplene 40-55, beskrevet i tabell D, fremstilt.
Eksempel 56
Fremstilling av 5-[4-{-(N-isopropyl,N-3-metylcyklopentyl)kar-boksamido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (689 mg, 5,76 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-isopropyl,N-3-metylcykloheksylbenzamid (2,17 g, 6,42 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet (2,97 g) ble kromatografert, (silikagel, CH2Cl2-Me0H-NH40H 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (0,93 g, 43$) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 229-231°C.
Analyse beregnet for C23<H>28<N>4O: C 73,40, H 7,45, N 14,89. Funnet C 73,13, H 7,64, N 14,85.
Eksempel 57.
Fremstilling av 5-[4(N-isopropyl,N-cykloheksyl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (1,5 g, 12,6 mmol) i dimetylacetamid (120 ml) under argon, ble det tilsatt N-isopropyl, N-cykloheksyl-3-metoksy-4-brommetylbenzamid (5,1 g, 13,86 mmol) i en porsjon. Reaksjonstemperaturen ble langsomt hevet til 80-85°C, og blandingen ble omrørt over helgen. Reaksjonskolben ble avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med overskudd av tørr eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet ble kromatografert (silikagel; CE2C12: MeOH: NH40H: 90-10-1) slik at man fikk rent alkylert produkt (3,53 g, 69$). Produktet kunne rekrystalliseres fra etylacetat, smp. 192-195°C. Analyse, beregnet for C24H30H402: C 70,90, H 7,44, N, 13,78. Funnet 70,58, H 7,43, N 13,78.
Eksempel 58.
Fremstilling av 5-[4{-(N-isopropyl,N-cykloheksyl )kar-boksamid>-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin hydroklorid.
Til en klar oppløsning av produktet fra eksempel 57 (100 mg) i metanol (7 ml), ble det tilsatt HC1 i dioksan (5 ml, 6N oppløsning). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Etylacetat (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Innholdet ble filtrert i varm tilstand, og resten ble vasket med mer varm etylacetat. Etter tørking ble produktet (92 mg) samlet, smp. 210-213°C.
Analyse beregnet for C24<H>31N4C102 0.2H20: C 64,41, H 7,09, N 12,52, Cl 7,92. Funnet C 64.40, H 7,34, N 12,43, Cl 8,0.
Eksempel 59.
Fremstilling av 5-[4-{-(N-cyklopentyl,N-3-metylcykloheksyl)-karboksamido}-3-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (412 mg, 3,47 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-2-metoksy-N-cyklopentyl, N-3-metylcykloheksyl benzamid (1,49 g, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 90-95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 70 ml) og filtrert. Råproduktet (1,85 g) ble kromatografert, (silikagel, CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (1,05 g, 67$) som ble rekrystallisert fra EtOAc. Smp. 226-228°C.
Analyse beregnet for C27H34<N>402: C 72,60, H 7,67, N 12,54. Funnet C 72,28, H 7,65, N 12,44.
Eksempel 60.
Fremstilling av 5-[4{-(N-cyklopentyl,N-3-metylcyklohek-syl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (525 mg, 4,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-3-metoksy-N-cyklopentyl, N-3-metylcykloheksyl benzamid (1,9 g, 4,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 90-95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet ble kromatografert (silikagel, CB^C^-MeOH-NB^OH 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (1,39 g, 7156) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 186-188°C.
Analyse beregnet for C27H34N4O2: C 72,60, H 7,67, N 12,54. Funnet C 72,21, H 7,91, N 12,28.
Eksempel 61
Fremstilling av 5-[4-{-(N-cyklopentyl,N-cykloheksyl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (660 mg, 5,57 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-2-metoksy-N-cyklopentyl,N-cykloheksyl benzamid (2,0 g, 5,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 75°C. Etter 24 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble fortynnet med vann (650 ml) og gjort basisk med vandig ammoniumhydroksyd (20 ml). Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med kloroform (4 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvanns-oppløsning (3 x 250 ml), tørket (MgSC^) og filtrert. Det samlede filtratet ble konsentrert, og resten (2,79 g) ble kromatografert (silikagel, CHC13-EtOE-NH40H 10-90-1) slik at man fikk det ønskede produktet (1,36 g, 62$). Smp. 197-199°C. Analyse beregnet for C26<H>32<N>4°20 O.4H2O: C 71,01, H 7,52, N 12,74. Funnet C 70,87, H 7,49, N 12,70.
Eksempel 62.
Fremstilling av 5[4{-(N-isopropyl,N-cykloheksyl)karboks-amido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazpyridin (680 mg, 5,8 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-isopropyl-N-cykloheksylbenzamid (2,2 g, 6,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 20 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter og filtrert. Råproduktet (1,85 g) ble kromatografert (silikagel, CB^C^-EtOH-NB^OH 80-20-1) slik at man fikk rent produkt (1,29 g, 59#) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CH. Smp. 209-210°C.
Analyse beregnet for C23<H>28N4O 0.2H20: C72.70, H 7,48, N 14,75. Funnet C 72,92, H 7,60, N 14,82.
Eksempel 63.
Fremstilling av 5-[4-{(N-cykloheksyl,N-isopropyl)kar-boksamido}-2-metoksybenzyl]-4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin.
Fremstilling av 4-klor-imidazo [4,5-c]pyridin utgangsmateria-let, såvel som 2-metoksy-3-brombenz-(N-cykloheksyl,N-isopropyl)amidet er beskrevet tidligere i foreliggende beskrivelse. Kobling av 4-klorimidazo[4,5-c] til 2-metoksy-3-brombenz-(N-cykloheksyl,N-isopropyl)amid i dimetylacetamid ved 85-90°C i 26 timer gir forbindelsen i overskriften.
Eksempel 64.
Fremstilling av
og
Forbindelsen ovenfor kan syntetiseres ifølge følgende reaksj onsskj ema:
N-l forbindelsen av imidazolpyridin beskyttes ved hjelp av SEM-C1 og omvandles til pyridin N-oksyd ved anvendelse av m-klorperbenzosyre ved en fremgangsmåte beskrevet for fremstillingen av 4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin. Pyridin-N-oksyd forbindelsen oppvarmes til tilbakeløp i eddiksyreanhydrid i 4 timer, slik at man får 4-okso-l-(2-trimetylsilyl)etok-symetylimidazo[4,5-c]pyridin. Omsetning av denne forbindelsen med 4-brommetyl-3-metoksy-benz-(N-isopropyl,N-cykloheksyl)amid i dimetylformamid og natriumhydrid ved romtemperatur i 4 timer gir det 5-benzylerte produktet. Avspaltning av SEM-gruppen oppnås ved hjelp av trifloureddiksyre ved 50°C i 18 timer, slik at man får forbindelsen av formel 8 (forbindelsen i overskriften). Behandling av 4-hydroksy gruppen av forbindelsen av formel 8 med natriumhydrid/jodmetan gir forbindelsen av formel 9 (forbindelsen i overskriften).
PAF- indusert plateaggregering og utskillelse;
Vaskede, [%]serotonin-merkede kaninplater ble preparert som beskrevet tidligere i COX, C.P., J. LINDEN og S.I.SAID: "VIP elevates platelet cyclic AMP (cAMP) levels and inhibits in vitro platelet acetivation induced by plateletactivating factor (PAF)". Pe<p>tides 5:25-28, 1984, og ble holdt i en atmosfære av 556 CO2 ved 37° C inntil den ble benyttet i bioanalysen. Porsjoner av plater (2,5 x 10^/ml) ble inkubert med enten en antagonist for PAF eller den aktuelle bæreren i 60 sekunder før tilsatsen av PAF (0,2 nM til 0,2 jjM). Aggregering ble kontinuerlig overvåket på en registrerings-innretning med utskriftbånd, og ble registrert som høyden av sporet ved 60 sekunder etter tilsatsen av PAF. Utskillelse av [%] serotonin ble målt i en prøve av platesuspensjon som var fjernet 60 sekunder etter tilsatsen av PAF. Prosent inhibering av aggregering og utskillelse ble beregnet ved å sammenligne antagonist-behandlede plater med de aktuelle bærer-behandlede kontrollplatene. Hver kombinasjon av antagonisk og PAF ble gjentatt 12-15 ganger, ved anvendelse av flere forskjellige platepreparater. IC5Q-verdien ble bestemt ved inspeksjon av dose-respons-kurvene.
Inhibering av ^H-PAF binding til humane platemembranresep-torer.
Reseptorpreparering:
10 enheter av "in-dated" humane pakkede plater, hver inneholdende 45-65 ml platerik plasma, ble innkjøpt fra en kommersiell blodbank. En-gangs plastgjenstander ble benyttet hele veien for reseptorpreparering. Enhetene ble samlet og en porsjon på 1 ml ble fjernet for bestemmelse for platekon-sentrasjon, ved anvendelse av en "Coulter Counter". Det gjenværende platerike plasmaet ble helt i 50 ml koniske rør, og sentrifugert ved romtemperatur i 15 minutter ved 3000 opm (2300 x g). Plasmaet ble avdekantert, og platene ble resuspendert i 35 ml buffer (10 mM "Trizma 7,0", 2 mM EDTA (dikaliumsal t), og 150 mM KC1) og overført til nye rør, som ble sentrifugert igjen som angitt ovenfor. Platene ble vasket 3 ganger, idet man unngikk forurensing av erytrocytter ved bunnen av pelletene. Pelletene ble konsolidert ved hvert trinn, og ved den siste vaskingen med EDTA/HC1-buffer var de fleste av erytrocyttene i et rør. Pelletene ble resuspendert I buffer inneholdende 10 mM "Trizma 7,0" med 10 mM CaC12. Etter sentrifugering ble bufferen avdekantert, og pelletene ble resuspendert i CaCl2 bufferen, idet man unngikk erytro-cytt-forurensning ved få utvinne mindre enn 100% av platepel-letene. De resuspenderte platene ble anbragt i 8-10 ml porsjoner i Corex rør og oppbrutt ved tre cykler med nedfrysning (tørris/etanol) og opptining (24°C). Rørene ble sentrifugert ved 4000 x g i 20 minutter ved 4°C. Supernatan-tene ble avdekantert og hvert pellet ble resuspendert i 5-7 ml 10 mM "Trizma 7,0". Alle resuspenderte pelleter ble samlet og porsjoner på ca. 1200 pl ble anbragt i 1,5 ml mikrorør og nedfrosset ved -70°C. Proteininnhold ble bestemt ved en fluorescamin proteinanalyse.
Analvsefremgangsmåter: Reseptorkarakteriserlng.
Hvert reseptorpreparat ble vurdert for å bestemme antallet reseptorpopulasjoner, antallet av PAF reseptorekvivalenter/mg protein og dissosieringskonstanten (Kp) for PAF binding. Dette krevde 2-3 forsøk hvori proteinkonsentrasjonen ble holdt konstant, og ^H-PAF ligand konsentrasjonen ble variert fra ca. 0,10-2,5 nM, og dataene ble analysert ved hjelp av Scatchard metodologi. Samlet inkuberingsvolum var 250 pl for disse fremgangsmåtene, og inkuberinger ble gjennomført ved 24°C i 30 minutter. For ytterligere forsøk er samlede inkuberingsvolumer 500 pl. Protein- og ligandkonsentrasjonene ble Innstilt slik at man fikk 0,075 nM reseptorekvivalenter i nærvær av 0,75 nM <3>E-PAF. Hvert reseptorpreparat ble deretter anvendt for å bestemme dose-respons fortrengningsre-lasjonen for umerket PAF og PAF-antagonisten, triazolam. Så lenge som Kj)-verdien og ICsO-verdiene for PAF og triazolam var konsistente med tilsvarende data samlet fra tidligere reseptorpreparater benyttet i analysen, ble det nye resep-torpreparatet benyttet for evaluering av forbindelser.
Analvsefremgangsmåter: Rutlneanalvse av forbindelser.
Forbindelsene ble nøyaktig veid og oppløseliggjort i mengder av DMSO slik at en porsjon på 5 pl i inkubatet ville gi den ønskede konsentrasjonen av forbindelsen. Forbindelser som ble undersøkt første gang i denne analysen ble evaluert ved en konsentrasjon på 50 pm i inkuberingsmediet. Alle forbindelser ble generelt oppløseliggjort i DMSO i ca. 2 timer før analyse. Triazolam ble alltid innbefattet i hver analyse som en inhiberingskontrollforbindelse. En standard konsentrasjon på 50 pm inhiberte <3>H-PAF binding med ca. 5%. Ikke-spesifikk bindingskontrolloppløsning ble fremstilt ved fullstendig å tørke ca. 26,2 pl umerket PAF under en strøm av argon. PAF ble oppløseliggjort på nytt i 1000 pl DMSO. I en 5 pl porsjon overskred den endelige konsentrasjonen av 1 pM PAF i inkubatet konsentrasjonen av <3>H-PAF med en faktor på 1000.
Alle buffere inneholdende proteiner ble fremstilt ved romtemperatur på analysedagen. Analysebuffer ble fremstilt ved å tilsette 125 mg humant albumin til 25 ml forrådsbuffer (10 mM "Trizma 7,4" med 20 mM CaCl2). Rensebuffer ble fremstilt ved å tilsette 20 g bovinserumalbumin til 1000 ml forrådsbuffer. Ca. 80 ml rensebuffer ble dekantert inn i en liten pyrexskål og ble benyttet for å gjennomfukte 65 "Whatman GF/C" 2,5 cm glassflltere. Den gjenværende rensebufferen ble helt inn i en "repipet" og plassert 1 isbad sammen med filterne.
Ligand for analyse ble fremstilt ved å tilsette ca. 10 pl av forråds <3>H-PAF (DuPont NEN, NET-668) til 14 ml analysebuffer. Siden mengden av <3>H-PAF i det endelige inkubatet skulle være 0,75 nM, måtte den aktuelle mengden forråds <3>H-PAF som skulle benyttes bestemmes for hver porsjon av materiale basert på dets spesifikke aktivitet.
Membranreseptorer for analysen ble fremstilt ved å opptine det egnede antall rør ved romtemperatur og tilsette membraner til 10 mM "Trizma 7,0" inneholdende 10 mM CaCl2. Et samlet volum på 14 ml ble fremstilt. Den aktuelle mengden membran som var påkrevet ble bestemt ut fra behovet for å ha 0,075 nM PAF reseptorekvivalenter pr. analyserør. Alle materialene ble holdt i bevegelse ved å riste en risteplate.
Først ble 5 pl av forbindelse eller DMSO tilsatt til hvert 12 x 75 mm polypropylenrør, etterfulgt av tilsats av 95 pl analysebuffer. Deretter ble 200 pl <3>H-PAF tilsatt til hvert rør, og 3 porsjoner av <3>H-PAF tatt ved forskjellige tidspunk-ter ble plassert i scintillasjonsflasker. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 200 pl membraner. Alle rør ble meget kort ristet og plassert i et vannbad ved 24° C i ca. 30 minutter. I løpet av denne tiden ble "Whatman GF/C" filtere plassert på filterholdere for "5 Millipore" vakuumtilkoblin-ger. Inkuberingene ble terminert ved først å tilsette 4 ml Iskald rensebuffer til hvert inkuberingsrør, og deretter dekantere dem over filterne under vakuum. Rør og filtere ble renset ytterligere 2 ganger. Hvert filter ble plassert i en 20 scintillasjonsflaske hvortil det var tilsatt 20 ml "Aquasol" (DuPont NEN, NDF 952). Alle flasker ble gitt 2 timer i mørke for dissipering av foto- og kjemiluminescens før væskescintillasjonstelling.
Oppsummert inneholdt hvert enkelt inkuberingsrør et totalt volum på 500 pl inkubat. Dette besto av 5 pl legemiddel med
DMSO eller bare DMSO, 95 pl analysebuf fer, 2090 pl 3H-PAF (0,75 nM endelig konsentrasjon) og 200 mikroliter membranreseptorer (0,075 nM endelig konsentrasjon). 60 rør pr. analyse ble undersøkt og hver dose ble utført 3 ganger. Kontroller i hver analyse besto av to fortynningsmiddel (SMDO) "0" kontroller (2 trippelbestemmelser plassert ved forskjellige posisjoner innenfor de 60 analyserørene), 1 Ikke-spesifikk bindingskontroll og en triazolam-legemid-delkontroll. De 16 gjenværende dosene ble benyttet for å teste 16 forskjellige forbindelser ved undersøkelsesdosen på 50 pM, eller for å utføre dose-respons bestemmelse for en forbindelse. Generelt besto dose-responskurvene av fire forbindelsesdoser utformet for å inhibere -PAF-binding med 15-8556, med minst en dose på hver side av punktet 5056.
Rutinemessig analyseberegninger:
Trippel DPF bestemmelser (korrigert for bakgrunn) innenfor en enkelt forbindelsesdose ble midlet mens alle 6 bestemmelsene for total binding ("0" dose, bare DMSO) ble midlet. Mengden for ikke-spesifikt bindemiddel (1 pM PAF) ble trukket fra alle dosegjennomsnittene, hvilket gir et omfang av spesifikk binding i alle tilfellene. Prosent fortrengning av <3>H-PAF eller inhibering av binding ble beregnet ved hjelp av formelen STBo-SBc/STBo x 100, hvor STBo = spesifikk binding av "0" dosekontroller og SBc = spesifikk binding i nærvær av forbindelse. Dersom en undersøkt forbindelse ved den innledende undersøkelsesdosen på 50 pM inhiberte binding med 4556 eller mer, ble forbindelsen betraktet som aktiv og ble undersøkt ved en dose-respons fremgangsmåte for å bestemme en IC5Q-verdi. Forbindelser som inhiberte PAF binding med mindre enn 4556 ved en konsentrasjon på 50 pM ble betraktet som inaktive, og ingen ytterligere undersøkelse ble utført.
IC50 verdier ble bestemt for aktive forbindelser i etter-følgende forsøk. 3 eller flere forbindelsesdoser må inhibere <3>H-PAF binding mellom 15-8556. Ved anvendelse av et datamas-kinprogram ble prosent fortrengningsdata transformert (logit) og en minste kvadraters lineær regresjon ble utført på dataene som oppfylte 15-8556 kravet for å bestemme IC50 verdier fra datapunkter avledet fra den samme analysen.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte[4,5-c]imidazopyridiner med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; hvori R<*> og r<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen; rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med C1-C4-alkyl;
bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; fenyl;
Y er fenyl eller fenyl substituert en eller to ganger i en av 2- og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci~C4-alkoksy eller halogen;
n er et helt tall på 1-3;
R3 er en gruppe substituert i 4-stillingen av pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C^-C^-alkyl; halogen eller Ci~C4-alkoksy;
R4 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl;
karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av følgende formel II hvori R3 er en gruppe som er substituert i 4-stillIngen på pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C1-C4-alkyl; halogen eller Ci-C4~alkoksy og R4 er hydrogen eller Ci-C4~alkyl, med en forbindelse av følgende formel III
hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med Ci-C4-alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; eller fenyl;
X er klor, brom eller metansulfonyloksy, og n er et helt tall på 1-3, under den forutsetning at halogenalkylbenzamidet kan være ytterligere substituert en eller to ganger i en av 2-og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C4~alkoksy eller halogen;
under den ytterligere forutsetningen at når farmasøytisk akseptable syresalter av forbindelsen av formel I er ønsket, behandles forbindelsene av formel I videre med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for humant inntak.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[3-[4-(N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido)fenyl]propyl]-imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N-tert. butyl-N-cykloheksylkarboksamido)benzyl]-imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N ,N-dicyklopentylkarboksamido )benzyl] -2-metylimidazo[4 ,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N-isopropyl-N-cykloheksylkarboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/167,671 US4914108A (en) | 1988-03-14 | 1988-03-14 | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
| US07/317,871 US5019581A (en) | 1988-03-14 | 1989-03-06 | 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891058D0 NO891058D0 (no) | 1989-03-13 |
| NO891058L NO891058L (no) | 1989-09-15 |
| NO169965B true NO169965B (no) | 1992-05-18 |
| NO169965C NO169965C (no) | 1992-08-26 |
Family
ID=26863369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891058A NO169965C (no) | 1988-03-14 | 1989-03-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019581A (no) |
| EP (1) | EP0344414B1 (no) |
| JP (1) | JP2714426B2 (no) |
| KR (1) | KR890014537A (no) |
| AT (1) | ATE112774T1 (no) |
| AU (1) | AU625058B2 (no) |
| CA (1) | CA1337072C (no) |
| DE (1) | DE68918755T2 (no) |
| DK (1) | DK169872B1 (no) |
| ES (1) | ES2061753T3 (no) |
| FI (1) | FI91407C (no) |
| IL (1) | IL89588A0 (no) |
| NO (1) | NO169965C (no) |
| NZ (1) | NZ228336A (no) |
| PH (1) | PH26967A (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302601A (en) * | 1988-03-14 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines |
| US5227384A (en) * | 1988-03-14 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof |
| US4990518A (en) * | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
| GB9116056D0 (en) * | 1991-07-24 | 1991-09-11 | British Bio Technology | Compounds |
| US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
| US5208242A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-04 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives |
| US5262426A (en) * | 1993-01-22 | 1993-11-16 | G. D. Searle & Co. | N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide 4H-imidazo-[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists |
| US5360907A (en) * | 1993-06-14 | 1994-11-01 | G.D. Searle & Co. | Pyrrolo[3,2-B]pyridinylalkyl benzamide derivatives |
| US5496855A (en) * | 1995-01-27 | 1996-03-05 | Smithkline Beecham Corp. | Anti-inflammatory compounds |
| GB0215293D0 (en) * | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| US20050222198A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| EP1841765B1 (en) * | 2004-12-21 | 2009-03-25 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
| TW200808695A (en) * | 2006-06-08 | 2008-02-16 | Amgen Inc | Benzamide derivatives and uses related thereto |
| US7754720B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE2927987A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| RO86850B (ro) * | 1982-05-03 | 1985-05-31 | Eli Lilly And Company | Procedeu pentru prepararea unor 2-fenilimidazo [4,5 c] piridine |
| US4804658A (en) * | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-03-06 US US07/317,871 patent/US5019581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-13 NO NO891058A patent/NO169965C/no unknown
- 1989-03-13 IL IL89588A patent/IL89588A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 DK DK121189A patent/DK169872B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 CA CA000593520A patent/CA1337072C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-14 ES ES89104464T patent/ES2061753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 KR KR1019890003132A patent/KR890014537A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-03-14 EP EP89104464A patent/EP0344414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 JP JP1061979A patent/JP2714426B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 DE DE68918755T patent/DE68918755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-14 AT AT89104464T patent/ATE112774T1/de active
- 1989-03-14 NZ NZ228336A patent/NZ228336A/en unknown
- 1989-03-14 PH PH38328A patent/PH26967A/en unknown
- 1989-03-14 FI FI891200A patent/FI91407C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-14 AU AU31270/89A patent/AU625058B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2714426B2 (ja) | 1998-02-16 |
| ATE112774T1 (de) | 1994-10-15 |
| DK121189A (da) | 1989-09-15 |
| NO891058D0 (no) | 1989-03-13 |
| AU3127089A (en) | 1989-09-14 |
| NO891058L (no) | 1989-09-15 |
| JPH01316378A (ja) | 1989-12-21 |
| IL89588A0 (en) | 1989-09-10 |
| KR890014537A (ko) | 1989-10-24 |
| AU625058B2 (en) | 1992-07-02 |
| PH26967A (en) | 1992-12-28 |
| DE68918755D1 (de) | 1994-11-17 |
| DK121189D0 (da) | 1989-03-13 |
| DE68918755T2 (de) | 1995-03-09 |
| NZ228336A (en) | 1992-01-29 |
| DK169872B1 (da) | 1995-03-20 |
| US5019581A (en) | 1991-05-28 |
| FI91407C (fi) | 1994-06-27 |
| EP0344414B1 (en) | 1994-10-12 |
| FI891200A0 (fi) | 1989-03-14 |
| FI891200A (fi) | 1989-09-15 |
| NO169965C (no) | 1992-08-26 |
| CA1337072C (en) | 1995-09-19 |
| ES2061753T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0344414A1 (en) | 1989-12-06 |
| FI91407B (fi) | 1994-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner | |
| US6103903A (en) | 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands | |
| US5723463A (en) | Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture | |
| US4954498A (en) | Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| TWI469977B (zh) | ７－苯氧基唍羧酸衍生物 | |
| EP0626954B1 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines | |
| IE67808B1 (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines compositions and use thereof | |
| JPS5927875A (ja) | 新規なイミダゾ−ル誘導体 | |
| PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
| EP3917911A1 (en) | 15-pgdh inhibitors | |
| US4914108A (en) | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity | |
| US5250531A (en) | Dihydropyrimidine antiallergy agents | |
| IE910022A1 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| DK164669B (da) | 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf | |
| US6194427B1 (en) | Substituted cycloalkyl-4-Oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands | |
| US5227384A (en) | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof | |
| US4990518A (en) | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines | |
| NO164353B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner. | |
| US5302601A (en) | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| WO2016063080A1 (en) | Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases | |
| KR20160068948A (ko) | RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제 | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties |