NO169965B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO169965B
NO169965B NO891058A NO891058A NO169965B NO 169965 B NO169965 B NO 169965B NO 891058 A NO891058 A NO 891058A NO 891058 A NO891058 A NO 891058A NO 169965 B NO169965 B NO 169965B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
phenyl
pyridine
Prior art date
Application number
NO891058A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891058D0 (no
NO891058L (no
NO169965C (no
Inventor
Ish K Khanna
Roger Nosal
Richard Mathias Weier
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/167,671 external-priority patent/US4914108A/en
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO891058D0 publication Critical patent/NO891058D0/no
Publication of NO891058L publication Critical patent/NO891058L/no
Publication of NO169965B publication Critical patent/NO169965B/no
Publication of NO169965C publication Critical patent/NO169965C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av 5-substituerte [4,5-c]imidazopyridiner som er nyttige for behandling av kardiovaskulære og immuno-inflammatoriske sykdomstilstander, som frembringes ved plateaktiverende faktor (PAF).
Plateaktiverende faktor (PAF) har vært forbundet med forskjellige biologiske aktiviteter og prosesser, hvilket gjør den til en viktig formidler som er ansvarlig for en rekke fysiologiske prosesser innbefattende, men ikke begrenset til, aktivering og aggregering av plater, kontrak-sjon av glatt muskel, patogenese av immunkompleksavsetning, inflammasjon, og respiratoriske, kardiovaskulære og intravas-kulære endringer. Disse fysiologiske prosessene er forbundet med en lang rekke sykdommer, så som f.eks. kardiovaskulære sykdomstilstander, astma, lungeødem, endotoksinsjokk, ARDS (adult respiratory distress syndrome) og betennelsessykdom-mer.
US-PS 4 804 658 beskriver en klasse av imidazopyridinderiva-ter som er nyttige ved behandlingen av sykdommer eller sykdomstilstander som er formidlet av plateakativerende faktor. Foreliggende oppfinnelse skiller seg fra dette patentskriftet ved at ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser hvor benz-amidenheten er knyttet til nitrogenet (posisjon 5) på den 6-leddede ringen av imidazopyridinringsystemet, i motsetning til det ovenfor nevnte patentskriftet hvori benzamidenheten er knyttet til et av nitrogenatomene som finnes på den 5-leddede ringen av imidazopyridinringsystemet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en ny klasse av forbindelser representert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; hvori
R<1> og R^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen; rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med Ci-C4~alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; fenyl;
Y er fenyl eller fenyl substituert en eller to ganger i en av 2- og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C^alkoksy eller halogen;
n er et helt tall på 1-3;
R3 er en gruppe substituert i 4-stillingen av pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C^-C^alkyl; halogen eller C^-C4~alkoksy;
R4 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" refererer til et salt fremstilt ved å bringe en forbindelse av formel (I) i kontakt med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for menneskelig inntak. Eksempler på farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat og tartratsaltene. Alle disse saltene kan fremstilles på konvensjonell måte ved å omsette, f.eks., den egnede syren med den tilsvarende mengden forbindelse av formel I.
Forbindelsene av formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåte:
Omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R<3> er en gruppe som er substituert i 4-stillingen på pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C1-C4-alkyl; halogen eller Ci-C4~alkoksy og R4 er hydrogen eller C^-C4-alkyl, med en forbindelse av følgende formel III
hvori Ri og Rg uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med C^-C4~alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; eller fenyl;
X er klor, brom eller metansulfonyloksy, og n er et helt tall på 1-3, under den forutsetning at halogenalkylbenzamidet kan være ytterligere substituert en eller to ganger i en av 2-og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C4-alkoksy eller halogen;
under den ytterligere forutsetningen at når farmasøytisk akseptable syresalter av forbindelsen av formel I er ønsket, behandles forbindelsene av formel I videre med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for humant inntak.
Foretrukne reaksjonsbetingelser for den ovenfor angitte fremgangsmåten innbefatter oppvarming over natten ved 70-90°C av en oppløsning av halogenalkylbenzamid og imidazopyridin i et oppløsningsmiddel så som dimetylacetamid (ca. 0,1M i hver). Etter oppvarming over natten fjernes reaksjons-oppløsningsmidlet i vakuum, og resten fortynnes med vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksyd. Den vandige oppløsnin-gen ekstraheres med kloroform, og de kombinerte organiske ekstraktene tilbakevaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske oppløsningen tørkes over natriumsulfat eller magnesiumsulfat, tørkemidlet frafUtreres og filtratet konsentreres i vakuum for tilveiebringelse av råproduktet. Rensing bevirkes ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av blandinger av kloroform, etanol og ammoniumhydroksyd.
En foretrukket opparbeidelse for den ovenfor omtalte fremgangsmåten er å avkjøle reaksjonsoppløsnlngen som er oppvarmet over natten til romtemperatur, og å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk ved lavere enn 45° C. Resten som oppnås tritureres med overskudd av tørr eter og filtreres. Råproduktet renses ved kromatografi.
Fremstilling av mellomprodukter.
Imldazo[4,5-c]pyridinet hvori R3 er 4-metyl, fremstilles ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor, med utgangspunkt fra imldazopyridinet av formel II. Posisjon 1 av denne forbindelsen beskyttes ved omsetning med et 2-(trialkylsilyl)etok-symetylklorid og en base så som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Omsetningen utføres ved romtemperatur. Et spesifikt eksempel på en slik beskyttende reagens er 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid. Det beskyttede imidazopyridinet omsettes med fenylkloroformat og metylmagnesiumbromid i et eteroppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved ca.-20°C. Det metylerte produktet som bærer fenoksykarbonyl ved posisjon 5 behandles med en base, så som alkoholisk natrium-hydroksyd, ved tilbakeløp i 24 timer. Produktet oksyderes med f.eks. kloranil, og 2-(trimetylsllyl)etoksymetyl-gruppen fjernes ved behandling med en egnet syre. Et eksempel på en slik syre er trif loureddiksyre. Fremstilling av det usubstituerte imidazo[4,5-c]pyridinet er beskrevet i TJS-PS 4.804.658.
Halogenalkylbenzamidene fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema:
Reaksjonsskjema B
hvori Ri og Rg er som definert ovenfor; Z er CE2Br ellerH; X er flour, OMe eller metyl.
Ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor, fremstilles syrekloridene fra de tilsvarende karboksyl syrene ved oppvarming til tilbakeløp i tionylklorid (2 molart overskudd) i 2 timer. Overskudd tionylklorid ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen. Det gjenværende syrekloridet ble oppløst i THF og avkjølt til -10°C. En oppløsning av 2 molar ekvivalenter av det sekundære aminet i THF ble tilsatt dråpevis under omrøring. Når tilsatsen av fullstendig, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1-2 timer. Reaksjonen ble stoppet med IN HC1, fortynnet med H2O og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, med vann og med mettet vandig natriumklorid, og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan, slik at man fikk det rensede amidet.
Når Z = CB^Br og X = H, er den ovenfor angitte beskrivelsen tilstrekkelig for fremstilling av forbindelsene av formel III. Når Z = CH3 og X = OMe eller F, eller når Z = H og X = CE3, må forbindelsen av formel VI behandles med halogener-ingsmiddel så som N-bromsuccinimid.
En omrørt blanding av det rensede amidet og NBS (molforhold 1:1) i karbontetraklorid, ble bestrålt med en lampe i 1-3 timer. Et hvitt bunnfall ble filtrert fra og vasket med en minst mulig mengde CHCI3. Filtratet ble vasket med vann, og det vandige laget ble, etter at det var gjort basisk med ammoniumhydroksyd, ekstrahert 3 ganger med kloroform. Alle de organiske lagene ble kombinert, vasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørket over natriumsulfat.
Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatograf ert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan, slik at man fikk den rensede brommetylforbindelsen. Benzamidene hvori n - 2 eller 3, kan fremstilles ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor ved å starte med det egnede hydroksyalkylbrombenzen. Hydroksylgruppen ble beskyttet med en trialkylsilyleter ved omsetning med et trialkylsilylklorid og imidazol, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Et eksempel på en slik beskyttelsesgruppe er t-butyldimetylsilyleter. Den rå silyleteren ble renset ved kromatografi på silikagel, ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan. Arylbromidet ble omvandlet til karboksamidet ved fremgangsmåten ifølge Schoenberg et al., (J. Org. Chem., 39 3327(1974)). Følgelig ble arylbromidet omsatt med karbonoksyd i det sekundære aminet som oppløs-ningsmiddel ved anvendelse av bistrifenylfosfinpalladium(II)-dibromid som katalysator ved ca. 100'C i 8-26 timer i en trykkbeholder. Reaksjonsbeholder ble utluftet, reaksjonsblandingen ble triturert med etyleter og vaskevannene ble filtrert. Filtratet ble vasket med 10% vandig HC1, vann og saltvannsoppløsning. Etter tørking over et egnet tørkemid-del, så som magnesiumsulfat, og filtrering, ble filtratet konsentrert og resten kromatografert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, for å oppnå rent produkt. Silyleteren ble fjernet ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid, og alkoholen ble omvandlet til en sulfonatester ved omsetning med et alkyl- eller arylsulfonylklorid. Et eksempel på et slikt sulfonat er metansulfonatet.
De sekundære aminene kan fremstilles ved et hvilket som helst antall av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Se litteraturreferansene
- Emerson. W.S. Org. Reactions 4, 17f4 (1948)
- J.B.Cambell, L.B. Lavaginino i "Catalysis ln Organic-Synthesis" (Jones W.H., red.) s, 43, Academic Press, New York, 1980.
Fremstilling av 4-metyl-7-metoksy-imidazopyridin.
Forbindelsen ovenfor kan fremstilles på følgende måte.
Følgelig behandles addisjonsproduktet 2 som isoleres ved å omsettes 1 fenylkloroformat og metylmagnesiumbromid, med osmiumtetroksyd i vandig aceton inneholdende N-metylmorfolin-N-oksyd ved romtemperatur i 24 timer, slik at man får diolen 3 og hydroksyketonet 4. Hydroksyketonet 4 acyleres (eddiksyreanhydrid DMAP metylenklorid, romtemperatur, 24 timer) og behandles med CrCl2 i aceton slik at man får deacetoksylerte produktet 6. Produktet .6 behandles med NaH i DMF og deretter med jodmetan, slik at man oppnår metyleteren 7. Spaltning av karbamat og oksydasjon gir det N-l beskyttede 4-metyl-7-metoksy imidazopyridinproduktet 8. Fjernelse av beskyttelsen fra produkt 8 gir 4-metyl-7-metoksy-imidazopyridinet.
Fremstilling av 2-metoksy-4-brommetyl-5-brombenz-(N-cyklopen-tyl,N-2-metylcykloheksyl)amid.
Forbindelsen ovenfor fremstilles fra 2-metoksy-4-metylbenz (N-cyklopentyl-N-2-metylcykloheksyl)amid og N-bromsuccinimid i karbontetraklorid ved bestråling med en lampe i 5 timer.
Fremstilling av 2,6-dimetoksy-3-brom-4-brommetylbenz(N-cykloheksyl,N-cyklopentyl)amid.
Forbindelsen ovenfor fremstilles fra 2,6-dimetoksy-4-metylbenzosyre beskrevet av I.W.Mathison, R.C.Gueldner, D.M.Carroll, J.Pharma Sei 57 1820, (1968). Den substituerte benzosyren omvandles til det tilsvarende amidet ved først å omvandle forbindelsen til syrekloridet (ved anvendelse av tionylklorid) etterfulgt av kondensasjon med N-cykloheksyl-N-cyklopentylamin. Bestråling av 2,6-dimetoksy-4-metyl-benz(N-cykloheksyl, N-cyklopentyl)amid ved fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 2-metoksy-4-brommetyl-5-brombenz-(N-cyklopentyl,N-2-metylcykloheksyl)amid gir to produkter 2,6-dimetoksy-3-brom-4-metylbenz-(N-cykloheksyl, N-cyklopen-tyl )amid og 2,6-dimetoksy-3-brom-4-brommetylbenz(N-cykloheksyl,N-cyklopentyl)amid. Produktet er det dominerende produktet.
Imidazo[4,5-c]pyridinet hvori R3 er 4-klor, fremstilles ifølge reaksjonsskjerna E ved å starte med imidazopyridinet av formel II. Posisjon 1 av denne forbindelsen beskyttes ved omsetning med et 2-(trialkylsilyl)etoksymetylklorid og en base så som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid. Reaksjonen utføres ved romtemperatur. Det beskyttede imidazopyridinet omsettes med m-klorperbenzosyre i metylenklorid ved romtemperatur slik at man oppnår pyridin N-oksydproduktet. N-oksydproduktet oppvarmes i POCI3 ved 90°C slik at man får 4-klor-l-klormetyl imidazopyridin. Behandling av denne forbindelsen med natriummetoksyd i metanol gir 4-klor-l-metoksyetyl imidazopyridin. Omsetning av denne forbindelsen med vann/syre under oppvarming gir 4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin.
Fremstilling av alkoksyalkyl-forbindelser.
hvori
R} og Rg er definert som tidligere; "Hal" er halogen; Z er alkoksy, tioalkyl, merkapto, hydroksy, halogen, amino, alkyl og dialkylamino; og Z\ er klor, brom, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
De følgende eksemplene "belyser oppfinnelsen nærmere. I eksemplene er alle deler vekt-deler med mindre annet uttrykkelig er angitt.
Eksempel 1
5 - [4- (N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido )benzyl] imidazo[4 ,5-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (5,86 g, 49,2 mmol) i DMF (125 ml) under en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt vasket, tørket natriumhydrid (fremstilt fra 3,54 g 50& dispersjon i olje ved vasking 4 ganger med 50-75 ml porsjoner av heksan). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur hadde utviklingen av hydrogengass opphørt og reaksjonen ble avkjølt til -10°C. N-metyl-N-cykloheksyl-a-bromo-p-toloylamid (16,9 g, 54,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter, og ved romtemperatur i 3 timer.
DMF ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med H2O (200 ml), og den resulterende oppløsningen ble mettet med natriumklorid. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat (100 ml porsjoner), og de kombinerte organiske lagene ble vasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning) 150 ml porsjoner. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske oppløsningen filtrert og konsentrert i vakuum, slik at man fikk 13,38 g råprodukt som en brun gummi. Dette materialet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etanol/kloroform/ammoniumhydroksyd (20-79/1 ) slik at man fikk 3,13 g forbindelse som en orange olje som krystalliserte ved behandling med etylacetat. Rekrystallisering fra etylacetat ga 1,06 g.
Analyse beregnet for C21H24<N>4O. 1/4 E2O:
C 71,46, H 7,00, N 15,88, funnet: C 71,14, H 7,18, N 15,78. Smp. 115-117°C.
Eksempel 2.
5-[4-(N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido)-2-fluorbenzyl]-imidazo[4,5-c]pyridin
En oppløsning av N-metyl, N-cykloheksyl 3-flour 4-brommetyl-benzamid (1,2 g, 2,66 mm) og imidazopyridin (0,48 g, 4,0 mm) i dimetylacetamid (25 ml) ble oppvarmet over natten ved 70-80"C under omrøring under N2. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann, og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 4 ganger med kloroform, og de kombinerte organiske ekstraktene ble tilbakevasket 3 ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, tørketmidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum slik at man fikk 0,88 g av den rå forbindelsen. Rensing av forbindelsen ble bevirket ved kromatografi på silisiumdioksyd ved anvendelse av blandinger av kloroform, etanol og ammoniumhydroksyd.
Analyse beregnet for C21<H>23<F>N4O.0,8 E2O: C 66,22; H 6,51; N 14,71; F 4,99; funnet: C 66,03; H 6,44; N 14,65; F 4,91.
Smp. 154-158°C.
På samme måte som beskrevet i eksempel 2 ble forbindelsene i eksemplene 3-11, beskrevet i tabellene A og B fremstilt.
Eksempel 12 5-[(4-(N,N-dicykloheksylkarboksamido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (750 mg, 6,3 mmol) i N,N-dimetylacetamid, ble det tilsatt 4-brommetyl-N,N-dicykloheksylbenzamid (2,6 g, 6,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 24 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmid-let ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 70 ml) og filtrert. Råproduktet (2,7 g) ble kromatografert (silikagel, CH2Cl2-lVIeOH-NH40H 80-20-1 ) for å få rent produkt (1,47 g, 62$), som ble rekrystallisert fra EtOHc-CH3CN. Smp. 233-235°C;
Analyse beregnet for C26<H>32<N>40.0,3H20: C 74,0, H 7,73, N 13,28. Funnet C 73,93, H 7,90, N 13,09.
På samme måte som beskrevet i eksempel 12 ble forbindelsene i eksemplene 13-38, beskrevet i tabell C, fremstilt.
Eksempel 39.
Fremstilling av 5-[4{-(N-cyklopentyl,N-3,5-dimetylcyklohek-syl)karboksamido}benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (400 mg, 3,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-cyklopentyl, N-3,5-dimetylcykloheksylbenzamid (1,4 g, 3,57 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 40 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter, (2x70 ml) og filtrert. Råproduktet (1,8
g) ble kromatografert (silikagel, CB^C^-MeOH-NB^OH 90-10-1), slik at man fikk rent produkt (1,05 g, 72$), som ble
rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 214-216°C.
Analyse, beregnet for C27<H>34<N>4O: C 75,30, H 7,9, N 13,02. Funnet:C 74,92, H 8,07, N 12,97.
På samme måte som beskrevet I eksempel 39 ble forbindelsene i eksemplene 40-55, beskrevet i tabell D, fremstilt.
Eksempel 56
Fremstilling av 5-[4-{-(N-isopropyl,N-3-metylcyklopentyl)kar-boksamido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (689 mg, 5,76 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-isopropyl,N-3-metylcykloheksylbenzamid (2,17 g, 6,42 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet (2,97 g) ble kromatografert, (silikagel, CH2Cl2-Me0H-NH40H 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (0,93 g, 43$) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 229-231°C.
Analyse beregnet for C23<H>28<N>4O: C 73,40, H 7,45, N 14,89. Funnet C 73,13, H 7,64, N 14,85.
Eksempel 57.
Fremstilling av 5-[4(N-isopropyl,N-cykloheksyl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (1,5 g, 12,6 mmol) i dimetylacetamid (120 ml) under argon, ble det tilsatt N-isopropyl, N-cykloheksyl-3-metoksy-4-brommetylbenzamid (5,1 g, 13,86 mmol) i en porsjon. Reaksjonstemperaturen ble langsomt hevet til 80-85°C, og blandingen ble omrørt over helgen. Reaksjonskolben ble avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med overskudd av tørr eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet ble kromatografert (silikagel; CE2C12: MeOH: NH40H: 90-10-1) slik at man fikk rent alkylert produkt (3,53 g, 69$). Produktet kunne rekrystalliseres fra etylacetat, smp. 192-195°C. Analyse, beregnet for C24H30H402: C 70,90, H 7,44, N, 13,78. Funnet 70,58, H 7,43, N 13,78.
Eksempel 58.
Fremstilling av 5-[4{-(N-isopropyl,N-cykloheksyl )kar-boksamid>-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin hydroklorid.
Til en klar oppløsning av produktet fra eksempel 57 (100 mg) i metanol (7 ml), ble det tilsatt HC1 i dioksan (5 ml, 6N oppløsning). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Etylacetat (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Innholdet ble filtrert i varm tilstand, og resten ble vasket med mer varm etylacetat. Etter tørking ble produktet (92 mg) samlet, smp. 210-213°C.
Analyse beregnet for C24<H>31N4C102 0.2H20: C 64,41, H 7,09, N 12,52, Cl 7,92. Funnet C 64.40, H 7,34, N 12,43, Cl 8,0.
Eksempel 59.
Fremstilling av 5-[4-{-(N-cyklopentyl,N-3-metylcykloheksyl)-karboksamido}-3-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (412 mg, 3,47 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-2-metoksy-N-cyklopentyl, N-3-metylcykloheksyl benzamid (1,49 g, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 90-95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 70 ml) og filtrert. Råproduktet (1,85 g) ble kromatografert, (silikagel, CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (1,05 g, 67$) som ble rekrystallisert fra EtOAc. Smp. 226-228°C.
Analyse beregnet for C27H34<N>402: C 72,60, H 7,67, N 12,54. Funnet C 72,28, H 7,65, N 12,44.
Eksempel 60.
Fremstilling av 5-[4{-(N-cyklopentyl,N-3-metylcyklohek-syl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (525 mg, 4,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-3-metoksy-N-cyklopentyl, N-3-metylcykloheksyl benzamid (1,9 g, 4,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 90-95°C. Etter 48 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter (2 x 100 ml) og filtrert. Råproduktet ble kromatografert (silikagel, CB^C^-MeOH-NB^OH 90-10-1) slik at man fikk rent produkt (1,39 g, 7156) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CN. Smp. 186-188°C.
Analyse beregnet for C27H34N4O2: C 72,60, H 7,67, N 12,54. Funnet C 72,21, H 7,91, N 12,28.
Eksempel 61
Fremstilling av 5-[4-{-(N-cyklopentyl,N-cykloheksyl)karboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazopyridin (660 mg, 5,57 mmol) i N ,N-dimetylacetamid (25 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-2-metoksy-N-cyklopentyl,N-cykloheksyl benzamid (2,0 g, 5,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 75°C. Etter 24 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble fortynnet med vann (650 ml) og gjort basisk med vandig ammoniumhydroksyd (20 ml). Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med kloroform (4 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvanns-oppløsning (3 x 250 ml), tørket (MgSC^) og filtrert. Det samlede filtratet ble konsentrert, og resten (2,79 g) ble kromatografert (silikagel, CHC13-EtOE-NH40H 10-90-1) slik at man fikk det ønskede produktet (1,36 g, 62$). Smp. 197-199°C. Analyse beregnet for C26<H>32<N>4°20 O.4H2O: C 71,01, H 7,52, N 12,74. Funnet C 70,87, H 7,49, N 12,70.
Eksempel 62.
Fremstilling av 5[4{-(N-isopropyl,N-cykloheksyl)karboks-amido)benzyl]imidazo[4,5-c]pyridin.
Til en omrørt oppløsning av imidazpyridin (680 mg, 5,8 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml), ble det tilsatt 4-brommetyl-N-isopropyl-N-cykloheksylbenzamid (2,2 g, 6,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved 80-85°C. Etter 20 timer ble reaksjonskolben avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved mindre enn 45°C. Den oppnådde resten ble triturert med eter og filtrert. Råproduktet (1,85 g) ble kromatografert (silikagel, CB^C^-EtOH-NB^OH 80-20-1) slik at man fikk rent produkt (1,29 g, 59#) som ble rekrystallisert fra EtOAc-CH3CH. Smp. 209-210°C.
Analyse beregnet for C23<H>28N4O 0.2H20: C72.70, H 7,48, N 14,75. Funnet C 72,92, H 7,60, N 14,82.
Eksempel 63.
Fremstilling av 5-[4-{(N-cykloheksyl,N-isopropyl)kar-boksamido}-2-metoksybenzyl]-4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin.
Fremstilling av 4-klor-imidazo [4,5-c]pyridin utgangsmateria-let, såvel som 2-metoksy-3-brombenz-(N-cykloheksyl,N-isopropyl)amidet er beskrevet tidligere i foreliggende beskrivelse. Kobling av 4-klorimidazo[4,5-c] til 2-metoksy-3-brombenz-(N-cykloheksyl,N-isopropyl)amid i dimetylacetamid ved 85-90°C i 26 timer gir forbindelsen i overskriften.
Eksempel 64.
Fremstilling av
og
Forbindelsen ovenfor kan syntetiseres ifølge følgende reaksj onsskj ema:
N-l forbindelsen av imidazolpyridin beskyttes ved hjelp av SEM-C1 og omvandles til pyridin N-oksyd ved anvendelse av m-klorperbenzosyre ved en fremgangsmåte beskrevet for fremstillingen av 4-klor-imidazo[4,5-c]pyridin. Pyridin-N-oksyd forbindelsen oppvarmes til tilbakeløp i eddiksyreanhydrid i 4 timer, slik at man får 4-okso-l-(2-trimetylsilyl)etok-symetylimidazo[4,5-c]pyridin. Omsetning av denne forbindelsen med 4-brommetyl-3-metoksy-benz-(N-isopropyl,N-cykloheksyl)amid i dimetylformamid og natriumhydrid ved romtemperatur i 4 timer gir det 5-benzylerte produktet. Avspaltning av SEM-gruppen oppnås ved hjelp av trifloureddiksyre ved 50°C i 18 timer, slik at man får forbindelsen av formel 8 (forbindelsen i overskriften). Behandling av 4-hydroksy gruppen av forbindelsen av formel 8 med natriumhydrid/jodmetan gir forbindelsen av formel 9 (forbindelsen i overskriften).
PAF- indusert plateaggregering og utskillelse;
Vaskede, [%]serotonin-merkede kaninplater ble preparert som beskrevet tidligere i COX, C.P., J. LINDEN og S.I.SAID: "VIP elevates platelet cyclic AMP (cAMP) levels and inhibits in vitro platelet acetivation induced by plateletactivating factor (PAF)". Pe<p>tides 5:25-28, 1984, og ble holdt i en atmosfære av 556 CO2 ved 37° C inntil den ble benyttet i bioanalysen. Porsjoner av plater (2,5 x 10^/ml) ble inkubert med enten en antagonist for PAF eller den aktuelle bæreren i 60 sekunder før tilsatsen av PAF (0,2 nM til 0,2 jjM). Aggregering ble kontinuerlig overvåket på en registrerings-innretning med utskriftbånd, og ble registrert som høyden av sporet ved 60 sekunder etter tilsatsen av PAF. Utskillelse av [%] serotonin ble målt i en prøve av platesuspensjon som var fjernet 60 sekunder etter tilsatsen av PAF. Prosent inhibering av aggregering og utskillelse ble beregnet ved å sammenligne antagonist-behandlede plater med de aktuelle bærer-behandlede kontrollplatene. Hver kombinasjon av antagonisk og PAF ble gjentatt 12-15 ganger, ved anvendelse av flere forskjellige platepreparater. IC5Q-verdien ble bestemt ved inspeksjon av dose-respons-kurvene.
Inhibering av ^H-PAF binding til humane platemembranresep-torer.
Reseptorpreparering:
10 enheter av "in-dated" humane pakkede plater, hver inneholdende 45-65 ml platerik plasma, ble innkjøpt fra en kommersiell blodbank. En-gangs plastgjenstander ble benyttet hele veien for reseptorpreparering. Enhetene ble samlet og en porsjon på 1 ml ble fjernet for bestemmelse for platekon-sentrasjon, ved anvendelse av en "Coulter Counter". Det gjenværende platerike plasmaet ble helt i 50 ml koniske rør, og sentrifugert ved romtemperatur i 15 minutter ved 3000 opm (2300 x g). Plasmaet ble avdekantert, og platene ble resuspendert i 35 ml buffer (10 mM "Trizma 7,0", 2 mM EDTA (dikaliumsal t), og 150 mM KC1) og overført til nye rør, som ble sentrifugert igjen som angitt ovenfor. Platene ble vasket 3 ganger, idet man unngikk forurensing av erytrocytter ved bunnen av pelletene. Pelletene ble konsolidert ved hvert trinn, og ved den siste vaskingen med EDTA/HC1-buffer var de fleste av erytrocyttene i et rør. Pelletene ble resuspendert I buffer inneholdende 10 mM "Trizma 7,0" med 10 mM CaC12. Etter sentrifugering ble bufferen avdekantert, og pelletene ble resuspendert i CaCl2 bufferen, idet man unngikk erytro-cytt-forurensning ved få utvinne mindre enn 100% av platepel-letene. De resuspenderte platene ble anbragt i 8-10 ml porsjoner i Corex rør og oppbrutt ved tre cykler med nedfrysning (tørris/etanol) og opptining (24°C). Rørene ble sentrifugert ved 4000 x g i 20 minutter ved 4°C. Supernatan-tene ble avdekantert og hvert pellet ble resuspendert i 5-7 ml 10 mM "Trizma 7,0". Alle resuspenderte pelleter ble samlet og porsjoner på ca. 1200 pl ble anbragt i 1,5 ml mikrorør og nedfrosset ved -70°C. Proteininnhold ble bestemt ved en fluorescamin proteinanalyse.
Analvsefremgangsmåter: Reseptorkarakteriserlng.
Hvert reseptorpreparat ble vurdert for å bestemme antallet reseptorpopulasjoner, antallet av PAF reseptorekvivalenter/mg protein og dissosieringskonstanten (Kp) for PAF binding. Dette krevde 2-3 forsøk hvori proteinkonsentrasjonen ble holdt konstant, og ^H-PAF ligand konsentrasjonen ble variert fra ca. 0,10-2,5 nM, og dataene ble analysert ved hjelp av Scatchard metodologi. Samlet inkuberingsvolum var 250 pl for disse fremgangsmåtene, og inkuberinger ble gjennomført ved 24°C i 30 minutter. For ytterligere forsøk er samlede inkuberingsvolumer 500 pl. Protein- og ligandkonsentrasjonene ble Innstilt slik at man fikk 0,075 nM reseptorekvivalenter i nærvær av 0,75 nM <3>E-PAF. Hvert reseptorpreparat ble deretter anvendt for å bestemme dose-respons fortrengningsre-lasjonen for umerket PAF og PAF-antagonisten, triazolam. Så lenge som Kj)-verdien og ICsO-verdiene for PAF og triazolam var konsistente med tilsvarende data samlet fra tidligere reseptorpreparater benyttet i analysen, ble det nye resep-torpreparatet benyttet for evaluering av forbindelser.
Analvsefremgangsmåter: Rutlneanalvse av forbindelser.
Forbindelsene ble nøyaktig veid og oppløseliggjort i mengder av DMSO slik at en porsjon på 5 pl i inkubatet ville gi den ønskede konsentrasjonen av forbindelsen. Forbindelser som ble undersøkt første gang i denne analysen ble evaluert ved en konsentrasjon på 50 pm i inkuberingsmediet. Alle forbindelser ble generelt oppløseliggjort i DMSO i ca. 2 timer før analyse. Triazolam ble alltid innbefattet i hver analyse som en inhiberingskontrollforbindelse. En standard konsentrasjon på 50 pm inhiberte <3>H-PAF binding med ca. 5%. Ikke-spesifikk bindingskontrolloppløsning ble fremstilt ved fullstendig å tørke ca. 26,2 pl umerket PAF under en strøm av argon. PAF ble oppløseliggjort på nytt i 1000 pl DMSO. I en 5 pl porsjon overskred den endelige konsentrasjonen av 1 pM PAF i inkubatet konsentrasjonen av <3>H-PAF med en faktor på 1000.
Alle buffere inneholdende proteiner ble fremstilt ved romtemperatur på analysedagen. Analysebuffer ble fremstilt ved å tilsette 125 mg humant albumin til 25 ml forrådsbuffer (10 mM "Trizma 7,4" med 20 mM CaCl2). Rensebuffer ble fremstilt ved å tilsette 20 g bovinserumalbumin til 1000 ml forrådsbuffer. Ca. 80 ml rensebuffer ble dekantert inn i en liten pyrexskål og ble benyttet for å gjennomfukte 65 "Whatman GF/C" 2,5 cm glassflltere. Den gjenværende rensebufferen ble helt inn i en "repipet" og plassert 1 isbad sammen med filterne.
Ligand for analyse ble fremstilt ved å tilsette ca. 10 pl av forråds <3>H-PAF (DuPont NEN, NET-668) til 14 ml analysebuffer. Siden mengden av <3>H-PAF i det endelige inkubatet skulle være 0,75 nM, måtte den aktuelle mengden forråds <3>H-PAF som skulle benyttes bestemmes for hver porsjon av materiale basert på dets spesifikke aktivitet.
Membranreseptorer for analysen ble fremstilt ved å opptine det egnede antall rør ved romtemperatur og tilsette membraner til 10 mM "Trizma 7,0" inneholdende 10 mM CaCl2. Et samlet volum på 14 ml ble fremstilt. Den aktuelle mengden membran som var påkrevet ble bestemt ut fra behovet for å ha 0,075 nM PAF reseptorekvivalenter pr. analyserør. Alle materialene ble holdt i bevegelse ved å riste en risteplate.
Først ble 5 pl av forbindelse eller DMSO tilsatt til hvert 12 x 75 mm polypropylenrør, etterfulgt av tilsats av 95 pl analysebuffer. Deretter ble 200 pl <3>H-PAF tilsatt til hvert rør, og 3 porsjoner av <3>H-PAF tatt ved forskjellige tidspunk-ter ble plassert i scintillasjonsflasker. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 200 pl membraner. Alle rør ble meget kort ristet og plassert i et vannbad ved 24° C i ca. 30 minutter. I løpet av denne tiden ble "Whatman GF/C" filtere plassert på filterholdere for "5 Millipore" vakuumtilkoblin-ger. Inkuberingene ble terminert ved først å tilsette 4 ml Iskald rensebuffer til hvert inkuberingsrør, og deretter dekantere dem over filterne under vakuum. Rør og filtere ble renset ytterligere 2 ganger. Hvert filter ble plassert i en 20 scintillasjonsflaske hvortil det var tilsatt 20 ml "Aquasol" (DuPont NEN, NDF 952). Alle flasker ble gitt 2 timer i mørke for dissipering av foto- og kjemiluminescens før væskescintillasjonstelling.
Oppsummert inneholdt hvert enkelt inkuberingsrør et totalt volum på 500 pl inkubat. Dette besto av 5 pl legemiddel med
DMSO eller bare DMSO, 95 pl analysebuf fer, 2090 pl 3H-PAF (0,75 nM endelig konsentrasjon) og 200 mikroliter membranreseptorer (0,075 nM endelig konsentrasjon). 60 rør pr. analyse ble undersøkt og hver dose ble utført 3 ganger. Kontroller i hver analyse besto av to fortynningsmiddel (SMDO) "0" kontroller (2 trippelbestemmelser plassert ved forskjellige posisjoner innenfor de 60 analyserørene), 1 Ikke-spesifikk bindingskontroll og en triazolam-legemid-delkontroll. De 16 gjenværende dosene ble benyttet for å teste 16 forskjellige forbindelser ved undersøkelsesdosen på 50 pM, eller for å utføre dose-respons bestemmelse for en forbindelse. Generelt besto dose-responskurvene av fire forbindelsesdoser utformet for å inhibere -PAF-binding med 15-8556, med minst en dose på hver side av punktet 5056.
Rutinemessig analyseberegninger:
Trippel DPF bestemmelser (korrigert for bakgrunn) innenfor en enkelt forbindelsesdose ble midlet mens alle 6 bestemmelsene for total binding ("0" dose, bare DMSO) ble midlet. Mengden for ikke-spesifikt bindemiddel (1 pM PAF) ble trukket fra alle dosegjennomsnittene, hvilket gir et omfang av spesifikk binding i alle tilfellene. Prosent fortrengning av <3>H-PAF eller inhibering av binding ble beregnet ved hjelp av formelen STBo-SBc/STBo x 100, hvor STBo = spesifikk binding av "0" dosekontroller og SBc = spesifikk binding i nærvær av forbindelse. Dersom en undersøkt forbindelse ved den innledende undersøkelsesdosen på 50 pM inhiberte binding med 4556 eller mer, ble forbindelsen betraktet som aktiv og ble undersøkt ved en dose-respons fremgangsmåte for å bestemme en IC5Q-verdi. Forbindelser som inhiberte PAF binding med mindre enn 4556 ved en konsentrasjon på 50 pM ble betraktet som inaktive, og ingen ytterligere undersøkelse ble utført.
IC50 verdier ble bestemt for aktive forbindelser i etter-følgende forsøk. 3 eller flere forbindelsesdoser må inhibere <3>H-PAF binding mellom 15-8556. Ved anvendelse av et datamas-kinprogram ble prosent fortrengningsdata transformert (logit) og en minste kvadraters lineær regresjon ble utført på dataene som oppfylte 15-8556 kravet for å bestemme IC50 verdier fra datapunkter avledet fra den samme analysen.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte[4,5-c]imidazopyridiner med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; hvori R<*> og r<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen; rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med C1-C4-alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; fenyl; Y er fenyl eller fenyl substituert en eller to ganger i en av 2- og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci~C4-alkoksy eller halogen; n er et helt tall på 1-3; R3 er en gruppe substituert i 4-stillingen av pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C^-C^-alkyl; halogen eller Ci~C4-alkoksy; R4 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av følgende formel II hvori R3 er en gruppe som er substituert i 4-stillIngen på pyridinringen, med en gruppe valgt fra hydrogen; C1-C4-alkyl; halogen eller Ci-C4~alkoksy og R4 er hydrogen eller Ci-C4~alkyl, med en forbindelse av følgende formel III hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer; cykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer; substituert cykloalkyl som kan være substituert en eller to ganger med Ci-C4-alkyl; bicykloalkyl inneholdende 3-8 karbonatomer i hver ring; pyridin substituert med metyl; eller fenyl; X er klor, brom eller metansulfonyloksy, og n er et helt tall på 1-3, under den forutsetning at halogenalkylbenzamidet kan være ytterligere substituert en eller to ganger i en av 2-og/eller 3-posisjonene på fenylringen med Ci-C4~alkoksy eller halogen; under den ytterligere forutsetningen at når farmasøytisk akseptable syresalter av forbindelsen av formel I er ønsket, behandles forbindelsene av formel I videre med en syre hvis anion generelt betraktes som egnet for humant inntak.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[3-[4-(N-metyl-N-cykloheksylkarboksamido)fenyl]propyl]-imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N-tert. butyl-N-cykloheksylkarboksamido)benzyl]-imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N ,N-dicyklopentylkarboksamido )benzyl] -2-metylimidazo[4 ,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[4-(N-isopropyl-N-cykloheksylkarboksamido)-2-metoksybenzyl]imidazo[4,5-c]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
NO891058A 1988-03-14 1989-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner NO169965C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/167,671 US4914108A (en) 1988-03-14 1988-03-14 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US07/317,871 US5019581A (en) 1988-03-14 1989-03-06 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891058D0 NO891058D0 (no) 1989-03-13
NO891058L NO891058L (no) 1989-09-15
NO169965B true NO169965B (no) 1992-05-18
NO169965C NO169965C (no) 1992-08-26

Family

ID=26863369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891058A NO169965C (no) 1988-03-14 1989-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5019581A (no)
EP (1) EP0344414B1 (no)
JP (1) JP2714426B2 (no)
KR (1) KR890014537A (no)
AT (1) ATE112774T1 (no)
AU (1) AU625058B2 (no)
CA (1) CA1337072C (no)
DE (1) DE68918755T2 (no)
DK (1) DK169872B1 (no)
ES (1) ES2061753T3 (no)
FI (1) FI91407C (no)
IL (1) IL89588A0 (no)
NO (1) NO169965C (no)
NZ (1) NZ228336A (no)
PH (1) PH26967A (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227384A (en) * 1988-03-14 1993-07-13 G. D. Searle & Co. 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof
US5302601A (en) * 1988-03-14 1994-04-12 G. D. Searle & Co. 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9116056D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 British Bio Technology Compounds
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
US5208242A (en) * 1992-08-26 1993-05-04 G. D. Searle & Co. 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives
US5262426A (en) * 1993-01-22 1993-11-16 G. D. Searle & Co. N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide 4H-imidazo-[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists
US5360907A (en) * 1993-06-14 1994-11-01 G.D. Searle & Co. Pyrrolo[3,2-B]pyridinylalkyl benzamide derivatives
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
NZ548074A (en) 2003-12-22 2010-08-27 Gerhard Puerstinger Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
PT1841765E (pt) * 2004-12-21 2009-05-14 Gilead Sciences Inc Anticorpos para mcp-1 humano
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
MX2009000235A (es) * 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281005A (en) * 1979-03-05 1981-07-28 Merck & Co., Inc. Novel 2-pyridylimidazole compounds
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
RO86850B (ro) * 1982-05-03 1985-05-31 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor 2-fenilimidazo [4,5 c] piridine
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061753T3 (es) 1994-12-16
AU3127089A (en) 1989-09-14
NO891058D0 (no) 1989-03-13
IL89588A0 (en) 1989-09-10
DK121189A (da) 1989-09-15
FI91407C (fi) 1994-06-27
PH26967A (en) 1992-12-28
FI91407B (fi) 1994-03-15
FI891200A0 (fi) 1989-03-14
CA1337072C (en) 1995-09-19
AU625058B2 (en) 1992-07-02
NZ228336A (en) 1992-01-29
NO891058L (no) 1989-09-15
EP0344414A1 (en) 1989-12-06
DE68918755T2 (de) 1995-03-09
JP2714426B2 (ja) 1998-02-16
DK169872B1 (da) 1995-03-20
DE68918755D1 (de) 1994-11-17
DK121189D0 (da) 1989-03-13
US5019581A (en) 1991-05-28
ATE112774T1 (de) 1994-10-15
EP0344414B1 (en) 1994-10-12
KR890014537A (ko) 1989-10-24
JPH01316378A (ja) 1989-12-21
FI891200A (fi) 1989-09-15
NO169965C (no) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner
US6103903A (en) 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
US5723463A (en) Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
TWI469977B (zh) 7-苯氧基唍羧酸衍生物
EP0626954B1 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
SK31793A3 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
JPS5927875A (ja) 新規なイミダゾ−ル誘導体
PT1354884E (pt) Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
EP3917911A1 (en) 15-pgdh inhibitors
US4914108A (en) 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
IE910022A1 (en) Azaoxindole derivatives
DK169270B1 (da) 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
DK164669B (da) 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf
US6194427B1 (en) Substituted cycloalkyl-4-Oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands
US5227384A (en) 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof
US4990518A (en) Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
NO164353B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner.
US5302601A (en) 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
WO2016063080A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
KR20160068948A (ko) RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists