DK169270B1 - 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK169270B1 DK169270B1 DK538886A DK538886A DK169270B1 DK 169270 B1 DK169270 B1 DK 169270B1 DK 538886 A DK538886 A DK 538886A DK 538886 A DK538886 A DK 538886A DK 169270 B1 DK169270 B1 DK 169270B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- methyl
- ethyl
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 169270 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-β-carbolinderivater og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber. De påvirker især centralnervesystemet og egner sig dermed som psykofarmaka.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I
10 R4 „
H
20 hvor X er en COOR3-gruppe, hvor R3 betyder lavere alkyl, eller X er en oxadiazoly1 rest med formlen 25
O—N
^JL’ 30 hvor R^ betyder lavere alkyl, og R* er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og 35 rA er en CHR^ZR^-gruppe, hvori Z er svovl eller oxygen, R^ er lavere alkyl, og R^ er lavere alkyl, halogensubstitueret la- 5 DK 169270 B1 2 vere alkyl eller phenyl, og hver forbindelse kan indeholde en eller to R^-rester.
De hidtil ukendte β-carboli nderivater med den almene formel I kan være substitueret en eller to gange i A-ringen i stilling 5-8, idet substitution i 5- eller 6-stillingen foretrækkes.
Ved lavere alkyl skal forstås både ligekædede og forgrenede 10 rester med 1-6 carbonatomer. Eksempelvis skal nævnes alkyl-rester såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tertiær butyl, sekundær butyl, pentyl, hexyl og andre.
Den lavere alkylrest R5 kan være substitueret med et eller 15 flere halogener som f.eks. fluor, chlor og andre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser overraskende ved den farmakologiske prøve forbedret antikonvulsiv virkning sammep-lignet med de i europæisk patentskrift nr. 54507 beskrevne al-20 koxymethylsubsti tuerede β-carboli ner, således som det vil fremgå af tabel 1 med nogle forbindelser ifølge opfindelsen som eksempel. De to førstnævnte forbindelser er sammenligningsforbindelser.
25 TABEL 1.
R4 30 rA—G of
H
35 DK 169270 B1 3 IC50 ED50
ng/ml mg/kg PTZ
ra r4 X in vitro in vivo ED,. Q (mg/kg) 5-CH2OC2H5 CH3 COOC2H5 0,8 1,0 >10° 5 S-CH2OCH3. CH3 COOC2H5 0,45 2,0 >10° 5-CH(CH3)OC3H7 CH3 COOC2H5 °'4 °^6 1 5-CH (CEL)OC-jH-, CHo C00—< 0,75 1,8 0,8 10 '337 3
o— N
5-CH(CH3)OC2H5 CH3 I_ch 0,3 0,09 0,4 2 5 /O-N.
5~CH(C9H,-)0C9H CHo “γ» 11 n °'4 3 0,6 Δ O c- D J N __I CnH,- 15 O-N 25 5- CH(C2H5)OC2H5 CH2OCH3-^ H 0,2 3 0,3 7ΊΤ 25 6- CH(CH3)OC2H5 C2H5 “>> i 0,7 1,1 2,3 N-L-C2H5 6-CH(CH3)OCH2CF3 CH3 COOC2H5 0,8 1,8 2,4 6-CH(CH3)SC2H5 CH3 cooc2H5 1/2 0,43 4
O-N
6-CH(CH3)0-C6H5 CH3 _/ 1.9 9,0 /30 25 N-C2H5
0-N
6-CH(CHo)OCHo H J 1»0 4»3 6 \\ N_c2h5
Det er kendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos 30 hvirveldyr· har en høj specifik affinitet til binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (R.F.Squires & C.Braestrup, Nature (London) 266 (1977) 734). Disse steder kaldes benzodiazepin-receptorer.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindel-3 6 sen blev bestemt ved undersøgelse af fortrængningsevnen af radio- DK 169270 B1 4 aktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepin-receptorer.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen angives som IC^g- og ED^g-værdi. IC5Q-værdien angiver den koncentration/ som bevirker en 50% fortrængning af den specifikke 5 binding af H^-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet rumfang på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrængningsprøven udføres som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM 10 K^PO^, pH = 7/1 (5 - 10 mg væv/prøve), inkuberes i 40 - 60 minutter ved 0°C sammen med H^-diazepam (specifik aktivitet 3 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller H -flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes to gange med kold stødpude-15 opløsning, og radioaktiviteten måles i scintillationstæller.
Forsøget gentages så, men således, at før tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de fremkomne vær-20 dier kan ic^g-værdien så beregnes.
ED5o_v$rdien er den dosis af en forsøgsforbindelse, som bevirker en reduktion af den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepin-receptoren i en levende hjerne til 50% af kontrolværdien .
25 In vivo prøven udføres som følger:
Grupper af mus får injiceret forsøgsstoffet i forskellige doser, normalt intraperitonealt. Efter 15 minutter får musene intra- 3 DK 169270 B1 5 venøst indgivet H -flunitrazepam. Efter yderligere 20 minutter dræbes musene, forhjernen fjernes, og den til hjernemembranen specifikt bundne radioaktivitet måles ved scintillationstælling. ED,-Q-værdien bestemmes af kurven over dosis/virkning.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser ved den farmakologiske prøve især anxiolytisk og antikonvulsiv virkning. Til undersøgelse af den antikonvulsive virkning blev undersøgt ophævelsen af den med pentylentetrazol (Pentazol) inducerede krampe. Penta-zol indgives i en mængde på 150 mg/kg som en saltsyreopløsning 10 (pH 2-3) subkutant 15-30 minutter efter den intraperitoneale applikation af forsøgsstoffet. Denne mængde inducerer kloniske og toniske kramper, som hos ubehandlede dyr fører til døden. Antallet af mus, som viser krampe, og antallet, som er døde 30 minutter efter indgivelse af Pentazol, registreres.
15 De i tabellen anførte ED5Q-værdier blev bestemt efter metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (J.Pharmacol.exp.Ther. 96 (1949) 99-103) som den mængde af det antagonistisk virkende stof, der beskytter 50% af dyrene mod kramper og død.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdi-20 fulde farmakologiske egenskaber. Især virker de på centralnervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka i humanmedicinen. Forbindelserne kan især anvendes til behandling af angst ledsaget af depressioner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spasticiteter og muskelafslapning under anæstesi. Forbindelserne ifølge opfin-25 delsen udviser også amnestiske henholdsvis erindringsfremmende egenskaber.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse til pattedyr, herunder mennesker, på i og for sig kend-30 te måder inden for galenikken.
DK 169270 B1 6
Som hjælpestoffer til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sig sådanne fysiologisk uskadelige organiske og uorganiske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, som er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
5 Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magniumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
10 De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpudestoffer og farvestoffer.
Til den parenterale anvendelse egner sig især injektionsopløsnin-15 ger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie.
Til den orale anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en kulbrintebærer eller -bindemiddel, f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelsen 20 kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, hvortil der eventuelt sættes et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på 0,05 - 100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 -25 300 mg pr. dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man DK 169270 B1 7
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
R4
5 I
C00H
(II)
10 H
A 4 hvor R og R har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen
-. , ^ NOH
15 R2 -
Xrh2 2 hvor R har den ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvori X er resten 20
0-N
2 25 hvor R har den ovennævnte betydning,
b) cykliserer og aromatiserer en forbindelse med den almene formel IV
30 R4 _^1^.C00R3 rB O I (iv) NH2
35 H
hvor R4 har den ovennævnte betydning, DK 169270 B1 8 D , 7\ R er hydrogen eller har samme betydning som R , og R3 er methyl eller ethyl, og hvis R er hydrogen, acylerer til 6-acylderivatet og reducerer dette til 6-CHR10H-derivatet, hvor R1 har ovennævnte betydning, og derefter forethrer en fri hydroxygruppe og/eller 10 omestrer en estergruppe.
Med henblik på indføring af 1,2,4-oxadiazol-5-ylresten bliver β-carbolincarbonsyren med den almene formel II bragt til kondensation med en amidoxim med formlen 15 R2 - C(=N0H)NH2 i et indifferent opløsningsmiddel, som koger over 100°C og er indifferent over for reaktions deltagerne., ved reaktionsblandin-20 gens tilbagesvalingstemperatur. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethylformamid. Hensigtsmæssigt bliver den frie 3-carbolin-3-carbonsyre aktiveret på egnet måde før kondensationsreaktionen. Til dette formål kan den frie syre f.eks. omdannes til det blandede anhydrid , 25 til den aktiverede ester eller til chloridet.
Velegnet har også vist sig en aktivering til imidazolid med imidazol/thionylchlorid (eller også carbonyldiimidazol) i et aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl-30 formamid eller N-methylpyr ro lidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur.
Cykliseringen ifølge fremgangsmådevariant b) foretages ved, at man opløser forbindelsen med den almene formel IV i et indifferent, med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, xylen, O ϋ chlorbenzen, anisol, mesitylen og omsætter med para—formaldehyd,. eventuelt ved forhøjet temperatur. Cykliseringen kan. også ske DK 169270 B1 9 med glyoxylsyre. Til dette formål sætternen/ hensigtsmæssigt til aminen/ der er opløst i vand eller et organisk opløsningsmiddel som f.eks. eddikeester, en vandig opløsning af glyoxylsyre ved en pH-værdi på 0 - 7, fortrinsvis 4. Decarboxyleringen f ore-5 tages ved forhøjet temperatur, eventuelt ved kogetemperaturen af et af de ovennævnte indifferente opløsningsmidler som f.eks. toluen eller xylen.
Ved cykliseringen opstår et l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indolderivat, som derefter i begge tilfælde dehydreres.
10 Dehydreringen kan f.eks. udføres ved, at man opløser eller suspenderer udgangsmaterialet i et indifferent opløsningsmiddel og tilsætter elementært svovl, hvis mængde er afmålt omtrent således, at der pr. dobbeltbinding anvendes et molækvivalent svovl. Reaktionsblandingen koges i flere timer under tilbagesvaling, idet 15 reaktionens forløb følges tyndtlagskromatografisk. Alle aprote opløsningemidler, hvis kogepunkt ligger over 100°C, og som er indifferente over for udgangsmaterialet, er egnede til dehydreringen, f.eks. xylen, mesitylen, anisol, toluen, chlorbenzen og di-phenylether.
20 En yderligere metode er dehydrering med ædelmetalkatalysatorer såsom platin i findelt form, palladiumsort eller palladium-carbon i xylen, mesitylen eller cumol ved 120 - 180°C og reaktionstider på 2 - 6 timer.
En anden metode er dehydrering med tert.-butylhypochlorit og ter-25 tiære baser (tysk patentansøgning nr. 3 504 045.9).
Hvis der ønskes en omestring, kan man f.eks. omsætte med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan man tilsætte titantetraisopropylat som katalysator i vandfri alkohol. Sædvanligvis udføres omestringen ved temperaturer på 60 - 120°C
DK 169270 B1 10 og er afsluttet efter 2-6 timer.
Indføringen af den tertiære butylestergruppe sker f.eks. ved omsætning af carbonsyren med tert.-butoxy-bis-dimethylaminomethan.
I almindelighed udføres reaktionen under en indifferent gas-5 atmosfære såsom argon eller nitrogen og under udelukkelse af fugtighed ved forhøjet temperatur.
Esterne kan også fremstilles via aktivering af den tilsvarende syre og påfølgende omsætning med den ønskede alkohol.
Alifatiske hydroxygrupper bliver i et indifferent opløsningsmiddel, 10 f.eks. methylenchlorid, tetrahydrofuran og andre, forethret med et alkylhalogenid som f.eks. chlorid, bromid eller jodid eller et alkyltosylat i nærværelse af tetrabutylammoniumhydrogensulfat og pulveriseret KOH. Også omsætning af hydroxyforbindelsen med thionylchlorid ved temperaturer på -10°C til +30°C og påfølgende 15 behandling med alkohol er mulig.
6-acyIderivater kan f.eks. fås under Friedel-Crafts betingelser ved omsætning med syrechlorider i nærværelse af Lewiskatalysatorer.
Syrechloriderne afledes fortrinsvis af alifatiske C2_^carbonsyrer som f.eks. eddikesyre, propionsyre, smørsyre og andre og aroma-20 tiske carbonsyrer som f.eks. benzoesyre.
De derved fremkomne ketoner kan med de sædvanlige reduktionsmidler såsom NaBH^ omdannes til de tilsvarende alkoholer.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller kan ske ved kendte fremgangsmåder.
25 Således kan forsæbningen af estergrupperne ske surt eller alkalisk. Fortrinsvis forsæbes alkalisk, idet esteren opvarmes til temperaturer indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstempera DK 169270 B1 11 tur med fortyndet vandig alkalilud såsom kalium- eller natriumhydroxid i et protisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol.
Carboxamidoximer kan fremstilles på kendt måde af β-carbolin-5 carbonsyrerne. De på sædvanlig måde fremstillede syreamider kan med vandfraspaltende midler som f.eks. et reagens af tri-phenylpho.sphin/brom i nærværelse af triethylamin omdannes til de tilsvarende nitriler. Disse kan derefter omsættes med hydroxyl-amin til de ønskede carboxamidoximer.
10 De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
De nødvendige carbonsyrer blev fremstillet som følger: 500 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-p-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester blev kogt i 3 timer under tilbagesvaling med 5 ml 1 n natron-15 lud og 20 ml ethanol. Derefter blev der indstillet surt med iseddike, frasuget og vasket med vand. Man fik 400 mg 5-(l-ethoxy-ethyl)-4-methyl-p-carbolin-3-carbonsyre, som efter god tørring over phosphorpentoxid i vakuum blev omsat videre.
På analog måde blev fremstillet: 20 6-(1-hydroxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre, 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 6- (1-methoxyethyl) -4-methyl-j3-carbolin-3-carbonsyre, 6-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 6-[1-(2,2,2-trifluorethoxy)ethyl]-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 6-(1-isopropoxyethyl)-p-carbolin-3-carbonsyre, 25 6-(1-ethylthioethyl) -4-methyl-[3-carbolin-3-carbonsyre, DK 169270 B1 12 6-(1-ethoxyethyl)-4-ethyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 6-(1-butoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre, 5-(1-ethoxypropyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 5-(1-ethoxyethyl)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 5 6-(1-propoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre, 5- (1-methoxyethyl)-4-ethyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 6- (1-methoxyethy1)-3-carbolin-3-carbonsyre, 6-(1-hydroxybenzyl)-3“carbolin-3-carbonsyre, 6~(1-hydroxyethyl)-4-ethyl-3-carbolin-3-earbonsyre, 10 6-(1-phenoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre og 5-(1-ethoxypropyl)-4-methoxymethyl-3_carbolin-3-carbonsyre.
EKSEMPEL 1.
5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
A. Til 25 g (83 mmol) l-tosyl-4-hydroxymethylindol i 600 ml 15 methylenchlorid sættes linder omrøring og afkøling portions vis 72,5 g (830 mmol) mangan(IV)oxid. Efter 4 timers omrøringstid filtreres og inddampes opløsningen.
Udbytte 22,8 g 4-formyl-l-tosylindol. Smeltepunkt 140 - 145°C.
B. 22,6 g (86,7 mmol) chlortitantriisopropoxid suspenderes i 20 50 ml ether under nitrogen ved -78°C under udelukkelse af luftens fugtighed. 86,7 mmol methylmagniumjodid i 90 ml ether tilsættes dråbevis. Den fremkomne gule opløsning omrøres i 5 minutter ved -78°C, og derefter tilsættes dråbevis 20 g (66,9 mmol) 4-formyl-l-tosylindol i 150 ml absolut THF. Efter 25 30 minutter ved -78°C blev der omrørt i 75 minutter ved stue- DK 169270 B1 13 temperatur. Derefter blev der efter hinanden tilsat 25 ml mættet ammoniumfluoridopløsning og 250 ml mættet kogsaltopløsning forsigtigt. Den organiske fase blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret to gange med 200 ml eddike-5 ester. De forenede organiske faser blev tørret, filtreret og inddampet. Remanensen blev udrørt med diisopropylether.
Udbytte 15 g 4-(l-hydroxyethyl)-l-tosylindol. Smeltepunkt 78 - 80°C.
C. Til 11,9 g (37,8 mmol) 4-(1-hydroxyethyl)-1-tosylindol i 10 150 ml methylenchlorid blev der ved stuetemperatur under argon i rækkefølge sat 13,3 g (85 mmol) ethyljodid, 6,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 6,7 g (119,3 mmol) pulveriseret kaliumhydroxid. Opløsningen blev omrørt i 2 timer. Efter filtrering over kiselguhr blev der igen til opløsningen 15 sat de samme mængder ethyljodid, tetrabutylammoniumhydrogen- sulfat og kaliumhydrogenoxid. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, vasket med 200 ml vand, og de organiske faser blev tørret, filtreret og inddampet. Påfølgende kromatografi på kiselgel med cyklohexan/eddikeester 20 (8:2) gav 8,5 g 4-(1-ethoxyethyl)-l-tosylindol som en olie.
D. 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-1-tosylindol suspenderet i 15 ml ethanol blev sat til en frisk fremstillet opløsning af 628 mg (27 mmol) natrium i 25 ml ethanol, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Efter for-25 dampning af opløsningsmidlet blev remanensen optaget i 50 ml vand og ekstraheret tre gange med eddikeester. De forenede organiske faser blev vasket med vand, tørret, filtreret og inddampet.
Udbytte 2 g 4-(1-ethoxyethylindol) (blev anvendt uden yder-30 ligere rensning til den påfølgende reaktion).
DK 169270 B1 14 E. En opløsning af 15 g acetaldehyddiisopropylimin i 5 ml toluen blev ved 10°C sat til en opløsning af 2 g 4-(1-ethoxyethyl-indol) i 10 ml iseddike i løbet af 30 minutter. Efter 36 timer ved 0 - 5°C blev opløsningen indrørt i 50 ml isvand.
5 Blandingen blev ekstraheret med toluen, og den vandige fase blev under isafkøling indstillet til pH 12 med 2 n natronlud. Opløsningen blev ekstraheret med ether, vasket med halvmættet kogsaltopløsning, og opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum. Råproduktet (2,8 g) blev uden yderligere rensning an-10 vendt til den påfølgende reaktion.
F. 2,8 g amin fra reaktion E i 150 ml toluen og 1,3 ml nitro-eddikesyreethylester blev holdt i 4 timer ved 80°C under nitrogen. Efter afkøling blev vasket med 0,1 n HCl og vand. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og råproduktet (3,3 g) 15 blev kromatograferet på kiselgel med hexan/eddikeester.
Udbytte 2,7 g 4-(1-ethoxyethyl)indo1-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester som en olie.
G. 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)indol-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester blev hydreret ved stuetemperatur og 20 normaltryk i 1 1/4 time i 140 ml ethanol med 4 ml Raney- nikkel (type B 115 Z, Fa. Degussa). Derefter blev opløsningen filtreret og inddampet.
Udbytte 2,3 g 4-(1-ethoxyethyl)indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester som en olie.
25 H. 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester blev opløst i 30 ml xylen og sat til 231 mg suspenderet para-formaldehyd i 30 ml xylen. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling i 75 minutter. Derefter blev inddampet og kromatograferet på kiselgel med 30 methylenchlorid/ethanol (10:1).
Udbytte 1,35 g 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsyreethylester som en olie.
_________________________________ ___________________________________ _......................... i DK 169270 B1 15 I. 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-£-carbolin-3-carbonsyreethylester i 20 ml dimethylsulfoxid blev omrørt med 437 mg svovl under argon ved en badtemperatur på 140°C i 30 minutter. Efter inddampning blev den olieagtige 5 remanens først kromatograferet med hexan/acetone (1:1) og derefter med methylenchlorid/ethanol (10:1).
Udbytte 426 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbon-syreethylester. Smeltepunkt 159 - 160°C.
Analogt blev fremstillet: 10 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 161 - 163°C), 5- (1-propoxyethyl) -4-methyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 155 - 156°C), 5- (1-ethoxypropyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethylester 15 (smeltepunkt 185 - 186°C), 5-(1-ethoxyethyl)-4-methoxymethyl-8-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 144 - 148°C), 5-(1-propoxyethyl)-4-methoxymethyl-3~carbolin-3-carbonsyreethyl-ester og 20 5-(1-methoxyethyl)-4-ethyl-8-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 127 - 130°C).
EKSEMPEL 2.
5-(ethoxyethyl)-4-methyl-p-carbolin-3-carbonsyreisopropylester.
163 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbonsyreethylester blev i 25 5 ml absolut isopropanol kogt under tilbagesvaling i en time sammen DK 169270 B1 16 med 71 mg titan(IV)isopropoxid under argon og udelukkelse af fugtighed. Efter inddampning under vakuum blev remanensen fordelt i 15 ml 2 n HC1 og 15 ml eddikeester. Den vandige fase blev igen udrystet med eddikeester og gjort alkalisk med ammoniak, hvorved 5 titandioxid udfældede. Også denne fase blev ekstraheret to gange med hver 15 ml eddikeester. De samlede organiske faser blev inddampet og kromatograferet over kiselgel med acetone/hexan (1:1).
Udbytte 66 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester.
10 På analog måde blev fremstillet følgende forbindelser: 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreisopropylester, 5- (1-propoxyethyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carbonsyreisopropylester (smeltepunkt 153 - 154°C), 5- (1-propoxyethyl)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-15 ester, 6- (1-propoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreisopropylester og 6-(1-propoxyethyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyreisopropy1-ester.
EKSEMPEL 3.
20 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre-tert.-butylester.
200 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre blev i 4 ml aminalester opvarmet i 1 1/2 time til en badtemperatur på 120°C under argon og udelukkelse af fugtighed. Efter inddampning blev remanensen kromatograferet over kiselgel med methylenchlorid/ 25 ethanol (10:1) .
Udbytte 100 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre-tert.-butylester som en olie.
På analog måde blev fremstillet: DK 169270 B1 17 6-(1-butoxyethyl)-&-carbolin-3-carbonsyre-tert.-butylester (smeltepunkt 189 - 191°C).
EKSEMPEL 4.
5 6-(1-hydroxyethyl)-β-carbolin-3-carbonsyreethylester.
A. 6-acetyl-p-carbolin-3-carbonsyreethylester.
400 mg AlCl^ blev suspenderet i 10 ml acetylchlorid ved 0°C, og 600 mg 3-carbolin-3-carbonsyreethylester blev tilsat.
Efter 5 minutter blev der tilsat 600 mg AlCl^, og blandingen 10 blev omrørt i en time. Alkohol blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet til 7-8. 50 ml vand blev tilsat, og den filtrerede blanding gav 450 mg råprodukt, som blev omkrystalliseret af ethanol/vand (1:1).
Smeltepunkt 290 - 305°C.
15 Analogt fremstilles: 6-benzoyl-3“carbolin-3-carbonsyreethylester, 6-acetyl-4-ethyl-fi-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6-(4-fluorbenzoyl)-p-carbolin-3-carbonsyreethylester og 6-(2-fluorbenzoyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
20 B. 6-(1-hydroxyethyl) H3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
250 mg af produktet fra A og 150 mg NaBH^ blev omrørt i 2 timer i 30 ml methanol og derpå kogt under tilbagesvaling i 30 minutter. Derefter blev 30 ml vand tilsat og opløsningsmidlet fordampet. Man fik 220 mg olie, som krystalliserede natten 25 over.
Smeltepunkt 125 - 130°C.
Følgende forbindelser blev fremstillet analogt: DK 169270 B1 18 4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6- (1-hydroxybenzyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6-(1-hydroxyethyl)-4-ethyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 5 6- (1-hydroxy-o-fluorbenzyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 116 - 117°C) og 6-(1-hydroxy-p-fluorbenzyl) -|3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 212°C).
EKSEMPEL 5.
10 4-methyl-6-(1-methoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
100 mg 4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester blev omrørt med 10 ml thionylchlorid ved 0°C i 30 minutter. Produktet blev udfældet efter tilsætning af 50 ml petroleumsether. De udfældede krystaller blev straks opløst i 10 ml methanol, og 15 opløsningen blev henstillet i 2 timer ved stuetemperatur. Produktet blev så udfældet ved tilsætning af 20 ml mættet natrium-bicarbonatopløsning. Efter frasugning af produktet og vask med vand fik man 50 mg med smeltepunkt 96 - 97°C.
Følgende forbindelser blev fremstillet på analog måde: 20 4-methyl-6-(l-ethoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 90 - 91°C), 4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethoxy) ethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester (smeltepunkt 164 - 165°C), 25 4-methyl-6-(1-isopropoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 86 - 86,5°C), DK 169270 B1 19 4-methyl-6-(1-ethylthioethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 171 - 175°C), 4-ethyl-6-(1-ethoxyethyl)-p-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6-(1-butoxyethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 5 6-(1-propoxyethyl)-£-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6- (1-propoxyethyl) -4-methyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 6-(1-propoxyethyl)-4-methoxymethyl-8-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester, 6-(1-methoxyethyl)-8~carbolin-3-carbonsyreethylester 10 (smeltepunkt 189 - 190°C) og 6-(1-phenoxyethyl)-p-carbolin-3-carbonsyreethylester.
EKSEMPEL 6.
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-5-(1-methoxymethyl)-4-methyl-β-carbolin.
15 Til 500 mg 5-(1-methoxymethyl)-4-methyl-8-carbolin-3-carbonsyre i 20 ml absolut dimethylformamid blev der ved stuetemperatur sat 500 mg carbonyldiimidazol, og der blev omrørt i 4 timer ved denne temperatur. Derefter blev tilsat 600 mg propionamidoxim og omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter afdestillation af 20 opløsningsmidlet blev der optaget i 50 ml toluen og kogt i 4 timer med vandudskiller. Efter fortynding med eddikeester blev der efter hinanden udrystet med vand og mættet kogsaltopløsning, tørret, filtreret og inddampet. Remanensen blev kromatograferet over kiselgel med hexan/acetone (1:1) som elueringsmiddel.
25 Man fik 250 mg med smeltepunkt 213 - 214°C.
Analogt blev følgende forbindelser fremstillet: DK 169270 B1 20 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-hydroxyethyl)-β-carbolin (smeltepunkt 220 - 231°C), 3- [5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-5 β-carbolin (smeltepunkt 263 - 267°C), 3- [5- (3-ethy 1-1,2,4- oxadiazol) -yl] -4-methyl-6- (1-methoxyethyl) -β-carbolin (smeltepunkt 255 - 265°C), 10 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methy1-6-(1-ethoxyethyl)- β-carbolin (smeltepunkt 172 - 176°C), 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluor-ethoxy)ethyl)-β-carbolin 15 (smeltepunkt 140 - 155°C), 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-ethyl-6-(1-ethoxyethyl)-β-carbolin (smeltepunkt 192 - 195°C), 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxyethyl)-β-20 carbolin (smeltepunkt 180 - 184°C), 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-butoxyethyl)-β-carbolin (smeltepunkt 220 - 226°C), 3- [5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxypropyl)-25 β-carbolin (smeltepunkt 202 - 204°C), 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-(1-ethoxyethyl) -β-carbolin (smeltepunkt 175 - 178°C),
Claims (3)
- 4-L· 20 hvor R2 betyder lavere alkyl, og R4 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og 25 RA er en CHR1ZR5-gruppe, hvor Z er svovl eller oxygen, R* er lavere alkyl, og R5 er lavere alkyl, halogensubstitueret lavere alkyl eller phenyl, og hver forbindelse kan indeholde en eller to RA-rester. 30
- 2. Carboli nderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 5-(l-propoxyethyl)-4-methyl-0-carbolin-3-carbonsyreethyl ester, 35 5 - (1-propoxyethy 1 )-4-methyl-0-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester, DK 169270 B1 23 6- (1-ethoxyethy 1 )-4-ethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-/3-carboli n, 5-(1-ethoxypropyl)-4-methoxymethy1-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5 5-yl)-β-carbolin , 5-(1-ethoxypropyl)-4-methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadi azol-5-yl)-β-carbol in, 10 5-(1-ethoxyethy1)-4-methyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- β-carboli n. 4-methyl-6-(l-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-β-carbolin-3-car-bonsyreethylester og 15 4-methyl-6-(l-ethylthioethyl)^-carboli n-3-carbonsyreethyl-ester.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af carboli nderivater med 20 den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 26 cooH rA^-^T (II) H hvor RA og R4 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen 35 2 <^N0H R - C ^ "\nh2 2 24 DK 169270 B1 hvor R har den ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvori X er resten 5 0-N -^JL, 2 hvor R har den ovennævnte betydning, 10 b) cykliserer og aromatiserer en forbindelse med den almene formel IV 4 15 .l^^.COOR3 rb—1 I dv) L S NH2 t H 20 hvor R^ har den ovennævnte betydning, RB er hydrogen eller har samme betydning som RA, og 25 R^ er methyl eller ethyl, og hvis Rb er hydrogen, acylerer til 6-acylderivatet og reducerer dette til 6-CHR OH-derivatet, hvor R har den ovennævnte be-30 tydning, og derpå forethrer en fri hydroxygruppe og/eller omestrer en estergruppe. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3540653 | 1985-11-13 | ||
| DE19853540653 DE3540653A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK538886D0 DK538886D0 (da) | 1986-11-11 |
| DK538886A DK538886A (da) | 1987-05-14 |
| DK169270B1 true DK169270B1 (da) | 1994-09-26 |
Family
ID=6286131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK538886A DK169270B1 (da) | 1985-11-13 | 1986-11-11 | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778800A (da) |
| EP (1) | EP0222693B1 (da) |
| JP (1) | JPH0772188B2 (da) |
| AT (1) | ATE62686T1 (da) |
| AU (1) | AU594388B2 (da) |
| CA (1) | CA1332836C (da) |
| DD (1) | DD254007A5 (da) |
| DE (2) | DE3540653A1 (da) |
| DK (1) | DK169270B1 (da) |
| ES (1) | ES2040213T3 (da) |
| FI (1) | FI83961C (da) |
| GR (1) | GR3002051T3 (da) |
| HU (1) | HU195815B (da) |
| IE (1) | IE59343B1 (da) |
| IL (1) | IL80619A (da) |
| NO (1) | NO163735C (da) |
| NZ (1) | NZ218243A (da) |
| PT (1) | PT83725B (da) |
| ZA (1) | ZA868630B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3730667A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Schering Ag | Neue ss-carboline |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| CA2969926C (en) | 2009-02-20 | 2018-05-15 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN112939797A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540653 patent/DE3540653A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-11 ES ES198686730187T patent/ES2040213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 EP EP86730187A patent/EP0222693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 AT AT86730187T patent/ATE62686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 NZ NZ218243A patent/NZ218243A/xx unknown
- 1986-11-11 DK DK538886A patent/DK169270B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 DE DE8686730187T patent/DE3678797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 HU HU864677A patent/HU195815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 NO NO864516A patent/NO163735C/no unknown
- 1986-11-12 DD DD86296212A patent/DD254007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 IL IL80619A patent/IL80619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 PT PT83725A patent/PT83725B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522772A patent/CA1332836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 FI FI864618A patent/FI83961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 JP JP61268798A patent/JPH0772188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 AU AU65169/86A patent/AU594388B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 IE IE299586A patent/IE59343B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 ZA ZA868630A patent/ZA868630B/xx unknown
- 1986-11-13 US US06/929,866 patent/US4778800A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-05 GR GR91400602T patent/GR3002051T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
| IE59343B1 (en) | 1994-02-09 |
| FI864618A (fi) | 1987-05-14 |
| CA1332836C (en) | 1994-11-01 |
| DK538886D0 (da) | 1986-11-11 |
| GR3002051T3 (en) | 1992-12-30 |
| JPH0772188B2 (ja) | 1995-08-02 |
| NO864516L (no) | 1987-05-14 |
| ATE62686T1 (de) | 1991-05-15 |
| DD254007A5 (de) | 1988-02-10 |
| ES2040213T3 (es) | 1993-10-16 |
| DE3540653A1 (de) | 1987-05-14 |
| HUT42094A (en) | 1987-06-29 |
| FI83961C (fi) | 1991-09-25 |
| NZ218243A (en) | 1990-03-27 |
| FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
| IL80619A0 (en) | 1987-02-27 |
| NO163735C (no) | 1990-07-11 |
| PT83725B (pt) | 1989-05-12 |
| DE3678797D1 (de) | 1991-05-23 |
| NO864516D0 (no) | 1986-11-12 |
| IL80619A (en) | 1990-11-05 |
| EP0222693A2 (de) | 1987-05-20 |
| AU6516986A (en) | 1987-05-21 |
| IE862995L (en) | 1987-05-13 |
| EP0222693A3 (en) | 1988-01-20 |
| US4778800A (en) | 1988-10-18 |
| DK538886A (da) | 1987-05-14 |
| ZA868630B (en) | 1987-06-24 |
| JPS62167779A (ja) | 1987-07-24 |
| AU594388B2 (en) | 1990-03-08 |
| NO163735B (no) | 1990-04-02 |
| PT83725A (de) | 1986-12-01 |
| EP0222693B1 (de) | 1991-04-17 |
| HU195815B (en) | 1988-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| JP2648793B2 (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP3917911A1 (en) | 15-pgdh inhibitors | |
| AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| IL93776A (en) | Antilateral substances of type 1,4 - pretty, fresh and molten tetracyclic diazepines and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| AU5364200A (en) | New pyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL169744B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL | |
| DK169785B1 (da) | 3-Substituerede-beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling af og lægemiddel indeholdende samme | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| HU196403B (en) | Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance | |
| NO169965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte (4,5-c)imidazopyridiner | |
| DK169702B1 (da) | Phenoxysubstituerede beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| CA2048684A1 (en) | Antiallergy agents | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| DK169581B1 (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US5637595A (en) | Cyclic ether acetal PAF antagonists | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US5272148A (en) | Heteroarenylpiperazines | |
| US5116970A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |