NO163735B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. Download PDF

Info

Publication number
NO163735B
NO163735B NO864516A NO864516A NO163735B NO 163735 B NO163735 B NO 163735B NO 864516 A NO864516 A NO 864516A NO 864516 A NO864516 A NO 864516A NO 163735 B NO163735 B NO 163735B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
carboline
alkyl
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO864516A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864516L (no
NO163735C (no
NO864516D0 (no
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
David Norman Stephens
Mogens Engelstoft
Frank Waetjen
John Bondo Hansen
Leif Helth Jensen
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO864516D0 publication Critical patent/NO864516D0/no
Publication of NO864516L publication Critical patent/NO864516L/no
Publication of NO163735B publication Critical patent/NO163735B/no
Publication of NO163735C publication Critical patent/NO163735C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 3-oxadiazol- og 3-carboxylsyreester-g-carbolinderivater.
De nye forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De påvirker i særdeleshet sentralnervesystemet og egner seg derved som psykofarmaka.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I
hvori
X betegner en COOR 3 -gruppe hvori R 3betegner C^-C^-alkyl ; eller en oxadiazolylrester av formel
hvori
R 2betegner C,-C.-alkyl, og
4 14
R betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl, og Z betegner svovel eller oxygen,
R"*" betegner C^-C^-alkyl eller eventuelt fluorsubstituert fenyi, og
R^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eventuelt substituert med tre fluoratomer, eller fenyl.
Blant lavere alkyl skal forståes rettkjedede såvel som forgrenede rester med C^-C4 carbonatomer. Eksempelvis kan nevnes alkylrester slik som methyl, ethyl, n-propyl- iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl.
De nye forbindelser utviser i overraskende grad i sammenligning med de i europapatentskrift nr. 54507 beskrevne, i A-ringen ikke forgrenede p-carboliner, overlegne psykotrope egenskaper i farmakologiske tester slik som tabell 1 viser for enkelte av de nye forbindelser. Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R. F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder betegnes som benzodiazepin-reseptorer.
De farmakologiske egenskaper hos de nye forbindelser ble bestemt ved undersøkelse av fortrengningsevnen av radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepin-reseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis som IC,. - og EDr--verdier. IC- -verdien anqir den konsentra-oO du du sjon som bevirker en 50% fortrengning av den spesifikke binding av H^-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et total-volum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrengningstesten ble utført som følger:
0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rottehjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40-60 minutter ved 0°C sammen med <3>H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller "^H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nm). Etter inkubering ble suspensjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald bufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i en scintillasjonsteller.
Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at
det før tilsetning av radioaktivt merket benzodiazepin ble tilsatt en mengde eller en overskytende mengde av den forbindelse hvis fortrengningsaktivitet skulle bestemmes. På grunn-lag av de erholdte verdier kan deretter IC50~verdien be-regnes.
ED^Q-verdien angir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av fiu-nitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50% av kontrollverdien.
In vivo-testen ble utført som følger:
Grupper av mus ble normalt intraperitonealt injisert forsøkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 minutter ble musene intravenøst administrert <3>H-flunitrazepam. Etter ytterligere 20 minutter ble musene avlivet, forhjernen ble fjernet, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED^Q-verdien ble bestemt fra dose/virkningskurvene.
De nye forbindelser viser i farmakologiske tester særlig anxiolytisk og antikonvulsiv aktivitet. For undersøk-else av den antikonvulsive virkning ble opphevelsen av kramper fremkalt med pentylentetrazol (pentazol), undersøkt. Pentazol ble i en mengde på 150 mg/kg som saltsyreløsning
(pH 2-3) administrert subkutant 15-30 minutter etter intra-peritoneal administrering av testsubstansen. Denne mengde fremkalte kloniske og toniske kramper som førte til død av de ubehandlede dyr. Antall mus som utviste kramper og det antall som var døde 30 minutter etter pentazolbehandlingen, ble registrert.
De EDj-Q-verdier som er angitt i tabellen, ble bestemt etter metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 96_ (1949) 99-103) som den mengde av den antagon-istisk virkende substans- som beskytter 50% av dyrene mot kramper og død.
De nye forbindelser av generell formel I utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de på sentralnervesystemet og er derved egnet som psykofarmaka innen humanmedisinen. Forbindelsene kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst ledsaget av depresjoner, epil-epsi, søvnforstyrrelser, spastisitet og muskelrelaksasjon under bedøvelse.. De nye forbindelser utviser også amnestiske hhv. hukomme 1 ses;fremmende egenskaper.
De nye forbindelser kan således anvendes til formuler-ing av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral eller par-enteral anvendelse på pattedyr, innbefattet mennesker,
etter i og for seg kjente metoder innen den galeniske farmasi.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel II
14 5 hvori R , R , Z og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner resten hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, b) en forbindelse av generell formel IV
hvori
R 4 har den ovenfor angitte betydning,
R betegner hydrogen eller betegner
Z har de ovenfor angitte betydninger, og
R 3 betegner methyl eller ethyl, cykliseres og aromatiseres, og, såfremt R er hydrogen, acyleres til 6-acylderivatet, og at dette reduseres til en A 1 forbindelse av generell formel I hvori R betegner CHR OH, hvori R<1> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt at en fri hydroxygruppe deretter forethres og/eller at en estergruppe omestres, og når det ønskes å oppnå forbindelser hvor R 4 er hydrogen, dealkyleres tilsvarende forbindelser 4 hvor R er alkyl.
For innføring av 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten kondenseres (3-carbolincarboxylsyren av generell formel II med et amidoxim av formel
i et inert løsningsmiddel som koker over 100°C og som er inert overfor reaktantene, ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Egnede løsningsmidler for kondensasjonsreaksjonen er eksempelvis toluen og dimethylformamid. Hensiktsmessig aktiveres den frie (3-carbolin-3-carboxylsyre før kondensasjons-reaks jonen på egnet måte. Herved kan den frie syre eksempelvis overføres i det blandede anhydrid, i den aktiverte ester eller i kloridet.
En aktivering til imidazolidet med imidazol/thionylklorid (eller også carbonyldiimidazol) i et aprotisk løs-ningsmiddel som dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, har også vist seg fordelaktig.
Cykliseringen ifølge fremgangsmåtealternativ b) utføres ved at forbindelsen av generell formel IV oppløses i et inert, vannublandbart løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, anisol, mesitylen, og omsettes med paraformaldehyd, eventuelt ved forhøyet temperatur. Cykliseringen kan også skje med glyoxylsyre. Herved tilsettes hensiktsmessig aminet som er oppløst i vann eller i et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. eddikester, med en vandig løsning av glyoxylsyre ved en pH-verdi på 0-7, fortrinnsvis 4. Decarboxyleringen utføres ved forhøyet temperatur, eventuelt ved koketemperaturen til et av de ovenfor angitte inerte løsningsmidler, f.eks. toluen eller xylen.
Ved cykliseringen dannes et 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indolderivat som derpå i begge tilfelle dehydro-generes.
Dehydrogeneringen kan eksempelvis utføres slik at utgangsmaterialet oppløses hhv. suspenderes i et inert løsnings-middel og elementært svovel tilsettes, hvis mengde oppmåles slik at det pr. dobbeltbinding anvendes en molekvivalent svovel. Reaksjonsblandingen kokes i flere timer ved tilbake-løpskjøling, hvorved reaksjonsforløpet følges tynnskiktskroma-tografisk. Aprotiske løsningsmidler hvis kokepunkt ligger over 100°C og som er inerte overfor utgangsmaterialet slik som f.eks. xylen, mesitylen, anisol, toluen, klorbenzen og difenylether, er egnet for dehydrogeneringen.
En ytterligere metode er dehydrogeneringen med edel-metallkatalysatorer slik som platina i finfordelt form, palladium-mohr eller palladium-carbon i xylen, mesitylen eller cumol ved 120-180°C og reaksjonstider på 2-6 timer.
En andre metode er dehydrogenering med tert.-butyl-hypokloritt og tertiære baser (tysk patentsøknad nr. 3 504 045.9).
Ønskes en omestring, kan eksempelvis produktet omsettes med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, eventuelt kan titantetraisopropylat tilsettes i vannfri alkohol som katalysator. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på 60-120°C og er fullført etter 2-6 timer.
Innføring av den tertiære butylestergruppe skjer eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethylaminomethan. Generelt utføres reaksjonen under inertgassatmosfære slik som argon eller nitrogen, og under utelukkelse av fuktighet, og ved forhøyet temperatur.
Esteren kan også fremstilles over aktivering av den tilsvarende syre og etterfølgende omsetning med den ønskede alkohol.
Alifatiske hydroxygrupper forethres i et inert løs-ningsmiddel, eksempelvis methylenklorid, tetrahydrofuran o.l. med et alkylhalogenid slik som f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller et alkyltosylat i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulfat og pulverisert KOH. Også omsetning av hydroxy-forbindelsen med thionylklorid ved temperaturer på fra -10 til +30°C og etterfølgende behandling med alkohol er mulig.
6-acylderivatet kan eksempelvis erholdes under Friedel-Craft-betingelser ved omsetning med syreklorider i nærvær av Lewis-katalysatorer.
Syrekloridet er fortrinnsvis avledet fra alifatiske C2_4~carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre o.l., og aromatiske carboxylsyrer slik som eksempelvis benzosyre.
De således erholdte ketoner kan overføres med vanlige reduksjonsmidler slik som f.eks. NaBH^ til de tilsvareande alkoholer.
Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller kan skje etter kjente metoder.
Således kan forsåpning av estergruppen skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk, idet esteren oppvarmes med fortynnet, vandig alkalilut slik som kalium- eller natrium-hydroxyd, i et protisk løsningsmiddel slik som f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reaksjon sblandingens tilbakeløpstemperatur.
Carboxamidoximer lar seg fremstille på kjent måte fra |3-carbolin-carboxylsyrene. De på vanlig måte fremstilte syreamider kan med vannavspaltende midler slik som f.eks.
et reagens fra trifenylfosfin/brom i nærvær av triethylamin, overføres i de tilsvarende nitriler. Disse kan deretter omsettes med hydroxylamin til det ønskede carboxamidoxim.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-( 1- ethoxyethyl)- 4- methyl-| 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester A. 25 g (83 mmol) l-tosyl-4-hydroxymethylindol i 600 ml methylenklorid ble under omrøring og under avkjøling por-sjonsvis tilsatt 72,5 g (830 mmol) mangan-IV-oxyd. Etter 4 timers omrøring ble,løsningen filtrert og inndampet. Utbytte: 22,8 g 4-formyl-l-tosylindol, smp.: 140-145°C.
B. 22,6 g (86,7 mmol) klortitantriisopropoxyd ble suspendert i 50 ml ether under nitrogen ved -78°C og under utelukkelse av luftfuktighet. 86,7 mmol methylmagnesiumjodid i 90 ml ether ble dråpevis tilsatt. Den resulterende gule løsning ble omrørt i 5 minutter ved -78°C og deretter dråpevis tilsatt 20 g (66,9 mmol) 4-formyl-l-tosylindol i 150 ml absolutt THF. Etter 30 minutter ved -78°C ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 75 minutter ved romtemperatur. Deretter ble suksessivt forsiktig tilsatt 25 ml mettet ammoniumfluoridløsning og 250 ml mettet koksaltløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med 200 ml eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tri-turert med diisopropylether.
Utbytte: 15 g 4-(1-hydroxyethyl)-1-tosylindol, smp. 78-80°C.
C. 11,9 g (37,8 mmol) 4-(l-hydroxyethyl>l-tosylindol i 150 ml methylenklorid ble ved romtemperatur og under argon tilsatt 13,3 g (85 mmol) ethyljodid, 6,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 6,7 g (119,3 mmol) pulverisert kaliumhydroxyd. Løsningen ble omrørt i 2 timer. Etter filtrering over
kiselgur ble løsningen på nytt tilsatt de samme mengder av ethyljodid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat og kaliumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og vasket med 200 ml vann, hvorpå den organiske fase ble tørket, filtrert og inndampet. Etterfølgende kromatografi på kiselgel med cyclohexan/eddikester (8:2) ga 8,5 g 4-(1-ethoxyethyl)-1-tosylindol som olje. D. 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-1-tosylindol ble suspendert i 15 ml ethanol og ble tilsatt til en friskt fremstilt løsning av 628 mg (27 mmol) natrium i 25 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet i 1,5 time til tilbakeløps-temperaturen. Etter fordampning av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i 50 ml vann og ekstrahert tre ganger med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet.
Utbytte: 2 g 4-(1-ethoxyethylindol); som uten ytterligere rensing ble anvendt ved den etterfølgende reaksjon.
E. En løsning av 15 g acetaldehydisopropylimin i 5 ml toluen ble ved 10°C tilsatt til en løsning av 2 g 4-(l-ethoxy-ethylindol) i 10 ml iseddik i løpet av 30 minutter. Etter 36 timer ved 0-5°C ble løsningen innrørt i 50 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med toluen, og den vandige fase ble ved isavkjøling innstilt til pH 12 med 2n-natronlut. Løsningen ble ekstrahert med ether, ble vasket med halv-mettet koksaltløsning, og løsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Det urene produkt (2,8 g) ble uten ytterligere rensing anvendt ved den etterfølgende reaksjon.
F. 2,8 g amin fra reaksjon E i 150 ml toluen og 1,3 ml nitro-eddiksyreethylester ble oppvarmet til 80°C i 4 timer under nitrogen. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med 0,lN HC1 og vann. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det urene produkt (3,3 g) ble kromatografert på kiselgel med hexan/eddikester.
Utbytte: 2,7 g 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester som olje.
G. 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester ble ved romtemperatur og normaltrykk hydrogenert i 1,25 timer i 140 ml ethanol med 4 ml Raney-nikkel (type B 115 Z). Løsningen ble deretter
filtrert og inndampet. Utbytte: 2,3 g 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester som olje.
H. 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester ble oppløst i 30 ml xylen og tilsatt til 231 mg suspendert paraformaldehyd i 30 xylen. Reaksjonsblandingen ble kokt i 75 minutter under tilbakeløps-kjøling. Løsningen ble deretter inndampet og kromatografert på kiselgel med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 1,35 g 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-l,2,3,4-tetra-hydro-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester som olje. I. 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-G-carbolin-3-carboxylsyreethylester i 20 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt med 437 mg svovel under argon ved 140°C badtemperatur i 30 minutter. Etter inndampning ble det oljeaktige residuum først kromatografert med hexan/aceton (1:1) og deretter med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 426 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 159-160°C.
Analogt ble fremstilt: 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 161-163°C,
5-(1-propoxyethyl)-4-methyl-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 155-156°C,
5- (1-ethoxypropyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 185-186°C,
5-(1-ethoxyethyl)-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 144-148°C,
5-(1-methoxyethyl)-4-ethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 127-130°C.
Eksempel 2
5- ( ethoxyethyl) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyreisopropyl-ester
163 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carboxylsyreethylester ble i 5 ml absolutt isopropanol kokt under tilbake-løpskjøling med 71 mg titan(IV)isopropoxyd under argon og utelukkelse av fuktighet i 1 time. Etter inndampning under vakuum ble residuet fordelt mellom 15 ml 2n HC1 og 15 ml eddikester. Den vandige fase ble ristet flere ganger med eddikester og gjort alkalisk med ammoniakk, hvorved titandioxyd ble utfélt. Også denne fase ble ekstrahert to ganger, hver gang med 15 ml eddikester. De organiske faser ble forenet og kromatografert over kiselgel med aceton/hexan (1:1).
Utbytte: 66 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxyl-syreisopropylester.
På analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: 5- (1-propoxyethyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, smp. 153-154°C.
Eksempel 3
5- ( 1- ethoxyethyl) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-tert.- butylester
200 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxyl-syre ble i 4 ml aminalester oppvarmet 1,5 time til 120°C badtemperatur under argon og under utelukkelse av fuktighet. Etter inndampning ble residuet kromatografert•over kiselgel med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 100 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-Q-carbolin-3-carboxyl-syre-tert.-butylester som olje.
På analog måte ble fremstilt: 6- (1-butoxyethyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyre-tert. -butylester, smp. 189-191°C.
Eksempel 4
6- ( 1- hydroxyethyl) -[ 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester A. 6- acetyl-( 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
400 mg AlCl^ ble suspendert i 10 ml acetylklorid ved 0°C, og 600 mg 3-carbolin-3-carboxylsyreethylester ble tilsatt. Etter 5 minutter ble 600 mg AlCl^ tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Alkohol ble tilsatt, og pH-verdien ble innstilt på 7-8. 50 ml vann ble tilsatt, og den filtrerte bland-ing ga 450 mg urent produkt som ble omkrystallisert fra ethanol/vann (1:1). Smp.: 290-305°C.
Analogt ble fremstilt: 6-benzoyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 284-290°C, 6- (4-f luorbenzoyl) -f3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp . 283-284°C,
6-(2-fluorbenzoyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp.
>300°C.
B. 6-( 1- hydroxyethyl)- B- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
2 50 mg av produktet fra A og 150 mg NaBH^ ble omrørt i 30 ml methanol i 2 timer og ble deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 30 minutter. 30 ml vann ble deretter tilsatt, og løsningsmidlet ble fordampet. Det ble erholdt 220 mg olje som krystalliserte over natten. Smp.: 125-130°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 138-139°C,
6-(l-hydroxybenzyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 208-211°C,
6- (1-hydroxy-o-f luorbenzyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 116-117°C,
6- (1-hydroxy-p-f luorbenzyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 212°C.
Eksempel 5
4- methyl- 6-( 1- methoxyethyl)- Q- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
100 mg 4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester ble omrørt med 10 ml thionylklorid ved 0°C i 30 minutter. Produktet ble utfelt ved tilsetning av 50 ml petrolether. De utfelte krystaller ble løst i 10 ml methanol, og løsningen fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. Produktet ble deretter utfelt ved tilsetning av 20 ml mettet natrium-hydrogencarbonatløsning. Etter separering av produktet og vasking med vann ble det erholdt 50 mg med smp. 96-97°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-methyl-6- (1-ethoxyethyl) -(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 90-91°C,
4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 164-165°C,
4-methyl-6-(1-isopropoxyethyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 86-86,5°C,
4-methyl-6-(1-ethylthioethyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 171-175°C,
6-(1-butoxyethy1)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 200-205°C,
6-(1-propoxyethyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 224°C,
6-(1-methoxyethyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 189-190°C.
Eksempel 6
3-[ 5-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 5-( 1- methoxymethyl)- 4-methyl- G- carbolin
500 mg 5-(1-methoxymethyl)-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyre ble i 20 ml absolutt dimethylformamid ved romtemperatur tilsatt 500 mg carbonyldiimidazol og ble omrørt i 4 timer ved denne temperatur. Deretter ble 600 mg propionamid-oxim tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i 50 ml' toluen og kokt i 4 timer på en vann-avskiller. Etter fortynning med eddikester ble løsningen ristet suksessivt med vann og mettet koksaltløsning, ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med hexan/aceton (1:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 250 mg med smp. 213-214°C.
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-hydroxyethyl)-3-carbolin, smp. 220-231°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) -(3-carbolin , smp. 263-267°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-methoxy-ethyl) -B-carbolin , smp. 255-265°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-ethoxyethyl)-3-carbolin, smp. 172-176°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethoxy>-ethyl)-3-carbolin, smp. 140-155°C, 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-ethyl-6-(1-ethoxyethyl) -3-carbolin, smp. 192-195°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxyethyl) -B-carbolin, smp. 180-184°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-butoxyethyl)-(3-carbolin, smp. 220-226°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxypropyl)-3-carbolin, smp. 202-204°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-(1-ethoxyethyl)-3-carbolin, smp. 175-175°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-propoxyethyl)-p-carbolin, smp. 22 5°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-isopropoxy-ethyl)-3-carbolin, smp. 179-184°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-ethylthio-ethyl)-3-carbolin, smp. 165-170°C,
5- (1-methoxyethyl)-4-ethyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 195-202°C,
6- (1-methoxyethyl)-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 137-141°C,
6-(1-fenoxyethyl)-4-methyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 150-160°C,
6-(1-hydroxybenzyl)-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 124°C, 6-(1-hydroxyethyl)-4-ethyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 174-177°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I
    hvori 3 . 3 X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner C^-C^-alkyl ; eller en oxadiazolylrester av formel hvori R 2betegner C-^-C^-alkyl, og R<4> betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy-C1-C4-alkyl, og Z betegner svovel eller oxygen-, R"*" betegner C^-C^-alkyl eller eventuelt fluorsubstituert fenyi, og R 5 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eventuelt substituert med tre fluoratomer, eller fenyl, karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel II 14 5 hvori R , R , Z og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner resten hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, b) en forbindelse av generell formel IV hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, R betegner hydrogen eller betegner 1 5 hvori R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger, og R 3 betegner methyl eller ethyl, cykliseres og aromatiseres, og, såfremt R er hydrogen, acyleres til 6-acylderivatet, og at dette reduseres til en A 1 forbindelse av generell formel I hvori R betegner CHR OH, hvori R har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt at en fri hydroxygruppe deretter forethres og/eller at en estergruppe omestres, og når det ønskes å oppnå forbindelser hvor R 4er hydrogen, dealkyleres tilsvarende forbindelser 4 hvor R er alkyl.
NO864516A 1985-11-13 1986-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyl-beta-carboliner. NO163735C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853540653 DE3540653A1 (de) 1985-11-13 1985-11-13 Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864516D0 NO864516D0 (no) 1986-11-12
NO864516L NO864516L (no) 1987-05-14
NO163735B true NO163735B (no) 1990-04-02
NO163735C NO163735C (no) 1990-07-11

Family

ID=6286131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864516A NO163735C (no) 1985-11-13 1986-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyl-beta-carboliner.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4778800A (no)
EP (1) EP0222693B1 (no)
JP (1) JPH0772188B2 (no)
AT (1) ATE62686T1 (no)
AU (1) AU594388B2 (no)
CA (1) CA1332836C (no)
DD (1) DD254007A5 (no)
DE (2) DE3540653A1 (no)
DK (1) DK169270B1 (no)
ES (1) ES2040213T3 (no)
FI (1) FI83961C (no)
GR (1) GR3002051T3 (no)
HU (1) HU195815B (no)
IE (1) IE59343B1 (no)
IL (1) IL80619A (no)
NO (1) NO163735C (no)
NZ (1) NZ218243A (no)
PT (1) PT83725B (no)
ZA (1) ZA868630B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3730667A1 (de) * 1987-09-09 1989-03-23 Schering Ag Neue ss-carboline
DE4212529A1 (de) * 1992-04-10 1993-10-14 Schering Ag Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE4240672A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20050137220A1 (en) * 2003-07-23 2005-06-23 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CA2969926C (en) 2009-02-20 2018-05-15 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
FR2953837B1 (fr) * 2009-12-10 2012-03-09 Sanofi Aventis Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2953838B1 (fr) * 2009-12-10 2012-02-24 Sanofi Aventis Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN112939797A (zh) * 2021-02-03 2021-06-11 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574987A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DK240084D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI864618A0 (fi) 1986-11-13
IE59343B1 (en) 1994-02-09
FI864618A (fi) 1987-05-14
CA1332836C (en) 1994-11-01
DK538886D0 (da) 1986-11-11
GR3002051T3 (en) 1992-12-30
JPH0772188B2 (ja) 1995-08-02
DK169270B1 (da) 1994-09-26
NO864516L (no) 1987-05-14
ATE62686T1 (de) 1991-05-15
DD254007A5 (de) 1988-02-10
ES2040213T3 (es) 1993-10-16
DE3540653A1 (de) 1987-05-14
HUT42094A (en) 1987-06-29
FI83961C (fi) 1991-09-25
NZ218243A (en) 1990-03-27
FI83961B (fi) 1991-06-14
IL80619A0 (en) 1987-02-27
NO163735C (no) 1990-07-11
PT83725B (pt) 1989-05-12
DE3678797D1 (de) 1991-05-23
NO864516D0 (no) 1986-11-12
IL80619A (en) 1990-11-05
EP0222693A2 (de) 1987-05-20
AU6516986A (en) 1987-05-21
IE862995L (en) 1987-05-13
EP0222693A3 (en) 1988-01-20
US4778800A (en) 1988-10-18
DK538886A (da) 1987-05-14
ZA868630B (en) 1987-06-24
JPS62167779A (ja) 1987-07-24
AU594388B2 (en) 1990-03-08
PT83725A (de) 1986-12-01
EP0222693B1 (de) 1991-04-17
HU195815B (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163735B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner.
CA2086434C (en) Quinuclidine derivatives
KR101275980B1 (ko) Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체
US5723463A (en) Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture
KR20090021193A (ko) 트로판의 우레아 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도
JPH01221378A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
AU611610B2 (en) Pyridazinone derivatives
CA1264748A (en) .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use
FI63402C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
NO177534B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
CA1108156A (en) Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4803207A (en) Hypoglycemic 2&#39;,3&#39;,10&#39;-tetrahydro-10&#39;-hydroxy-10&#39;-substituted-spiro[cycloakane-1,3&#39;-pyrimido(1,2-a)indole]deratives
IE893871L (en) New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them
IE863329L (en) 5-AMINOALKYL-ß-CARBOLINE DERIVATIVES
JPH10120632A (ja) Ｎ−シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO1998016519A1 (fr) DERIVES DE [φ-(2,3-DIHYDRO-1-BENZOXEPIN-4-YL)ALKYL]AMINE, PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERNIERS ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSES CONTENANT CEUX-CI