NO163735B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163735B NO163735B NO864516A NO864516A NO163735B NO 163735 B NO163735 B NO 163735B NO 864516 A NO864516 A NO 864516A NO 864516 A NO864516 A NO 864516A NO 163735 B NO163735 B NO 163735B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- carboline
- alkyl
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 n-propyl-iso-propyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(C=O)=C2C=C1 YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC=2C(C(C)OCC)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=2C(C(O)C)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTXFOKQGJKPDW-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2COC DVTXFOKQGJKPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(CO)=C2C=C1 RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBHNTDXIDTBOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-[1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)OCC(F)(F)F)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 CCBHNTDXIDTBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNGHUDLAAZIQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 NBNGHUDLAAZIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylethanimine Chemical compound CC=NC(C)C MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 3-oxadiazol- og 3-carboxylsyreester-g-carbolinderivater.
De nye forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De påvirker i særdeleshet sentralnervesystemet og egner seg derved som psykofarmaka.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I
hvori
X betegner en COOR 3 -gruppe hvori R 3betegner C^-C^-alkyl ; eller en oxadiazolylrester av formel
hvori
R 2betegner C,-C.-alkyl, og
4 14
R betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl, og Z betegner svovel eller oxygen,
R"*" betegner C^-C^-alkyl eller eventuelt fluorsubstituert fenyi, og
R^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eventuelt substituert med tre fluoratomer, eller fenyl.
Blant lavere alkyl skal forståes rettkjedede såvel som forgrenede rester med C^-C4 carbonatomer. Eksempelvis kan nevnes alkylrester slik som methyl, ethyl, n-propyl- iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl.
De nye forbindelser utviser i overraskende grad i sammenligning med de i europapatentskrift nr. 54507 beskrevne, i A-ringen ikke forgrenede p-carboliner, overlegne psykotrope egenskaper i farmakologiske tester slik som tabell 1 viser for enkelte av de nye forbindelser. Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R. F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder betegnes som benzodiazepin-reseptorer.
De farmakologiske egenskaper hos de nye forbindelser ble bestemt ved undersøkelse av fortrengningsevnen av radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepin-reseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis som IC,. - og EDr--verdier. IC- -verdien anqir den konsentra-oO du du sjon som bevirker en 50% fortrengning av den spesifikke binding av H^-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et total-volum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrengningstesten ble utført som følger:
0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rottehjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40-60 minutter ved 0°C sammen med <3>H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller "^H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nm). Etter inkubering ble suspensjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald bufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i en scintillasjonsteller.
Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at
det før tilsetning av radioaktivt merket benzodiazepin ble tilsatt en mengde eller en overskytende mengde av den forbindelse hvis fortrengningsaktivitet skulle bestemmes. På grunn-lag av de erholdte verdier kan deretter IC50~verdien be-regnes.
ED^Q-verdien angir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av fiu-nitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50% av kontrollverdien.
In vivo-testen ble utført som følger:
Grupper av mus ble normalt intraperitonealt injisert forsøkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 minutter ble musene intravenøst administrert <3>H-flunitrazepam. Etter ytterligere 20 minutter ble musene avlivet, forhjernen ble fjernet, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED^Q-verdien ble bestemt fra dose/virkningskurvene.
De nye forbindelser viser i farmakologiske tester særlig anxiolytisk og antikonvulsiv aktivitet. For undersøk-else av den antikonvulsive virkning ble opphevelsen av kramper fremkalt med pentylentetrazol (pentazol), undersøkt. Pentazol ble i en mengde på 150 mg/kg som saltsyreløsning
(pH 2-3) administrert subkutant 15-30 minutter etter intra-peritoneal administrering av testsubstansen. Denne mengde fremkalte kloniske og toniske kramper som førte til død av de ubehandlede dyr. Antall mus som utviste kramper og det antall som var døde 30 minutter etter pentazolbehandlingen, ble registrert.
De EDj-Q-verdier som er angitt i tabellen, ble bestemt etter metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 96_ (1949) 99-103) som den mengde av den antagon-istisk virkende substans- som beskytter 50% av dyrene mot kramper og død.
De nye forbindelser av generell formel I utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de på sentralnervesystemet og er derved egnet som psykofarmaka innen humanmedisinen. Forbindelsene kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst ledsaget av depresjoner, epil-epsi, søvnforstyrrelser, spastisitet og muskelrelaksasjon under bedøvelse.. De nye forbindelser utviser også amnestiske hhv. hukomme 1 ses;fremmende egenskaper.
De nye forbindelser kan således anvendes til formuler-ing av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral eller par-enteral anvendelse på pattedyr, innbefattet mennesker,
etter i og for seg kjente metoder innen den galeniske farmasi.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel II
14 5 hvori R , R , Z og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner resten hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, b) en forbindelse av generell formel IV
hvori
R 4 har den ovenfor angitte betydning,
R betegner hydrogen eller betegner
Z har de ovenfor angitte betydninger, og
R 3 betegner methyl eller ethyl, cykliseres og aromatiseres, og, såfremt R er hydrogen, acyleres til 6-acylderivatet, og at dette reduseres til en A 1 forbindelse av generell formel I hvori R betegner CHR OH, hvori R<1> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt at en fri hydroxygruppe deretter forethres og/eller at en estergruppe omestres, og når det ønskes å oppnå forbindelser hvor R 4 er hydrogen, dealkyleres tilsvarende forbindelser 4 hvor R er alkyl.
For innføring av 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten kondenseres (3-carbolincarboxylsyren av generell formel II med et amidoxim av formel
i et inert løsningsmiddel som koker over 100°C og som er inert overfor reaktantene, ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Egnede løsningsmidler for kondensasjonsreaksjonen er eksempelvis toluen og dimethylformamid. Hensiktsmessig aktiveres den frie (3-carbolin-3-carboxylsyre før kondensasjons-reaks jonen på egnet måte. Herved kan den frie syre eksempelvis overføres i det blandede anhydrid, i den aktiverte ester eller i kloridet.
En aktivering til imidazolidet med imidazol/thionylklorid (eller også carbonyldiimidazol) i et aprotisk løs-ningsmiddel som dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, har også vist seg fordelaktig.
Cykliseringen ifølge fremgangsmåtealternativ b) utføres ved at forbindelsen av generell formel IV oppløses i et inert, vannublandbart løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, anisol, mesitylen, og omsettes med paraformaldehyd, eventuelt ved forhøyet temperatur. Cykliseringen kan også skje med glyoxylsyre. Herved tilsettes hensiktsmessig aminet som er oppløst i vann eller i et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. eddikester, med en vandig løsning av glyoxylsyre ved en pH-verdi på 0-7, fortrinnsvis 4. Decarboxyleringen utføres ved forhøyet temperatur, eventuelt ved koketemperaturen til et av de ovenfor angitte inerte løsningsmidler, f.eks. toluen eller xylen.
Ved cykliseringen dannes et 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indolderivat som derpå i begge tilfelle dehydro-generes.
Dehydrogeneringen kan eksempelvis utføres slik at utgangsmaterialet oppløses hhv. suspenderes i et inert løsnings-middel og elementært svovel tilsettes, hvis mengde oppmåles slik at det pr. dobbeltbinding anvendes en molekvivalent svovel. Reaksjonsblandingen kokes i flere timer ved tilbake-løpskjøling, hvorved reaksjonsforløpet følges tynnskiktskroma-tografisk. Aprotiske løsningsmidler hvis kokepunkt ligger over 100°C og som er inerte overfor utgangsmaterialet slik som f.eks. xylen, mesitylen, anisol, toluen, klorbenzen og difenylether, er egnet for dehydrogeneringen.
En ytterligere metode er dehydrogeneringen med edel-metallkatalysatorer slik som platina i finfordelt form, palladium-mohr eller palladium-carbon i xylen, mesitylen eller cumol ved 120-180°C og reaksjonstider på 2-6 timer.
En andre metode er dehydrogenering med tert.-butyl-hypokloritt og tertiære baser (tysk patentsøknad nr. 3 504 045.9).
Ønskes en omestring, kan eksempelvis produktet omsettes med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, eventuelt kan titantetraisopropylat tilsettes i vannfri alkohol som katalysator. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på 60-120°C og er fullført etter 2-6 timer.
Innføring av den tertiære butylestergruppe skjer eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethylaminomethan. Generelt utføres reaksjonen under inertgassatmosfære slik som argon eller nitrogen, og under utelukkelse av fuktighet, og ved forhøyet temperatur.
Esteren kan også fremstilles over aktivering av den tilsvarende syre og etterfølgende omsetning med den ønskede alkohol.
Alifatiske hydroxygrupper forethres i et inert løs-ningsmiddel, eksempelvis methylenklorid, tetrahydrofuran o.l. med et alkylhalogenid slik som f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller et alkyltosylat i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulfat og pulverisert KOH. Også omsetning av hydroxy-forbindelsen med thionylklorid ved temperaturer på fra -10 til +30°C og etterfølgende behandling med alkohol er mulig.
6-acylderivatet kan eksempelvis erholdes under Friedel-Craft-betingelser ved omsetning med syreklorider i nærvær av Lewis-katalysatorer.
Syrekloridet er fortrinnsvis avledet fra alifatiske C2_4~carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre o.l., og aromatiske carboxylsyrer slik som eksempelvis benzosyre.
De således erholdte ketoner kan overføres med vanlige reduksjonsmidler slik som f.eks. NaBH^ til de tilsvareande alkoholer.
Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller kan skje etter kjente metoder.
Således kan forsåpning av estergruppen skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk, idet esteren oppvarmes med fortynnet, vandig alkalilut slik som kalium- eller natrium-hydroxyd, i et protisk løsningsmiddel slik som f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reaksjon sblandingens tilbakeløpstemperatur.
Carboxamidoximer lar seg fremstille på kjent måte fra |3-carbolin-carboxylsyrene. De på vanlig måte fremstilte syreamider kan med vannavspaltende midler slik som f.eks.
et reagens fra trifenylfosfin/brom i nærvær av triethylamin, overføres i de tilsvarende nitriler. Disse kan deretter omsettes med hydroxylamin til det ønskede carboxamidoxim.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-( 1- ethoxyethyl)- 4- methyl-| 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester A. 25 g (83 mmol) l-tosyl-4-hydroxymethylindol i 600 ml methylenklorid ble under omrøring og under avkjøling por-sjonsvis tilsatt 72,5 g (830 mmol) mangan-IV-oxyd. Etter 4 timers omrøring ble,løsningen filtrert og inndampet. Utbytte: 22,8 g 4-formyl-l-tosylindol, smp.: 140-145°C.
B. 22,6 g (86,7 mmol) klortitantriisopropoxyd ble suspendert i 50 ml ether under nitrogen ved -78°C og under utelukkelse av luftfuktighet. 86,7 mmol methylmagnesiumjodid i 90 ml ether ble dråpevis tilsatt. Den resulterende gule løsning ble omrørt i 5 minutter ved -78°C og deretter dråpevis tilsatt 20 g (66,9 mmol) 4-formyl-l-tosylindol i 150 ml absolutt THF. Etter 30 minutter ved -78°C ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 75 minutter ved romtemperatur. Deretter ble suksessivt forsiktig tilsatt 25 ml mettet ammoniumfluoridløsning og 250 ml mettet koksaltløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med 200 ml eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tri-turert med diisopropylether.
Utbytte: 15 g 4-(1-hydroxyethyl)-1-tosylindol, smp. 78-80°C.
C. 11,9 g (37,8 mmol) 4-(l-hydroxyethyl>l-tosylindol i 150 ml methylenklorid ble ved romtemperatur og under argon tilsatt 13,3 g (85 mmol) ethyljodid, 6,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 6,7 g (119,3 mmol) pulverisert kaliumhydroxyd. Løsningen ble omrørt i 2 timer. Etter filtrering over
kiselgur ble løsningen på nytt tilsatt de samme mengder av ethyljodid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat og kaliumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og vasket med 200 ml vann, hvorpå den organiske fase ble tørket, filtrert og inndampet. Etterfølgende kromatografi på kiselgel med cyclohexan/eddikester (8:2) ga 8,5 g 4-(1-ethoxyethyl)-1-tosylindol som olje. D. 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-1-tosylindol ble suspendert i 15 ml ethanol og ble tilsatt til en friskt fremstilt løsning av 628 mg (27 mmol) natrium i 25 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet i 1,5 time til tilbakeløps-temperaturen. Etter fordampning av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i 50 ml vann og ekstrahert tre ganger med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet.
Utbytte: 2 g 4-(1-ethoxyethylindol); som uten ytterligere rensing ble anvendt ved den etterfølgende reaksjon.
E. En løsning av 15 g acetaldehydisopropylimin i 5 ml toluen ble ved 10°C tilsatt til en løsning av 2 g 4-(l-ethoxy-ethylindol) i 10 ml iseddik i løpet av 30 minutter. Etter 36 timer ved 0-5°C ble løsningen innrørt i 50 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med toluen, og den vandige fase ble ved isavkjøling innstilt til pH 12 med 2n-natronlut. Løsningen ble ekstrahert med ether, ble vasket med halv-mettet koksaltløsning, og løsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Det urene produkt (2,8 g) ble uten ytterligere rensing anvendt ved den etterfølgende reaksjon.
F. 2,8 g amin fra reaksjon E i 150 ml toluen og 1,3 ml nitro-eddiksyreethylester ble oppvarmet til 80°C i 4 timer under nitrogen. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med 0,lN HC1 og vann. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det urene produkt (3,3 g) ble kromatografert på kiselgel med hexan/eddikester.
Utbytte: 2,7 g 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester som olje.
G. 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-nitro-3-methyl)-propionsyreethylester ble ved romtemperatur og normaltrykk hydrogenert i 1,25 timer i 140 ml ethanol med 4 ml Raney-nikkel (type B 115 Z). Løsningen ble deretter
filtrert og inndampet. Utbytte: 2,3 g 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester som olje.
H. 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-ethoxyethyl)-indol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethylester ble oppløst i 30 ml xylen og tilsatt til 231 mg suspendert paraformaldehyd i 30 xylen. Reaksjonsblandingen ble kokt i 75 minutter under tilbakeløps-kjøling. Løsningen ble deretter inndampet og kromatografert på kiselgel med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 1,35 g 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-l,2,3,4-tetra-hydro-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester som olje. I. 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-G-carbolin-3-carboxylsyreethylester i 20 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt med 437 mg svovel under argon ved 140°C badtemperatur i 30 minutter. Etter inndampning ble det oljeaktige residuum først kromatografert med hexan/aceton (1:1) og deretter med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 426 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 159-160°C.
Analogt ble fremstilt: 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 161-163°C,
5-(1-propoxyethyl)-4-methyl-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 155-156°C,
5- (1-ethoxypropyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 185-186°C,
5-(1-ethoxyethyl)-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 144-148°C,
5-(1-methoxyethyl)-4-ethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 127-130°C.
Eksempel 2
5- ( ethoxyethyl) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyreisopropyl-ester
163 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-carboxylsyreethylester ble i 5 ml absolutt isopropanol kokt under tilbake-løpskjøling med 71 mg titan(IV)isopropoxyd under argon og utelukkelse av fuktighet i 1 time. Etter inndampning under vakuum ble residuet fordelt mellom 15 ml 2n HC1 og 15 ml eddikester. Den vandige fase ble ristet flere ganger med eddikester og gjort alkalisk med ammoniakk, hvorved titandioxyd ble utfélt. Også denne fase ble ekstrahert to ganger, hver gang med 15 ml eddikester. De organiske faser ble forenet og kromatografert over kiselgel med aceton/hexan (1:1).
Utbytte: 66 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxyl-syreisopropylester.
På analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: 5- (1-propoxyethyl) -4-methyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, smp. 153-154°C.
Eksempel 3
5- ( 1- ethoxyethyl) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-tert.- butylester
200 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-(3-carbolin-3-carboxyl-syre ble i 4 ml aminalester oppvarmet 1,5 time til 120°C badtemperatur under argon og under utelukkelse av fuktighet. Etter inndampning ble residuet kromatografert•over kiselgel med methylenklorid/ethanol (10:1).
Utbytte: 100 mg 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-Q-carbolin-3-carboxyl-syre-tert.-butylester som olje.
På analog måte ble fremstilt: 6- (1-butoxyethyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyre-tert. -butylester, smp. 189-191°C.
Eksempel 4
6- ( 1- hydroxyethyl) -[ 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester A. 6- acetyl-( 3- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
400 mg AlCl^ ble suspendert i 10 ml acetylklorid ved 0°C, og 600 mg 3-carbolin-3-carboxylsyreethylester ble tilsatt. Etter 5 minutter ble 600 mg AlCl^ tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Alkohol ble tilsatt, og pH-verdien ble innstilt på 7-8. 50 ml vann ble tilsatt, og den filtrerte bland-ing ga 450 mg urent produkt som ble omkrystallisert fra ethanol/vann (1:1). Smp.: 290-305°C.
Analogt ble fremstilt: 6-benzoyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 284-290°C, 6- (4-f luorbenzoyl) -f3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp . 283-284°C,
6-(2-fluorbenzoyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp.
>300°C.
B. 6-( 1- hydroxyethyl)- B- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
2 50 mg av produktet fra A og 150 mg NaBH^ ble omrørt i 30 ml methanol i 2 timer og ble deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 30 minutter. 30 ml vann ble deretter tilsatt, og løsningsmidlet ble fordampet. Det ble erholdt 220 mg olje som krystalliserte over natten. Smp.: 125-130°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 138-139°C,
6-(l-hydroxybenzyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 208-211°C,
6- (1-hydroxy-o-f luorbenzyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 116-117°C,
6- (1-hydroxy-p-f luorbenzyl) -|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 212°C.
Eksempel 5
4- methyl- 6-( 1- methoxyethyl)- Q- carbolin- 3- carboxylsyreethylester
100 mg 4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester ble omrørt med 10 ml thionylklorid ved 0°C i 30 minutter. Produktet ble utfelt ved tilsetning av 50 ml petrolether. De utfelte krystaller ble løst i 10 ml methanol, og løsningen fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. Produktet ble deretter utfelt ved tilsetning av 20 ml mettet natrium-hydrogencarbonatløsning. Etter separering av produktet og vasking med vann ble det erholdt 50 mg med smp. 96-97°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-methyl-6- (1-ethoxyethyl) -(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 90-91°C,
4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 164-165°C,
4-methyl-6-(1-isopropoxyethyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 86-86,5°C,
4-methyl-6-(1-ethylthioethyl)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 171-175°C,
6-(1-butoxyethy1)-Q-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 200-205°C,
6-(1-propoxyethyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 224°C,
6-(1-methoxyethyl)-3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 189-190°C.
Eksempel 6
3-[ 5-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 5-( 1- methoxymethyl)- 4-methyl- G- carbolin
500 mg 5-(1-methoxymethyl)-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyre ble i 20 ml absolutt dimethylformamid ved romtemperatur tilsatt 500 mg carbonyldiimidazol og ble omrørt i 4 timer ved denne temperatur. Deretter ble 600 mg propionamid-oxim tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i 50 ml' toluen og kokt i 4 timer på en vann-avskiller. Etter fortynning med eddikester ble løsningen ristet suksessivt med vann og mettet koksaltløsning, ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med hexan/aceton (1:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 250 mg med smp. 213-214°C.
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-hydroxyethyl)-3-carbolin, smp. 220-231°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) -(3-carbolin , smp. 263-267°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-methoxy-ethyl) -B-carbolin , smp. 255-265°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-ethoxyethyl)-3-carbolin, smp. 172-176°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethoxy>-ethyl)-3-carbolin, smp. 140-155°C, 3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-ethyl-6-(1-ethoxyethyl) -3-carbolin, smp. 192-195°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxyethyl) -B-carbolin, smp. 180-184°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-butoxyethyl)-(3-carbolin, smp. 220-226°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-(1-ethoxypropyl)-3-carbolin, smp. 202-204°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-(1-ethoxyethyl)-3-carbolin, smp. 175-175°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-6-(1-propoxyethyl)-p-carbolin, smp. 22 5°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-isopropoxy-ethyl)-3-carbolin, smp. 179-184°C,
3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-(1-ethylthio-ethyl)-3-carbolin, smp. 165-170°C,
5- (1-methoxyethyl)-4-ethyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 195-202°C,
6- (1-methoxyethyl)-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 137-141°C,
6-(1-fenoxyethyl)-4-methyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 150-160°C,
6-(1-hydroxybenzyl)-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 124°C, 6-(1-hydroxyethyl)-4-ethyl-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin, smp. 174-177°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel Ihvori 3 . 3 X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner C^-C^-alkyl ; eller en oxadiazolylrester av formel hvori R 2betegner C-^-C^-alkyl, og R<4> betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy-C1-C4-alkyl, og Z betegner svovel eller oxygen-, R"*" betegner C^-C^-alkyl eller eventuelt fluorsubstituert fenyi, og R 5 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eventuelt substituert med tre fluoratomer, eller fenyl, karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel II 14 5 hvori R , R , Z og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner resten hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, b) en forbindelse av generell formel IV hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, R betegner hydrogen eller betegner 1 5 hvori R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger, og R 3 betegner methyl eller ethyl, cykliseres og aromatiseres, og, såfremt R er hydrogen, acyleres til 6-acylderivatet, og at dette reduseres til en A 1 forbindelse av generell formel I hvori R betegner CHR OH, hvori R har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt at en fri hydroxygruppe deretter forethres og/eller at en estergruppe omestres, og når det ønskes å oppnå forbindelser hvor R 4er hydrogen, dealkyleres tilsvarende forbindelser 4 hvor R er alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853540653 DE3540653A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO864516D0 NO864516D0 (no) | 1986-11-12 |
NO864516L NO864516L (no) | 1987-05-14 |
NO163735B true NO163735B (no) | 1990-04-02 |
NO163735C NO163735C (no) | 1990-07-11 |
Family
ID=6286131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO864516A NO163735C (no) | 1985-11-13 | 1986-11-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkyl-beta-carboliner. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4778800A (no) |
EP (1) | EP0222693B1 (no) |
JP (1) | JPH0772188B2 (no) |
AT (1) | ATE62686T1 (no) |
AU (1) | AU594388B2 (no) |
CA (1) | CA1332836C (no) |
DD (1) | DD254007A5 (no) |
DE (2) | DE3540653A1 (no) |
DK (1) | DK169270B1 (no) |
ES (1) | ES2040213T3 (no) |
FI (1) | FI83961C (no) |
GR (1) | GR3002051T3 (no) |
HU (1) | HU195815B (no) |
IE (1) | IE59343B1 (no) |
IL (1) | IL80619A (no) |
NO (1) | NO163735C (no) |
NZ (1) | NZ218243A (no) |
PT (1) | PT83725B (no) |
ZA (1) | ZA868630B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
DE3730667A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Schering Ag | Neue ss-carboline |
DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
CA2969926C (en) | 2009-02-20 | 2018-05-15 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN112939797A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540653 patent/DE3540653A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-11 ES ES198686730187T patent/ES2040213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 EP EP86730187A patent/EP0222693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 AT AT86730187T patent/ATE62686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 NZ NZ218243A patent/NZ218243A/xx unknown
- 1986-11-11 DK DK538886A patent/DK169270B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 DE DE8686730187T patent/DE3678797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 HU HU864677A patent/HU195815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 NO NO864516A patent/NO163735C/no unknown
- 1986-11-12 DD DD86296212A patent/DD254007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 IL IL80619A patent/IL80619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 PT PT83725A patent/PT83725B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522772A patent/CA1332836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 FI FI864618A patent/FI83961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 JP JP61268798A patent/JPH0772188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 AU AU65169/86A patent/AU594388B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 IE IE299586A patent/IE59343B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 ZA ZA868630A patent/ZA868630B/xx unknown
- 1986-11-13 US US06/929,866 patent/US4778800A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-05 GR GR91400602T patent/GR3002051T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
IE59343B1 (en) | 1994-02-09 |
FI864618A (fi) | 1987-05-14 |
CA1332836C (en) | 1994-11-01 |
DK538886D0 (da) | 1986-11-11 |
GR3002051T3 (en) | 1992-12-30 |
JPH0772188B2 (ja) | 1995-08-02 |
DK169270B1 (da) | 1994-09-26 |
NO864516L (no) | 1987-05-14 |
ATE62686T1 (de) | 1991-05-15 |
DD254007A5 (de) | 1988-02-10 |
ES2040213T3 (es) | 1993-10-16 |
DE3540653A1 (de) | 1987-05-14 |
HUT42094A (en) | 1987-06-29 |
FI83961C (fi) | 1991-09-25 |
NZ218243A (en) | 1990-03-27 |
FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
IL80619A0 (en) | 1987-02-27 |
NO163735C (no) | 1990-07-11 |
PT83725B (pt) | 1989-05-12 |
DE3678797D1 (de) | 1991-05-23 |
NO864516D0 (no) | 1986-11-12 |
IL80619A (en) | 1990-11-05 |
EP0222693A2 (de) | 1987-05-20 |
AU6516986A (en) | 1987-05-21 |
IE862995L (en) | 1987-05-13 |
EP0222693A3 (en) | 1988-01-20 |
US4778800A (en) | 1988-10-18 |
DK538886A (da) | 1987-05-14 |
ZA868630B (en) | 1987-06-24 |
JPS62167779A (ja) | 1987-07-24 |
AU594388B2 (en) | 1990-03-08 |
PT83725A (de) | 1986-12-01 |
EP0222693B1 (de) | 1991-04-17 |
HU195815B (en) | 1988-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO163735B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. | |
CA2086434C (en) | Quinuclidine derivatives | |
KR101275980B1 (ko) | Crth2 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 | |
US5723463A (en) | Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture | |
KR20090021193A (ko) | 트로판의 우레아 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 | |
JPH01221378A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
AU611610B2 (en) | Pyridazinone derivatives | |
CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
FI63402C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
NO177534B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer | |
DK169581B1 (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
CA1108156A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
IE893871L (en) | New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them | |
IE863329L (en) | 5-AMINOALKYL-ß-CARBOLINE DERIVATIVES | |
JPH10120632A (ja) | N−シクロアルキル−〔ω−(3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
WO1998016519A1 (fr) | DERIVES DE [φ-(2,3-DIHYDRO-1-BENZOXEPIN-4-YL)ALKYL]AMINE, PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERNIERS ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSES CONTENANT CEUX-CI |