HU195815B - Process for production of new derivatives of 3-oxidiasole and 3-carbonic acid esther-beta-carboline - Google Patents

Process for production of new derivatives of 3-oxidiasole and 3-carbonic acid esther-beta-carboline Download PDF

Info

Publication number
HU195815B
HU195815B HU864677A HU467786A HU195815B HU 195815 B HU195815 B HU 195815B HU 864677 A HU864677 A HU 864677A HU 467786 A HU467786 A HU 467786A HU 195815 B HU195815 B HU 195815B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
carboline
methyl
carboxylic acid
ester
Prior art date
Application number
HU864677A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42094A (en
Inventor
Andreas Huth
David N Stephens
Frank Waetjen
Leif H Jensen
Ralph Schmiechen
Morgens Engelstoft
John B Hansen
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT42094A publication Critical patent/HUT42094A/hu
Publication of HU195815B publication Critical patent/HU195815B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-oxadiazol- és 3-karbonsavészter-ű-karbolin-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak; 5 különösen a központi idegrendszerre hatnak, ezért pszichofarmakonokként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
X jelentése -COOR3 általános képletű cső- 10 port amelyben
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben tó
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport
RA jelentése 5- vagy 6-helyzetű -CH(R1)ZR5 20 általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagv adott esetben halogénatommal ' ' szubsztituált fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy adott esetben w-trihalogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, ϊ-butil-, terc— butil— vagy szek-butil-csoportot képviselhet nek.
Amennyiben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az adott esetben halogénatom— ma;, például fluor vagy klóratommal triszubsztituált Ieliet.
R1 jelentésében a fenilcsoport ugyancsak halogénatommal, például fluor-, klór-, brcm- vagy jódatommal van helyettesítve az arcmás gyűrű bármely helyzetében.
Az 54 507 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett, az A-gyűrün nem helyettesiti-t. β-karbolin-származékokkal összehasonlítva meglepő módon a találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatokkal alátámasztottan jobb pszichotróp tulajdonságokat mutatnak; ez egyes találmányunk szerinti vegyületekre az 1. táblázatból is látható.
1. táblázat
Egyes (I! általános képletű vegy ületek farmakológiai tulajdonságai (az (a) képletben R2 jelentése -C2H5)
RA R4 X IC50 (ng/ml) in vitro EDso (mg/kg) in vivő PTZ ED50 (mg/kg)
5-CH2OCzH5 -Clb COOC2H5 0.8 1.0 >100
-CH2OCH3 -Clb COOC2H5 0.45 2.0 >100
5-CH(CH3)OC3H7 -Clb COOCzIb 0.4 0.6 1
5-CH(CH3)OC3H7 -CH3 COO-< 0.75 1.8 0.8
5-CH(CH3)OC2Hs -Clb (a) képletű csoport 0.3 0.09 0.4
5-CH(C2H5)OC2Hs -CH3 (a) képletű csoport 0.4 3 0.6
5-CH(C2H5)OC2Hs -CH2OCH3 (a) képletű csoport 0.2 3 0.3
6-CH(CH3)OC2H5 -C2H5 (a) képletű csoport 0.7 1.1 2.3
6-CH(CH3)OCH2CF3 -CH3 COOC2H5 0.8 1.8 2.4
6-CH(CH3)SC2H5 -CÜ3 COOC2H5 1.2 0.43 4
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus aktivitást mutatnak az 1,4- és 1,5benzodiazepinek megkötésére [Squires, R.F. és Braestrup, C.: Natúré (London), 266, 734, (1977)]. Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a benzodiazepin-receptorokról a radioaktív izotóppal jelzett flunitrazepamot kiszorító képességük vizsgálatával határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek kiszori55 tó hatását IC50- és EDso-értékük formájában ad.uk meg. Az ICso-érték azt a koncentrációt mulatja, amelynél az agymembrán - például patkányé - szuszpenziójának 0,55 ml össztérfogatű mintájában a vizsgált vegyüiet a spe60 cif kusan kötődő 3H-flunitrazepam 50%-át kiszc rítja.
A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen hajtjuk végre.
Patkány kezeletlen elülső agyvelejéből 65 25 mM-os kálium-dihidrogén-foszfáttal készi-25 tett, 7,1 pH-jú szuszpenzió (5-10 mg szövet/minta) 0,5 ml-ét 0 °C-on 40-60 percig inkubáljuk 3H-diazepammal (specifikus aktivitása 11,4 Ci/mmól, 1,9 nMI, vagy 5H-fluril:razepammal (specifikus aktivitása 87 Ci/minól, 1,0 nM). Az inkubálás után a szuszpenziót üvegszűrön szűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és a radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük.
A kísérletet ezután megismételjük, de úgy, hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepinek hozzáadása előtt az elegyhez hozzáadjuk annak a vegyületnek a meghatározott mennyiségét, vagy fölöslegben alkalmazott mennyiségét, amelynek kiszorító hatását meg akarjuk határozni. A kapott értékek alapján azután ki lehet számítani az ICso-értéket.
Az EDso-érték egy vizsgált vegyületnek azt a dózisát mutatja, amely a flunitrazepam specifikus kötődését az élő agy benzodiazepin-receptorához a kontrollérték felére csökkenti.
Az in vivő vizsgálatot a következőképpen végezzük:
A vizsgálandó vegyületet egerek csoportjainak különböző dózisokban és általában intraperitoneális injekcióban adjuk be. 15 perc múlva az egereknek 3H-flunitrazepainot adunk be intravénásán. További 20 perc az egereket megöljük, elülső agyvelejüket eltávolítjuk, és az agymembránokhoz specifikusan kötött radloaktivitásL szcintillációs számlálóval megmérjük. Az EDso-értéket a dözis/hatás görbékből határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek a farmakológiai vizsgálatokban különösen anxiolitikus és antikonvulziv hatást mutatnak. Az antikonvulzív hatás vizsgálatára pentilén tetrazollal (pentazollal) kiváltott görcsöt feloldó hatást vizsgáljuk. A pentazolt 150 mg/kg mennyiségben, sósavas oldat (pH = 2-3) alakjában szubkután adjuk be 15-30 perccel a vizsgálandó vegyület intraperitoneális beadása után. Ez a mennyiség klónusos és tónusos görcsöket vált ki, amelyek kezeletlen állatoknál halálhoz vezetnek. Feljegyezzük azoknak az egereknek a számát, amelyeknél görcsöt lehet megfigyelni, és azokét is, amelyek a pentazol beadása után 30 perccel elpusztultak.
A táblázatban megadott EDso-értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerével (J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-103, (1949)] határozzuk meg, mint azt az anyagmennyiséget, amely az állatok 50%-át megvédi a görcsöktől és az elpusztulástól.
Az új, (I) általános képletű vegyüleleknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. Különösképpen a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal pszichofarmakonokként alkalmazhatók a humán gyógyászatban. Az új vegyületek különösképpen depresszióval, epilepsziával, alvászavarokkal, görcsös állapotokkal és anesztézia során fellépő izomre4 laxációval kapcsolatos szorongások kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek amnéziás illetve emlékezöképességet fokozó hatást is mutatnak.·
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények, például embereknek és emlős állatoknak orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények formázására használhatjuk fel, a galenikus készítmények előállítására önmagában ismert módszerekkel.
A gyógyászati készítmények formázásához segédanyagként olyan fiziológiailag elfogadható, enterálisan és parenterálisan beadható, szerves és szervetlen hordozóanyagok használhatók, amelyek a találmány szerinti vegyűletekkel szemben semlegesek.
Hordozóanyagként megemlíthetjük például a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, a polihidroxi-etoxilezett ricinusolajat, a zselatint, a laktózt, az amilózt, a magnézium-sztearátot, a talkumot, a kovasavat, a zsírsav-mono- és diglicerideket, a pentaeritroi-zsirsavésztereket, a hidroxi-met.il-cellulózt és a polivinil-pirrolidont.
A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokkal, mint lubrikánsokkal, tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, térhálósítószerekkel, emulgeálószerekkel, pufferekkel és színezőanyagokkal keverhetjük.
Parenterális alkalmazásra különösen az injekciós oldatok vagy a szuszpenziók alkalmasak, elsősorban a hatóanyag vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban.
Orális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmazhatók, amelyek talkumot és/vagy egy széhidrogén hordozó- vagy kötőanyagot, például laktózt, kukorica- vagy burgonyakeményitőt tartalmaznak. A készítmények folyékony formában is alkalmazhatók, mint például olyan folyadékként, amelyhez adott esetben édesítőszert is adunk.
A találmány szerinti vegyületeket egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagban 0,05-100 mg hatóanyagot tartalmazó egységadag formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket 0,1-300 mg, előnyösen 1-30 mg napi dózisban használjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben RA és R4 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, igy X helyén (a) általános képletű csoportot - a képletben R2 jelentése a fenti tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
b) olyan vegyületek előállítására, amelyek
3-helyzetben -COOR3 általános képletű csoportot tartalmaznak, és amelyekben RA jelentése a fenti (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése a fenti, IÍA jelentése a fenti, vagy hidrogénatom, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport - ciklizálunk és dehidrogénezünk, és, amennyiben RA jelentése hidrogénatom, a kapott vegyületet 6-acil-szsrmazékává acilezzük, és az igv kapott vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében RA jelentése -CHIR^OH általános képletű csoport a képletben R1 jelentése a fenti és kívánt esetben egy szabad hidroxilcsoportot éterezünk és/vagy egy észtcrcsoportot átészterezünk.
Az l,2,4-oxadiazol-5-il-csoport bevitelére a (II) általános képletű £s-karbolinkarbonsavat egy R2-C(=NOH)NH2 képletű amidoximmal kondenzáljuk a reakcióelegy refluxhömérsékletén egy olyan inért oldószerben, amelynek forráspontja 100 °C fölött van és amely a reagensekkel szemben közömbös. A kondenzációs reakcióhoz megfelelő oldószerek például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad £-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerű megfelelő módon aktiválni. Ehhez a szabad savat például vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk.
Jól bevált az imidazoliddá alakítással végzett aktiválás is; ez végrehajtható imidazollal és tionil-klorid dal (vagy karbonildiimidazollal is) aprotikus oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, diinetil-Túrmamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0-50 °C· hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon.
A b) eljárás szerinti ciklizálast úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy inért, vízzel nem elegyedő oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, anizolban vagy mezitilénben oldjuk, és paraformaldehiddel reagáltatjuk, adott esetben növelt hőmérsékleten. A ciklizálast végezhetjük glikoxisavval is. Ebben az esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a vízben vagy egy szerves oldószerben, például acetátban oldott amint vizes glikoxisav oldattal reagáltatjuk 0-7, előnyösen 4 pH-értéken. A dekarboxilezést növelt hőmérsékleten, adott esetben valamelyik fent felsorolt inért oldószer forráshömérsékletén hajtjuk végre; az oldószer lehet pédául toluol vagy xilol.
A ciklizálás során egy 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-származék képződik, amelyet azután mindkét esetben dehidrogénezünk.
A dehidrálást például úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot egy inért oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és kettöskötésenként ' körülbelül 1 mólekvivalensnyi mennyiségű elemi kenet adunk hozzá. A reakcióelegyet több órát forraljuk visszafclvató hűtő alatt, a reakció előrehaladását vckonyrétegkromatográfiásan követve. A dehidrogcnezéshez alkalmazható minden olyan aprotikus oldószer, amelynek forráspontja 1(0 °C fölött van és a kiindulási anyaggal szemben közömbös; ilyen például a xilol, a mezitilén, az anizol, a toluol, a klór-benzol és a difenil-élor.
Egy további módszer a nemesfémkatalizátorral, mint finoman eloszlatott platinával, al tívszénhordozós vagy szénhordozós palládiummal végzett dehidrogénezés xilolban, mezkilénben vagy kumolban, 120-180 °C hőmérsékleten és 2-6 óra reakcióidővel.
Egy másik módszer a terc-butil-hipoklori tál és tercier bázissal végzett dehidrogénczés (3 504 045.9 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás).
Amennyiben átészterezést akarunk végrehajtani, úgy azt például a megfelelő alkohollal vagy alkáli-alkoholáttal reagáltatva végezhetjük, adott esetben katalizátorként vízmentes alkoholban oldott titán-tetraii-propilái )-ot alkalmazva. Az átészterezést szokásosan 60-120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre és az körülbelül 2-6 óra alatt fejeződik be.
A terc-butilészter-csoport bevitelét például úgy hajtjuk végre, hogy a karbonsavat tű’c-butoxi-bisz( dimetil-amino)-metánnal reagáltatjuk. A reakciót általában inért gáz atmoszférában, úgymint argonban vagy nitrogénben hajtjuk végre a nedvesség kizárásával, növelt hőmérsékleten.
Az észtereket előállíthatjuk a megfelelő sár aktiválásával és ezt követően a kívánt all ohollal való reagáltatásával is.
Az alifás hidroxilcsoportokat egy inért oleószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, egy alkil-halogeniddel, például -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, vagy egy alkil-toziláttal, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és porított kálium-hidrorid jelenlétében éterezzük. A hidroxivegvület átalakítása -10 °C - +30 °C hőmérsékletin végzett tionil-kloridos kezeléssel, majd ezt követően alkohollal való reagáltatással is leletséges.
A 6-acil-származékokat előállíthatjuk például a Friedel-Crafts reakcióknál szokásos körülmények között savkloridokkal végzett reí gáltatással, Lewis-katalizátorok jelenlétében.
A savkloridok 2-4 szénatomos alifás karbonsavak, például ecetsav, propionsav, va.sav, vagy a benzoesav kloridjai.
Az így kapott ketonokat szokásos redukálószerekkel, mint például nátrium-tetrahidro-boráttal átalakíthatjuk a megfelelő alkohollá.
A kiindulási anyagok előállítása ismert vagy ismert eljárásokkal hajtható végre.
így az észtercsopoi't elszappanositását savas vagy lúgos eljárással végezhetjük; előnyösen lúgos elszappanosítási alkalmazunk, amelynek során az észtert egy proti5 kus oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilénglikolban hígított vizes alkálilúggal, mint kálium- vagy nátrium-hidroxiddal a reakcióelegy reflux hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre melegítünk.
A karboxamid-oximokat a /j-karbolin-karbonsavakból ismert módon állíthatjuk elő. A szokásos módon előállított savamidokat a megfelelő nitrilekké alakíthatjuk vízlehasitószerrel, mint például trifenil-foszfin/bróm reagenssel trietil-amin jelenlétében. Ezeket a nitrileket azután hidroxil-aminnal a kívánt karboxamid-oximokká alakíthatjuk.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről.
A szükséges karbonsavakat a következőképpen állítjuk elő:
500 mg 5-{l-etoxi-etil)-4-metil-£s-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 20 ml etanollal 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután jégecettel megsavanyitjuk, a kivált anyagot leszívatjuk és vizzel mossuk. -SOO mg 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet foszfor-pentoxid fölött vákuumban alaposan megszántunk és ezután továbbalakitunk.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:
6-(1-hi droxi-etil )-á-karbolin-3-kar bonsav,
6-(l-hidroxi-etil)-4-metil-íf-karbolin-3-karbonsav,
6-(l-metoxi-etil)-4-metil-/}-karbolin-3-karbonsav,
6-(l-etoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav,
6-[1-(2,2,2-trifluor-etoxi)-etil]-4-metil-£s-karbolin-3-karbonsav,
6-(l-izopropoxi-etil)-ü-karbonlin-3-karbonsav,
6-(l-etil-tio-etil)-4-metil-£S-karbolin-3-karbonsav,
6- (1-etoxi-etil )-4-me til-β- kar bolin- 3-karbonsav,
6-(l-butoxi-etil)-/l-karbolin-3-kar bonsav,
5-(l-etoxi-propil)-4-metil-/j-karbolin-3-karbonsav,
5- (1-etoxi-etil )-4-(metoxi-metil )-ü-karbolin-3-karbonsav,
6- (l-propoxi-etil )-je-karbolin-3-kar bonsav,
5- (l-metoxi-etil)-4-etil-ü-karbolin-3-karbonsav,
6- (l-metoxi-etil)-/5-karbolin-3-kar bonsav,
6-(1-hidroxi-benzil )-/i-karbolin-3-karbonsav,
6-(l-hidroxi-etil)-4-etil-$-karbolin-3-karbonsav,
6-(l-fenoxi-etil)-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav,
5-( 1-etoxi-propil )-4-( metoximetil l-ú-kai— boIin-3-karbohsav.
1. példa
5-( 1-etoxi-etil )-4-metil-/3-kavbolin-3-karbonsav-etilészter előállítása
A. 25 g (83 millimól) l-tozil-4-(hidroxi-metil)-indol 600 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben részietekben hozzáadunk 72,5 g (830 millimól) nangán(IV)-oxidot. 4 órányi keverés után az oldatot szűrjük és besűrítjük. Kitermelés: 22,8 g 4-formil-l-tozil-indol, olvadáspontja 140-145 °C.
B. 22,6 g (86,7 millimól) klór-titán-tri(i-propoxid )-ot 50 ml éterben szuszpendálunk nitrogénatmoszférában -78 °C-on, a levegő nedvességének kizáráséval. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 86,7 millimól metil-magnézium-jodid 90 ml éterrel készített oldatát cseppenként. A kapott sárga oldatot 5 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd hozzácsöpögtetjük 20 g (66,9 millimól) 4-formil-l-tozil-indol 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig -78 °C-on, és 75 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 25 ml telített ammónium-fluorid oldatot, és ezt követően 250 ml telített nátrium-klorid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, a maradékot di(i-propil)-éterrel eldórzsöljük. Kitermelés: 15 g 4-(l-hidroxi-etil)-l-tozil-indol, olvadáspontja 78-80 °C.
C. 11,9 g (37,8 millimól) 4-(l-hidroxi-etil)-l-tozil-indol 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában hozzáadunk 13,3 g (85 millimól) etil-jodidot, majd 6,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, ezután 6,7 g (119,3 millimól) porított kálium-hidroxidot. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, Kieselgur-on szűrjük, és újra a fent megadott mennyiségű etil-jodiddal, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A Kieselgel-en ciklohexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegyével végrehajtott kromatografálás 8,5 g 4-(l-etoxi-etil)-l-tozil-indolt eredményez olaj alakjában.
D. 3,75 g (10,9 millimól) 4-(l-etoxi-etil)-1-tozil-indol 15 ml etanollal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 628 mg (27 millimól) nátrium 25 ml etanollal frissen készített oldatához és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,5 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot felvesszük 50 ml vízben és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. Kitermelés: 2 g 4-(l-etoxi-etíl)-indol, amelyet
-511 tisztítás nélkül használunk fel a további reakcióban.
E. 15 g acetaldehid-(i-propil)-imin 5 ml toluollal készített oldatát 10 °C-on 30 perc alatt hozzáadjuk 2 g 4-(l-etoxi-etil)-indol 10 ml jégecettel készített oldatához. Az elegyet 36 órát 0-5 °C-on tartjuk, majd belekeverjük 50 ml jeges vízbe. Az elegyet toluollal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját jeges hűtés mellett 2 n nátrium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk. Az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A 2,8 g nyersterméket a következő reakcióhoz további tisztítás nélkül használjuk fel.
F. 2,8 g E. lépésben nyert amint 150 ml toluollal és 1,3 ml nitroecetsav-etilészterrel nitrogénatmoszférában 80 °C-on tartunk 4 óra hosszat. A lehűtés után 0,1 n sósavoldattal és vizzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és a 3,3 g nyersterméket Kieselgel-en, hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. Kitermelés: 2,7 g
4- (l-etoxi-etil)-indol-3-(2-nitro-3-metil)-propionsav-etilészter olaj alakjában.
G. 2,65 g (7,6 millimól) 4-(l-etoxi-etil)-indol-3-(2-nitro-3-metil)-propionsav-etilésztert szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk 1,25 óra hosszat 140 ml etanolban, 4 ml Raney-nilckellel (B 115 2 típus, gyártja a Degussa cég). Az oldatot ezután szűrjük és besűrítjük. Kitermelés: 2,3 g 4-(l-etoxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etilészter olaj alakjában.
H. 2,17 g (6,82 millimól) 4-( 1-etoxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etilésztert feloldunk 30 ml xilolban és az oldatot hozzáadjuk 231 mg paraformaldehid 30 xilollal készített szuszpenziöjához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtó alatt forraljuk 75 percig, majd besűrítjük és Kieselgel-en metilén-klorid és etanol 10 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Kitermelés: 1,35 g
5- (l-etoxi-etil)-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter olaj alakjában. __
I. 2,25 g (6,8 millimól) 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-d-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml dimetil-szulfoxidban 437 mg kénnel 30 percig keverünk argonatmoszférában, 140 °C fürdőhőmérsékleten. A besűrítés után az olajos maradékot Kieselgel-en először hexán és aceton 1 : 1 arányú elegyével, majd metilén-klorid és etanol 10 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Kitermelés: 426 mg 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-/i-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 159-160 °C.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket (zárójelben az olvadáspontok °C-ban):5-(l-metoxi-etil)-4-metil-ű_karbolin-3-karbonsav-etilészter (161-163),
5-(l-propoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter (155-156), 5-(l-etoxi-propíl)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter (185-186),
5-(1-etoxi-etil) -4-(metoxi-metil)-ű-karbolin-3-karbonsav-etilészter (144-148),
5- (l-propoxi-etil)-4- (metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
5-(1-me toxi-etil)-4-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter (127-130).
2. példa
5-(l-etoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter előállítása
163 mg 5-(l-etoxi-metil)-4-metil-3-karbonsav-etilésztert 5 ml abszolút i-propanolban 71 mg titán(IV)-i-propoxiddal visszafolyató hűtő alatt forralunk 1 óra hosszat, argonatmoszférában és a nedvesség kizárásával Vákuumban végzett besűrítés után a maracékot megosztjuk 15 ml 2n sósavoldatban és 15 ml etil-acetátban. A vizes fázist még égj szer kirázzuk etil-acetáttal és ammóniával meglúgosítjuk, így titán dioxid válik ki. Ezt a *'ázist is extraháljuk kétszer 15 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és besűrítjük és Kieselgel-en aceton és hexán 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Kitermelés: 66 mg 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-£s-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
5-(l-metoxí-etil)-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter,
5-(l-propoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter (olvadáspont
153-154 °C),
5- (l-propoxi-etil)-4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter
6- (1- pr opoxi-etil) -4-metil- β- karbolin- 3-karbonsav-i-propilészter,
6-(l-propoxi-etil)-4-(metoxi-metil)-d-karbolin-3-karbonsav-i-propilészter.
3. példa
5-(l-etoxi-etil)-4-nietil-j3-karbolin-3-karbonsav-terc-butilészter
200 mg 5~(l-etoxi-etil)-4-metil-ű-karbolin- 3-karbonsavat 4 ml aminálészterben 1,5 óra hosszat melegítünk 120 °C fürdóhőmérsékleten, argonatmoszférában és nedvesség kizárásával. Besűrítés után a maradékot Kieseli'elen kromatografáljuk metilén-klorid és etaiol 10 : 1 arányú elegyével. Kitermelés: 100 mg 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-d-karbolin-3-ksrbonsav-terc-butilészter olaj alakjában.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületet:
-613
6- (1- butoxi-etil )-0-karbolin- 3-kar bonsav-terc-butilészter (olvadáspont 189-191 °C)
4. példa
6-(l-hidroxi-etil)-,3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítása
A. 6-acetil-/l-karbolin-3-kar bonsav-etilészter
400 mg aluminium-trikloridot 10 ml acetil-kloridban szuszpendálunk 0 °C-on, és a szuszpenzióhoz 600 rag -B-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adunk. 5 perc múlva az elegyhez 600 mg aluminium-trikloridot adunk és 1 óra hosszat keverjük, majd alkoholt adunk hozzá és pH-értékét 7-8-ra állítjuk be. Az elegyhez 50 ml vizet adunk és szűrés után 450 mg, cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet etanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályositunk; olvadáspont 290305 °C.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
6-benzoil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 284-290 °C,
6-acetil-4-etil-/i-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-(4-fluor- benzoil Ι-β-karbolin-3-kar bonsav-etilészter, op.: 283-285 °C,
6-(2-fluor-benzoil)-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 300 °C felett.
B. 6-( l-hidroxi-etil)-ű-karbolin-3-karbonsav-etilészter
A A. lépés termékének 250 mg-ját 150 mg nátrium-tetrahidro-boráttal 30 ml metanolban keverjük 2 óra hosszat, majd 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután hozzáadunk 30 ml vizet és az oldószert lepároljuk. 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában, amely egy éjszakai állás során kristályosodik; olvadáspont 125— 130 °C.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-6-(l-hidroxi-etil)-í-karbolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 138-139 °C, 6-(oc-hidroxi-benzil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 208-211 °C,
6-(l-hidroxi-etil)-4-etil-£l-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-(cc-hidroxi-o-fluor-benzil)-£i-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont 116-117 °C), 6-(oc-hidroxi-p-fluor-benzil)-fi-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont: 212 °C).
5. példa
4-metil-6-(l-metoxi-etil)-je-karbolin-3-karbonsav-e tilészter előállt tása
100 mg 4-metil-6-(l-hidroxi-etil)-fi-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 10 ml tionil-kloriddal 0 °C-on keverünk 30 percig. A terméket 50 ml petroléter hozzáadásával kicsapjuk, a kivált kristályokat azonnal feloldjuk 10 ml metanolban és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk. Ezután a terméket 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával kicsapjuk, leszívatjuk és vízzel mossuk; 50 mg 96-97 °C olvadáspontéi, cim szerinti anyagot kapunk.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-6-(l-etoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont 9091 °C),
4-metil-6-[ 1-(2,2,2-trifluor-etoxi )—etil]—j3—
-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont 164-165 °C), 4-metil-6-(l-izopropoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont 8686,5 °C),
4-etil-6-(l-etoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-e tilészter,
6-(l-butoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-(l-propoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-(l-propoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-(l-propoxi-etil)-4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
6-( l-metoxi-etil}<-£-karbolin-3-karbonsav-etilészter (olvadáspont 189-190 °C), 6-(l-fenoxi-etil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter.
6. példa
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il ]-5-(l-metoxi-uietil)-4-inetil-fi-karbo]in előállítása
500 mg 5-(l-metoxi-metil)-4-metil“B-karbolin-3-karbonsavat 20 ml abszolút dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 500 mg karbonil-diimidazollal reagáltatunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. Ezután hozzáadunk 600 mg propionamid-oximot és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot felvesszük 50 ml toluolban és 4 óra hosszat forraljuk vízleválasztó alatt. Etil-acetáttal hígítjuk, majd először vízzel,
-715 ezt kővetően telített nátrium-klorid oldattal kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot Kieselgen-en hexán és aceton 1 : 1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 250 mg 213-214 °C olvadáspontú, cím szerinti anyagot kapunk.
A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
3- [ 5- (3-etil-1,2,4-oxadiazol) - il ] - 6- (1-hidroxi-etil)-£-karbolin (olvadáspont 220-231 °C),
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-6-(l-hidroxi-etil)-j3-karbolin (olvadáspont 263-267 °C),
3-[5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol )-il]-4-metil-6-(l-metoxi-etil)-íl-karbolin (olvadáspont 255-265 °C),
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol )-il]4-metil-6-(l-etoxi-etil)-/3-karbolin (olvadáspont 172-176 °C),
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-6-[l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-etil]-ü-karbolin (olvadáspont 140-155 °C),
3-[ 5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol)-il]-4-etil-6-{l-etoxi-etil)-£-karbolin (olvadáspont 192-195 °C),
3-[ 5- (3-etil-1,2,4-oxadia zol )—il]—4—metil—5— -(l-etoxi-etil)-jS-karbolin (olvadáspont 180-184 °C),
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol )-il]-6-(l-butoxi-etil)-/5-karbolin (olvadáspont 220226 °C),
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-5-(l-etoxí-propil)-/3-karbolin (olvadáspont 202-204 °C),
3-[ 5- (3-etil-1,2,4-oxadiazol)-il]-4- (metoxi-metil)-5-(l-eloxi-etil)-£i-karbolin (olvadáspont 175-178 °C),
3-| 5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol)—ilJ-6-(1-propoxi-etil)~ű-karbonil (olvadáspont 225 °C, 225 °C).
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-6-(l-izopropoxi-etil)-/3-karbolin (olvadáspont 179-184 °C),
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-etil-5-(l-metoxi-etil)-/5-karbolin (olvadáspont 195-202 °C)
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-6-( 1-metoxi-etil)-/3-karbolin (olvadáspont 137141 °C),
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-6-(l-fenoxi-etil)-/5-karbolin (olvadáspont 150-160 °C),
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-6-(«:-hidroxi-benzil)-/3-karbolin (olvadáspont 124 °C),
3-[ 5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-etil-6-(l-hidroxi-etil)-£-karbolin (olvadáspont 174-177 °C),
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5-(l-etoxi-propil)-ü-karbolin.

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletű 3-oxadiazol és 3-karbonsavészter-£i-karbolin-származékok - a képletben
X jelentése -COOR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R‘: jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport,
RA jelentése 5- vagy 6-helyzetű -CH(R1)ZR5 általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése oxigénatom
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy adott esetben w-trihalogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport előállításéra, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben RA és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, igy X helyén (a) általános képletű csoportot - a képletben
R2 jelentése a tárgyi körben megadott - tartaímazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
b) olyan vegyületek elöállitására, amelyek 3-helyzetben -COOR3 általános képletű csoportot tartalmaznak,· és amelyekben RA jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, RA jelentése a tárgyi körben megadott, vagy hidrogénatom, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport - ciklizálunk és dehidrogénezünk és, amennyiben RA jelentése hidrogénatom, a kapó t vegyületet alifás, 2-4 szénatomos karbonsav-kloriddal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoesav kloriddal 6-rcil-származékává acilezzük, és igy kapott vegyületet olyan (I) általános képletű vegyület é redukáljuk, amelynek képletében RA jelentése -CH(R1)OH általános képletű csoport a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és kívánt esetben egy szabad hidroxilcsopoi tót éterezünk és/vagy észtercsoportot átészterezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-ü-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hofy kiindulási anyagként 4-(l-etoxi-etil)-in-817 dol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etilésztert alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5-(l-metoxi-etil)-4-metil-h-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-(l-metoxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etilésztert alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5-(l-propoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-( 1-propoxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etílésztert alkalmazunk,
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5-(1-etoxi-etil )-4-( metoxi-inetil )-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-(l-etoxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-/metoxi-metil/)-propionsav-etilésztert alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti bi eljárás 5-(l-propoxi-etil)-4-nietil-£-karbolin-3-karl>onsav-i-propilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-(l-propoxi-etill-indol-3-(2-amino-3-nietil)-propionsav-etilésztert vagy -metilésztert alkalmazunk, és a ciklizálás és aromatizálás után kapott vegyületet átészterezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-(l-et.oxi-etil)-indol-3-(2-amino-3-metil)-propionsav-etilésztert vagy -metilésztert alkalmazunk, és a ciklizálás és aromatizálás után kapott vegyületet átészterezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 6- (l-butoxi-etil)-£-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciklizálás és aromatizálás után kapott β-karbolin-3-karbonsav-etilésztert a 6-helyzetben acilezzük, redukáljuk, hidroxicsoportját éterezzük és észtercsoportját átészterezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 6-(l-hidroxi-etil)-/S-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciklizálás és aromatizálás után kapott β-karbolin-3-karbonsav-etilésztert a 6-helyzetben acilezzük és redukáljuk.
10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 6-(l-metoxi-etil)-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy az aromatizálás és ciklizálás után kapott 4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert a 6-helyzetben acilezzük, redukáljuk és a hidroxicsoportot metoxicsoporttá alakítjuk été rezessel.
11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás G-(l-etoxi-etil)-4-metil-íS-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciklizálás és aromatizálás után kapott 4-metil-|Q-karbolin-3-karbonsav-etilésztert a 6-helyzetben acilezzük, redukáljuk és a hidroxicsoportot éterezéssel etoxicsoporttá alakítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 6-[l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-etil]-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter-előállÍtására, azzal jellemezve, hogy a ciklizálás és aromatizálás után kapott 4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etilésztert-a-6-helyzetben acilezzük, redukáljuk és a hidroxicsoportot éterezéssel 2,2,2-trifluor-etoxi-csoporttá alakítjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 6-(l-etil-tio-etil)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciklizálás és aromatizálás után kapott 4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert a 6-helyzetben acilezzük, redukáljuk és a hidroxicsoportot éterezéssel etil-tio-csoporttá alakítjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-6-(l-etoxi-etil)-,ö-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6—(l— -etoxi-etil)-4-metil-G-karbolin-3-karbonsavat alkalmazunk.
15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-etil-6-(l-etoxi-etil)-ű-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6—(l— -etoxi-etil)-4-etil-ö-karbolin-3-karbonsavat alkalmazunk.
16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxadiazol)-il]-4-metil-5-(l-etoxi-propil)-ű-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-(1-etoxi-propil)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsavat alkalmazunk.
17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-[5-(3-etíl-l,2,4-oxadíazol)-íl]-4-metil-5-(l-etoxi-etil)-8-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-0-karbolin-3-karhonsavat alkalmazunk.
HU864677A 1985-11-13 1986-11-12 Process for production of new derivatives of 3-oxidiasole and 3-carbonic acid esther-beta-carboline HU195815B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853540653 DE3540653A1 (de) 1985-11-13 1985-11-13 Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42094A HUT42094A (en) 1987-06-29
HU195815B true HU195815B (en) 1988-07-28

Family

ID=6286131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864677A HU195815B (en) 1985-11-13 1986-11-12 Process for production of new derivatives of 3-oxidiasole and 3-carbonic acid esther-beta-carboline

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4778800A (hu)
EP (1) EP0222693B1 (hu)
JP (1) JPH0772188B2 (hu)
AT (1) ATE62686T1 (hu)
AU (1) AU594388B2 (hu)
CA (1) CA1332836C (hu)
DD (1) DD254007A5 (hu)
DE (2) DE3540653A1 (hu)
DK (1) DK169270B1 (hu)
ES (1) ES2040213T3 (hu)
FI (1) FI83961C (hu)
GR (1) GR3002051T3 (hu)
HU (1) HU195815B (hu)
IE (1) IE59343B1 (hu)
IL (1) IL80619A (hu)
NO (1) NO163735C (hu)
NZ (1) NZ218243A (hu)
PT (1) PT83725B (hu)
ZA (1) ZA868630B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3730667A1 (de) * 1987-09-09 1989-03-23 Schering Ag Neue ss-carboline
DE4212529A1 (de) * 1992-04-10 1993-10-14 Schering Ag Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE4240672A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20050137220A1 (en) * 2003-07-23 2005-06-23 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CA2969926C (en) 2009-02-20 2018-05-15 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
FR2953837B1 (fr) * 2009-12-10 2012-03-09 Sanofi Aventis Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2953838B1 (fr) * 2009-12-10 2012-02-24 Sanofi Aventis Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN112939797A (zh) * 2021-02-03 2021-06-11 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574987A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DK240084D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI864618A0 (fi) 1986-11-13
IE59343B1 (en) 1994-02-09
FI864618A (fi) 1987-05-14
CA1332836C (en) 1994-11-01
DK538886D0 (da) 1986-11-11
GR3002051T3 (en) 1992-12-30
JPH0772188B2 (ja) 1995-08-02
DK169270B1 (da) 1994-09-26
NO864516L (no) 1987-05-14
ATE62686T1 (de) 1991-05-15
DD254007A5 (de) 1988-02-10
ES2040213T3 (es) 1993-10-16
DE3540653A1 (de) 1987-05-14
HUT42094A (en) 1987-06-29
FI83961C (fi) 1991-09-25
NZ218243A (en) 1990-03-27
FI83961B (fi) 1991-06-14
IL80619A0 (en) 1987-02-27
NO163735C (no) 1990-07-11
PT83725B (pt) 1989-05-12
DE3678797D1 (de) 1991-05-23
NO864516D0 (no) 1986-11-12
IL80619A (en) 1990-11-05
EP0222693A2 (de) 1987-05-20
AU6516986A (en) 1987-05-21
IE862995L (en) 1987-05-13
EP0222693A3 (en) 1988-01-20
US4778800A (en) 1988-10-18
DK538886A (da) 1987-05-14
ZA868630B (en) 1987-06-24
JPS62167779A (ja) 1987-07-24
AU594388B2 (en) 1990-03-08
NO163735B (no) 1990-04-02
PT83725A (de) 1986-12-01
EP0222693B1 (de) 1991-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195815B (en) Process for production of new derivatives of 3-oxidiasole and 3-carbonic acid esther-beta-carboline
US5723463A (en) Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture
KR101275980B1 (ko) Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체
EP0210840B1 (en) Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones
US6271231B1 (en) Pharmaceutically active compounds
US4434290A (en) Pyrido (4,3-B) carbazoles substituted in the 1 position by a polyamine chain
CA1260475A (en) .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
US4623649A (en) Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents
US20080269277A1 (en) Pyrrolopyridine-2-Carboxylic Acid Hydrazides
EP0436333A2 (en) Azaoxindole derivatives
US4877792A (en) Heteroaryloxy-beta-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
IL103020A (en) History of acid 3) 1, &#39;1 in biphenyl 4 Methyl (4,5,6,7 tetrahydro H3 imidazo] C 4,5 [pyridine 4 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA1254895A (en) .beta.-CARBOLINES, THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICINAL AGENTS
IE891169L (en) Cyclic amides
HU198046B (en) Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances
US4748280A (en) Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6)
HU195814B (en) Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof
AU617775B2 (en) Heterocyclic substituted 5,7-dihydropyrrolo (3,2-f)- benzoxazol-6-ones, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0378357B1 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides
FI88035C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat
ZA200405939B (en) Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzoÄdÜisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-4-one

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee