FI83961C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83961C FI83961C FI864618A FI864618A FI83961C FI 83961 C FI83961 C FI 83961C FI 864618 A FI864618 A FI 864618A FI 864618 A FI864618 A FI 864618A FI 83961 C FI83961 C FI 83961C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- formula
- carboxylic acid
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 83961
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen B-karboliini-3-karboksyylihappojohdan-naisten valmistamiseksi R4
10 I
R1 ^ COOR3 r5-z-«—i
H
15 jossa R3 tarkoittaa C1.4-alkyyliä; R4 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R1 tarkoittaa C^-alkyyliä tai mahdolli-20 sesti fluorilla substituoitua fenyyliä ja R5 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, C1.4-alkyyliä tai 2,2,2-trifluorietyyliä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat täten käytettä-25 viksi psyyken lääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan yllättäen farmakologisessa testissä parempia psyykeen vaikuttavia ominaisuuksia verrattaessa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EPO nro 54507 kuvattuihin A-ren-30 kaassa haarautumattorniin β-karboliineihin, mikä käy ilmi taulukosta 1.
35 2 83961
Taulukko 1
H
10 ; ic50 ed50 ptz
Ra R4 X ng/ml mg/kg ED50 in vitro in vivo (mg/kg) 5-CH2OC2H5 *) CH3 COOC2H5 0,8 1,0 >100 15 6-CH20CH3 *) CH3 C00C2H5 0,45 2,0 >100 5-CH(CH3 )OC3H7 CH3 COOC2H5 0,4 0,6 1 5- CH(CH3)0C3H7 CH3 COO 0,75 1,8 0,8 6 -CH (CH3) OCH2CF3 CH3 C00C2H5 0,8 1,8 2,4 6- CH( CH3 )SC2H5 CH3 t C00C2H5 1,2 0,43 4 20 *) EP-54507
On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on selvä spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiselle (Squires, R. F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 25 (1977), 734). Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini- reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla, miten radioaktiivises-ti merkatun flunitratsepaamin sitoutuminen bentsodiatse-30 piini-reseptoreihin estyy.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktivi-teetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvona. IC50-arvo on se kon-sentraatio, joka saa aikaan H3-flunitratsepaamin (1,0 nM, OeC) spesifisen sitoutumisen 50 %:sen syrjäytyksen näyt-35 teissä, joiden kokonaistilavuus on 0,55 ml esimerkiksi li 3 83961 rottien aivokalvo-suspensiota.
Syrjäytystesti suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan etuaivoa 25 millimoo-lissa KH2P04:ää, pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inkuboi-5 daan 40-60 minuutin ajan 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) tai 3H-funitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasifritin läpi, jäännös pestään 2 kertaa kylmällä 10 puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaski-jalla.
Sitten koe toistetaan, kuitenkin siten, että ennen radioaktiivisesti merkatun bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään määrätty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka 15 syrjäytysaktiviteetti on määritettävissä. Saatujen arvojen perusteella voidaan sitten laskea IC50-arvo.
ED50-arvo on se annos koe-ainetta, joka alentaa flu-nitratsepaamin spesifistä sitoutumista bentsodiatsepiini-reseptoriin elävässä aivossa 50 %:lla kontrolliarvosta. 20 In vivo-testi suoritetaan seuraavasti:
Ryhmiin hiiriä ruiskutetaan koe-ainetta normaalisti intraperitoneaalisesti eli vatsakalvon onteloon eri suuruisia annoksia käyttäen. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flunitratsepaamia ruiskeena laskimoon. Edelleen 25 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etuaivot poistetaan ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskijalla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 30 havaitaan farmakologisessa testissä erityisesti anksio- lyyttinen eli ahdistuneisuus- ja jännittyneisyystiloja lievittävä sekä kouristuksia ehkäisevä vaikutus. Kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen tutkimiseksi tutkittiin pen-tyleenitetratsolilla (pentatsolilla) aikaansaatujen kou-35 ristusten laukeamista. Pentatsolia annostellaan 150 mg/kg 4 83961 suolahappo-liuoksena (pH 2-3) ruiskeena ihonalaiseen kudokseen 15-30 minuutin kuluttua testiaineen intraperitone-aalisesta annostelusta. Tämä määrä aikaansaa nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka käsittelemättömillä 5 eläimillä johtavat kuolemaan. Nyt rekisteröidään sekä kouristuksia saaneiden hiirten lukumäärä että myös 30 minuutin kuluttua pentatsolin annosta kuolleiden hiirten lukumäärä.
Taulukossa ilmoitetut EDS0-arvot määritettiin Licht-10 field'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949) 99-103) sinä määränä antagonistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvok-15 kaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat täten psyyken lääkkeiksi lääketieteessä. Yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti hoidettaessa ahdistus- ja tuskatiloja, joihin liittyy depressiota sekä hoidettaessa epilepsiaa, unihäiriöi-20 tä, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä ja lihasjännityksen laukeamista eli lihasrelaksaatiota nukutuksen aikana. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä havaitaan myös muistinmenetystä koskevia sekä muistia parantavia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus tapahtuu esimerkiksi siten, että a) kaavan IV mukainen yhdiste 30 R5-Z R1 \ / 4
CH R
1 JL C00R3
(onrV
35 TT NH2 5 83961 jossa R1, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, syklisoidaan paraformaldehy-din tai glyoksyylihapon kanssa kaavan V mukaiseksi 1,2,3,4-tetrahydro-e-karboliiniksi r5-z r1 \ / 4
CH R
^''\^^'C00R3
10 [OJ J I V
H
H H
ja tämä dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä ja/tai 15 uudelleenesteröidään esteriryhmä, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste R4 20 __cooh [oi Toi
H VI
25 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan Friedel-Crafts-olosuhteissa vastaavaksi 6-asyylijohdannaiseksi ja tämä pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka on substituoitu 6-asemassa ryhmällä CHR^H, jossa R1 tarkoit-30 taa samaa kuin edellä; saatu yhdiste esteröidään ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä.
Hyväksi on osoittautunut myös aktivointi imidatso-lidiksi imidatsoli/tionyylikloridilla (tai myös karbonyy-lidi-imidatsolilla) aproottisessa liuottimessa, kuten di-35 oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa 6 83961 tai N-metyylipyrrolidonissa 0-50°C:seen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa.
1,2,4-oksadiatsol-3-yyliryhmän liittämiseksi annetaan esimerkiksi 3-karboksyylihapponitriilin reagoida hyd-5 roksyyliamiinin kanssa yleisen kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Näin saatuun 6-karboliini-3-karboksiamidiok-siimiin lisätään huoneenlämpötilassa happoanhydridiä (R2CO)20 ja lopuksi lämmitetään kiehumislämpötilaan. Reaktio on päättynyt noin 7 tunnin kuluttua ja edelleenkäsit-10 tely tapahtuu tavanomaisen menetelmän mukaisesti.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan tapahtuva syklisoin-ti suoritetaan siten, että yleisen kaavan IV mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin, veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten bentseeniin, tolueeniin, ksyloliin, 15 klooribentseeniin, anisoliin, mesityleeniin ja annetaan reagoida paraformaldehydin kanssa mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa. Syklisointi voi myös tapahtua glyoksaali-happoa käyttäen. Tällöin lisätään tarkoituksenmukaisesti amiiniin, joka on liuotettu veteen tai orgaaniseen liuot-20 timeen, kuten esimerkiksi etikkaesteriin, glyoksyylihapon vesipitoista liuosta, pH:n ollessa 0-7, edullisesti 4. Dekarboksilointi suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, mahdollisesti edellämainitun, inertin liuottimen, esimerkin tolueenin tai ksylolin kiehumislämpötilassa.
25 Syklisoinnin yhteydessä muodostuu 1,2,3,4-tetrahyd- ro-9H-pyrido[3.4-b]-indolijohdannainen, joka hydrogenoi-daan lopuksi molemmissa tapauksissa.
Dehydrogenointi voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että lähtöaine liuotetaan tai suspensoidaan inerttiin 30 liuottimeen ja lisätään alkuainerikkiä, jonka määrä mitataan suunnilleen siten, että kaksoissidosta kohti käytetään yksi mooliekvivalentti rikkiä. Reaktioseosta keitetään useamman tunnin ajan paluujäähdyttäen, jolloin reak-tionkulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti. Kaikki 35 aproottiset liuottimet, joiden kiehumispiste on yli 100°C
7 83961 ja jotka ovat lähtöainetta kohtaan inerttejä, kuten esimerkiksi ksyloli, mesityleeni, anisoli, tolueeni, kloori-bentseeni ja difenyylieetteri soveltuvat dehydraukseen.
Toisena menetelmänä käytetään dehydrogenointia, 5 joka suoritetaan jalometallikatalysaattoreilla, kuten platinalla hienojakoisessa muodossa, palladium-mustalla tai palladiumhiilellä ksylolissa, mesityleenissä tai kumolissa 120-180°C:ssa, reaktioaikojen ollessa 2-6 tuntia.
Edelleen toisena menetelmänä käytetään tert-butyy-10 lihypokloriitilla ja tertiäärisillä emäksillä tapahtuvaa dehydrogenointia (saksalainen patenttihakemus nro 3 504 045.9).
Jos halutaan suorittaa vaihtoesteröinti, niin silloin voidaan reaktio suorittaa esimerkiksi vastaavan alko-15 holin tai alkalialkoholaatin kanssa, mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetraisopropylaattia katalysaattorina vedettömässä alkoholissa. Tavallisesti vaihtoesteröinti suoritetaan 60-120°C:ssa ja se on päättynyt noin 2-6 tunnin kuluttua.
20 Tert-butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esi merkiksi antamalla karboksyylihapon reagoida tert-butoksi-bis-dimetyyliaminometaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten argon- tai typ-pi-atmosfäärissä ja kosteus poissuljettuna kohotetussa 25 lämpötilassa.
Estereitä voidaan myös valmistaa aktivoimalla vastaava happo ja lopuksi antamalla reagoida halutun alkoholin kanssa.
Alifaattiset hydroksiryhmät eetteröidään inertissä 30 liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissä, tetrahydro- furaanissa mm alkyylihalogenidilla, kuten esim. kloridilla, bromidilla tai jodidilla tai alkyylitosylaatilla tet-rabutyyliammoniumvetysulfaatin ja jauhetun K0H:n läsnäollessa. Myös hydroksiyhdisteen reaktio tionyylikloridin 35 kanssa -10 - +30eC:seen lämpötilassa ja lopuksi tapahtuva β 83961 alkoholilla käsittely ovat mahdollisia.
6-asyylijohdannaisia voidaan saada esimerkiksi Friedel-Crafts-olosuhteissa antamalla reagoida happoklo-ridien kanssa Lewis-katalysaattorien läsnäollessa.
5 Happokloridit on edullisesti johdettu alifeettisis tä C2_4-karboksyylihapoista kuten esimerkiksi etikkahapos-ta, propionihaposta, voihaposta mm ja aromaattisista kar-boksyylihapoista, kuten esim. bentsoehaposta.
Näin saadut ketonit voidaan muuttaa tavanomaisilla 10 pelkistimillä, kuten esimerkiksi NaBH4:llä vastaaviksi alkoholeiksi .
Lähtöyhdisteiden valmistus on tunnettu tai voi tapahtua tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Niinpä voi esteriryhmän saippuointi tapahtua happa-15 mesti tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksises tä siten, että esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen alkalilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi meta-nolissa tai etyleeniglykolissa aina reaktioseoksen paluu-20 jäähdytyslämpötilaan saakka.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selventää keksinnön mukaisia menetelmiä.
Tarvittavia karboksyylihappoja valmistettiin seuraavasti : 25 500 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitettiin paluujäähdyt-täjän 3 tunnin ajan 5 ml:n kanssa ln-natronlipeätä ja 20 ml:n kanssa etanolia. Lopuksi saatettiin happameksi jää-etikalla, imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 400 30 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoa, jonka annettiin reagoida edelleen sen jälkeen kun oli puhdistettu hyvin fosforipentoksidilla vakuumissa.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 35 6-(1-hydroksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- il 9 83961 happo, 6-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-5 happo, 6- [ 1— (2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli] -4-metyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo, 6-( 1-isopropoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-etyylitioetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-10 lihappo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-PO, 6-(1-butoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-15 lihappo, 5- ( 1-etoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 6- (1-propoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- ( 1-metoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- 20 happo, 6- (1-metoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-( 1-hydroksibentsyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 25 6-(1-fenoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 5-(1-etoksipropyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappo.
Esimerkki 1 30 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesteri A. 25 g:aan (83 mmol) l-tosyyli-4-hydroksimetyyli-indolia 600 ml:ssa metyleenikloridia lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 72,5 g (830 mmol) mangaani-IV-35 oksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 4 tunnin ajan, 10 83961 liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Saanto 22,8 g 4-for-myyli-l-tosyyli-indolia, jp 140-145°C.
B. 22,6 g (86,7 mmol) kloorititaanitri-isopropok-sidia suspensoidaan 50 ml:aan eetteriä typpiatmosfäärissä 5 -78°C:ssa ilman kosteus poissuljettuna. Tähän lisätään ti- poittain 86,7 mmol metyylimagnesiumjodidia 90 ml:ssa eetteriä. Tulokseksi saatavaa keltaista liuosta sekoitetaan 5 minuutin ajan -78°C:ssa ja lopuksi lisätään tipoittain 20 g (66,9 mmol) 4-formyyli-l-tosyyli-indolia 150 ml:ssa ab-10 soluuttista THF:ää. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 min ajan -78°C:ssa, sekoitettiin vielä 75 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin peräjälkeen varovasti 25 ml kyllästettyä ammoniumfluoridi-liuosta ja 250 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi erotet-15 tiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa 200 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin di-isopropyylieetterin kanssa. Saanto 15 g 4-(l-hyd-roksietyyli)-l-tosyyli-indolia, jp 78-80°C.
20 C. 11,9 g:aan (37,8 mmol) 4-(1-hydroksietyyli)-l- tosyyli-indolia 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 13,3 g (85 mmol) etyylijodidia, 6,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 6,7 g (119,3 mmol) jauhettua kaliumhydroksidia peräjäl-25 keen. Liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli suodatettu piimään läpi lisättiin liuokseen uudelleen sama määrä etyylijodidia, tetrabutyyliammoniumvetysulfaat-tia ja kaliumvetyoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestiin 200 ml:11a vettä ja 30 orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla lopuksi silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä (8:2) saatiin 8,5 g 4-(l-etok-sietyyli)-l-tosyyli-indolia öljynä.
D. 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-l-tosyyli-35 indolia, 15 ml:aan etanolia suspensoituna lisättiin juuri li 11 83961 valmistettuun liuokseen, joka koostui 628 mg:sta (27 mmol) natriumia 25 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 5 kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 2 g 4-(1-etoksietyyli-indolia); käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
E. Liuos, jossa oli 15 g asetaldehydi-isopropyyli-10 imiiniä 5 ml:ssa tolueenia lisättiin 10eC:ssa liuokseen, jossa oli 2 g 4-(1-etoksietyyli-indolia) 10 ml:ssa jää-etikkaa 30 min sisällä. Sen jälkeen kun oli pidetty 36 tunnin ajan 0-5°C:ssa liuos sekoitettiin 50 ml:aan jäävet-tä. Seos uutettiin tolueenilla ja vesipitoisen faasin pH 15 saatettiin jäällä jäähdyttäen arvoon 12 2-n natronlipeäl-lä. Liuos uutettiin eetterillä, pestiin puoliksi kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja liuos haihdutettiin va-kuumissa. Raakatuotetta (2,8 g) käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
20 F. 2,8 g reaktiosta E saatua amiinia 150 ml:ssa tolueenia ja 1,3 ml nitroetikkahappoetyyliesteriä pidettiin 4 tunnin ajan 80eC:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen pestiin 0,1 N-HCl:llä ja vedellä. Liuotin tislattiin ja raakatuote (3,3 g) kromatografioitiin sili-25 kageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä. Saanto: 2,7 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propioni-happoetyyliesteriä öljynä.
G. 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä hydrattiin 30 huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa 1,25 tunnin ajan 140 ml:ssa etanolia käyttäen 4 ml Raney-nikkeliä (tyyppi B 115 Z, firma Degussa). Lopuksi liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 2,3 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.
35 H. 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3- i2 83961 (2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä liuotettiin 30 ml:aan ksylolia ja lisättiin 231 mg:aan suspensi-oitua paraformaldehydia 30 ml:ssa ksylolia. Reaktioseosta keitettiin 75 minuuttia paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen 5 haihdutettiin ja kromatografioitiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/etanolia (10:1). Saanto: 1,35 g 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.
I. 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-10 1,2,3,4-tetrahydro-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteriä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 437 mg:n kanssa rikkiä argon-atmosfäärissä 140°C:seen haude-lämpötilassa 30 minuutin ajan. Haihduttamisen jälkeen öljyinen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen 15 ensiksi heksaani/asetonia (1:1) ja lopuksi metyleeniklo ridi/etanolia (10:1). Saanto: 426 mg 5-(l-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jp 159-160°C.
Vastaavasti valmistettiin: 20 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteri, jp 161-163eC, 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, jp 155-156°C, 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-25 happoetyyliesteri, jp 185-186eC, 5-(1-etoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, jp 144-148°C, 5-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, 30 5-( 1-metoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteri, jp 127-130°C.
Esimerkki 2 5-(etoksietyyli )-4-metyyli-ö-karboliini-3-karbok-syylihappoisopropyyliesteri 35 163 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-3-karboksyyli- li is 83961 happoetyyliesteriä keitettiin paluu jäähdyttäen argonatmos-fäärissä 1 tunnin ajan 5 ml:ssa absoluuttista isopropanolia 71 mg:n kanssa titaani(IV)isopropoksidia kosteus poissuljettuna. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös 5 jaettiin 15 ml:n 2n-HCl:ää ja 15 ml:n etikkaesteriä välillä. Vesipitoista faasia ravisteltiin vielä kerran etik-kaesterin kanssa ja saatettiin alkaliseksi ammoniakilla, jolloin titaanidioksidi saostui. Myös tämä faasi uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 15 ml:11a etikkaesteriä. Orgaani-10 set faasit haihdutettiin kaikki yhteenkoottuina ja kroma-tografioitiin silikageelillä käyttäen asetoni/heksaania (1:1). Saanto 66 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 15 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happoisopropyyliesteri, 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoisopropyyliesteri, jp 153-154°C, 5- (1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-20 boksyylihappoisopropyyliesteri, 6- ( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-llhappoisopropyyliesteri, 6-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar-boksyylihappoisopropyyliesteri.
25 Esimerkki 3 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-syy1ihappo-tert-butyy1iesteri 200 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoa lämmitettiin 4 ml:ssa aminaaliesteriä 30 1,5 tunnin ajan 120“C:seen haudelämpötilassa argonatmos- fäärissä ja kosteus poissuljettuna. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen mety-leenikloridi/etanolia (10:1). Saanto 100 mg 5-(1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-tert-35 butyyliesteriä öljynä.
i4 83961
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6-(1-butoksietyyli)-B-karboli ini-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, jp 189-191°C.
Esimerkki 4 5 6- (1-hydroksietyyli) -B-karboliini-3-karboksyylihap- poetyyliesteri A. 6-asetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri 400 mg AlCl3:a suspensoitiin 10 ml:aan asetyyliklo-10 ridia 0°C:ssa ja lisättiin 600 mg B-karboliini-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä. 5 minuutin kuluttua lisättiin 600 mg ALCl3:a ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Alkoholia lisättiin ja pH säädettiin arvoon 7-8. Lisättiin 50 ml vettä ja suodatetusta seoksesta saatiin 450 mg raakatuo-15 tetta, joka kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä (1:1).
Jp 290-305°C.
Vastaavasti valmistettiin: 6-bentsoyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, jp 284-290°C, 20 6-asetyyli-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 6-(4-fluoribentsoyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, jp 283-285eC, 6-(2-f1uoribentsoyy1i)-B-karboli ini-3-karboksyylihappo-25 etyyliesteri, jp > 300°C.
B. 6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri 250 mg kohdan A tuotetta ja 150 mg NaBH4:ää sekoitettiin 30 ml:ssa metanolia 2 tunnin ajan ja tämän jäl-30 keen keitettiin 30 minuutin ajan paluujäähdyttäen. Sitten lisättiin 30 ml vettä ja liuotin haihdutettiin. Saatiin 220 mg öljyä, joka kiteytyy yön aikana. Jp 125-130°C.
Vastaavasti valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyy-35 lihappoetyyliesteri, jp 138-139°C,
II
15 83961 6-(1-hydroksibentsyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, jp 208-211°C, 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, 5 6-(1-hydroksi-O-fluorlbentsyyli)-B-karboliini-3-karbok- syylihappoetyyliestcri, jp 116-117eC, 6-(1-hydroksi-p-fluoribentsyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, jp 212°C.
Esimerkki 5 10 4-metyyli-6-(l-metoksietyyli)-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri 100 mg 4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä sekoitettiin 10 ml:n kanssa tionyylikloridia 0°C:ssa 30 minuutin ajan. Tuote 15 seostettiin lisäämällä 50 ml petrolieetteriä. Muodostu neet kiteet liuotettiin heti 10 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin seistä 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tuote seostettiin sitten lisäämällä 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sen jälkeen kun tuote oli 20 imusuodatettu ja pesty vedellä saatiin 50 mg ainetta, jäh-mettymispisteen ollessa 96-97°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 4-metyyli-6-(1-etoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyyli-25 happoetyyliesteri, jp 90-91“C, 4-metyyli-6-(l-(2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri, jp 164-165°C, 4-metyyli-6-(1-isopropoksietyyli)-B-karboliini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri, jp 86-86,5°C, 30 4-metyyli-6-(1-etyylitioetyyli)-B-karboliini-3-karboksyy- lihappoetyyliesteri, jp 171-175°C, 4-etyyli-6-( 1-etoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliesteri, 6-( 1-butoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-35 liesteri, ie 83961 6-(1-propoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri, jp 200-205°C, 6- (1-propoksietyyli) -4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, jp 224°C, 5 6-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri, 6-( 1-metoksietyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri, jp 189-190°C, 6-(1-fenoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-10 liesteri.
Ii
Claims (2)
- 5. COOR3 ΘςχΥ H H H 10 ja tämä dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä ja/tai uudelleenesteröidään esteriryhmä, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste 15 <so£r~ . H jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan Friedel-25 Crafts-olosuhteissa vastaavaksi 6-asyylijohdannaiseksi ja tämä pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka on substituoitu 6-asemassa ryhmällä CHR^H, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä; saatu yhdiste esteröidään ja haluttaessa eetteröidään vapaa hydroksiryhmä. 30 19 83961 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara i 5- eller 6-ställning substituerade β-karbolin-5 3-karboxylsyraderivat med formeln I R4 f 1 __COOR3 r5"z’ch—1 H 15 väri R3 betecknar C1.4-alkyl; R4 betecknar väte, C^-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl; Z betecknar svavel eller syre; R1 betecknar Cx.4-alkyl eller eventuellt med fluor substi-tuerad fenyl och R5 betecknar väte, fenyl, C1.4-alkyl eller 2,2,2-trifluoretyl, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln IV r5-z r1 \ / CH R I 1 COOR3 ;; έζϊΤΤ „ ΐί NH2 30 väri R1, R4 och R5 betecknar sanuna som ovan och R3 betecknar metyl eller etyl, cykliseras med paraformaldehyd eller glyoxylsyra tili en 1,2,3,4-tetrahydro-S-karbolin med formeln V 35 20 83961 r5-z r1 \ X 4 CH R
- 5. I COOR3 (o) Yi H H 10 och denna dehydrogeneras till en förening med formeln I och om sä önskas företras den fria hydroxigruppen och/ eller transesterifieras estergruppen, eller b) en förening med formeln VI 15 R4 C00H 20 ΓoT Xpn VI H väri R4 betecknar samma som ovan, acyleras under Friedel-25 Crafts-förhällanden till motsvarande 6-acylderivat och detta reduceras till en förening med formeln VI som är substituerad i 6-ställning med fruppen CHR^H, väri R1 betecknar samma som ovan; den erhällna föreningen esterifie-ras och om sä önskas företras den fria hydroxigruppen. 30 11
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI900366A FI88035C (fi) | 1985-11-13 | 1990-01-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853540653 DE3540653A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653 | 1985-11-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864618A0 FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
| FI864618A FI864618A (fi) | 1987-05-14 |
| FI83961B FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83961C true FI83961C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=6286131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864618A FI83961C (fi) | 1985-11-13 | 1986-11-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778800A (fi) |
| EP (1) | EP0222693B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0772188B2 (fi) |
| AT (1) | ATE62686T1 (fi) |
| AU (1) | AU594388B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332836C (fi) |
| DD (1) | DD254007A5 (fi) |
| DE (2) | DE3540653A1 (fi) |
| DK (1) | DK169270B1 (fi) |
| ES (1) | ES2040213T3 (fi) |
| FI (1) | FI83961C (fi) |
| GR (1) | GR3002051T3 (fi) |
| HU (1) | HU195815B (fi) |
| IE (1) | IE59343B1 (fi) |
| IL (1) | IL80619A (fi) |
| NO (1) | NO163735C (fi) |
| NZ (1) | NZ218243A (fi) |
| PT (1) | PT83725B (fi) |
| ZA (1) | ZA868630B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3730667A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Schering Ag | Neue ss-carboline |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN112939797A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540653 patent/DE3540653A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-11 DK DK538886A patent/DK169270B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 ES ES198686730187T patent/ES2040213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 DE DE8686730187T patent/DE3678797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 NZ NZ218243A patent/NZ218243A/xx unknown
- 1986-11-11 AT AT86730187T patent/ATE62686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 EP EP86730187A patent/EP0222693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 HU HU864677A patent/HU195815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 IL IL80619A patent/IL80619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522772A patent/CA1332836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 NO NO864516A patent/NO163735C/no unknown
- 1986-11-12 DD DD86296212A patent/DD254007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 PT PT83725A patent/PT83725B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 FI FI864618A patent/FI83961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 ZA ZA868630A patent/ZA868630B/xx unknown
- 1986-11-13 AU AU65169/86A patent/AU594388B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 JP JP61268798A patent/JPH0772188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 US US06/929,866 patent/US4778800A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 IE IE299586A patent/IE59343B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-05 GR GR91400602T patent/GR3002051T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE862995L (en) | 1987-05-13 |
| DD254007A5 (de) | 1988-02-10 |
| NO163735C (no) | 1990-07-11 |
| DE3540653A1 (de) | 1987-05-14 |
| ATE62686T1 (de) | 1991-05-15 |
| DK169270B1 (da) | 1994-09-26 |
| FI864618A0 (fi) | 1986-11-13 |
| FI83961B (fi) | 1991-06-14 |
| PT83725B (pt) | 1989-05-12 |
| PT83725A (de) | 1986-12-01 |
| NZ218243A (en) | 1990-03-27 |
| DK538886A (da) | 1987-05-14 |
| JPS62167779A (ja) | 1987-07-24 |
| EP0222693A2 (de) | 1987-05-20 |
| EP0222693B1 (de) | 1991-04-17 |
| JPH0772188B2 (ja) | 1995-08-02 |
| ES2040213T3 (es) | 1993-10-16 |
| CA1332836C (en) | 1994-11-01 |
| AU594388B2 (en) | 1990-03-08 |
| IE59343B1 (en) | 1994-02-09 |
| NO864516D0 (no) | 1986-11-12 |
| HUT42094A (en) | 1987-06-29 |
| DK538886D0 (da) | 1986-11-11 |
| GR3002051T3 (en) | 1992-12-30 |
| ZA868630B (en) | 1987-06-24 |
| NO163735B (no) | 1990-04-02 |
| HU195815B (en) | 1988-07-28 |
| FI864618A (fi) | 1987-05-14 |
| DE3678797D1 (de) | 1991-05-23 |
| US4778800A (en) | 1988-10-18 |
| AU6516986A (en) | 1987-05-21 |
| EP0222693A3 (en) | 1988-01-20 |
| IL80619A0 (en) | 1987-02-27 |
| IL80619A (en) | 1990-11-05 |
| NO864516L (no) | 1987-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83961C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| CA1150246A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF PREPARING THE SAME | |
| IE913732A1 (en) | Oxindole peptide antagonists | |
| JP2000503019A (ja) | 複素環縮合モルフィノイド誘導体（ｉｉ） | |
| DE3833008A1 (de) | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| IE901055L (en) | Diazepine antiallergy agents | |
| AU2003250245B2 (en) | 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives | |
| IE63189B1 (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| FI79110C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-karboxyl- och -alkoxikarbonylsubstituerade 4-metoximetyl- -karbolin -3-karboxylsyraetylesterderivat, som aer anvaendbara som psykofarmaceutiska medel. | |
| HU198046B (en) | Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| AU617775B2 (en) | Heterocyclic substituted 5,7-dihydropyrrolo (3,2-f)- benzoxazol-6-ones, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| Massa et al. | Heterocyclic system. XI. Synthesis of 1H, 4H‐pyrazolo [4, 3‐b] pyrrolizine and 2H, 4H‐pyrazolo [4, 3‐b] pyrrolizine derivatives | |
| HU201023B (en) | Process for producing condensed pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI88035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| FI85480B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara b-karbolinderivat. | |
| NZ198225A (en) | 2-or 3-aminoazacycloalkano(b)pyrazines | |
| IL95831A (en) | Process for the preparation of 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides and a number of such compounds | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| HU191597B (en) | Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances | |
| CA1166258A (en) | Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3',2':5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid | |
| FI73427B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade -karboliner anvaendbara som psykofarmaka. | |
| Tsuge et al. | Synthesis of 1‐arylacenaphtho [1, 2‐d] pyrazoles and 5, 7‐Dehydro‐5H, 7H‐benzo [b] acenaphtho [1, 2‐e]‐1, 3a, 6a‐triazapentalenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |