FI88035B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88035B FI88035B FI900366A FI900366A FI88035B FI 88035 B FI88035 B FI 88035B FI 900366 A FI900366 A FI 900366A FI 900366 A FI900366 A FI 900366A FI 88035 B FI88035 B FI 88035B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carboline
- ethyl
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC=1N=CON=1 ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 1-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC GNXQAGNUDQBQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(C=O)=C2C=C1 YMEZZGXKZZPIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=2C(C(O)C)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WWUROSFZJOLTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFLRXXBQBQELCM-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2h-oxadiazole Chemical compound CCN1NOC=C1 AFLRXXBQBQELCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC=2C(C(C)OCC)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SFECJMCFYBBVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FULLXBMFQYAKKM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethyl)-1h-indole Chemical compound CCOC(C)C1=CC=CC2=C1C=CN2 FULLXBMFQYAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- IGPWSDHSOLDMCU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)O)C=C2C2=C1C=NC(C(O)=O)=C2CC IGPWSDHSOLDMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXJJTOUCBRXBY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC JVXJJTOUCBRXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKUCFBAYUMJDW-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC SAKUCFBAYUMJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENNTWMRUKKYHT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CN=C(C(O)=O)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OC LENNTWMRUKKYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTOUECCHOJYSCT-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(1-ethoxypropyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=C2C=3C(C(CC)OCC)=CC=CC=3NC2=CN=C1C1=NC(CC)=NO1 MTOUECCHOJYSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATDXYJJMHHVQA-UHFFFAOYSA-N 6-(1-butoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 CATDXYJJMHHVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHYCCDGXRQVFJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethoxyethyl)-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(CC)=C2C3=CC(C(C)OCC)=CC=C3NC2=C1 BAHYCCDGXRQVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAXFQGRLXZJIZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethylsulfanylethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C2C3=CC(C(C)SCC)=CC=C3NC2=C1 MUAXFQGRLXZJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJALRCZCGMYNOI-UHFFFAOYSA-N 6-(1-propan-2-yloxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C3=CC(C(C)OC(C)C)=CC=C3NC2=C1 XJALRCZCGMYNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- QVFBNLDWKOIXGC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OCCC1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 Chemical compound C(C)(C)OCCC1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 QVFBNLDWKOIXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKWRZRBFMDVCZ-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1=NC=CC2=C3CC=CC=C3N=C12 Chemical compound OC(C)C1=NC=CC2=C3CC=CC=C3N=C12 AHKWRZRBFMDVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(CO)=C2C=C1 RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDQLFVQDNLQGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCCC RMDQLFVQDNLQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMAZUVDBLXYOIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-5-(1-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)OC)=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 BMAZUVDBLXYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXWDPKKVUHRIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(1-propoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCCC TVXWDPKKVUHRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVNUYAADJVPKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2C(C)OCC GVVNUYAADJVPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTRPXVCKHPMMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-ethoxypropyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C2=C1C=CC=C2C(CC)OCC ADTRPXVCKHPMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJXQLBRCFEVKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-methoxyethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)OC)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 XOJXQLBRCFEVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylethanimine Chemical compound CC=NC(C)C MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
j 8 D O 3 5 »
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliini-3-oksadiatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 86 4618 5
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen 6-karboliini-3-oksadiatsolijohdannaisten valmistamiseksi 10 r4 _
H
jossa R1 tarkoittaa C1.4-alkyyliä; 20 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trif luorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R4 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä, ja 25 R2 tarkoittaa C^-alkyyliä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne "... vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat si- ten käytettäviksi psyyken lääkkeinä.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ha vaitaan yllättävästi farmakologisessa testissä parempia psyykeen vaikuttavia ominaisuuksia verrattaessa EP-patent-tijulkaisussa 54 507 kuvattuihin A-renkaassa haarautumat-tomiin β-karboliineihin, mikä käy ilmi taulukosta 1.
2 3G035
Taulukko 1
H
10 ic50 ed50 ptz ng/ml mg/kg ED50
Ra R4 X in in (mg/kg) __vitro_vivo_ 5-CH2OC2H5 CH3 COOC2H5 0,8 1,0 >100 15 6-CH2OCH3 CH3 C00C2H5 0,45 2,0 >100
0—N
5-CH( CH3 )OC2H5 CH3 -(li 0,3 0,09 0,4 ^_JL_c2h5
20 O—N
5-CH( CzH5 )OC2H5 CH3 ~( ;| 0,4 3 0,6 N-L“C2H5
: .0 — N
5- CH( C2H5 )OC2H5 CH2OCH3 “\ || 0,2 3 0,3 25 n C2H5
O—N
;;; 6-CH(CH3)OC2H5 C2H5 _/ .j 0,7 1,1 2,3 n—L-c2h5
30 EP-161 574 0_N
: 5-CH2OCH3 CH3 —I 0,3 1,0 >30 N-J-C2H5 FI-73 427
····; 0-N
6- Br H / il 2,8 26 >100 1 i
JL
N —C2H5 3 L’ C O 3 5
On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on selvä spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiselle [R. F. Squires ja C. Braestrup, Nature (Lontoo) 266 (1977), s.
5 734]. Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini-resepto- reiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla radio-aktiivisesti merkatun flunitratsepaamin sitoutumisen es-10 tyrnistä bentsodiatsepiini-reseptoreihin.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syrjäytysaktiviteetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvoina. IC50-arvo on se konsentraatio, joka saa aikaan 3H-flunitrat-sepaamin (1,0 nM, 0 °C) spesifisen sitoutumisen 50-%:isen 15 syrjäytymisen näytteissä, joiden kokonaistilavuus on 0,55 ml esimerkiksi rottien aivokalvosuspensiota.
Syrjäytystesti suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan etuaivoa 25 millimoo-lissa KH2P04:a (pH 7,1) (5 - 10 mg kudosta/näyte) inkuboi-20 daan 40 - 60 minuutin ajan 0 °C:ssa yhdessä 3H-f lunitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 87 Ci/mmol; 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan laslfrltin läpi ja radioaktiivisuus niitataan tuikelaskurilla.
Koe toistetaan sitten, kuitenkin niin, että ennen ;·; 25 radioaktiiviseksi merkatun bentsodiatsepiinin lisäystä * · lisätään määrätty määrä tai ylimäärin yhdistettä, jonka syrjäytysaktiviteetti on määritettävissä. Saatujen arvojen ·...· perusteella voidaan sitten laskea IC50-arvo.
ED50-arvo on se annos tutkittavaa yhdistettä, joka 30 alentaa flunitratsepaamin spesifistä sitoutumista bentso-diatsepiini-reseptoriin elävissä aivoissa 50 %:illa kont-rolliarvosta.
%
In vivo-testi suoritetaan'seuraavasti:
Ryhmiin hiiriä ruiskutetaan tutkittavaa yhdistettä 35 normaalisti intraperitoneaa]lsesti eli vatsakalvon slsäl- , rc035 4 sesti eri suuruisina annoksina. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flunitratsepaamia ruiskeena laskimoon. Edelleen 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etu-aivot poistetaan Ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut.
5 radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan farmakologisessa testissä erityisesti anksio-lyyttinen eli ahdistus- ja jännitystiloja lievittävä, sekä kouristuksia ehkäisevä vaikutus.
10 Kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen tutkimiseksi tutkittiin pentyleenitetratsolilla (pentatsolilla) aikaansaatujen kouristusten laukeamista.
Pentatsolia annettiin 150 mg/kg suolahappoliuoksena (pH 2 - 3) ruiskeena ihonalaiseen kudokseen 15 - 30 minuu-15 tin kuluttua tutkittavan yhdisteen intraperitoneaalisesta annostuksesta. Tämä määrä aikaansaa nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka käsittelemättömillä eläimillä johtavat kuolemaan. Sekä kouristuksia saaneiden hiirien lukumäärä että myös 30 minuutin kuluttua pentatsolin antami-20 sesta kuolleiden hiirien lukumäärä rekisteröidään.
Taulukossa ilmoitetut ED50-arvot määritettiin Licht-field'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), ss. 99 - 103] sinä määränä antago-_ nistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä 25 kouristuksilta ja kuolemalta.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat siten käytettäviksi psyyken lääkkeinä. Yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti 30 hoidettaessa ahdistus- ja tuskatiloja, joihin liittyy depressiota, sekä hoidettaessa epilepsiaa, unihäiriöitä, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä, ja lihasjännityksen lau-‘ , keamista eli lihasrelaksaatiota nukutuksen aikana. Keksin nön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan myös 35 muistinmenetystä koskevia sekä muistia parantavia ominai- -*· suuksia.
i in O ? r
° o υ υ O J
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan II mukainen yhdiste 5 f
d1 1 COOH
H
10 jossa R1, R5, Z ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
NOH
2 S
15 R2-C
^ NH2 jossa R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, kaavan I mukaiseksi B-karboliini-3-oksadiatsolijohdannaiseksi.
20 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryhmän liittämiseksi kon- densoidaan kaavan II mukainen B-karboliinikarboksyylihappo amidokaiiml,1.1a, jonka kaava on R2-C( =N0H)NH2 25 inertissä liuottimessa, joka kiehuu yli 100 °C:ssa ja on reagoivien aineiden suhteen inertti, reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilassa. Kondensaatioreaktiossa käytettäviä sopivia liuottimia ovat esimerkiksi tolueeni ja dime-30 tyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti vapaa β-karboliini- 3-karboksyylihappo aktivoidaan sopivalla tavalla ennen kondensaatioreaktiota. Tätä varten vapaa happo voidaan muuttaa esimerkiksi seos-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi.
35 , :::035 o
Hyväksi on osoittautunut myös aktivointi imidatso-lidiksi imidatsoli/tionyylikloridilla (tai myös karbonyy-lidi-imidatsolilla) aproottisessa liuottimessa, kuten di-oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa 5 tai N-metyylipyrrolidonissa 0 - 50 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on selventää keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 10 5-(1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoetyyliesteri A) 25 g:aan (83 mmol) l-tosyyli-4-hydroksimetyyli-in-dolia 600 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 72,5 g (830 mmol) mangaani-IV- 15 oksidia. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 4 tunnin ajan, liuos suodatettiin ja haihdutettiin.
Saanto: 22,8 g 4-formyyli-l-tosyyli-indolia; sp. 140 - 145 °C.
B) 22,6 g (86,7 mmol) kloorititaanitri-isopropoksidia 20 suspendoitiin 50 ml:aan eetteriä typpiatmosfäärissä -78 "C:ssa ilman kosteus poissuljettuna. Tähän lisättiin tipoittain 86,7 mmol metyylimagnesiumjodidia 90 ml:ssa eetteriä. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 5 minuutin ajan -78 ”C:ssa Ja lopuksi lisättiin tipoittain 20 g (66,9 25 mmol) 4-formyyli-l-tosyyli-indolia 150 ml:ssa vedetöntä ;^ tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 minuut- tia -78 °C: ssa, sekoitettiin vielä 75 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin peräkkäin varovasti ! 25 ml kyllästettyä ammoniumfluoridiliuosta ja 250 ml kyl- 30 lästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin . · : ja vesipitoinen faasi uutettiin 2 kertaa 200 ml:11a etik- kaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suoda-• , tettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin isopropyy- lieetterin kanssa.
Λ f"\ ρ 7 ·: tob
Saanto: 15 g 4-(1-hydroksietyyli)-l-tosyyli-indolia; sp. 78 - 80 °C.
C) 11,9 g:aan (37,8 mmol) 4-(1-hydroksietyyli)-1-tosyyli-indolia 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 5 huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä 13,3 g (85 mmol) etyylijodidia, 6,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 6,7 g (119,3 mmol) jauhettua kaliumhydroksidia peräkkäin. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia. Sen jälkeen kun oli suodatettu piimään läpi, lisättiin liuokseen uudelleen sama 10 määrä etyylijodidia, tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja kaliumvetyoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, pestiin 200 ml:11a vettä ja orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kro-matografoimalla lopuksi silikageelillä käyttäen syklohek-15 saani/etikkaesteriä (8:2), saatiin 8,5 g 4-(1-etoksietyy-li)-1-tosyyli-indolia öljynä.
D) 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-l-tosyyli-indolia suspendoituna 15 mitään etanolia lisättiin juuri valmistettuun liuokseen, jossa oli 628 mg (27 mmol) nat- 20 riumia 25 mltssa etanolia, ja seosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. 25 Saanto: 2 g 4-(1-etoksietyyli)-indolia; käytettiin lopul-: .* liseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
E) Liuos, jossa oli 15 g asetaldehydi-isopropyyli-imiiniä 5 ml:ssa tolueenia, lisättiin 10 °C:ssa liuokseen, jossa oli 2 g 4-(1-etoksietyyli)-indolia 10 ml:ssa j ää- 30 etikkaa 30 minuutin aikana. Sen jälkeen kun oli pidetty 36 tunnin ajan 0 - 5 °C:ssa, liuos sekoitettiin 50 ml:aan jää-vettä. Seos uutettiin tolueenilla ja vesipitoisen faasin pH saatettiin 2 N natronlipeällä arvoon 12 jäillä jäähdyttäen. Liuos uutettiin eetterillä, pestiin puoliksi kylläs-35 tetyllä keittosuolaliuoksella ja liuos haihdutettiin tyh- 8 -035 jössä. Raakatuote (2,8 g) käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.
F) 2,8 g kohdasta E) saatua amiinia 150 mlrssa toluee-nia ja 1,3 ml nitroetikkahappoetyyliesteriä pidettiin 4 5 tunnin ajan 80 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen pestiin 0,1 N HClrlla ja vedellä. Liuotin tislattiin ja raakatuote (3,3 g) kromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen heksaani/etikkaesteriä.
Saanto: 2,7 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-me- 10 tyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.
G) 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä hydrattiin huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 1,25 tunnin ajan 140 ml:ssa etanolia käyttäen 4 ml Raney-nikkeliä (tyyppi B
15 115 Z; Degussa AG). Lopuksi liuos suodatettiin ja haihdu tettiin.
Saanto: 2,3 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-amino-3-me- tyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.
H) 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3- 20 (2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriäliuotettiin 30 ml:aan ksylolia ja lisättiin 231 mg:aan suspendoitua paraformaldehydiä 30 ml:ssa ksylolia. Reaktioseosta keitettiin 75 minuuttia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen -- 25 metyleenikloridi/etanolia (10:1).
Saanto: 1,35 g 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä.
: : I) 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-etoksietyyli)^-metyyli in, 3, 4-tetrahydro-fl-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-30 esteriä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 437 : mg:n kanssa rikkiä argonatmosfäärissä 140 °C:n haudelämpö- tilassa 30 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen öljyinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen ensin heksaani/asetonia (1:1) ja lopuksi metyleenikloridi/etano-35 lia (10:1).
9 UCGSS
Saanto: 426 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä; sp. 159 - 160 °C. Vastaavasti valmistettiin: 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-5 happoetyyliesteri; sp. 161 - 163 °C; 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri; sp. 155 - 156 °C; 5- (1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri; sp. 185 - 186 °C; 10 5-( 1-etoksietyyli )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoetyyliesteri; sp. 144 - 148 °C; 5-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, ja 5-(1-metoksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-15 happoetyyliesteri; sp. 127 - 130 °C.
Tarvittavia karboksyylihappoja valmistettiin seuraavasti : 500 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitettiin palautusjääh-20 dyttäen 3 tunnin ajan 5 ml:n kanssa 1 N natronlipeää ja 20 ml:n kanssa etanolia. Lopuksi tehtiin happameksi jääeti-kalla, imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 400 mg 5- (1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoa, jonka annettiin reagoida edelleen sen jälkeen, kun 25 oli kuivattu hyvin fosforipentoksidilla tyhjössä.
: . Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6- (1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-( 1-hydroksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 30 6-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 6-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 6— [ 1 — (2,2,2-trifluorietoksi )-etyyli] -4-metyyli-B-karbolii- 35 ni-3-karboksyylihappo.
10 ο τ n 7 r '' uUJ3 6-(1-isopropoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-etyylitioetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-5 po, 6-(1-butoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- (1-etoksipropyyli )-4-metyyli-S-karboliini-3-karboksyyli-happo, 5- ( 1-etoksietyyli )-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karb- 10 oksyylihappo, 6- (1-propoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- (1-metoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 6- (1-metoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-hydroksibentsyyli)-S-karboliini-3-karboksyylihappo, 15 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 6-(1-fenoksietyyli)-4-metyyli-6-karboliini-3-karboksyyli-happo ja 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karb-20 oksyylihappo.
Esimerkki 2 3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli] -5-( 1-metoksietyyli )-4-metyyll-B-karboliini -··’ 500 mg: aan 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karbo- 25 liini-3-karboksyylihappoa lisättiin 500 mg karbonyylidi- : .· imidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia huo- neen lämpötilassa ja sekoitettiin 4 tuntia tässä lämpöti-: : lassa. Lopuksi lisättiin 600 mg propionidioksiimia ja se- koitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun 30 liuotin oli haihdutettu, liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja keitettiin 4 tunnin ajan vedenerottimessa. Etikkaeste-rillä laimentamisen jälkeen ravisteltiin peräkkäin veden ja kyllästetyn keittosuolaliuoksen kanssa, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 35 silikageelillä käyttäen heksaani/asetonia (1:1) eluointi- li o u O o b aineena. Saatiin 250 mg yhdistettä; sulamispisteen ollessa 213 - 214 °C.
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli] -6-( 1-hydroksietyy-5 li-B-karboliini; sp. 220 - 231 °C, 4- [5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-β-karboliini; sp. 263 - 267 °C, 3 - [ 5 - ( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-metoksietyyli)-B-karboliini; sp. 255 - 265 °C, 10 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1- etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 172 - 176 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,3-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-[1-(2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli]-β-karboliini; sp. 140 -155 °C, 15 3-[5-(3-etyyli-l,2,3-oksadiatsol)-yyli]-4-etyyli-6-(1- etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 192 - 195 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-5-(1-etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 180 - 184 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-6-(1-butoksietyy-20 li)-β-karboliini; sp. 220 - 226 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-5-(1-etoksipropyyli)-β-karboliini; sp. 202 - 204 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol]-yyli]-4-metoksimetyyli- 5- (1-etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 175 - 178 °C, 25 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-6-(1-isopropoksi- etyyli)-β-karboliini; sp. 225 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-: isopropoksietyyli)-β-karboliini; sp. 179 - 184 °C, 3- [5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-30 etyylitioetyyli)-β-karboliini; sp. 165 - 170 °C, 5- (1-metoksietyyli)-4-etyyli-3-[5-( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol) -yyli]-β-karboliini; sp. 195 - 202 °C, 6- (1-metoksietyyli)-3-[5—(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-β-karboliini; sp. 137 - 141 °C, 12 3 3 035 6-( 1-fenoksietyyli )-4-metyy 1 i-3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadi-atsol)-yyli]-β-karboliini; sp. 150 - 160 °C, 6-( 1-hydroksibentsyyli )-3-[5-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli]-β-karboliini; sp. 124 °C, 5 6-( 1-hydroksietyyli )-4-etyyli-3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadi atsol )-yyli]-β-karboliini; sp. 174 - 177 °C, ja 5-( 1-etoksipropyyli ) -4-metoksimetyyli-3- ( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini.
Claims (6)
15 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trifluorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R4 tarkoittaa vetyä, Cj^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C,.4-alkyyliä, ja
20 R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R4 r1 ^__A^cooh 25 H jossa R1 tarkoittaa C1.4-alkyyliä;
30 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trif luorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; ja R4 tarkoittaa vetyä, C^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä, ' 35 14 : ' -» n C v·' b J vj saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on , NOH
2 S
5 R2-C Nvnh2 jossa R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä. iV' o ? Γ 15 οουύΟ Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara i 5- eller 6-ställning substituerade B-karbo- 5 lin-3-oxadiazolderivat med formeln I „4 R1 f H väri R1 betecknar C1.4-alkyl; R5 betecknar väte, C1.4-alkyl, 2,2,2-trifluoretyl eller fe-15 nyl; Z betecknar svavel eller syre; R4 betecknar väte, C^-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl, och R2 betecknar C1.4-alkyl, 20 kännetecknat därav, att en förening med formeln R4 r1 ^ X^C00H - 25 S-Z-L — • . H - väri R1 betecknar C1.4-alkyl;
30 R5 betecknar väte, C^-alkyl, 2, 2,2-trifluoretyl eller fe-nyl; Z betecknar svavel eller syre; och R4 betecknar väte, C1M-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl, bringas att reagera med en förening med formeln 35 ' - n 7 r j o U J j NOH R2-C^ ^ NH2 5 väri R2 betecknar C1.4-alkyl. i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3540653 | 1985-11-13 | ||
| DE19853540653 DE3540653A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FI864618A FI83961C (fi) | 1985-11-13 | 1986-11-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
| FI864618 | 1986-11-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900366A0 FI900366A0 (fi) | 1990-01-24 |
| FI88035B true FI88035B (fi) | 1992-12-15 |
| FI88035C FI88035C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=25837926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900366A FI88035C (fi) | 1985-11-13 | 1990-01-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI88035C (fi) |
-
1990
- 1990-01-24 FI FI900366A patent/FI88035C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI900366A0 (fi) | 1990-01-24 |
| FI88035C (fi) | 1993-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69221988T2 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Maleimide | |
| RU2134266C1 (ru) | Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1) | |
| FI92062B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja | |
| US5223625A (en) | Annelated indolo [3,2,-C]lactams | |
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| EP0077024B1 (de) | Neue Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| DE69008906T2 (de) | Antiallergische Mittel auf der Basis von Diazepin. | |
| US4950759A (en) | Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles | |
| FI83961C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| JP2012524745A (ja) | ３，３’−スピロインドリノン誘導体及び癌へのその使用 | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| HU198208B (en) | Process for production of new derivatives of beta carboline and medical compositions containg them | |
| FI90548B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5405963A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| EP0130140B1 (de) | Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (S) | |
| EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| FI79110C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-karboxyl- och -alkoxikarbonylsubstituerade 4-metoximetyl- -karbolin -3-karboxylsyraetylesterderivat, som aer anvaendbara som psykofarmaceutiska medel. | |
| FI88035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat | |
| EP0305322A2 (de) | Isoxazol-Beta-carbolin-Derivate | |
| Vanotti et al. | Synthesis of novel derivatives of 1H‐imidazo [1, 2‐b] pyrazole as potential CNS‐agents | |
| FI82245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. | |
| FI88161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat | |
| Povazanèc et al. | Synthesis and reactivity of furo [2, 3‐e] pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] diazepin‐9‐one | |
| FI73427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade -karboliner anvaendbara som psykofarmaka. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |