FI88035B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolderivat - Google Patents

Description

j 8 D O 3 5 »

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliini-3-oksadiatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 86 4618 5

Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen 6-karboliini-3-oksadiatsolijohdannaisten valmistamiseksi 10 r4 _

H

jossa R1 tarkoittaa C1.4-alkyyliä; 20 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trif luorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R4 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä, ja 25 R2 tarkoittaa C^-alkyyliä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne "... vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat si- ten käytettäviksi psyyken lääkkeinä.

30 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ha vaitaan yllättävästi farmakologisessa testissä parempia psyykeen vaikuttavia ominaisuuksia verrattaessa EP-patent-tijulkaisussa 54 507 kuvattuihin A-renkaassa haarautumat-tomiin β-karboliineihin, mikä käy ilmi taulukosta 1.

2 3G035

Taulukko 1

H

10 ic50 ed50 ptz ng/ml mg/kg ED50

Ra R4 X in in (mg/kg) __vitro_vivo_ 5-CH2OC2H5 CH3 COOC2H5 0,8 1,0 >100 15 6-CH2OCH3 CH3 C00C2H5 0,45 2,0 >100

0—N

5-CH( CH3 )OC2H5 CH3 -(li 0,3 0,09 0,4 ^_JL_c2h5

20 O—N

5-CH( CzH5 )OC2H5 CH3 ~( ;| 0,4 3 0,6 N-L“C2H5

: .0 — N

5- CH( C2H5 )OC2H5 CH2OCH3 “\ || 0,2 3 0,3 25 n C2H5

O—N

;;; 6-CH(CH3)OC2H5 C2H5 _/ .j 0,7 1,1 2,3 n—L-c2h5

30 EP-161 574 0_N

: 5-CH2OCH3 CH3 —I 0,3 1,0 >30 N-J-C2H5 FI-73 427

····; 0-N

6- Br H / il 2,8 26 >100 1 i

JL

N —C2H5 3 L’ C O 3 5

On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on selvä spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiselle [R. F. Squires ja C. Braestrup, Nature (Lontoo) 266 (1977), s.

5 734]. Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini-resepto- reiksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla radio-aktiivisesti merkatun flunitratsepaamin sitoutumisen es-10 tyrnistä bentsodiatsepiini-reseptoreihin.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syrjäytysaktiviteetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvoina. IC50-arvo on se konsentraatio, joka saa aikaan 3H-flunitrat-sepaamin (1,0 nM, 0 °C) spesifisen sitoutumisen 50-%:isen 15 syrjäytymisen näytteissä, joiden kokonaistilavuus on 0,55 ml esimerkiksi rottien aivokalvosuspensiota.

Syrjäytystesti suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan etuaivoa 25 millimoo-lissa KH2P04:a (pH 7,1) (5 - 10 mg kudosta/näyte) inkuboi-20 daan 40 - 60 minuutin ajan 0 °C:ssa yhdessä 3H-f lunitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiviteetti 87 Ci/mmol; 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan laslfrltin läpi ja radioaktiivisuus niitataan tuikelaskurilla.

Koe toistetaan sitten, kuitenkin niin, että ennen ;·; 25 radioaktiiviseksi merkatun bentsodiatsepiinin lisäystä * · lisätään määrätty määrä tai ylimäärin yhdistettä, jonka syrjäytysaktiviteetti on määritettävissä. Saatujen arvojen ·...· perusteella voidaan sitten laskea IC50-arvo.

ED50-arvo on se annos tutkittavaa yhdistettä, joka 30 alentaa flunitratsepaamin spesifistä sitoutumista bentso-diatsepiini-reseptoriin elävissä aivoissa 50 %:illa kont-rolliarvosta.

%

In vivo-testi suoritetaan'seuraavasti:

Ryhmiin hiiriä ruiskutetaan tutkittavaa yhdistettä 35 normaalisti intraperitoneaa]lsesti eli vatsakalvon slsäl- , rc035 4 sesti eri suuruisina annoksina. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flunitratsepaamia ruiskeena laskimoon. Edelleen 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etu-aivot poistetaan Ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut.

5 radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan farmakologisessa testissä erityisesti anksio-lyyttinen eli ahdistus- ja jännitystiloja lievittävä, sekä kouristuksia ehkäisevä vaikutus.

10 Kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen tutkimiseksi tutkittiin pentyleenitetratsolilla (pentatsolilla) aikaansaatujen kouristusten laukeamista.

Pentatsolia annettiin 150 mg/kg suolahappoliuoksena (pH 2 - 3) ruiskeena ihonalaiseen kudokseen 15 - 30 minuu-15 tin kuluttua tutkittavan yhdisteen intraperitoneaalisesta annostuksesta. Tämä määrä aikaansaa nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka käsittelemättömillä eläimillä johtavat kuolemaan. Sekä kouristuksia saaneiden hiirien lukumäärä että myös 30 minuutin kuluttua pentatsolin antami-20 sesta kuolleiden hiirien lukumäärä rekisteröidään.

Taulukossa ilmoitetut ED50-arvot määritettiin Licht-field'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), ss. 99 - 103] sinä määränä antago-_ nistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä 25 kouristuksilta ja kuolemalta.

Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja soveltuvat siten käytettäviksi psyyken lääkkeinä. Yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti 30 hoidettaessa ahdistus- ja tuskatiloja, joihin liittyy depressiota, sekä hoidettaessa epilepsiaa, unihäiriöitä, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä, ja lihasjännityksen lau-‘ , keamista eli lihasrelaksaatiota nukutuksen aikana. Keksin nön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaitaan myös 35 muistinmenetystä koskevia sekä muistia parantavia ominai- -*· suuksia.

i in O ? r

° o υ υ O J

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan II mukainen yhdiste 5 f

d1 1 COOH

H

10 jossa R1, R5, Z ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

NOH

2 S

15 R2-C

^ NH2 jossa R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, kaavan I mukaiseksi B-karboliini-3-oksadiatsolijohdannaiseksi.

20 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryhmän liittämiseksi kon- densoidaan kaavan II mukainen B-karboliinikarboksyylihappo amidokaiiml,1.1a, jonka kaava on R2-C( =N0H)NH2 25 inertissä liuottimessa, joka kiehuu yli 100 °C:ssa ja on reagoivien aineiden suhteen inertti, reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilassa. Kondensaatioreaktiossa käytettäviä sopivia liuottimia ovat esimerkiksi tolueeni ja dime-30 tyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti vapaa β-karboliini- 3-karboksyylihappo aktivoidaan sopivalla tavalla ennen kondensaatioreaktiota. Tätä varten vapaa happo voidaan muuttaa esimerkiksi seos-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi.

35 , :::035 o

Hyväksi on osoittautunut myös aktivointi imidatso-lidiksi imidatsoli/tionyylikloridilla (tai myös karbonyy-lidi-imidatsolilla) aproottisessa liuottimessa, kuten di-oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa 5 tai N-metyylipyrrolidonissa 0 - 50 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa.

Seuraavien esimerkkien tarkoitus on selventää keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 1 10 5-(1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoetyyliesteri A) 25 g:aan (83 mmol) l-tosyyli-4-hydroksimetyyli-in-dolia 600 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 72,5 g (830 mmol) mangaani-IV- 15 oksidia. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 4 tunnin ajan, liuos suodatettiin ja haihdutettiin.

Saanto: 22,8 g 4-formyyli-l-tosyyli-indolia; sp. 140 - 145 °C.

B) 22,6 g (86,7 mmol) kloorititaanitri-isopropoksidia 20 suspendoitiin 50 ml:aan eetteriä typpiatmosfäärissä -78 "C:ssa ilman kosteus poissuljettuna. Tähän lisättiin tipoittain 86,7 mmol metyylimagnesiumjodidia 90 ml:ssa eetteriä. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 5 minuutin ajan -78 ”C:ssa Ja lopuksi lisättiin tipoittain 20 g (66,9 25 mmol) 4-formyyli-l-tosyyli-indolia 150 ml:ssa vedetöntä ;^ tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun oli pidetty 30 minuut- tia -78 °C: ssa, sekoitettiin vielä 75 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin peräkkäin varovasti ! 25 ml kyllästettyä ammoniumfluoridiliuosta ja 250 ml kyl- 30 lästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin . · : ja vesipitoinen faasi uutettiin 2 kertaa 200 ml:11a etik- kaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suoda-• , tettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin isopropyy- lieetterin kanssa.

Λ f"\ ρ 7 ·: tob

Saanto: 15 g 4-(1-hydroksietyyli)-l-tosyyli-indolia; sp. 78 - 80 °C.

C) 11,9 g:aan (37,8 mmol) 4-(1-hydroksietyyli)-1-tosyyli-indolia 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 5 huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä 13,3 g (85 mmol) etyylijodidia, 6,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 6,7 g (119,3 mmol) jauhettua kaliumhydroksidia peräkkäin. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia. Sen jälkeen kun oli suodatettu piimään läpi, lisättiin liuokseen uudelleen sama 10 määrä etyylijodidia, tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja kaliumvetyoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, pestiin 200 ml:11a vettä ja orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kro-matografoimalla lopuksi silikageelillä käyttäen syklohek-15 saani/etikkaesteriä (8:2), saatiin 8,5 g 4-(1-etoksietyy-li)-1-tosyyli-indolia öljynä.

D) 3,75 g (10,9 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-l-tosyyli-indolia suspendoituna 15 mitään etanolia lisättiin juuri valmistettuun liuokseen, jossa oli 628 mg (27 mmol) nat- 20 riumia 25 mltssa etanolia, ja seosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. 25 Saanto: 2 g 4-(1-etoksietyyli)-indolia; käytettiin lopul-: .* liseen reaktioon ilman eri puhdistusta.

E) Liuos, jossa oli 15 g asetaldehydi-isopropyyli-imiiniä 5 ml:ssa tolueenia, lisättiin 10 °C:ssa liuokseen, jossa oli 2 g 4-(1-etoksietyyli)-indolia 10 ml:ssa j ää- 30 etikkaa 30 minuutin aikana. Sen jälkeen kun oli pidetty 36 tunnin ajan 0 - 5 °C:ssa, liuos sekoitettiin 50 ml:aan jää-vettä. Seos uutettiin tolueenilla ja vesipitoisen faasin pH saatettiin 2 N natronlipeällä arvoon 12 jäillä jäähdyttäen. Liuos uutettiin eetterillä, pestiin puoliksi kylläs-35 tetyllä keittosuolaliuoksella ja liuos haihdutettiin tyh- 8 -035 jössä. Raakatuote (2,8 g) käytettiin lopulliseen reaktioon ilman eri puhdistusta.

F) 2,8 g kohdasta E) saatua amiinia 150 mlrssa toluee-nia ja 1,3 ml nitroetikkahappoetyyliesteriä pidettiin 4 5 tunnin ajan 80 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen pestiin 0,1 N HClrlla ja vedellä. Liuotin tislattiin ja raakatuote (3,3 g) kromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen heksaani/etikkaesteriä.

Saanto: 2,7 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-me- 10 tyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.

G) 2,65 g (7,6 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-nitro-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriä hydrattiin huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 1,25 tunnin ajan 140 ml:ssa etanolia käyttäen 4 ml Raney-nikkeliä (tyyppi B

15 115 Z; Degussa AG). Lopuksi liuos suodatettiin ja haihdu tettiin.

Saanto: 2,3 g 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3-(2-amino-3-me- tyyli)-propionihappoetyyliesteriä öljynä.

H) 2,17 g (6,82 mmol) 4-(1-etoksietyyli)-indoli-3- 20 (2-amino-3-metyyli)-propionihappoetyyliesteriäliuotettiin 30 ml:aan ksylolia ja lisättiin 231 mg:aan suspendoitua paraformaldehydiä 30 ml:ssa ksylolia. Reaktioseosta keitettiin 75 minuuttia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen -- 25 metyleenikloridi/etanolia (10:1).

Saanto: 1,35 g 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä.

: : I) 2,25 g (6,8 mmol) 5-(1-etoksietyyli)^-metyyli in, 3, 4-tetrahydro-fl-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-30 esteriä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 437 : mg:n kanssa rikkiä argonatmosfäärissä 140 °C:n haudelämpö- tilassa 30 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen öljyinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen ensin heksaani/asetonia (1:1) ja lopuksi metyleenikloridi/etano-35 lia (10:1).

9 UCGSS

Saanto: 426 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä; sp. 159 - 160 °C. Vastaavasti valmistettiin: 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-5 happoetyyliesteri; sp. 161 - 163 °C; 5-( 1-propoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri; sp. 155 - 156 °C; 5- (1-etoksipropyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri; sp. 185 - 186 °C; 10 5-( 1-etoksietyyli )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoetyyliesteri; sp. 144 - 148 °C; 5-(1-propoksietyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, ja 5-(1-metoksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-15 happoetyyliesteri; sp. 127 - 130 °C.

Tarvittavia karboksyylihappoja valmistettiin seuraavasti : 500 mg 5-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitettiin palautusjääh-20 dyttäen 3 tunnin ajan 5 ml:n kanssa 1 N natronlipeää ja 20 ml:n kanssa etanolia. Lopuksi tehtiin happameksi jääeti-kalla, imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 400 mg 5- (1-etoksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoa, jonka annettiin reagoida edelleen sen jälkeen, kun 25 oli kuivattu hyvin fosforipentoksidilla tyhjössä.

: . Vastaavalla tavalla valmistettiin: 6- (1-hydroksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-( 1-hydroksietyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 30 6-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 6-(1-etoksietyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 6— [ 1 — (2,2,2-trifluorietoksi )-etyyli] -4-metyyli-B-karbolii- 35 ni-3-karboksyylihappo.

10 ο τ n 7 r '' uUJ3 6-(1-isopropoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-etyylitioetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyy-lihappo, 6-( 1-etoksietyyli )-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-5 po, 6-(1-butoksietyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- (1-etoksipropyyli )-4-metyyli-S-karboliini-3-karboksyyli-happo, 5- ( 1-etoksietyyli )-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karb- 10 oksyylihappo, 6- (1-propoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 5- (1-metoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 6- (1-metoksietyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(1-hydroksibentsyyli)-S-karboliini-3-karboksyylihappo, 15 6-(1-hydroksietyyli)-4-etyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- happo, 6-(1-fenoksietyyli)-4-metyyli-6-karboliini-3-karboksyyli-happo ja 5-( 1-etoksipropyyli )-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karb-20 oksyylihappo.

Esimerkki 2 3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli] -5-( 1-metoksietyyli )-4-metyyll-B-karboliini -··’ 500 mg: aan 5-(1-metoksietyyli)-4-metyyli-B-karbo- 25 liini-3-karboksyylihappoa lisättiin 500 mg karbonyylidi- : .· imidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia huo- neen lämpötilassa ja sekoitettiin 4 tuntia tässä lämpöti-: : lassa. Lopuksi lisättiin 600 mg propionidioksiimia ja se- koitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun 30 liuotin oli haihdutettu, liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja keitettiin 4 tunnin ajan vedenerottimessa. Etikkaeste-rillä laimentamisen jälkeen ravisteltiin peräkkäin veden ja kyllästetyn keittosuolaliuoksen kanssa, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 35 silikageelillä käyttäen heksaani/asetonia (1:1) eluointi- li o u O o b aineena. Saatiin 250 mg yhdistettä; sulamispisteen ollessa 213 - 214 °C.

Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli] -6-( 1-hydroksietyy-5 li-B-karboliini; sp. 220 - 231 °C, 4- [5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-hydroksietyyli)-β-karboliini; sp. 263 - 267 °C, 3 - [ 5 - ( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-metoksietyyli)-B-karboliini; sp. 255 - 265 °C, 10 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1- etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 172 - 176 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,3-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-[1-(2,2,2-trifluorietoksi)-etyyli]-β-karboliini; sp. 140 -155 °C, 15 3-[5-(3-etyyli-l,2,3-oksadiatsol)-yyli]-4-etyyli-6-(1- etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 192 - 195 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-5-(1-etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 180 - 184 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-6-(1-butoksietyy-20 li)-β-karboliini; sp. 220 - 226 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-5-(1-etoksipropyyli)-β-karboliini; sp. 202 - 204 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol]-yyli]-4-metoksimetyyli- 5- (1-etoksietyyli)-β-karboliini; sp. 175 - 178 °C, 25 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-6-(1-isopropoksi- etyyli)-β-karboliini; sp. 225 °C, 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-: isopropoksietyyli)-β-karboliini; sp. 179 - 184 °C, 3- [5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metyyli-6-(1-30 etyylitioetyyli)-β-karboliini; sp. 165 - 170 °C, 5- (1-metoksietyyli)-4-etyyli-3-[5-( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol) -yyli]-β-karboliini; sp. 195 - 202 °C, 6- (1-metoksietyyli)-3-[5—(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-β-karboliini; sp. 137 - 141 °C, 12 3 3 035 6-( 1-fenoksietyyli )-4-metyy 1 i-3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadi-atsol)-yyli]-β-karboliini; sp. 150 - 160 °C, 6-( 1-hydroksibentsyyli )-3-[5-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol )-yyli]-β-karboliini; sp. 124 °C, 5 6-( 1-hydroksietyyli )-4-etyyli-3- [5-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadi atsol )-yyli]-β-karboliini; sp. 174 - 177 °C, ja 5-( 1-etoksipropyyli ) -4-metoksimetyyli-3- ( 3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini.

Claims (6)

15 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trifluorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; R4 tarkoittaa vetyä, Cj^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C,.4-alkyyliä, ja

20 R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R4 r1 ^__A^cooh 25 H jossa R1 tarkoittaa C1.4-alkyyliä;

30 R5 tarkoittaa vetyä, C1.4-alkyyliä, 2,2,2-trif luorietyyliä tai fenyyliä; Z tarkoittaa rikkiä tai happea; ja R4 tarkoittaa vetyä, C^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-C1.4-alkyyliä, ' 35 14 : ' -» n C v·' b J vj saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on , NOH

2 S

5 R2-C Nvnh2 jossa R2 tarkoittaa C1.4-alkyyliä. iV' o ? Γ 15 οουύΟ Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara i 5- eller 6-ställning substituerade B-karbo- 5 lin-3-oxadiazolderivat med formeln I „4 R1 f H väri R1 betecknar C1.4-alkyl; R5 betecknar väte, C1.4-alkyl, 2,2,2-trifluoretyl eller fe-15 nyl; Z betecknar svavel eller syre; R4 betecknar väte, C^-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl, och R2 betecknar C1.4-alkyl, 20 kännetecknat därav, att en förening med formeln R4 r1 ^ X^C00H - 25 S-Z-L — • . H - väri R1 betecknar C1.4-alkyl;

30 R5 betecknar väte, C^-alkyl, 2, 2,2-trifluoretyl eller fe-nyl; Z betecknar svavel eller syre; och R4 betecknar väte, C1M-alkyl eller C1.4-alkoxi-C1.4-alkyl, bringas att reagera med en förening med formeln 35 ' - n 7 r j o U J j NOH R2-C^ ^ NH2 5 väri R2 betecknar C1.4-alkyl. i