FI92062B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja Download PDFInfo
- Publication number
- FI92062B FI92062B FI875235A FI875235A FI92062B FI 92062 B FI92062 B FI 92062B FI 875235 A FI875235 A FI 875235A FI 875235 A FI875235 A FI 875235A FI 92062 B FI92062 B FI 92062B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- carbazol
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- ANKLBFCHWILVER-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4a-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound N1C(=NC=C1)CC1CCC(C2C3=CC=CC=C3N=C12)=O ANKLBFCHWILVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- ZRIRTEMBXFFOGF-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound N1C=NC(CC2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C ZRIRTEMBXFFOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- OTQDHZWCXNUYMF-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=NC(CC2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C OTQDHZWCXNUYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 1-methylcarbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C(C)C=CC2=O VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=C(CCl)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(C(O)=O)C(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFZXENHYIJZGA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3CCCC(=O)C3=NC2=C1 ZBFZXENHYIJZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NYSAYNQXNRWMAK-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCC1CC1=CN=CN1 NYSAYNQXNRWMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMSDKHVTABCQP-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound CC1=C(CC2C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)=O)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXMSDKHVTABCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBCXYXZTBYQKQN-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1CC(OC)=CC(=O)C1CC1=C(C)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 VBCXYXZTBYQKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECQYYYQPMTFRO-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-1-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-3H-carbazol-4-one Chemical compound CC1=C(N=CN1)CC1=CCC(C=2C3=CC=CC=C3N(C1=2)C)=O PECQYYYQPMTFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOVPMGHQFRSIT-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,4-dihydro-1h-carbazol-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CC(=O)CC2 WLOVPMGHQFRSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMLDVCZVGCXWBY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)C=C1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C2C1=O Chemical compound CC1=C(N=CN1)C=C1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C2C1=O SMLDVCZVGCXWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXLJXODIBIQEY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)CC1CCC=2NC3=CC=CC=C3C=2C1 Chemical compound CC1=C(N=CN1)CC1CCC=2NC3=CC=CC=C3C=2C1 PRXLJXODIBIQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical compound [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N mercury(1+) Chemical class [Hg+] SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
92062
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrahydro(imidazolyl-metyl)-4H-karbazol-4-oner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja, joilla on kaava (I)
O
. I | (i) .I1 jossa Im on imidatsolyyliryhmä, jonka kaava on: _^R‘ =yf Νγ»»3 Cal R2 R2 « R1 on vetyatomi, C1_4alkyyli, C3_galkynyyli tai fenyyli-¢^,331-kyyli, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta, vetyatomi tai 01-4-a1kyy1i ryhmä, tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja tai solvaatte-ja.
Keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä, jotka vaikuttavat sen tyyppisiin 5-hydroksitryptamiini (5-HT)-reseptoreihin, jotka sijaitsevat primääristen tuojahermostojen terminaaleil-, la.
2 92062
Jo aikaisemmin on kuvattu yhdisteitä, joilla on antagonistinen aktiivisuus sen tyyppisissä "neuronaalisissa" 5-HT-resepto-reissa, jotka sijaitsevat primäärisissä tuojahermoissa.
Siten esimerkiksi julkaistussa UK-patenttijulkaisussa 215381A ja julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 191562 on kuvattu tetrahydrokarbatsoloneja, joiden yleiskaava on o R,v_ CXXT t R1 jossa R1 on vetyatomi tai Cj^Qalkyyli-, C3_7sykloalkyyli-, C3_7-sykloalkyyliC1_4alkyyli-, C3.6alkenyyli-, C3_10alkynyyli-, fenyyli- tai fenyyliC1.3alkyyliryhmä ja yksi ryhmistä R2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli-, C3_7sykloalkyyli-, C2_6al-kenyyli- tai fenyyliC1_3alkyyliryhmä ja molemmat muut ryhmät, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C1_galkyyliryhmää.
Olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan edellä kuvatuista yhdisteistä ja jotka ovat tehokkaita 5-hydroksitryptamiinin vaikutuksen antagonisteja 5-HT "neuronaalisissa" reseptoreissa.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut happoadditiosuolat, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, alkyyli- tai aryy-lisulfonaatit (esimerkiksi metaanisulfonaatit tai p-tolueeni-sulfonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraatit, sukkinaatit, 3 92062 t tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Solvaatit voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
Kaavassa (I) *:llä merkitty hiiliatomi A on asymmetrinen ja se voi olla R- tai S-konfiguraatiossa. Lisäksi substituenttien R1, R2, R3 ja R4 laadusta riippuen muualla molekyylissä voi olla optisen ja geometrisen isometrian keskuksia. Keksintö kattaa yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien niiden raseemiset seokset, ja kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden geometriset isomeerit.
Yleiskaavassa (I) voivat alkyyliryhmät R1, R2, R3 ja R4 olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia aikyyliryhmiä, joista esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, prop-2-yyli, butyyli, but-2-yyli tai 2-metyyliprop-2-yyli. Alkynyyliryhmä voi olla esimerkiksi prop-2-ynyyli- tai okt-2-ynyyliryhmä.
Huomattakoon, että kun R1 on C2_6alkynyyliryhmä, kolmoissidos ei voi olla typpiatomin vieressä.
Fenyyli C1_3alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai 3-fenyylipropyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräs hyvänä pidetty luokka on yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi tai C^-jalkyyli (esimerkiksi metyyli), C3_4alkynyyli- (esimerkiksi prop-2-ynyyli), fenyyli-C1_2alkyyli- (esimerkiksi bentsyyli).
Toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R2 on vetyatomi tai C1_3alkyyli- (esimerkiksi metyy-. li)-ryhmä, vieläkin mieluummin vetyatomi.
Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R3 on vetyatomi tai C-^alkyyli- (esimerkiksi metyyli)-ryhmä. Kaikkein parhaiten R4 on metyyliryhmä.
4 92062
Vielä toisessa hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokassa R4 on vetyatomi tai C1_3alkyyli- (esimerkiksi metyyli)-ryhmä. Kaikkein parhaiten R4 on metyyliryhmä.
Eräässä hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä R1 on vetyatomi tai C1_3alkyyli-, C3_4alkynyyli-, fenyyli C1_2alkyyliryhmä; R2 ja R3 tarkoittavat kukin vetyatomia; ja R4 on vetyatomi tai C1_3alkyyliryhmä.
Erityisen hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä R1 on vetyatomi tai metyyli-, prop-2-ynyyli-, tai bent syy li ryhmä; R2 ja R3 tarkoittavat kukin vetyatomia; R4 on metyyliryhmä.
Hyvänä pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 1.2.3.9- tetrahydro-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli] -4H-karbatsol-4-oni; 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -9-(2-propynyyli)-4H-karbatsol-4-oni.
Eräs erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukainen yhdiste on 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit) .
Tämän yhdisteen hyvänä pidettyjä muotoja ovat hydrokloridi ja maleaatti. Eräs selityksen hyvänä pidetty muoto on hydroklori-dimonohydraatti.
Huomattakoon, että keksintö ulottuu keksinnön mukaisten yhdisteiden muihin fysiologisesti hyväksyttäviin vastineisiin, so. fysiologisesti hyväksyttäviin yhdisteisiin, jotka muuntuvat in vivo kaavan (I) mukaiseksi emäyhdisteeksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja reaktioille, jotka 5-HT indusoi rotasta eristetyssä vagus-hermopreparaatissa. Ne toimivat siten "neuronaali- 5 92062 sen" 5-HT-reseptorityypin, joka sijaitsee primäärisissä nouta-jahermoissa, tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja. Tämän tyyppisiä reseptoreita kutsutaan nykyään 5-HT2-reseptoreiksi. Tällaisia reseptoreita on mukana myös keskushermostojärjestelmässä. 5-hydroksitryptamiinia esiintyy laajalti keskushermosto järjestelmän neuronalisissa radoissa, ja näiden 5-HT-pitois-ten ratojen häiriön tiedetään muuttavan käyttäytymisoireisto-ja, kuten mielialaa, psykomotorista aktiivisuutta, ruokahalua ja muistia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat 5-hydroksit-ryptamiinin vaikutuksen vastaisesti 5-HT3-reseptoreissa, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin psykoottiset taudit (esimerkiksi skitsofrenia ja mania), tuskaisuus; ja pahoinvointi ja oksentaminen, erityisesti kun nämä liittyvät syövän kemoterapiaan ja radioterapiaan. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä vatsasalpauksen hoidossa; ruoansulatuskanavan toimintahäiriön oireiden, joita esimerkiksi esiintyy ruoansulatushäiriössä, itsesulatushaavaumassa, takaisinvuoto-ruokatorven tulehduksessa, ilmavaivoissa ja ärsyyntyvän suolen syndroomassa, hoidossa; migreenin hoidossa; ja kivun hoidossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa riippuvuutta lääkkeistä ja väärinkäytetyistä aineista, , depressiota ja tylsistymistä ja muita kognitiivisia tauteja.
Vastoin kuin eräiden edellä olevien tilojen lääkehoidoissa ei keksinnön mukaisten yhdisteiden voida odottaa aiheuttavan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, koska ne ovat erittäin selektiivisiä 5-HT3-reseptoreiden suhteen. Siten esimerkiksi neurolepti-* silla lääkkeillä voi olla ekstrapyramidaalisia vaikutuksia, kuten hidasta dyskinesiaa, ja bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa riippuvuutta.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet voidaan formuloida oraalista, bukkaalista, parenteraalista, rektaalista tai transdermaa- 92062 e lista antamista varten tai muotoon, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insulfatoimalla (joko suun tai nenän kautta) .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annos, joka ehdotetaan annettavaksi ihmiselle (paino noin 70 kg), on 0,001 - 100 mg, esimerkiksi 0,01 - 50 mg, mieluummin 0,1 - 20 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohti, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä. Annos riippuu antamistavasta ja hoidettavasta tilasta. Huomattakoon, että annostukseen voi olla tarpeen tehdä rutiininomaisia muutoksia riippuen potilaan iästä ja painosta sekä hoidettavan tilan vakavuudesta.
Keksinnön erään osan mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja tai solvaatteja valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleis-menetelmillä. Seuraavassa kuvauksessa tarkoittavat ryhmät R1, R2, R3 ja R4 ja Im samaa kuin yleiskaavassa (I) ellei toisin ole mainittu.
Ensimmäisessä yleismenetelmässä (A) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on muu kuin Cj.galkynyyliryhmä, valmistamiseksi, hydrogenoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste
O
,ii> R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä vetyä jalometallikatalyytin (esimerkiksi palladium, Raney-nikkeli, platina tai rhodium) läsnäollessa. Katalyytti voi olla tuettu esimerkiksi hiilelle, alumiini- * 7 92062 oksidille tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää homogeenista katalyyttiä, kuten tris(trifenyylifosfiini)rhodiumkloridia. Hydraus suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli tai etanoli), eetterissä (esimerkiksi dioksaani), halogenoidussa hiilivedyssä (esimerkiksi dikloori-metaani) tai esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti) tai niiden seoksessa ja lämpötilavälillä -20 - 100°C, mieluummin 0 - 50°C:ssa.
Yleismenetelmässä (B) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste
O
Οζύ R1 jossa R1 on edellä määritelty, tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen LCH2-Im (V) jossa Im on edellä määritelty ja L on poistuva ryhmä, kuten kloori, tai sen suojatun johdoksen kanssa emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät. Sopiviin emäksiin kuuluvat alkalimetallihydridit (esimerkiksi natrium- tai kaliumhydri-di), alkalimetallialkoksidit (esimerkiksi kalium-t-butoksidi) tai aikaiimetalliamidit (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliami-di). Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertis-sä liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofu-raani), substituoidussa amidissa (esimerkiksi dimetyyliform- . · 8 92062 amidi) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni) lämpotilavälillä -80 - 50°C.
Yleismenetelmä (C) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste
OnCX1" <vi) R1 jossa R1 ja Im on edellä määritelty, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmät.
Hapetusmenetelmä voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Reagenssit ja reaktio-olosuhteet tulisi valita siten, että ne eivät saa aikaan indoliosan tai muiden funktionaalisten ryhmien hapettumista. Hapetusprosessi suoritetaan siten mieluummin käyttämällä heikkoa hapetinta.
Sopiviin hapettimiin kuuluvat kinonit veden läsnäollessa (esimerkiksi 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinoni), seleenidioksidi, serium (IV)-hapettimet (esimerkiksi serium(IV)ammoniumnitraatti) ja kromi (VI)-hapettimet (esimerkiksi kromihapon liuos asetonissa, esimerkiksi Jones'in reagenssi tai kromitrioksidi pyri-diinissä).
Sopivat liuottimet voidaan valita ketoneista (esimerkiksi asetoni tai butanoni), eettereistä (esimerkiksi tetrahydrofu-raani tai dioksaani), amideista (esimerkiksi dimetyyliform-amidi), alkoholeista (esimerkiksi metanoli), hiilivedyistä (esimerkiksi bentseeni tai tolueeni), halogenoiduista hiili- . . · 9 92062 vedyistä (esimerkiksi dikloorimetaani) ja vedestä tai niiden seoksista.
Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -70 ··· +50°C. Huomattakoon, että hapettimen valinta vaikuttaa hyvänä pidettyyn reaktiolämpötilaan.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja ne muodostavat osan keksinnöstä.
Yleismenetelmässä (D) syklisoidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste
R1 H
jossa R1 ja Im on edellä määritelty, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmät.
Huomattakoon, että kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vastaavassa enoli-hydratsoni-tautomeerisessä muodossa.
Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä mediumissa happokatalyytin läsnäollessa. Kun käytetään vesipitoista mediumia, tämä voi olla vesi tai vesipitoinen orgaaninen liuotin, kuten vesipitoinen alkoholi (esimerkiksi meta-noli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoinen eetteri (esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani) sekä tällainen . liuottimien seokset ja happokatalyytti voi olla esimerkiksi epäorgaaninen happo, kuten väkevä suolahappo tai rikkihappo. (Eräissä tapauksissa myös happokatalyytti voi toimia reak-tioliuottimena). Vedettömässä reaktiomediumissa, joka voi . » 10 92062 sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esimerkiksi joita on kuvattu edellä), karboksyylihappoja (esimerkiksi etikkahappo) tai estereitä (esimerkiksi etyyliasetaatti), happokatalyytti on yleensä Lewis'in happo, kuten booritri-fluoridi, sinkkikloridi tai magnesiumkloridi. Syklisointireak-tio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 20 - 200°C, mieluummin 50 - 125°C:ssa.
Menetelmä voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa polyfosfaatties-terin läsnäollessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, mieluummin halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, dikloorimetaania, dikloori-etaania, diklooridifluorimetaania tai niiden seoksia. Polyfos-faattiesteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosfo-ripentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: 'Reagents for Organic Synthesis', (Fieser ja Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Menetelmän (D) eräässä erityisessä suoritusmuodossa voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa suoraan saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste: | (viii) tai sen suola reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen: 0 (IX) 11 92062 a tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä sopivia olosuhteita, kuten edellä on kuvattu, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät. Tässä erityisessä suoritusmuodossa voidaan kaavan (VII) mukaiset yhdisteet eristää välituotteina.
Kaavan (IX) mukainen suojattu johdos voi olla esimerkiksi yhdiste, jossa toinen tai molemmat karbonyyliryhmät on suojattu (esimerkiksi enolieetterinä). Huomattakoon, että kun käytetään kaavan (IX) mukaista yhdistettä, jossa karbonyyliryhmä 3-asemassa on suojattu, voi olla tarpeen poistaa suojaryhmä, jotta reaktio kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuisi. Suojauksen poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten jäljempänä on kuvattu. Haluttaessa voidaan suojauksen poisto suorittaa in situ.
Menetelmässä (E) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muuntaa tavanomaisilla tekniikoilla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tällaisiin tavanomaisiin tekniikoihin kuuluvat hydraus, alkylointi, asylointi ja hapon katalysoima lohkaiseminen käyttämällä tarvittaessa suojausta ja suojauksen poistoa.
Näin voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on 01-4-alkyyli-, C3_galkynyyli- tai fenyyliC1_3-alkyyliryhmä tai yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä R2 ja R3 on C1_4alkyyli-ryhmä, valmistaa alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R1, R2 ja R3 on vetyatomi.
Yleismenetelmän (E) mukainen nimitys 'alkylointi' sisältää siten myös muiden ryhmien, kuten sykloalkyyli-, alkenyyli- tai fenalkyyliryhmien liittämisen.
Edellä olevat alkylointireaktiot voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa alkylointiainetta valittuna kaavan R9Z mukaisista yhdisteitä, jossa R9 on C1_4alkyyli-, C3_galkynyyli- tai fenyyli-C1_3alkyyliryhmä, ja Z on poistuva atomi tai -ryhmä, kuten 12 92062 * halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi), asyyliok-siryhmä (esimerkiksi trifluoriasetyylioksi tai asetoksi) tai sulfonyylioksiryhmä (esimerkiksi trifluorimetaanisulfonyyli-oksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai metaanisulfonyylioksi); tai kaavan (R9)2S04 mukainen sulfaatti.
Alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten substituoidussa amidissa (esimerkiksi dimetyyliformamidi), eetterissä (esimerkiksi tet-rahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni), mieluummin emäksen läsnäollessa. Sopiviin emäksiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallihydridit (esimerkiksi nat-riumhydridi), alkalimetalliamidit (esimerkiksi natriumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi), aikaiimetailikarbonaatit (esimerkiksi natriumkarbonaatti) tai alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natrium- tai kaliummetoksidi, -etoksidi tai t-butoksidi) . Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa välillä -80 - 100°C, mieluummin -80 - 50°C.
Huomattakoon, että edellä olevissa transformaatioissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseessä olevan yhdisteen molekyylissä olevat mahdolliset arat ryhmät, jotta voitaisiin välttää ei-toivotut sivureaktiot. Esimerkiksi voi olla tarpeen suojata ketoryhmä, esimerkiksi ketaalina tai tioketaalina tai enolieetterinä.
Tarpeen voi olla myös suojata karbatsoloni- ja/tai imidatsoli-typpiatomit, esimerkiksi aryylimetyyli- (esimerkiksi bentsyyli tai trityyli), alkyyli- (esimerkiksi t-butyyli), alkoksimetyy-li- (esimerkiksi metoksimetyyli), asyyli (esimerkiksi bentsyy-lioksikarbonyyli) tai sulfonyyli (esimerkiksi N,N-dimetyyli-aminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli-ryhmällä.
Suojauksen poisto voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia tekniikoita, joita on esimerkiksi kuvattu Theodora W. Grene'n teoksessa 'Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley and Sons, 1981).
13 92062
Esimerkiksi ketaali-, kuten alkyleeniketaaliryhmä, voidaan poistaa käsittelemällä mineraalihapolla, kuten suolahapolla. Tioketaaliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä elohopea(I)-suolalla (esimerkiksi elohopeakloridi) sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa. Enolieetteri voidaan hydrolysoida vesipitoisen hapon (esimerkiksi laimea rikkihappo tai suolahappo) läsnäollessa. Aryylimetyyli N-suojaryhmä voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin (esimerkiksi palladium/hiili) läsnäollessa ja trityyliryhmä voidaan lohkaista happohydrolyy-sin avulla (esimerkiksi käyttämällä laimeaa suolahappoa tai etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhmä voidaan poistaa käyttämällä Lewisin happoa, kuten booritribromidia. Asyyliryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla happamissa tai emäksisissä olosuhteissa (esimerkiksi käyttämällä bromivetyä tai natriumhydroksi-dia). Sulfonyyliryhmä voidaan poistaa alkalisen hydrolyysin avulla. Aryylimetyyli OH-suojaryhmä voidaan lohkaista happamissa olosuhteissa (esimerkiksi laimealla etikkahapolla, bromivetyhapolla tai booritribromidilla) tai hydrogenolysoimalla katalyytin läsnäollessa, esimerkiksi palladium/hiili).
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa dehydratoimalla yhdiste, jonka kaava (XII) on
O OH
R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Dehydratointi voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi käyttämällä orgaanista happoa tai mine- 14 92062 raalihappoa (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, metaanisul-fonihappo, trifluorietikkahappo tai suolahappo) sopivassa liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) , alkoholissa (esimerkiksi metanoli) tai jääetikassa, lämpötilassa välillä 0 - 100°C.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa suoraan saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste: 0 _/k | | (III) R1 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: OHC - Im (IV) tai sen suojatun johdoksen kanssa emäksen, kuten alkalimetal-liamidin (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi) läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetra-hydrofuraani). Sen jälkeen suoritetaan dehydratointi in situ käyttämällä edellä kuvattuja sopivia olosuhteita, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaus. Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan eristää välituotteina tässä reaktiossa.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kondensoi-malla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suojatun johdoksen kanssa emäksen, kuten alkalimetalliamidin (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi) läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani).
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä tai menetelmillä, jotka ovat analogisia Oikawa'n 15 92062 ja Yonemitsu'n kuvaaminen menetelmien kanssa, J. Ora. Chem.. 1977, 41, 1213.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla vastaava kaavan (XI) mukainen hydroksimetyyli-imidatsoli HOCH2-Im (XI) tai sen suojattu johdos hapettimellä, kuten mangaanidioksidilla.
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa L on halogeeniatomi, voidaan saada saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan halogenointiaineen, kuten tionyyli-kloridin tai fosforitrihalogenidin (esimerkiksi fosforitriklo-ridi) kanssa. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa L on asyylioksiryhmä tai sulfonyylioksiryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointi- tai sulfonylointiaineen, kuten anhydridin tai sulfonyylihalogenidin (esimerkiksi metaanisulfonyylikloridi) läsnäollessa, valinnaisesti emäksen (esimerkiksi trietyy-liamiini tai pyridiini) läsnäollessa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi . saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa. Siten kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa A on vetyatomi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan hydridipelkistimen, kuten di-iso-butyylialumiinihydridin tai nariumboorihydridin kanssa. Kun käytetään di-isobutyylialumiinihydridiä, voi olla tarpeen tehdä reaktion jälkeen ylimääräinen hydrausvaihe. Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä (esimerkiksi, kuten on kuvattu menetelmässä (A).
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola » 16 92062 reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa ja lämpötilassa, esimerkiksi 20 - 100°C.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan sopivan 1,3-diketonin tai sen suojatun johdoksen kanssa edellä menetelmän (B) yhteydessä mainituissa olosuhteissa.
Kaavojen (VIII) ja (XI) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla menetelmillä.
Kun keksinnön mukainen yhdiste halutaan eristää suolana, esimerkiksi fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, tämä voidaan saada aikaan saattamalla vapaassa muodossa oleva kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon, jota on mieluummin ekvivalentti määrä, kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi etanoli tai metanoli), vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti) tai eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani).
Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen suoloista mukaan lukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäisiä enantiomeerejä voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esimerkiksi raseeminen seos) tavanomaisin keinoin, kuten optisesti aktii-visen erotushapon avulla; kts. esim. 'Stereochemistry of Carbon Compounds' E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) ja 'Tables of Resolving Agents' S.H. Wilen.
Esimerkkejä optisesti aktiivisista erotushapoista, joita voidaan käyttää muodostamaan suoloja raseemisten yhdisteiden » 17 92062 kanssa, ovat orgaanisten karboksyyli-sulfonihappojen, kuten viinihapon, di-p-toluoyyliviinihapon, kamforisulfonihapon ja maitohapon (R)- ja (S)-muodot. Saatu isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktiokiteyttämällä diaste-reoisomeereiksi ja haluttaessa voidaan haluttu optisesti aktiivinen isomeeri muuntaa vapaaksi emäkseksi.
Menetelmiä, joita edellä on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, voidaan käyttää valmistussekvenssin viimeisenä vaiheena. Samoja yleismenetelmiä voidaan käyttää liittämään halutut ryhmät välivaiheessa muodostettaessa haluttu yhdiste vaiheittain, ja huomattakoon, että tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä voidaan näitä yleismenetelmiä yhdistää eri tavoin. Reaktioiden järjestys monivaiheisissa menetelmissä tulisi luonnollisesti valita siten, että käytetyt reaktio-olosuhteet eivät vaikuta molekyylin niihin ryhmiin, jotka halutaan lopputuotteeseen.
Keksintöä on edelleen havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla. Kaikki lämpötilat ovat °C. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin silikalla ja flash-pylväskromatografia (FCC) ja lyhyen tien pylväskromatografia (SPCC) suoritettiin silikalla (vastaavasti Merck 9385 ja Merck 7747). Kromatografiässä käytetty liuotinsysteemi A on dikloorimetaani:etanoli:0,88 ammoniakkiliuos. 1N-NMR-spektrit saatiin taajuudella 250 MHz (integraatio, monikerrat); monikertojen selitykset: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, m = multipletti, br = leveä. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraavia lyhennyksiä käytetään: THF - tetrahydrofuraani; DMF - dimetyyliformamidi; IMS - metyloitu teollisuussprii.
« Välituote 1 5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsoli-4-metanoli
Trifenyylikloorimetaanin (13,1 g) liuos kuivassa dimetyyli-. formamidissa (80 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana » 18 92062 4- metyyli-5-imidatsoiimetanoii-hydrokloridin (7,0 g) ja tri-etyyliamiinin (9,52 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa dime-tyyliformamidissa (75 ml) huoneen lämpötilassa typen alla ja sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia. Suspensio kaadettiin jäille (600 ml), sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine (12,0 g) hierrettiin kaksi kertaa asetonin (2 x 250 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8,4 g), TLC (systeemi A 94,5:5:0,5) Rf 0,19.
Välituote 2 5- metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsoli-4-karboksaldehv-di 5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli-4-metanolin (4,0 g), mangaanidioksidin (aktivoitu) (40 g) ja dioksaanin (225 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin kuumalla kloroformilla (11). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (4,0 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti eluoimalla kloroformilla. Saatu kiinteä aine hierrettiin heksaanin kanssa (noin 50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,99 g), sp. 184 - 188° (haj.).
Välituote 3 1.2.3.9-tetrahvdro-3- rhvdroksi Γ5-metyyli-1- (trifenwlimetw-li) -lH-imidatsol-4-wlilmetvvlil -9-metwli-4H-karbatsol-4-oni n-butyylilitiumia (1,57M; 1,08 ml) lisättiin -78°:ssa typen alla ja samalla sekoittaen di-isopropyyliamiinin (0,24 ml) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (7 ml) ja sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia. Liuos jäähdytettiin -78°:een ja lisättiin kanyylin kautta 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oniin (282 mg) -78°:ssa typen alla samalla sekoittaen. Seosta pidettiin 1 tunti -78°:ssa ja tämän jälkeen 1 tunti 0°:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -78°:een ja käsiteltiin välituotteella 2 (500 mg) tetrahydrofuraanissa (6 ml). Seosta . pidettiin 4 tuntia -78°:ssa, minkä jälkeen sen annettiin * » 19 92062 lämmetä 23°:een ja sekoitettiin 14 tuntia. Saatu kiinteä aine (reaktioseos oli haihtunut) jäähdytettiin -78°:een, käsiteltiin tetrahydrofuraanilla (10 ml) ja tämän jälkeen etikkaha-polla (1 ml), lämmitettiin 0°:een ja kaadettiin vesipitoiseen kyllästettyyn natriumbikarbonaattiin (50 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 60 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin SPCCrlla eluoimalla systeemillä A (967:30:3), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (280 mg), sp. 141 - 147°C.
Välituote 4 1.2.3.9-tetrahvdro-3- f (5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H-imidatsol-4-wli) metvvlil -4H-karbatsol-4-oni
Trifenyylikloorimetaanin (4,2 g) liuos kuivassa dimetyyliform-amidissa (40 ml) lisättiin tipoittain l,2,3,9-tetrahydro-3-[ (5-metyyli-lE-imidatsol-4-yyli)metyyli] -4H-karbatsol-4-onin (3,5 g) ja trietyyliamiinin (1,75 ml) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (35 ml) typen alla. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (noin 9 g). Tämä puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,57 g) vaahtona, TLC (systeemi A 200:10:1) Rf 0,32.
Välituote 5 4- (kloorimetwli) -5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidat- soli
Tionyylikloridin (1,3 ml) liuos kuivassa dikloorimetaanissa » (10 ml) lisättiin 5 minuutin aikana 5-metyyli-l-(trifenyyli-metyyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli (5,0 g) sekoitettuun suspensioon dikloorimetaanin (100 ml) ja kuivan dimetyyliformamidin (2 ml) seoksessa 0°:ssa 30 minuuttia ja pestiin peräkkäin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (2 x 50 ml), vedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tvhiössä alle 40°:ssa.
» 20 92062
Saatu öljy (5 g) liuotettiin eetteriin (100 ml) ja saatu liuos suodatettiin silikakerroksen läpi, joka vielä eluoitiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin alle 40°:ssa vaahdoksi, joka hierrettiin kylmän heksaanin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,2 g) kiinteänä aineena, sp. 133 - 135°C.
Välituote 6 3-metoksi-6- Γ r5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -lH-imidatsol-4-vvlil metvvlil-2-svkloheksen-l-oni n-butyylilitiumia (1,58M heksaanissa; 21 ml) lisättiin -78°:-ssa typen alla di-isopropyyliamiinin (4,6 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja liuosta sekoitettiin tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja liuosta sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia. Liuos jäähdytettiin -78°:een ja lisättiin sekoittaen ja typen alla 3-metoksi-2-sykloheksen-l-onin (3,4 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) -78°:ssa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti -78°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -78°:een ja lisättiin tipoittain ja typen alla sekoittaen 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (10 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia -78°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, käsiteltiin 8-pro-senttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (400 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu öljy (noin 13 g) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillä A (967:30:3), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,28 g), sp. 145 - 148°.
Välituote 7 ·* 1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ i5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H- imidatsol-4-vvlil metvvlil -9- (fenwlimetwli) -4H-karbatsol-4-oni 1,2,3,9-tetrahydro-3-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-. imidatsol-4-yyli]metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos 21 92062 kuivassa dimetyyliformamidissa (3 ml) lisättiin tipoittain natriumhydridin (73-prosenttinen dispersio öljyssä; 38 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) typen alla. 20 minuutin kuluttua lisättiin bentsyylibromidia (0,14 ml) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (noin 850 mg), joka puhdistettiin FCC:llä (kolonni tehty etyyliasetaatti :heksaani:trietyyliamiini 79:20:1-seoksessa) eluoi-malla etyyliasetaattirheksaani (4:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (265 mg) kiinteänä aineena, sp. 78 - 80°.
Välituote 8 1.2.3.9- tetrahvdro-3- Γ f5-metwli-l- (trifenwlimetwli) -1H-imidatsol-4-wlil metwlil -9- (2-propvnwli) -4H-karbatsol-4-oni
Propargyylibromidia (0,086 ml) lisättiin 1,2,3,9-tetrahydro-3-[ [5-metyyli-l- (trifenyylimetyyli) -lH-imidatsol-4-yyli]metyyli] -4H-karbatsol-4-onin (500 mg) ja kaliumkarbonaatin (265 mg) suspensioon asetonissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin typen alla 60 tuntia. Lisättiin lisää propargyylibromidia (0,086 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja sen jälkeen refluksoitiin 6 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml) . Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kumimainen aine (650 mg) puhdistettiin FCC:lla (kolonni tehty etyyliasetaatti :heksaani:trietyyliamiini 80:19:1-seoksessa) eluoimalla etyyliasetaattirheksaani (4:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (95 mg) vaahtona, TLC Et3N-impregnoidussa Sio2:ssa (etyyliasetaattirheksaani 4:1) Rf 0,30.
Välituote 9 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsolimaleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] - 9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (0,5 g) suspensio kuivassa » 22 92062 dikloorimetaanissa (150 ml) -57°:ssa typen alla käsiteltiin di-isobutyylialumiinihydridin liuoksella (1,0M sykloheksaanis-sa; 6 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia lämmittäen 5°:ssa. Lisättiin metanolia (5 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen suodatettiin. Gelatiinimainen sakka pestiin vielä dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (noin 0,55 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (95:5:0,5), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (198 mg) . Tämän kiinteän aineen (175 mg) seos etanolissa (15 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa esipelkistetyn 10 % palla-dium/hiilen sekoitetulla suspensiolla (50-prosenttinen vesi-tahna; 20 mg) etanolissa (10 ml) 4 tuntia. Seos suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt kumimainen aines jaettiin 0,2N suolahapon (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml, heitetään pois) kesken. Hapan kerros tehtiin emäksiseksi (2N natriumhydroksidi) ja uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml) . Nämä jälkimmäiset kloroformikerrokset kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu kumimainen aine (155 mg) liuotettiin dikloorimetaanirmetanoli (1:1)-seokseen (15 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (65 mg) liuoksella metanolissa (0,3 ml) . Väke-vöimällä tvhjössä noin 2 mlrksi ja laimentamalla kuivalla eetterillä saatiin otsikkoyhdiste (176 mg) kiinteänä aineena, sp. 175 - 179°C (haj.).
Välituote 10 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ5-metyyli-lH-imidatsol-4-vvli)metvleenil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1,2,3,9-tetrahydro-3- [hydroksi [5-metyyli-l - (trifenyylimetyy-li) -lH-imidatsol-4-yyli]metyyli] -9-metyyli-4S-karbatsol-4- ·’ onin (2,70 g) liuos jääetikassa (100 ml) käsiteltiin p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatilla (10,80 g) ja sekoitettua liuosta refluksoitiin 4 tuntia. Jäähdytetty tumma liuos haihdutettiin, käsiteltiin vesipitoisella kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 250 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdu- · 23 92062 tettiin ja puhdistettiin SPCC:lla. Eluoimalla systeemillä A (978:20:2 -> 945:50:5) saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs vaaleankeltaisen ruskeana kiinteänä aineena (488 mg). Vapaan emäksen (87 mg) kuuma liuos etanolissa (noin 16 ml) käsiteltiin maleiinihapon (38 mg) kuumalla liuoksella etanolissa (1 ml). Jäähdytettäessä saatu sakka otettiin talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (81 mg) , sp. 205 - 209°C Analyysi, saatu: C 65,1; H 5,2; N 10,2; C18H17^3°' C4^4°4 · lask. : C 64,9; H 5,2; N 10,3 % Välituote 11 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metvleenil -4H-karbatsol-4-oni
Litiumdi-isopropyyliamidi-mono (t et rahydrof uraania) (1,5M sykloheksaanissa; 45 ml) lisättiin tipoittain 1,2,3,9-tetra-hydro-4H-karbatsol-4-onin (5,0 g) kylmään (-70°) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml) typen alla. Liuosta sekoitettiin 1 tunti -70°:ssa, minkä jälkeen lisättiin välituotetta 2 (10 g) ja seoksen annettiin nousta huoneen lämpötilaan 3 tunnin kuluessa. Sen jälkeen se jäähdytettiin -70°:een ja lisättiin etikkahappoa (80 ml) ja tämän jälkeen p-toluee-nisulfonihappoa (51,4 g). Saatua liuosta kuumennettiin refluk-soiden 20 tuntia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin 8-prosenttisella bikarbonaattiliuoksella (2 1) » ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 1 1) . Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kumimainen aine (noin 20,8 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,2 g), TLC (systeemi A 100:10:1) Rf 0,35.
1H-NMR (d4-metanoli) δ 2,39 (3H,s), 3,09 (2H,t), 3,50 ί· (2H, lev.) , 7,15-7,25 (2H,m) , 7,33-7,43 (lH,m) , 7,53 (lH,lev.), 7,69 (1Ή,s), 8,10-8,18 (lH,m) .»· 24 92062 Välituote 12 1.2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-3- f (lH-imidatsol-4-wli) metv-leenil -4H-karbatsol-4-oni
Di-isopropyyliamiinin (1,54 ml) liuos kuivassa tetrahydrofu-raanissa (20 ml) -78°:ssa käsiteltiin tipoittain n-butyylili-tiumilla (1,32M heksaanissa; 8,3 ml). Seoksen annettiin lämmetä 0°:een ja sen jälkeen se jäähdytettiin -78°teen. Tämän jälkeen se lisättiin 3 minuutin aikana 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-3-onia (2,0 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (80 ml) -78°:ssa. Saatua suspensiota sekoitettiin sen jälkeen -78°:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen käsiteltiin 1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli-4-kar-boksaldehydillä (3,72 g). Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia samalla, kun sen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen se jäähdytettiin -78°:een ja sammutettiin etikkahapolla (2 ml). Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (600 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin vaahdoksi. Tämän vaahdon ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (18 g) liuosta etikkahapon (25 ml) ja kuivan tetrahydrofuraanin (150 ml) seoksessa kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Jäähdytetty seos lisättiin varovasti 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (650 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,42 g), sp. 225-232°.
Analyysi, saatu: C 73,3; H 5,6; N 14,7; - C17H15N30, lask.: C 73,6; H 5,5; N 15,1 %
Esimerkki 1 25 92062 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3-Γ(5-metyyli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-t(5-metyyli-lH-imidatsol-4- yyli)metyleeni]-4H-karbatsol-4-onin (3,50 g) liuos dimetyyli-formamidissa (85 ml) ja etanolissa (50 ml) lisättiin esipel-kistettyyn 10 % palladiumoksidi-hiilen (3,4 g) suspensioon etanolissa (50 ml) ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa, kunnes vedynkulutus lakkasi (270 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös adsorboitiin metanolista (170 ml) SPCC-silikalle ja vietiin FCC-kolonniin. Otsikkoyhdisteen vapaa emäs saatiin gradient-tieluoimalla systeemillä A (967:30:3 -> 912:80:8) kiinteänä aineena (2,32 g). Osa tästä kiinteästä aineesta (500 mg) kuumassa etanolissa (15 ml) käsiteltiin kuumalla maleiiniha-pon (224 mg) liuoksella etanolissa (2 ml) ja jäähdytettäessä saatu sakka otettiin talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (415 mg), sp. 130,5-137°, TLC (systeemi A 200:10:1) Rf 0,30. Analyysi, saatu: C 63,2; H 5,5; N 9,7; C18H19N3°-C4H4°4 0/33H2O, lask.: C 63,6; H 5,7; N 10,1 %
Vesimääritys, saatu: 1,55 w/w H20 0,33 mol.
^H-NMR (dg-DMSO) 5 1,8-1,98 (lH,m) , 2,1-2,25 (lH,m) , 2,25 (3H,s), 2,68-2,84 (2H,m), 2,85-3,3 (3H,m), 3,75 (3H,s), 6,0 (2H,s-maleaatti), 7,18-7,32 (2H,m), 7,57 (lH,lev.), 8,03 (1H,lev). 8,88 (lH,s).
Esimerkki 2 • : 1.2.3.9-tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-l-H-imidatsol-4-wli) -metyy li! -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyleeni] -4H-karbatsol-4-onin (5,2 g) liuos etanolissa (100 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa käyttä- 26 92062 raällä esipelkistetyn 10 % palladiumoksidi/hiilikatalyytin (50-prosenttinen vesitahna, 1,0 g) sekoitettua suspensiota etanolissa (30 ml) 4,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy (noin 5 g) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdisteen vapaa emäs (3,96 g) öljynä. Näyte (400 mg) liuotettiin etanoliin (4 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (170 mg) liuoksella etanolissa (1,25 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin (5 x 25 ml) kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (555 mg). Tämä kiinteä aine (noin 500 mg) liuotettiin kuumaan metanoliin (5 ml) ja lisättiin etyyliasetaattia. Liuos väkevöitiin 10 ml:ksi ja annettiin jäähtyä. 1 tunnin kuluttua otettiin saostunut sakka talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (314 mg), sp. 160-162°. Vesianalyysi, saatu: 0,36 % w/w = 0,06 mol H20 Analyysi, saatu: C 63,3; H 5,3; N 10,2; C17H17N3°-C4H4°4 0/06H2O, lask.: C 63,6; H 5,4; N 10,6 %
Esimerkki 3 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(lH-imidatsol-4-yyli)mety-leeni]-4H-karbatsol-4-onin (1,37 g) liuos etanolissa (100 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 10 % palladium/hiilikatalyytillä (50-prosenttinen vesitahna; 130 mg). Noin 30 minuutin kuluttua muodostui sakkaa ja sakka liuotettiin uudelleen lisäämällä tetrahydrofuraania (noin 30 ml). Seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos käsiteltiin maleiinihapolla (569 mg) ja saatu liuos haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoiin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatu otsikkoyhdiste (1,35 g), sp. 175-177°.
Analyysi, saatu: C 64,2; H 5,5; N 10,6; C17H17N3°" C4H4°4 lask.: C 63,8; H 5,4; N 10,6 %
Esimerkki 4 27 92062 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (l-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni-maleaattia (600 mg) käsiteltiin 8-prosent-tisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (70 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu vaahto (483 mg) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (25 ml) 5°:ssa ja käsiteltiin natriumhydridillä (73-prosenttinen dispersio öljyssä; 59 mg) . Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 5°:ssa ja käsiteltiin metyylijodidilla (0,95 ml). Liuosta sekoitettiin vielä 1 tunti ja käsiteltiin 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (10 ml). Suspensio laimennettiin vedellä (120 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 40 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (641 mg), joka puhdistettiin FCCrlla. Gradienttieluoimalla systeemillä A (100:3:0,3 100:10:1) saatiin vanha 432 mg), joka puhdistettiin suuren suorituskyvyn nestekromatografiällä (HPLC) (Spherisorb 5 sw kolonni 25 cm x 20 mm) eluoimalla kloroformi rheksaani .-metanoli :vesi 200:80 :15:1-seoksella 20 ml/min., jolloin saatiin, ensimmäisenä eluaattina UV-aktii-vinen komponentti, joka on öljy (100 mg). Tämän öljyn ja maleiinihapon (44 mg) liuos etanolissa (15 ml) kiinteänä aineena, sp. 138-141°, TLC (systeemi A 100:10:1) Rf 0,4.
Esimerkki 5 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (l-metwli-lH-imidatsol-5-vvli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Eluoimalla edelleen esimerkin 4 HLPLC-kolonni saatiin kiinteätä ainetta (50 mg). Tämän kiinteän aineen ja maleiinihapon (30 mg) liuos etanolissa (10 ml) haihdutettiin kuiviin, joi- « 28 92062 loin saatiin otsikkoyhdiste (70 mg), sp. 122-125°, TLC (systeemi A 100:10:1) Rf 0,4.
Esimerkki 6 1.2.3.9- tetrahvdro-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metyyli) - 9- (fenvvlimetwli) -4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-9-(fenyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-onin (240 ml) liuosta etikkahapon (7 ml), veden (7 ml) ja tetrahydrofuraanin (7 ml) seoksessa kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos kaadettiin kaliumkarbonaatin kyllästettyyn liuokseen (40 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (256 mg) SPCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (99 mg).
Tämä liuotettiin etanoliin (3 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (33 mg) liuoksella etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (128 mg), sp. 142-144°. Vesianalyysi, saatu: 0,27 % w/w = 0,07 mol H20
Analyysi, saatu: C 68,7; H 5,6; N 8,5; C24H23N3°*C4H4°4 °/°7H20' lask.: C 69,1; H 5,6; N 8,6 %
Esimerkki 7 suoritettiin esimerkin 6 mukaisesti sopivasta suojatusta välituotteesta.
Esimerkki 7 1.2.3.9- tetrahvdro-3- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metyyli) - 9-(2-propvnwli)-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Poistamalla suojaus 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-9-(2-propynyyli)-4H-karbatsol-4-onista (90 mg) ja puhdistamalla FCCrlla saatiin 29 92062 otsikkoyhdisteen vapaa emäs (30 mg) . Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (40 mg), sp. 189-191°.
Vesianalyysi, saatu: 1,4 % w/w = 0,34 mol H20
Analyysi, saatu: C 65,0; H 5,4; N 9,1; C20H19N3°·C4H4°4 * 0'34H20.0.125C2H5OH, lask.: C 65,4; H 5,5; N 9,4 %
Esimerkki 8 (E) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-vvli) metvleenil -4H-karbatsol-4-oni-metaanisulfonaatti
Litiumdi-isopropyyliamidia (n-butyylilitiumista, 1,55M hek-saanista; (57,3 ml) ja di-isopropyyliamiinia (11,64 ml) tetra-hydrofuraanissa (45 ml) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana -5°:ssa ja typen alla 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (15 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydro-furaanissa (510 ml) . 45 minuutin kuluttua lisättiin välituote 2 (26,5 g) yhdellä kertaa ja saatua liuosta sekoitettiin -5 - 5°:ssa 1,75 tuntia. Liuos käsiteltiin etikkahapolla alle 20°:ssa ja sekoitettiin yksi tunti. Lisättiin metaanisulfoni-happoa (34 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluk-soiden 16 tuntia. Saatu suspensio jäähdytettiin 5°:een, sekoitettiin alle 5°:ssa yksi tunti ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Tuote pestiin tetrahydrofuraanilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin tvhiössä 50°-.ssa. Saatu kiinteä aine (28,5 g) kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikkovh-diste (17 g), sp. 264,5-267°.
Analyysi, saatu: C 54,5; H 5,3; N 9,75; C18H17N3°.1.4CH403S lask.: C 54,7; H 5,35; N 9,9 %
Esimerkki 9 30 92062 ) 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-yvli)metwli1 -4H-karbatsol-4-oni (E)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[ (5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]-4H-karbatsol-4-oni-metaanisulfonaatin (10 g) liuos metanolin (150 ml) ja trietyyliamiinin (3,6 ml) seoksessa lisättiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa esipelkistetyn 10 % palladiumoksidi/hiilikatalyytin (vesipitoinen tahna; 1 g) suspensiolla metanolissa (10 ml). Sen jälkeen seos suodatettiin, väkevöitiin noin 100 mlrksi ja kuumennettiin refluksoituvaksi. Lisättiin vettä (50 ml) ja liuos jäähdytettiin 0°:een. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (noin 50 ml) ja kuivattiin tvh-iössä noin 50°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,80 g). Tämän aineen 1H-NMR ja TLC sopivat yhteen esimerkin 1 tuotteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkki 10 1.2.3.9- tetrahvdro-3- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metyyli] - 9-metwli-4H-karbatsol-4-oni-hvdrokloridi-monohvdraatti 1.2.3.9- tetrahydro-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] - 9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (20 g) suspensio IMS:ssa (200 ml) kuumennettiin kiehuvaksi ja lisättiin 2N suolahappoa (50 ml). Saadun liuoksen annettiin jäähtyä 20°:een, saatua suspensiota sekoitettiin yksi tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin 4°:een 2 tunniksi. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 55°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (20,8 g), sp. 290° (haj.).
Analyysi, saatu: C 62,1; H 6,25; N 12,05; Cl 9,85; C18H19N3°-HC1-H20' lask: c 62,5; H 6,4; N 12,15; Cl 10,25 %
Esimerkki 11 31 92062 ( + ) -1.2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-vvli) metyyli-4H-karbatsol-4-oni ( + ) -1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos lämpimässä metanolissa (30 ml) käsiteltiin (+)-2,3-bis-[[(4-metyylifenyy-li)karbonyyli]oksi]butaanidionihapon (690 mg) liuoksella metanolissa (10 ml) ja liuoksen annettiin seistä 3 päivää 0°:ssa. Sen jälkeen se suodatettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin haluttu suola (195 mg) , sp. 146-148°. Osa tästä suolasta (186 mg) suspendoitiin veteen (10 ml) ja lisättiin kaliumkar-bonaattiliuosta (1 g 15 ml:ssa vettä) ja seos uutettiin di-kloorimetaanilla (2 x 40 ml) . Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä/ jolloin jäljelle jäi otsikko-yhdiste (79,2 mg) kiinteänä aineena, sp. 230-232°, 20 [ex] = +49,7° (c = 0,41 %, CHC1,) .
D J
Esimerkki 12 (-) -1.2.3.9-tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-vvli) metvvlil -4H-karbatsol-4-oni (±) -1# 2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [ ((5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) liuos lämpimässä metanolissa (30 ml) käsiteltiin (-)-2,3-bis-[[(4-metyylifenyy-li) karbonyyli] oksi]butaanidionihapon (690 mg) liuoksella metanolissa (10 ml) ja liuoksen annettiin seistä 3 päivää 0°:ssa. Sen jälkeen se suodatettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin haluttu suola (162 mg) , sp. 147-149°. Tämä suspendoitiin veteen (15 ml) ja lisättiin kaliumkarbonaattiliuosta (l g 10 ml:ssa vettä) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyh~iössä.
32 92062 ft jolloin jäljelle jäi otsikkoyhdiste (72,5 mg) kiinteänä aineena, sp. 230-232°, 20 [a] = -48,4° (c = 0,44 %, CHCl,).
D J
Esimerkki 13 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metyvli-3-[(5-metwli-lH-imidatsol-4-vvli)metvvlil-4H-karbatsol-4-oni Välituotteen 4 (190 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin tipoittain natriumhydridin (52-prosenttinen dispersio öljyssä; 20 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (0,4 ml) typen alla. 15 minuutin kuluttua lisättiin jodimetaania (0,027 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Lisättiin vettä (20 ml) ja suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (noin 300 mg), joka liuotettiin tetrahydrofuraanin (4 ml) , etikkahapon (4 ml) ja veden (4 ml) seokseen ja kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Seos kaadettiin kyllästettyyn kaliumkarbonaattiliuokseen (20 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml) . Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puolikiinteä aine (noin 255 mg) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (7 mg). Tämän aineen 1H-NMR ja TLC olivat yhdenmukaisia esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 14 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-• vvli)metvvlil -4H-karbatsol-4-oni n-butyylilitiumia (1,45M heksaanissa; 2,07 ml) lisättiin tipoittain di-isopropyyliamiinin (0,42 ml) kylmään (-70°) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) typen alla. Liuoksen annettiin lämmetä 0°:een 30 minuutin 33 92062 aikana, jäähdytettiin -70°:een ja lisättiin 1,2,3,9-tetrahyd-ro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-onin (500 mg) kylmään (-70°) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) typen alla. Lisättiin heksametyylifosforiamidia (0,44 ml) ja seoksen annettiin lämmetä 0°:een tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin -70°:een ja lisättiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (936 mg) suspensio kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) ja seoksen annettiin lämmetä noin 20°:een 2,5 tunnin aikana. Sitä sekoitettiin vielä 18 tuntia, kaadettiin 8-prosenttiseen natriumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puoli-kiinteä aine käsiteltiin etikkahapon (10 ml), veden (10 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seoksella ja kuumennettiin refluk-soiden 1,5 tuntia. Liuos kaadettiin kyllästettyyn kaliumkar-bonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (noin 1,8 g) puhdistettiin SPCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (17 mg). Tämän aineen 1H-NMR ja TLC vastasivat esimerkin 1 tuotteelle saatuja arvoja.
Esimerkki 15 1.2.3.9- tetrahvdro-9-metwli-3- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -4H-karbatsol-4-oni 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsolimaleaatti (37 mg) jaettiin 2N bi-karbonaatin (10 ml) ja kloroformin (3 x 15 ml) kesken. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset kerrokset haihdutettiin. Saatu vapaa emäs (26 mg) liuotettiin 10-prosenttiseen vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (4 ml) -10°:ssa typen alla. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain 2,3-dikloori-5,6-di-syano-1,4-bentsokinonin (49 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (1,6 ml) ja reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°:een 3 tunnin aikana. Liuos haihdutettiin tvh~iössä ja puhdistettiin FCC-eluoimalla systeemillä A (94,5:5:0,5), jolloin saatiin
otsikkoyhdiste (10 mg) kiinteänä aineena. Tämän aineen 1H-NMR
ja TLC vastasivat esimerkin 1 tuotteelle saatuja arvoja.
34 92062 »
Esimerkki 16 1.2.3.9-tetrahvdro-3- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 - 9-metwli-4H-karbatsol-4-oni 3-metoksi-6-[(5-metyyli-1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-sykloheksen-l-oni (203 mg) käsiteltiin veden (5 ml) ja 2N suolahapon (0,45 ml) seoksella ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 18 tuntia.
1-metyyli-l-fenyylihydratsiinia (0,05 ml) lisättiin tipoittain ja sekoittamista jatkettiin 7 tuntia. Lisättiin lisää 1-metyy-li-l-fenyylihydratsiinia (0,05 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 5 päivää. Suspensio kaadettiin 5-prosent-tiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (noin 240 mg), joka puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (189:10:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (55 mg). Osa tästä kiinteästä aineesta (40 mg) kuumennettiin 85°:ssa sulatetun sinkki-kloridin (415 mg) kanssa jääetikassa (3 ml) 5 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin 2N vesipitoiseen natriumhydroksi-diin (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu öljy (noin 20 mg) puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (89:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5 mg). Tämän aineen 1N-NMR ja TLC vastasivat esimerkin 1 tuotteelle saatuja arvoj a.
Claims (5)
- 35 92062
- 1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja, joilla on kaava (I) O —Ν'1' (I) R1 jossa Im on imidatsolyyliryhmä, jonka kaava on: f R4 y p4 -i=r3 tai -n=r R3 R3 R2 R2 R1 on vetyatomi, C1_4alkyyli, C3_6alkynyyli tai fenyyliC^-j-alkyyli, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta, vetyatomi tai ^.4-a 1 kyy 1 i ryhmä, tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja tai solvaatte-ja, tunnettu siitä, että: (A) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on muu kuin C3_6-alkynyyliryhmä, valmistamiseksi, hydrogenoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 36 92062 O (II) R1 tai sen suojattu johdos, (B) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste O ^—lii (III) R1 jossa R1 on edellä määritelty, tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen ? LCH2-Im (V) jossa Im on edellä määritelty ja L on poistuva ryhmä, kuten kloori, tai sen suojatun johdoksen kanssa emäksen läsnäollessa, tai (C) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste t ΠπΤ” i i 37 92062 jossa R1 ja Im on edellä määritelty, tai sen suola tai suojattu johdos, tai (D) syklisoidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste O arA“ R1 ! jossa R1 ja Im on edellä määritelty, tai sen suola tai suojattu johdos, tai (E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C1_4alkyyli, C3.6alkynyyli tai fenyyliC1_3alkyyli, tai yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R2 ja R1 on C1_4alkyyli, alkyloi-daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R1 R2 ja R1 on vetyatomi tai sen suojattu johdannainen, ja tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät edellä saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeerien seoksena, valinnaisesti erotetaan seos niin, että saadaan haluttu enantiomeeri; ja/tai kun kaavan (I) mukainen yhdiste on vapaana emäksenä, tämä vapaa emäs muunnetaan valinnaisesti suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [ (5-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli) metyyli] -4H-karbatsol-4-onia ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4- 38 92062 yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia hydrokloridisuolana, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi-monohydraattia, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (+)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 39 92062
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868628473A GB8628473D0 (en) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Chemical compounds |
| GB8628473 | 1986-11-28 | ||
| GB8726537 | 1987-11-12 | ||
| GB878726537A GB8726537D0 (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | Tricyclic ketones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875235A0 FI875235A0 (fi) | 1987-11-27 |
| FI875235A FI875235A (fi) | 1988-05-29 |
| FI92062B true FI92062B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92062C FI92062C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=26291603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875235A FI92062C (fi) | 1986-11-28 | 1987-11-27 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822881A (fi) |
| AT (1) | AT396933B (fi) |
| AU (1) | AU605805B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001004A4 (fi) |
| CA (1) | CA1326032C (fi) |
| CH (1) | CH676120A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ404591A3 (fi) |
| DE (1) | DE3740352A1 (fi) |
| DK (1) | DK169675B1 (fi) |
| ES (1) | ES2008360A6 (fi) |
| FI (1) | FI92062C (fi) |
| FR (1) | FR2611366B1 (fi) |
| GB (1) | GB2202530B (fi) |
| GR (1) | GR871809B (fi) |
| HK (1) | HK51591A (fi) |
| IE (1) | IE61510B1 (fi) |
| IL (1) | IL84635A (fi) |
| IT (1) | IT1211936B (fi) |
| NL (1) | NL8702851A (fi) |
| NO (1) | NO172581C (fi) |
| NZ (1) | NZ222725A (fi) |
| PH (1) | PH30436A (fi) |
| SE (1) | SE467255B (fi) |
| SG (1) | SG46591G (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8812002D0 (en) * | 1988-05-20 | 1988-06-22 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5202343A (en) * | 1986-11-28 | 1993-04-13 | Glaxo Group Limited | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5360800A (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-01 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives |
| JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
| JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
| DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
| JPH0256485A (ja) * | 1988-04-27 | 1990-02-26 | Glaxo Group Ltd | ラクタム誘導体 |
| GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5049563A (en) * | 1988-07-07 | 1991-09-17 | Duphar International Research B.V. | Annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent |
| HU207078B (en) * | 1988-08-02 | 1993-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| NO169714C (no) * | 1988-08-02 | 1992-07-29 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive laktamderivater |
| EP0356098A3 (en) * | 1988-08-15 | 1990-07-25 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB8820653D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820650D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820651D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US4997831A (en) * | 1988-09-01 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| AU627221B2 (en) * | 1988-09-27 | 1992-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5223625A (en) * | 1988-12-22 | 1993-06-29 | Duphar International Research B.V. | Annelated indolo [3,2,-C]lactams |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HU204049B (en) * | 1989-02-28 | 1991-11-28 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| DK0422154T3 (da) | 1989-04-21 | 1994-03-07 | Sandoz Ag | Terapeutisk anvendelse af 5-HT3-receptorantagonister |
| GB8928208D0 (en) * | 1989-12-13 | 1990-02-14 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| WO2003061657A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Aryx Therapeutics | 5-ht3 receptor antagonists and methods of use |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| DK2432467T3 (en) | 2009-05-20 | 2018-04-16 | Inst Nat Sante Rech Med | SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3740404A (en) * | 1969-05-09 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Piperidinomethylenedihydrocarbazolones |
| US3634420A (en) * | 1969-05-09 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones |
| GB1365296A (en) * | 1970-10-30 | 1974-08-29 | Unilever Ltd | Dentifrice compositions |
| US4176230A (en) * | 1977-08-04 | 1979-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones |
| BG33279A3 (en) * | 1978-11-01 | 1983-01-14 | The Wellcome Foundation Ltd,Gb | Method for making of carbazole compounds |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| NZ210940A (en) * | 1984-01-25 | 1989-08-29 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3-trihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
| GB8518745D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1987
- 1987-11-26 GR GR871809A patent/GR871809B/el unknown
- 1987-11-27 GB GB8727835A patent/GB2202530B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 CA CA000552963A patent/CA1326032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 AT AT0312487A patent/AT396933B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 NZ NZ222725A patent/NZ222725A/xx unknown
- 1987-11-27 DE DE19873740352 patent/DE3740352A1/de not_active Ceased
- 1987-11-27 ES ES8703405A patent/ES2008360A6/es not_active Expired
- 1987-11-27 BE BE8701353A patent/BE1001004A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 IE IE323287A patent/IE61510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 NL NL8702851A patent/NL8702851A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-11-27 AU AU81845/87A patent/AU605805B2/en not_active Ceased
- 1987-11-27 IL IL84635A patent/IL84635A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 CH CH4614/87A patent/CH676120A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 PH PH36132A patent/PH30436A/en unknown
- 1987-11-27 US US07/126,202 patent/US4822881A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 FI FI875235A patent/FI92062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 DK DK624887A patent/DK169675B1/da active
- 1987-11-27 NO NO874959A patent/NO172581C/no unknown
- 1987-11-27 SE SE8704746A patent/SE467255B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 IT IT8748642A patent/IT1211936B/it active
- 1987-11-27 FR FR878716488A patent/FR2611366B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46591A patent/SG46591G/en unknown
- 1991-07-04 HK HK515/91A patent/HK51591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 CZ CS914045A patent/CZ404591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92062B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja | |
| EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5223625A (en) | Annelated indolo [3,2,-C]lactams | |
| FI92067B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| EP0705832B1 (en) | Serotonergic modulators | |
| US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
| JP2001507699A (ja) | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 | |
| NO164025B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-imidazolylmetyl-tetrahydrokarbazolon-derivater. | |
| JPH10500402A (ja) | 縮合複素環化合物またはその塩、その製造法および用途 | |
| US5045545A (en) | [(Imidazol-4(and 5)-yl)methyl] tetracyclic ketones having 5-HT3 antagonist activity | |
| NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| JP2000515848A (ja) | ブラジキニン拮抗薬としての複素環式化合物 | |
| EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| US4859662A (en) | Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances | |
| KR19990077027A (ko) | 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 | |
| BG64989B1 (bg) | Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него | |
| HU207078B (en) | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0291172B1 (en) | Ketone derivatives | |
| US5198437A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| JP3074799B2 (ja) | 虚血性疾患治療剤 | |
| US5202343A (en) | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| KR960009433B1 (ko) | 트리시클릭 케톤 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |