AT396933B - Tetrahydrocarbazolonderivate - Google Patents

Tetrahydrocarbazolonderivate Download PDF

Info

Publication number
AT396933B
AT396933B AT0312487A AT312487A AT396933B AT 396933 B AT396933 B AT 396933B AT 0312487 A AT0312487 A AT 0312487A AT 312487 A AT312487 A AT 312487A AT 396933 B AT396933 B AT 396933B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
methyl
group
compound
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
AT0312487A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA312487A (de
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868628473A external-priority patent/GB8628473D0/en
Priority claimed from GB878726537A external-priority patent/GB8726537D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of ATA312487A publication Critical patent/ATA312487A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT396933B publication Critical patent/AT396933B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

10
AT 396 933 B
Die Erfindung betrifft Tetrahydrocarbazolonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, die auf 5-Hydroxytryptamin-(5-HT)-Rezeptoren des Typs einwirken, der auf Terminalen bzw. Enden von primären Empfindungsnerven einwirkt.
Verbindungen mit antagonistischer Aktivität auf "neuronale" 5-HT-Rezeptoren des Typs, der auf primären Empfindungsnerven angeordnet ist, sind bereits bekannt
So werden z. B, in der CB-PS 2153 S21 und der EP-PS191562 Tetrahydrocarbazolone der allgemeinen Formel /\ I II—i 15 0 \ Λ /
CH
R2 \\ Λ Λ / • N · R1 worin R* für ein Wasserstoffatom oder eine C^jq-Alkyl-, Cg.y-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Cj^-alkyl-. Cg^-Alkenyl-, Cg.jQ-Alkinyl-, Phenyl- oder Phenyl-C j^-alkylgruppe steht und eine der durch R^, R^und angegebnen Gmppen ein Wasserstoffatom oder eine C^g-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, C2_g-Alkenyl- oder Phenyl-Cj.j-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, che gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe ist, beschrieben.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sich hinsichtlich der Struktur von den bereits beschriebenen Verbindungen unterscheiden und die potente Antagonisten des Effekts von 5-HT bei "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher tricyclische Ketone der allgemeinen Formel (I): 30 α-χΑ ΛΛ, 35
(D 1 . ' ·_(ch2)
\/\/ 2n • N R1 40 worin Im für eine Imidazolylgruppe der Formel: 45 / 50 R^ • · • _ - · 1 1 , N NR3 oder r3n n \\/ \// • I • 1 I 0 R2 h R*1/ steht;. « R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Cjg-Alkyl, Co_ g-Alkenyl, Cß.jQjAlkinyl, C^-T-Cycloalkyl, C^^-Cycloalkyl-Cj^-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cj^-alkyl, -COjR , -COR·*, -CONR^R^ oder -SO2R , steht (worin R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Cg_7-Cycloalkylgruppe odereinePhenyl-oder Phenyl-C|_4-alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe -2-
AT 396 933 B gegebenenfalls durch ein oder mehrere C^-Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß R*’ kein Wasserstoffatom ist, wenn R* eine Gruppe -CC^R** oder -SC^R5 bedeutet); eine der durch R^, R·^ und R^ angegebenen Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine Cj.^-Alkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-, Cg^-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C^.3-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe steht; Q für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Phenyl-Cj.g-alkoxy- oder C ^-Alkylgruppe oder eine Gruppe -NR^R^ oder -CONR^R^ steht; (worin R^ undR^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl- oder Cg^-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden); n den Wert 1,2 oder 3 hat; und A-B die Gruppe CH-CHj oder C=CH darstellt, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind z. B. Säureadditionssalze,die mitorganischen oder anorganischen Säuren gebildetwerden,z.B.Hydrochloride,Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (wie Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können z. B. Hydrate sein.
Wenn A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, dann ist das Kohlenstoffatom A asymmetrisch und kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Weiterhin können, in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten A-B, R*, R^, R^, R^ und Q, Zentren von optischer und geometrischer Isomerie auch an anderen Stellen des Moleküls vorliegen. Alle optischen Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) und ihre Gemische mitEinschluß der racemischen Gemische sowie alle geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) sollen von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
In der allgemeinen Formel (I) können die durch R^, R^,R^, R^, R^, R^, R^, R^ und Qangegebenen Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein. Beispiele hierfür sind die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl oder 2-Methylprop-2-yl und, im Falle von R^-R^ und Q, Pentyl, Pent-3-yl oder Hexyl. Beispiele für die Alkenylgruppe sind die Propenyl- oder Butenylgruppe. Beispiele für die Alkinylgruppe sind die Prop-2-inyl- oder Oct-2-inylgruppe.
WennR* oderR^ für eine Alkenylgruppe steht oder R für eine Cj. jq-Akinylgruppe steht oder R^ oderR^ für eine C^-Alkenylgruppe steht, dann darf die Doppel- oder Dreifachbindung nicht an das Stickstoffatom angrenzen.
Beispiele für Phenyl-C^.j-alkylgruppen (entweder als solche oder als Teil einer Phenyl-C^-alkoxygruppe) sind die Benzyl-, Phenethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe. Beispiele für Cycloalkylgruppen (als solche oder als TeU einer Cycloalkylalkylgruppe)sinddieCyclopropyl-,Cyclobutyl-,Cyclopentyl-,Cyclohexyl-oderCycloheptylgruppe. Wenn R1 für eine ^.T-Cycloalkyl-C j^-alkylgruppe steht, dann kann die Alkylgruppierung z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2-yl- oder Butylgruppe sein. Wenn Q für eine C^-Alkoxygruppe steht, dann kann diese Gruppe z. B. eine Methoxygruppe sein. Wenn Q für ein Halogenatom steht, dann kann dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein. Der Substituent Q kann in a-, b-, c- oder d-Position der Indolgruppierung vorliegen: a //Λ / b* ♦ » I I 1 c* · * w / \ / \
• N
d I
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R* für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl- (z. B. Methyl-), C^-Alkenyl- (z. B. Prop-2-enyl-), C^-Alkinyl- (z. B. Prop-2-inyl-), Cj^-Cycloalkyl- (z. B. Cyclopentyl-), C^g-Cycloalkylmethyl- (z. B. Cyclopentylmethyl-), Phenyl-C^'3^!· (ζ· B. Benzyl-), Cj^-Alkoxycarbonyl- (z. B. Methoxycarbonyl-), N^i-Di-Cj 3-alkylcarboxamido (z. B. Ν,Ν-Dimethylcarboxamido-) oder Phenylsulfonylgruppe stehL Mehr bevorzugt wird R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Cj.3-Alkyl- (z. B. Methyl-), Cj^-Alkenyl- (z. B. Prop-2-enyl-), Cg^-Alkinyl- (z. B. Ptpp-2-inyl-),C5^-Cycloaikylmethyl-(z.B.Cyclopentylmethyl-),Phenyl-C1.2-all:yl-(z*B.Benzyl-),C1.3-Alkoxycaib(Miyl- -3-
AT 396 933 B (z. B. Methoxycarbonyl-) oder N.N-Di-C^-alkylcarboxamido- (z. B. N,N-Dimethylcarboxamido-)gruppe stehen. Am meisten wird bevorzugt, daß R* für ein Wasserstoffatom oder eine C·^-Alkyl- (z. B. Methyl-), C^^-Alkenyl-(z. B. Prop-2-enyl-), Cg^-Alkinyl- (z. B. Prop-2-inyl-), Cj g-Cycloalkylmeüiyl- (z. B. Cyclopentylmethyl-), Phenyl-Cj_2-alkyl- (z. B. Benzyl-), oder N,N-Di-Cj.3-alkylcarboxamido- (z. B. N,N-Dimethylcarbox-amido-)gruppe steht
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, steht
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, steht
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe steht. Am meisten wird bevorzugt, daß R^ für eine Methylgruppe steht
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet daß Q für ein Wasserstoffatom, ein Halogen- (z. B. Fluor-)atom odereine Hydroxy-, Cj.g-Alkoxy- (z. B. Methoxy·) oder Cj.3-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe steht Es wird mehr bevorzugt daß Q für ein Wasserstoffatom, ein Halogen-(z. B. Fluor-)atom oder eine Hydroxygruppe steht Es wird am meisten bevorzugt daß Q für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht
Wenn Q für einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom steht, dann ist Q vorzugsweise in b- oder c-Position der Indolgruppierung angeordnet
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß A-B die Gruppierung CH-CHj darstellt
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet daß n den Wert 2 oder 3, insbesondere 2, hat
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet daß R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Cj.g-Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-Alkinyl-, C^-Cycloalkylmethyl-, Phenyl-C^-alkyl-, C^g-Alkoxycarbonyl- oder NjN-Di-Cj.ß-alkylcarboxamidogruppe steht R^ und R* jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C j_g-Alkylgruppe steht Q für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe steht A-B für die Gruppierung CH-CH2 oder 0=CH steht und n den Wert 2 oder 3 hat
Eine besonders bevorzugte Gruppe υοπ Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet daß R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl- oder NJi-DimethylcarboxamidogruppestehtR^undR^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,füreine Methylgruppe steht Q für ein Wasserstoff- oder Fluoratom steht, A-B für die Gruppierung CH-CH2 steht und n den Wert 2 oder 3 hat
Innerhalb der oben angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen dadurch gekennzeichnet daß n den Wert 2 hat
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die folgenden: 6-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; 9-(Cyclopentylmethyl)-1^3>tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on.
Eine weiter bevorzugte Verbindunggemäß der Erfindung ist die Verbindungö,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-meÜiyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist die Verbindung l,23,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.
Bevorzugte Formen dieser Verbindung sind das Hydrochlorid und das Maleat Eine besonders bevorzugte Form ist das Hydrochloridmonohydrat
Dieerfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten der5-HT-induzierten Antworten der isolierten Vagusnerv-Zubereitung der Ratte. Sie wirken daher als potente und selektive Antagonisten des "neuronalen" 5-HT-Rezeptortyps, der an den primären Empfindungsnerven angeordnet ist Rezeptoren dieses Typs werden nun auch als 5-HT^-Rezeptoren bezeichnet Solche Rezeptoren sind auch im zentralen Nervensystem vorhanden. 5-HT tritt im weiten Umfang in den neuronalen Pfaden des zentralen Nervensystems auf, und es ist bekannt daß eine Störung dieser 5-HT enthaltenden Pfade Verhaltenssyndrome, z. B. die Stimmung, die -4-
AT 396 933 B psychomotorische Aktivität, den Appetit und das Gedächtnis, verändern.
Verbindungen der Formel (I), die den Effekt von 5-HT an S-HT^-Rezeptoren antagonisieren, sind zur Behandlung von Zuständen, wie psychotischen Störungen (z. B. Schizophrenie und Manie), Angstzuständen und Nausea und Erbrechen, insbesondere solchen Zuständen, die mit einer Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie einhergehen, geeignet Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von gastrischer Stase, der Symptome von gastrointestinaler Dysfunktion, wie sie z. B. mit Dyspepsie, peptischen Geschwüren, Rückfluß-oesophagitis, Flatulenz und Reiz-Dickdarmsyndromen einhergehen, sowie von Migräne und Schmerzzuständen geeignet Die Verbindungen der Formel (I) können auch zur Behandlung einer Abhängigkeit von Drogen und mißbräuchlich angewendeter Substanzen, von Depressionen und Demenz und anderen Wahmehmungsstörungen verwendet werden.
Im Gegensatz zu bereits vorliegenden Arzneimittelbehandlungen von bestimmten der obigen Krankheitszuständen ist zu «warten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer hohen Selektivität für 5-HT3-Rezeptoren keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. So können z. B. neuroleptische Arzneimittel extrapyramidale Effekte, wie tardive Dyskinese, zeigen, und Benzodiazepine können eine Abhängigkeit bewirken.
Durch die Erfindung wird daher auch die Behandlung von Menschen oder Tieren, die an psychotischen Störungen, wie Schizophrenie oder Manien oder Angstzuständen, Nauseazuständen oder Erbrechungszuständen, insbesondere an solchen Zuständen, die mit einer Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie einhergehen, an gastrischer Stase, an Symptomen von gastrointestinaler Dysfunktion, wie Dyspepsie, Rückflußoesophagitis, peptischen Geschwüren, Flatulenz und störenden Dickdarmsyndromen, Migräne oder Schmerzzuständen, leiden, möglich, wobei man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verabreicht.
Durch die Erfindung wird daher weiterhin ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus den tricyclischen Ketonderivaten der allgemeinen Formel (I), ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten (z. B. Hydraten), enthält. Dieses Präparat ist für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin und zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg formuliert.
Solche Präparate können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägem und/oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.
Somitkönnen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale,bukkale, parenterale, rektale oder transdermale Verabreichung formuliert werden oder sie können in eine Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalierung oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate dieForm von beispielsweise Tabletten oder Kapseln einnehmen, die auf herkömmliche Weise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmefhylcellulose), Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat) oder Befeuchtungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt worden sind. Die Tabletten können durch an sich bekannte Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können auch als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träg«1 vor dem Gebrauch formuliert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Verfahren und unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten eßbarenFetten), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi Acacia), nichtwäßrigen Trägem (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen) und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffer-Salze, Aromatisierungs-, Färbe- und Süßmittel, wie erforderlich, enthalten.
Zubereitungen für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten. Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind, einnehmen.
Die «findungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform, z. B. in Ampullen oder vieldosigen Behältern, unter Zusatz von Konservierungsmitteln, präsentiert werden. Die Präparate können auch solche Famen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägem einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen. -5-
AT 396 933 B
Dieerfindungsgemäßen Verbindungenkönnen auch zurektalenPräparaten.wieSuppositorien oderRetentionsein-läufen, formuliert werden, welche beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche langwirkenden Präparate können durch Implantation (z. B. subkutane, transkutane oder intramuskuläre) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder mit Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliche Salze, formuliert werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder eines Zerstäubers zur Verfügung gestellt. Dabei können geeigneteTreibmittel,wieDichlordifluorethan,Trichlorfluormethan,Dichlortetrafluormethan,Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, verwendet werden. Im Falle von Druckaerosolen kann die Dosiseinheit dadurch festgelegt werden, daß man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorsieht. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalations- oder Insufflationsapparat können formuliert werden, und sie enthalten ein pulverförmiges Gemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbase, wie Lactose oder Stärke. Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen alsLösungen zur Verabreichung mittels einer geeignet dosierten oder Dosiseinheitsvorrichtung' oder alternativ als Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger für die Verabreichung und unter Verwendung einer geeigneten Abgäbevorrichtung formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel Q) können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. So können sie z. B. bei der Behandlung von gastrischer Stase, von Symptomen von gastrointestinal»: Dysfunktion und von Schwindel und Erbrechen in Kombination mit antisekretorischen Mitteln, wie Histamin-F^-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ranitidin, Sufotidin oder Loxtidin) oder in Kombination mit ΙΓ^Κ1"ATPase-Inhibitoren (z. B. Omeprazol) verabreicht werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung an den Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) ist 0,001 bis 100 mg, z. B. 0,01 bis SO mg, mehr bevorzugt 0,1 bis 20 mg, Wirkstoff pro Dosiseinheit. Diese kann z. B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Dosis hängt vom Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand ab. Naturgemäß kann es erforderlich sein, Routinevariationen der Dosierung je nach dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Zustands vorzunehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und die physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate davon können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden.
Nachstehend sind - wenn nichts anderes angegeben ist - die Grupp») R1, R^, R^, R^, A, B, Q, n und Im entsprechend wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definiert
Nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppe C=CH darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (Π):
Q
(Π) oder ein geschütztes Derivat davon dehydratisiert und erforderlichenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt
Der Dehydratisierungsprozeß kann unter Verwendung von herkömmlichen Methoden, z. B. unter Verwendung von organisch»i oder Mineralsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), einem Alkohol (z. B. Methanol) oder Eisessig, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100 °C durchgeführt werden.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Prozesses kann eine Verbindung der allgemein»! Formel (I),
AT 396 933 B bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt, direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (ΠΙ):
Q
\ λ • hl oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindang der Formel (IV): (IV) OHC-Im oder eines geschützten Derivats davon in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallamids (z. B. Lithiumdiisopropylamid), in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), hergestellt werden. Die Dehydratisierung wird sodann in situ unter Anwendung von geeigneten Bedingungen, wie oben beschrieben, durchgeführt. Danach erfolgt erforderlichenfalls eine Abspaltung der Schutzgruppe. Verbindungen der Formel (Π) können als Zwischenprodukte bei dieser besonderen Ausführungsform des Prozesses (A) isoliert werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Prozesses kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (Π) in eine Austrittsgruppe, wieeinHydrocarbylsulfonat(z.B. ein MesylatodereinTrifluonnethansulfonat), unter Verwendung von herkömmlichen Methoden und in Gegenwart einer Base (z. B. von Triethylamin oder von wäßriger Natriumhydroxidlösung) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Alkohol (z. B. Methanol), umwandelt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (B) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von an sich bekannten Techniken umgewandelt werden. Solche herkömmlichen Techniken sind z. B. die Hydrierung, die Alkylierung, die Acylierung und die säurekatalysierte Spaltung, wobei erforderlichenfalls die Einführung und die Abspaltung einer Schutzgruppe bzw. von Schutzgruppen angewendet wird.
Somit können gemäß einer Ausführungsform des Interumwandlungsprozesses (B) Verbindungen derFoimel (I), bei denen A-B die Gruppierung CH-CHj darstellt und R* eine andere Bedeutung als eine G^-Alkenyl- oder eine C3, jq-Alkinylgruppe hat und/oder Q eine andere Bedeutung als eine Benzyloxygruppe hat, dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen, bei denen A-B die Gruppierung C=CH darstellt, hydriert. Die Hydrierung kann auch dazu angewendet werden, um einen Alkenyl- oder einen Alkinyl-Substituenten in einen Alkyl-Substituenten oder einen Alkinyl-Substituenten in einen Alkenyl-Substituenten oder einen Benzyloxy-Substituenten in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln.
Die Hydrierung gemäß dem allgemeinen Prozeß (B) kann unter Anwendung von herkömmlichen Verfahrensweisen bewirkt werden, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z. B. Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Rhodium). Der Katalysator kann beispielsweise auf Holzkohle, Aluminiumoxid aufgetragen sein, oder im Altemativfall kann auch ein homogener Katalysator, z. B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid verwendet werden. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), einem Ether (z. B. Dioxan), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder in Gemischen davon, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt.
Gemäß ein« weiteren Ausführungsform des Interumwandlungsprozesses (B) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 für eine CAlkyl-, Cg^-Cycloalkyl-, C-j^-Alkenyl-, C3_jQ-Alkinyl-, Cß.y-Cycloalkyl-C^-alkyl- oder Phenyl-C j^-alkylgrappe steht, oder eine Verbindung, bei der mindestens einer der Substituenten R2 und R^ für eine Cj.5-Alkyl-, C^ -j-Cycloalkyl-, C3_g-Alkenyl- oder Phenyl-C ^-alkylgruppe steht, oder eine Verbindung, bei dar Q für eine Cj^-Alkoxy- oder eine Phenyl-C j 3-alkoxygruppe steht, oder eine Verbindung, bei dar R2 und/oder R^ für eine C^-Alkyl- oder C3_4-Alkenylgruppe steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel 0), bei der einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R^, R^ und R^ für ein -7-
AT 396 933 B
Wasserstoffatom steht oder Q für eine Hydroxylgruppe steht, alkyliert
Die im Zusammenhang mit dem allgemeinen Prozeß (B) verwendete Bezeichnung "Alkylierung" schließt somit auch die Einführung von anderen Gruppen, z. B. von Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenalkylgruppen, ein.
Die obigen Alkylierungsreaktionen können unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, ausge-wähltaus Verbindungen der Formel R^Z, worin für eine Cj.g- Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, C3_6-Alkenyl-, Cj.jq-
Alkinyl-, C^.^-Cycloalkyl-C ^-alkyl- oder Phenyl-C ^.3-alkylgruppe steht und Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod), eine Acyloxygruppe (z. B. Trifluoracetyloxy oder Acetoxy) oder eine Sulfonyloxygruppe (z. B. Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy), oder ein Sulfat der Formel (R^SC^ steht, durchgeführt werden.
Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), und vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt Geeignete Basen sind z.B.Alkatoetallhydride(z.B.Natriumhydrid),Alkalimetallamide(z.B.NatriumamidoderLithiurndiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat) oder Alkalimetallalkoxide (wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid). Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis+100 °C, vorzugsweise -80 bis +50 °C, durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des allgemeinen Prozesses (B) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R* für -COjR^, -COR·*. -CONR%^ oder -SOjR'* steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der R* für ein Wasserstoffatom steht acyliert. Die Acylierungsreaktionen können unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels entsprechend herkömmlichen Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Geeignete Acylierungsmittel schließen Acylhalogenide(z. B. ein Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylchlorid, -bromid oder -jodid), gemischte und symmetrische Anhydride (z. B. ein symmetrisches Anhydrid der Formel (R^CO^O.Niedrigalkylhalogenoformiate (z. B. Niedrigalkylchloroformiate), Sulfonate(z. B. Hydrocarbylsulfonate, wiep-Toluolsulfonat), Caibamoylhalogenide (z. B. Carbamoylchloride der Formel R%%COCI), Carbonate und Isocyanate (z. B. Isocyanate der Formel R-’NCO) ein.
DieReaktionkann geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid), eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), eines Alkalimetallalkoxids (z. B. Kalium-t-butoxid), von Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder einem organischen tertiären Amin (z. B. Triethylamin oder Pyridin), durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel, die bei der Acylierung des allgemeinen Prozesses (B) verwendet werden können, schließen Amide (z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Ester (z. B. Ethylacetat) ein. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +150 °C durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des allgemeinen Prozesses (B) kann eine Verbindung derFormel (I), bei der Q für eine Hydroxylgruppe steht, aus der entsprechenden Verbindung, bei der Q für eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe steht, durch säurekatalysierte Spaltung hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung einerLewis-Säure, wie von Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, in einem Lösungsmittel, wieeinem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann geeigneterweise im Bereich von -80 bis +100 °C liegen.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (C) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (ΙΠ) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V): (V) LCH2-Im worin L für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acyloxy- oder Sulfonyloxygruppe, wie vorstehend für Z definiert, steht, oder ein geschütztes Derivat davon in Gegenwart einer Base umsetzt Danach kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Geeignete Basen schließen Alkalimetallhydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid), Alkalimetallalkoxide (z. B. Kalium-t-butoxid) oder Alkalimetallamide (z. B. Lithiumdiisopropylamid) ein. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), einem substituierten Amid (z. B. Dimethylformamid) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), und bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +50 °C durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (D) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (0, bei der A-B -8- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 396 933 B die Gruppierung CH-CH^ darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VI): # · 7 w\ .· · Im
• · .___yCHJ\/\/ Z » • N (VI) worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon oxidiert. Daran kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Der Oxidationsprozeß kann unter Anwendung von herkömmlichen Methoden durchgeführt werden. Die Reagenzien und dieReaktionsbedingungensolltensoausgewähltwerden,daß siekeineOxidation der Indolgruppierung oder von anderen funktionellen Gruppen bewirken. Somit wird der Oxidationsprozeß vorzugsweise unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels durchgeführt. Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel (VI), bei der A für ein Wasserstoffatom steht, sind geeignete Oxidationsmittel z. B. Chinone in Gegenwart von Wasser (z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochmon oder 2.3.5.6- TetracMor-l ,4-benzochinon), Selendioxid, Cer-(IV)-Oxidationsmittel (z.B. Cerammoniumnitrat) undChrom-(VI)-Oxidationsmittel (z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton, wie Jones-Reagens, oder Chromtrioxid in Pyridin). Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel (VI), bei der A für eine Hydroxylgruppe steht, sind geeignete Oxidationsmittel z. B. Chinone in Gegenwart von Wasser (z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano1,4-benzochinon oder 2.3.5.6- Tetra-chlor-1,4-benzochinon), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon) in Gegenwart einer Base (z. B. Aluminium-t-butoxid), Chrom-(VI)-Oxidationsmittel (z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton, wie Jones-Reagens, oder Chromtrioxid in Pyridin), N-Halogensuccinimide (z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid), Dialkylsulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid) in Gegenwarteines Aktivierungsmittels, wie von NJN'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Acylhalogenids (z. B. Oxalylchlorid oder Tosylchlorid), eines Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes und eines Dehydrierungskatalysators (z. B. Kupferchromit, Zinkoxid, Kupfer oder Silber). Geeignete Lösungsmittel können aus Ketonen (z. B. Aceton oder Butanon), Ethem (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amiden (z. B. Dimethylformamid), Alkoholen (z. B. Methanol), Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol oder Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Dichlormethan) und Wasser oder Gemischen davon ausgewählt weiden. Der Prozeß wird geeigneterweise bei einer Temperatur von -70 bis +50 °C durchgefiihrt Naturgemäß wird die Auswahl des Oxidationsmittels die bevorzugte Reaktionstemperatur beeinflussen. Die Verbindungen der Formeln (Π) und (VI) sind neue Verbindungen, und sie stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (E) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VII):
Q
0II • · / \/\ • ♦ Im \\/\ /·—1 • H R1 H (VII) 55 oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon cyclisiert. Daran kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung ναι gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Die Verbindungen der Formel (VII) können naturgemäß in derentsprechenden tautomeren Enol-Hydrazon-Form -9-
AT 396 933 B vorliegen.
Die Cyclisierang kann in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien und in Gegenwart eines Säure-Katalysators durchgeführt werden. Bei Verwendung eines wäßrigen Mediums kann dieses Wasser oder ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) sowie ein Gemisch von solchen Lösungsmitteln, sein. Beispiele für den Säure-Katalysator sind anorganische Säuren, wie konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure (in einigen Fällen kann der Säure-Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken). In einem wasserfreien Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Alkohole oder Ether (z. B. wie oben beschrieben), Carbonsäure (z. B. Essigsäure) oder Ester (z. B. Ethylacetal) enthalten kann, istder Säure-Katalysator im allgemeinen eineLewis-Säure, wieBortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid. Die Cyclisierungsreaktion kann geeigneterweise bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 200 °C, vorzugsweise 50 bis 125 °C, durchgeführt werden.
Alternativ kann der Prozeß auch in Gegenwarteines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium, das ein oder mehrereorganischeLösungsmittel, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Gemische davon, enthalten kann, durchgeführt. Der Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, das aus Phosphoipentoxid, Diethylether und Chloroform nach der in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Methode hergestellt werden kann.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des Prozesses (E) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
Q
(vm) \\/\ , * nr1nh2 oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (IX):
ÖX) oder einem geschützten Derivat davon und unter Verwendung der oben beschriebenen geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Auch daran kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Bei dieser besonderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (VII) als Zwischenprodukte isoliert werden.
Ein geschütztes Derivat der Formel (IX) kann z. B. ein solches sein, bei dem eine oder beide Carbonylgruppen geschützt sind (z. B. als ein Enolether). Wenn eine Verbindung der Formel (IX) verwendet wird, bei der die Carbonylgruppe in 3-Position geschützt ist, dann kann es naturgemäß erforderlich sein, die Schutzgruppe zu entfernen, damit die Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIII) stattfinden kann. Die Entfernung da Schutzgruppekann durch herkömmliche Methoden, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt werden. Gewünschten-falls kann die Entfernung der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen auch in situ bewirkt werden.
Bei den obigen Umwandlungen kann es erforderlich oder zweckmäßig sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül der betreffenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es z. B. notwendig sein, die Ketogruppe beispielsweise als ein Ketal oder ein Thioketal oder als einen Enolether zu schätzen. Es kann auch notwendig sein, die Carbazolon- und/oder Imidazol-Stickstoffatome zu -10-
AT396933B schützen, und zwar z. B. mit einer Arylmethyl- (z. B. Benzyl- oder Trityl-), Alkyl- (z. B. t-Butyl-), Alkoxymethyl-(z. B. Methoxymethyl-), Acyl- (z. B. Benzyloxycarbonyl-) odereiner Sulfonyl- (z. B. NJST-Dimethylaminosulfonyl-oder p-Toluolsulfonyl-)gruppe. Wenn Q eine Hydroxylgruppe ist, dann kann es erforderlich sein, die Hydroxylgruppe zu schützen, und zwar z. B. mit einer Arylmethyl- (z. B. Benzyl- oder Trityl-)grappe. 5 Somit kann gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (F) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch
Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen kann unter Anwendung von herkömmlichen Techniken durchgeführt werden, wie sie z. B. in "Protective Groups in Qrganic Synthesis” von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) beschrieben werden. 10 Sokann z. B. eine Ketal-, wie eine Alkylenketalgruppe, durch Behandlung miteinerMineralsäure, wie Salzsäure, entfernt werden. Eine Thioketalgruppe kann durch Behandlung mit einem Quecksilber-(II)-salz (z. B. Quecksilber-(II)-chIorid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, abgespalten werden. Ein Enolether kann in Gegenwart einer wäßrigen Säure (z. B. verdünnter Schwefel- oder Salzsäure) hydrolysiert werden. Eine Aiylmethyl-N-Schutzgruppe kann durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Holzkohle) IS abgespalten werden, und eine Tritylgruppe kann auch durch saure Hydrolyse (z. B. unter Verwendung von verdünnter Salzsäure oder Essigsäure) abgespalten werden. Eine Alkoxyalkylgruppe kann unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Bortribromid, entfernt werden. Eine Acylgruppe kann durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen (z. B. unter Verwendung von Bromwasserstoff oder Natriumhydroxid) entfernt werden. Eine Sulfonylgruppe kann durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Eine Arylmethyl-OH-Schutzgruppe kann 20 unter sauren Bedingungen (z. B. mit verdünnter Essigsäure, Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid) oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Holzkohle) äbgespalten werden.
Verbindungen der Formel (Π) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (HI) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem geschützten Derivat davon in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallamids (z. B. Lithiumdiisopropylamid), in einem inertenLösungsmittel, 25 wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), kondensiert.
Verbindungen der Formel (ΠΙ) können beispielsweise durch Methoden, wie sie von Oikawa und Yonemitsu in J. Org. Chem., 1977,42,1213, beschrieben werden, oder durch dazu analoge Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise durch Oxidation des entsprechenden Hydroxymethylimidazols der Formel (XI): 30 HOCH2 - Im (XI) 35 oder eines geschützten Derivats davon mit einem Oxidationsmittel, wie Mangandioxid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), bei denen L für ein Halogenatom steht, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel (XI) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortrihalogenid (z. B. Phosphortrichlorid), umsetzt. Verbindungen der Formel (V), bei denen L für eine Acyloxygruppe oder eine Sulfonyloxygruppe steht, können dadurch hergestellt werden, daß man 40 eine Verbindung der Formel (XI) mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel, wie einem Anhydrid oder einem Sulfonylhalogenid (z. B. Methansulfonylchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin oder Pyridin), umsetzt.
Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt. Somit kann eine Verbindung der Formel (VI), bei da 45 A für ein Wasserstoffatom steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, umsetzt. Bei Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid kann es notwendig sein, an die Reaktion eine weitere Hydrierungsstufe anschließen zu lassen.
Die Hydrierung kann unter Anwendung von herkömmlichen Verfahrensweisen, wie sie z. B. im Zusammenhang 50 mit dem Prozeß (B) beschrieben worden sind, durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (VI), bei der A für eine Hydroxylgruppe steht, kann beispielsweise dadurch hergestellt weiden, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem Alkalimetallhydrid (z. B. Lithiumhydrid) umsetzt.
Verbindungen der Formel (VII) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) oda eines Salzes davon mit eina Verbindung der Formel (IX) oder einem geschützten Derivat davon in einem 55 geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, und bei einer Temperatur von beispielsweise im Bereich von 20 bis 100 °C helgestellt werden.
Verbindungen derFormel (IX) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung derFormel (V) oder -11-
AT 396 933 B ein geschütztes Derivat davon mit dem entsprechenden 1,3-Diketon oder einem geschützten Derivat davon bei den oben im Zusammenhang mit dem Prozeß (C) beschriebenen Bedingungen umsetzt.
Verbindungen der Formeln (VIII) und (XI) sind entweder bekannt oder sie können aus bekannten Verbindungen nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden. 5 Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung gemäß der Erfindung als Salz, z. B. als physiologisch annehmbares
Salz, zu isolieren, dann kann dies in der Weise erreicht werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in der Form dar freien Base mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, wieeinem Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol), einem wäßrigen Alkohol (z. B. wäßrigemEthanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), umsetzt 10 Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel 0) unter Verwendung von herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Individuelle Enantiomere der Verbindungen der Erfindung können durch Auflösung eines Gemisches von Enantiomeren (z. B. eines racemischen Gemisches) unter Verwendung von herkömmlich«! Verfahrensmaßnahmen, 15 beispielsweise unter Anwendung einer optisch aktiven Auflösungssäure (resol ving acid) erhalten werden (vgl. hierzu z. B. "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen).
Beispiele für optisch aktive Auflösungssäuren, die dazu verwendet werden können, um mit den racemischen Verbindungen Salze zu bilden, sind die (R)- und (S)-Formen von organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie 20 Weinsäure, Di-p-toluolweinsäure, Camphersulfonsäure und Milchsäure. Das resultierende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereoisomeren aufgetrennt werden. Gewünschtenfalls kann das angestrebte optisch aktive Isomere in die freie Base umgewandelt werden.
Die oben zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten Methoden können in der präparativen Sequenz auch als letzte Hauptstufe angewendet werden. Die gleichen allgemeinen Methoden können 25 zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei einer stufenweise erfolgenden Bildung dar angestrebten Verbindung angewendet werden. Naturgemäß können diese allgemeinen Methoden in verschieden«: Weise in solchen Vielstufenverfahren kombiniert werden. Die Sequenz der Reaktionen in vielstufigen Verfahren sollte naturgemäß so ausgewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen Gruppen in dem Molekül, die in dem Endprodukt gewünscht werden, nicht beeinträchtigen. 30 Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturen sind in °C ausgedrückt. Die DQnnschichtchromatographie (ü.c.) wurde auf Kieselsäure durchgefuhrt Die Flash-Säulenchromatographie (FCC) und die Kurzweg-Säulenchromatographie (SPCC) wurde auf Kieselsäure (Merck9385 bzw. Merck7747) durchge-führt. Das Lösungsmittelsystem A, das für die Chromatographie verwendet wurde, stellte eine DicMonnethan:Ethanol:0,88-Ammoniak-Lösung dar. ^H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz (Integrierung, 35 Multiplizität) erhalten.
Multiplizitätslegende:s=Singlett,d=Dublett,t=Triplett,m=Multiplett,br=breiLOrganischeExtrakte wurden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: THF - Tetrahydrofuran; DMF - Dimethylformamid; IMS - technischer methylierter Sprit 40 Zwischennrodukt 1 5-Methvl-l-ftrinhenvlmethvT>-lH-imidazol-4-melhanol
EineLösung von Triphenylchlormethan (13,1 g) in trockenem DMF (80 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-5-imidazolmethanolhydrochlorid (7,0 g) und Triethylamin (9,52 g) in trockenem DMF (75 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Es wurde 2,5 Stunden lang 45 weitergerührt Die Suspension wurde auf Eis (600 ml) gegossen, 30 Minuten lang gerührt und filtriert Der resultierende Feststoff (12,0 g) wurde zweimal mit Aceton (2 x 250 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (8,4 g) erhalten wurde. t.l.c. (System A 94,5:5:0,5), Rf 0,19.
Zwischennrodukt 2 50 5-Methvl-l-(triphenvlmethvr)-lH-imidazol-4-carboxa1dehvd
Ein Gemisch aus 5-Methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-methanol (4,0 g), Mangandioxid (aktiviert) (40 g) und Dioxan (225 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit heißem Chloroform (11) gewaschen. DiekombiniertenFiltrate wurden im V akuum eingedampft, wodurch einFeststoff (4,0 g) zurückblieb, der durch FCC unter Eluierung mit Chloroform gereinigt wurde, wodurch 55 ein Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan (ca. 50 ml) verrührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titel verbindung (2,99 g), Fp. 184 Ws 188° (Zers.), erhalten. -12-
AT 396 933 B
Zwischenprodukt 3 1 -2-3.9-Tetrahvdro-3-fhvdroxvf5-methv1-l -('triphenvImethvIVl H-imidazol-4-vllmethvfl-9-rnetIivl-4H-cart>azol- 4-on n-Butyllithium (1,57 Μ; 1,08 ml) wurdebei -78° unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Lösung von Diisopro-pylamin (0,24 ml) in trockenem THF (7 ml) gegeben und bei 0° 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -78° abgekühlt und mittels einer Kanüle zu 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (282mg) bei -78° unter Stickstoff und unter Rühren gegeben. Nach 1 Stunde bei -78° und anschließend 1 Stunde bei 0° wurde das Gemisch auf -78° abgekühlt und mit Zwischenprodukt2 (500 mg) in THF (6 ml) behandelt. Nach 4 Stunden bei -78° wurde das Gemisch auf 23° erwärmen gelassen und 14 Stunden gerührt. Der resultierende Feststoff (das Reaktionsgemisch war eingedampft worden) wurde auf -78° abgekühlt und mit THF (10 ml) und anschließend Essigsäure (1 ml) behandelt. Danach wurde das Gemisch auf 0° erwärmt und in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 x 60 ml) extrahiert und sodann kombiniert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch SPCC unterEluierung mit dem System A (967:30:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (280 mg), Fp. 141 bis 147°, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 4 3-<,3-F1uornhenvlhvdrazonoV 1 -cvclohexan-1 -ol 3- FluorphenyIhydrazinhydrochlorid (9,35 g) in Wasser(100 ml) wurde mitwäßriger2NNatriumhydroxidlösung (29 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von Cyclohexan-13-dion (6,65 g) in Wasser (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und sodann mit Wasser (150 ml) gerührt Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch ein Pulver (9,90 g) erhalten wurde. Dieses wurde mit Hexan (2 x 200 ml) gewaschen, und der Feststoff wurde gesammelt wodurch die Titelverbindung (5,3 g), Fp. 142 bis 144®, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 5 7-Fluor-1.2.3.9-tetrah vdro-4H-carbazol-4-on
Ein Gemisch aus Eisessig (25 ml), 3-(3-Fluorphenylhydrazono)-l-cyclohexen-l-ol (1,1 g) und geschmolzenem Zinkchlorid (1,0 g) wurde 20 Stunden auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser (35 ml) gegossen und mitDichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch SPCC unter Eluieren mit EthylacetatHexan (3:2) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,15 g) als Pulver, Fp. 231 bis 233°, erhalten.
Zwischenprodukt 6 7-Fluor-l-2.3-9-tetrahvdro-9-methvl-4H-cafhazol-4-on
Eine Lösung von 7-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on (1,0 g) in trockenem DMF (8 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von vorgewaschenem (Hexan: 2 x 10 ml) Natriumhydrid (78%ige Dispersion in Öl; 175 mg) in trockenem DMF (5 ml) unter Stickstoff gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 13 Stunden lang weiter gerührt. Die Lösung wurde auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit Jodmethan (035 ml) versetzt. Es wurde bei 0° 2 Stunden lang weiter gerührt. Die Suspension wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gegossen, mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert, und die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und im Vakuum bei 100® 18 Stunden lang getrocknet Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,03 g) als Feststoff, Fp. 174 bis 175®, erhalten.
Zwischenprodukt 7 1.2.3.9-Tetrahvdro-3-rr5-methvl-l-('triphenvlmethvlVlH-imidazol-4-vl~)methvll-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von Triphenylchlormethan (4,2 g) in trockenem DMF (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (3,5 g) und Triethylamin (1,75 ml) in trockenem DMF (35 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde das Gemisch in Wasser (300 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft wodurch ein Öl (ca. 9 g) erhalten wurde. Dieses wurde durch FCC und unter Eluieren mit dem System A (200:10:1) gereinigt wodurch die Titelverbindung (4,57 g) als Schaum, tl.c. (System A 200:10:1), Rf032, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 8 4- (ChlonnethvlV5-methvl-l-(triphenvlrnethvr)-lH-imidazol
Eine Lösung von Thionylchlorid (1,3 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten -13-
AT 396 933 B zu einer gerührten Suspension von 5-Methyl-l-(triphenyhnethyl)-lH-imidazol-4-methanol (5,0 g) in einem Ge-mischaus Dichlormethan (100ml) und trockenemDMF (2 ml) bei 0° gegeben. Das Gemisch wurdebei0°30 Minuten lang gerührt und nacheinander mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum unterhalb 40° eingedampft, wodurch ein Öl (5 g) erhalten wurde. Dieses wurde in Ether (100 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde durch ein Kieselsäurekissen filtriert, welches mit Ether (2 x 100 ml) weiter eluiert wurde. Die kombinierten Filtrate wurden unterhalb 40° eingedampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der mit kaltem Hexan verrührt und filtriert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,2 g) als Feststoff, Fp. 133 bis 135°, exhalten.
Zwischenprodukt 9 3- Methoxv-6-rr5-methvl-l-ftriphenvlmethvlVlH-imidazol-4-vllmethvn-2-cvclohexen-l-on n-Butyllithium (1,58 M in Hexan; 21 ml) wurde bei -78° unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von
Diisopropylamin (4,6 ml) in trockenem THF (75 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 0° 30 Minuten lang gerührt. DieLösung wurde auf -78° abgekühlt und zu einer Lösung von 3-Methoxy-2-cyclohexen-1 -on (3,4 g) in trockenem THF (25 ml) bei -78° unter Stickstoff und unter Rühren gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei -78° und 30minütigem Rühren bei 0° wurde die Lösung auf -78° abgekühlt und mit einer Lösung von 4-(Chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol (10 g) in trockenem THF (100 ml) tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff versetzt Die Lösung wurde bei -78° 3 Stunden lang und bei 0° 30 Minuten lang gerührt, mit 8%iger wäßrig« Natriumbicarbonatlösung (400 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 13 g) erhalten wurde, das durch SPCC und unter Eluieren mit dem System A (967:30:3) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,28 g), Fp. 145 bis 148°, erhalten.
Zwischenprodukt 10 1.2.3.9- Tetrahvdm-3-rr5-mRthvl-1 «('trinhenvlmerhvO-l H-imida7ol-4-v11methv11-9-fphenv1methvO-4H-carbazol- 4- on
EineLösungvonl,23,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (73%ige Dispersion in öl; 38 mg) in trockenem DMF (1 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Minuten wurde Benzylbromid (0,14 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 850 mg) erhalten wurde, das durch FCC (die Säule warinEthylacetatHexan:Triethylamin, 79:20:1 .zusammengesetzt worden) und unter Elution mitEthylacetacHexan (4:1) gereinigt wodurch die Titelverbindung (265 mg) als Feststoff, Fp. 78 bis 80°, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 11 9-fCvclopentvlmethvlV1.2.3.9-tetrahvdro-3-ff5-methvl-l-ftriphenvlmethvlVlH-imidazol-4-vllmethvll-4H- carbazol^on
Unter Anwendung der oben für das Zwischenprodukt 10 beschriebenen Verfahrensweisen wurde 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) mit Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 38 mg) behandelt und sodann mit Cyclopentanmethanol (p-Toluolsulfonat) (292 mg) 24 Stunden lang gerührt Die Aufarbeitung und die FCC auf die oben beschriebene Weise lieferten die Titelverbindung (283 mg), Fp. 177 bis 179°.
Zwischenprodukt 12 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-fr5-methvl-l-ftriphenvlmethvlVlH-imidazo14-vllmethvn-9-(,2-propinv04H-carbazol-4- jjn
Propargylbromid(0,086ml)wurdezueinerSuspensionvonl,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) und Kaliumcarbonat (265 mg) in Aceton (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 60 Stunden lang gerührt Weiteres Propargylbromid (0,086 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang und sodann am Rückfluß 6 Stunden lang gerührt Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Gummi (650 mg) erhalten wurde, der durch FCC (die Säule war in Ethylacetat:Hexan:Triethylamin, 80:19:1, zusammengesetzt worden) und unter Elution mit EthylacetatHexan (4:1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (95 mg) als Schaum erhalten wurde. tl.c. auf Et3N-imprägniertem SiOj (Ethylacetat:Hexan, 4:1), Rf 0,30. -14-
AT 396 933 B
Zwischenprodukt 13 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-if5-methvl-lH-imidazol-4-vlVmethvH-4H-carbazolnialeat
Eine Suspension von 1,2,3,9-Tetrahy dro-3-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl4H-carbazol4-on (0,5 g) in trockenem Dichlormethan (150 ml) bei -57° unter Stickstoff wurde miteinerLösung von Diisobutylaluminium-hydrid (1,0 M in Cyclohexan; 6 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Erwärmen auf 5° gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt und sodann filtriert. Der gelatineartige Niederschlag wurde weiter mit Dichlormethan (SO ml) gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückgebliebene Öl (ca. 0,55 g) wurde durch FCC und unter Elution mit dem System A (95:5:0,5) gereinigt, wodurch ein Feststoff (198 mg) erhalten wurde. Ein Gemisch aus diesem Feststoff (175 mg) in Ethanol (15 ml) wurdebei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspension von vorreduziertem 10%igen Palladiumauf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 20 mg) in Ethanol (10 ml) 4 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde abfiltriert, im Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Gummi wurde zwischen 0,2 N Salzsäure (20 ml) und Dichlormethan (20 ml; verworfen) aufgeteilt. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht (2N Natriumhydroxid) und mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert Diese letztgenannten Chloroformschichten wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Gummi (155 mg) zurückblieb, der in Dichlor-methan:Methanol (1:1) (15 ml) aufgelöst wurde und mit einer Lösung von Maleinsäure (65 mg) in Methanol (03 ml) behandelt wurde. Das Einengen im Vakuum auf ca. 2 ml und das Verdünnen mit trockenem Ether lieferte die Titelverbindung (176 mg) als Feststoff, Fp. 175 bis 179° (Zers.).
Zwischenprodukt 14 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-rr5-merhvl-l-('trinhenvlmethv0-1H-imiday.ol-4-vllmethvll-4H-carbazol-4-(Mi
Eine Lösung von Triphenylchlormethan (286 mg) in trockenem DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol4-yl)methyl]4H-carbazol4-on (292mg) undTriethylamin (101 mg) in trockenem DMF (20 ml) gegeben. DieresultierendeLösung wurdebeiRaum-temperatur unter Stickstoff 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser (100 ml) gegossen, und die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden auf FCC-Kieselsäure adsorbiert, die sodann auf eine Säule aufgebracht wurde. Die FCC unter Elution mit dem System A (150:8:1) lieferte einen Feststoff, der durch Kristallisation aus Dichlormethan:Hexan (2:1) weiter gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (304 mg), Fp. 193 bis 195°, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 15 N.N-S-Trimethvl-4-IY2-3-4.9-tetrahvdro-9-methvl-4-oxo-lH-carbazol-3-vllmethvil-lH-imidazol-l-sulfonaniid
Eine Lösung von Dimethylsulfamoylchlorid (0,16 ml) in trockenem Dichlormethan wurde zu einer gerührten Lösung von 13,3.9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (438 mg) und Triethylamin (0,25 ml) in trockenem Dichlormethan (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf FCC-Kieselsäure adsorbiert, die sodann auf eine Säule aufgebracht wurde. Die FCC unter Elution mit dem System A (150:8:1) lieferte ein Öl, das sich beim Verrühren mit trockenem Hexan (30 ml) zu einem Pulver verfestigte. Dieses Pulver wurde sodann durch Auflösen in trockenem Dichlormethan (30 ml) und Kristallisation durch Zugabe von trockenem Hexan (10 ml) weiter gereinigt wodurch die Titelverbindung (518 mg), Fp. 122 bis 124°, erhalten wurde.
Zwischenprodukt 16 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-rri-fmethoxvmethvl>-5-methvl-lH-imidaznl-4-vnmethvll-9-methvl-4H-carbazol-4-onund 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-rn-(,methoxvmethvl)-4-methvl-lH-imidazol-5-vl-methvn-9-methvl-4H-carbazol4-on 4:11
Eine Lösung von Chlormethylmethylether (0,22 ml) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol4-yl)methyl]-9-methyl4H-carbazol4-on (0,44 g) undTriethylamin (03 ml) in Chloroform (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 20° 2 Stunden lang gerührt und zwischen Chloroform (25 ml) und 2N Natriumbicarbonatlösung (2 x 30 ml) aufgeteilt Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand (0,45 g) wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (200:8:1) gereinigt, wodurch die Titel Verbindung (0,25 g) als Gummi erhalten wurde. d.c. (System A 75:8:1), Rf 03· Das NMR (CDCI3) zeigte, daß die Titelveibindungen im Verhältnis von 4:1 Vorlagen.
Zwischenprodukt 17
Phenvlmethv1-5-methv14-IY2-3-4.9-tetrahvdro-9-methvl4-oxo-lH-carbazol4-v1)methvn-lH-imidazol-l- carboxvlatundPhenvlmethvl4-methvl-5-ff2.3.4.9-tetrahvdro-9-methvl4-oxo-lH-carbazol-3-vl)methvll-lH- -15-
AT 396 933 B imidazol-1 -carboxvlat (97:3)
Eine Lösung von Carbobenzoxychlorid (0,26 ml) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 133,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (0,44 g) undTriethylamin (0,25 ml) in Chloroform (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 20° 2 Stunden lang gerührt und zwischen Chloroform (25 ml) und 2N Natriumbicarbonatlösung (2 x 30 ml) aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Gummi (0,8 g) zurückblieb, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (200:8:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff (0,64 g) erhalten, der aus Ethanol (3 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindungen (0,62 g) erhalten wurden. tl.c. (System A 200:8:1), Rf 0,47. Das NMR (CDCI3) zeigte, daß die Titelverbindungen im Verhältnis von 97:3 Vorlagen.
Beispiel 1 (EV1.2.3-9-Tetrahvdro-9-methvl-3-IT5-rriethvl-lH-imiria7nl-4-vnniethvlenl-4H-carbazol-4-on-iTialeat
Eine Lösung von 13,3,9-Tetrahydro-3-hydroxy[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (2,70 g) in Eisessig (100 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10,80 g) behandelt, und die gerührte Lösung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt Die kühle dunkle Flüssigkeit wurde eingedampft mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) behandelt und in Ethylacetat (4 x 250 ml) hineinextrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und durch SPCC gereinigt DieElution mit System A (978:20:2—> 945:50:5) lieferte die freie Base der Titelverbindung als hellgelbbraunen Feststoff (488 mg). Eine heiße Lösung der freien Base (87 mg) in Ethanol (ca. 16 ml) wurde mit einer heißen Lösung von Maleinsäure (38 mg) in Ethanol (1 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag gesammelt, wodurch die Titelverbindung (81 mg) Fp. 205 bis 209°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C:65,l; H: 53: N: 10,2; C18H17N3O · C4H4O4 theoretische Werte: C:64,9; H: 5,2; N: 10,3 %.
Beispiel 2 (EV1.2.3.9-Tetrahvdro-3-f('5-methvl-lH-imidazol-4-vl'>methvlenl-4H-carbazol-4-on
Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran) (1,5 M in Cyclohexan; 45 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) Lösung von 133,9-Tetrahydro-4H-carbazol-4-on (5,0 g) in trockenem THF (500 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde bei -70° 1 Stunde lang gerührt worauf das Zwischenprodukt 2 (10 g) zugegeben wurde und das Gemisch im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Sodann wurde es auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (80 ml) und anschließend mit p-Toluolsulfonsäure (51,4 g) versetzt Die resuItierendeLösung wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (21) behandelt und mit Dichlormethan (3x11) extrahiert Diekombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Gummi (ca. 20,8 g) »halten wurde, der duichFCC und unter Elution mit dem System A (100:10:1) gereinigt wurde, wodurch dieHtelverbindung (5,2 g) erhalten wurde. tl.c. (System A 100:10:1), Rf. 0,35. ^-NMR (d4-Methanol) δ 239 (3H,s); 3,09 (2H,t); 3,50 (2H,brt); 7,15-735 (2H,m); 733-7,43 (lH,m); 733 (lH,brs); 7,69 (lH,s); 8,10-8,18 (ffljn).
Beispiel 3 (EV7-Fluor-1.2-3.9-tetrahvdro-9-methvl-3-ITS-methvl-lH-imidazol-4-vfimethvlenl-4H-carbazol~4-on
Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran) (1,5 M in Cyclohexan; 3,3 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten bei -70° unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 7-Fluor-133,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (975 mg) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Nach 13 Stunden wurde eine Suspension des Zwischenprodukts 2 (1,74 g) in trockenem THF (10 ml) zugegeben, und die Suspension wurde 2 Stunden bei -10° gerührt Die resultierende Lösung wurde auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (12 ml) versetzt Die Lösung wurde sodann auf -10° erwärmen gelassen und mit p-Tohiolsulfonsäuiemonohydrat (5,8 g) versetzt. Die Lösung wurde dann 20 Stunden am Rückfluß gerührt. Sie wurde hierauf abgekühlt und eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (70 ml) anfgeteilt DieSuspension wurde filtriert und der resultierende Feststoff (1,02 g) wurde aus Methanol (100 ml) kristallisiert wodurch die Titelverbindung (366 mg), Fp. 290 bis 295°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 69,9; H: 53; N: 133; C18H16FN3° theoretische Werte: C:69,9; H:53; N:13,6%. -16-
AT 396 933 B
Beispiel 4 (E1-1.2.3.9-Tetrahvdro-6-methoxv-9-methvl-3-f('5-methvl-1H-imidazol-4-vBmethvlenl-4H-carhazol-4-nn n-Butyllithium (1,39 M in Hexan; 5,0 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von Diisopropylainin (0,98 ml) in trockenem THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurdebei 0° 30 Minuten lang gerührt, auf -70° abgekühlt und tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von 1,23,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-4H-carbazol-4-on (640mg) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0° »wärmen gelassen. Sie wurde sodann auf -70° abgekühlt und tropfenweise mit einer Suspension des Zwischenprodukts 2 (985 mg) in trockenem THF (10 ml) versetzt Das gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde sodann auf -70° abgekühlt und mitEssigsäure (8 ml) und anschließend mitp-Toluolsulfonsäure (53 g) behandelt Sodann wurde es 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) behandelt und mit Dichlormethan (4 x 50 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Gummi (ca. 2 g) erhalten wurde, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (220 mg) als Feststoff, Fp. 133 bis 135°, erhalten wurde. t.l.c. (System A 200:10:1), Rf 0,24.
Beispiel 5 fZy6.7.8.9-Tetrahvdro-5-methvl-9-rf5-methvl-lH-imida7.ol-4-vHmethvlenlcvcloheptfblindol-10f5HVon-maleat
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 M in Cyclohexan; 3,2 ml) wurde zu ein» kalten (-70°) gerührten Suspension von 5-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohept[b]indol-10(5H)-on (0,96 g) in trockenem THF (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei -70° 15 Minuten lang und sodann bei 20° 30 Minuten lang gerührt auf -70° abgekühlt und mit einer Lösung des Zwischenprodukts 2 (1,6 g) in THF (30 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei -70° 30 Minuten lang, bei 20° 1 Stunde lang gerührt, auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (25 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt und im Vakuum auf ca 10 ml eingeengt und schließlich zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung (90 ml) und Ethylacetat (3 x 90 ml) aufgeteilt. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Gummi (ca. 2 g) zurückblieb, der in THF (100 ml) aufgelöst und mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (83 g)bei 100° 3 Stunden langbehandelt wurde. Dieresultierende Lösung wurde im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und zwischen Ethylacetat (3 x 90 ml) und gesättigter Kaliumcarbonatlösung (90 ml) aufgeteilt Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Gummi (ca. 2 g) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (200:8:1) gereinigt wurde, wodurch ein Gummi (ca. 0,75 g) erhalten wurde. Dieser wurde zwischen 2N Salzsäure (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgeteilt Der resulti»ende Niederschlag, von dem dieFlüssigkeitsorgfältig dekantiert worden war, wurde zwischen gesättigter Kaüumcarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (3 x 30 ml) aufgeteilt Die kombinierten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Feststoff (ca. 260mg) erhalten wurde, der aus absolutem Ethanol (15 ml) kristallisi»t wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base d»Titelv»bindung (0,15 g) erhalten. Dies» Feststoff wurde in heißem Ethanol (30 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (57 mg) in Ethanol (2 ml) behandelt um beim Abkühlen die Titelverbindung (90 mg), Fp. 175 bis 176°, zur Ausfällung zu bringen.
Analyse gefunden: C: 653; H:5,4; N: 9,8; C19H19N3O · C4H4O4 theoretische Werte: C:653; H:53; N:10,0%.
Beispiel 6 <E')-6.7.8.9-Tetrahvdro-5-methvl-9-rC5-methvl-lH-imidazol-4-vl,)methvlen1cvcloheptrb1indol-10<,5H>-on
Die Elution d» FCC-Säule des Beispiels 5 lieferte auch einen Halbfeststoff (ca. 0,45 g), der aus absolutem Ethanol (25 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (03 g), Fp. 230 bis 232°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 743; H: 63; N: 13,6;
C19H19N3O theoretische Werte: C: 74,7; H:6,3; N:13,8%.
Beispiel 7 13.3.9-Tetrahvdio-9-methvl-3-rnH-imidazol-4-vBmethvlenl-4H-carbazol4-on
Eine Lösung von Düsopropylamin (134 ml) in trockenem THF (20 ml) von -78° wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (132 M in Hexan; 83 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0° erwärmen gelassen und auf -78® wied» abgekühlt. Es wurde sodann im Verlauf von 3 Minuten zu einer gerührten Suspension von 133,9-Tetrahydro-9- -17-
AT 396 933 B methyl-4H-carbazol-4-on (2,0 g) in trockenem THF (80 ml) von -78° gegeben. Die resultierende Suspension wurde hierauf bei -78° 2 Stunden lang gerührt und sodann mit l-(Triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-carboxaldehyd (3,72 g) behandelt Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, während dieser Zeit es langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Sodann wurde es auf -78° abgekühlt und mit Essigsäure (2 ml) äbgeschieckt Die iesultierendeLösungwmdeaufRaumtemperatur erwärmen gelassen undin8%igewäßrigeNatriumbicarbonatlösung (600 ml) gegossen.
Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 150 ml) extrahiert und die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Schaum erhalten wurde. Eine Lösung dieses Schaums und von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (18 g) in einem Gemisch aus Eisessig (25 ml) und trockenem THF (150 ml) wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Das abgekühlte Gemisch wurde sorgfältig zu einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (650 ml) gegeben und mit Dichlormethan (3 x 150 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (100:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,42 g), Fp. 225 bis 232°, erhalten.
Analyse gefunden: C17H15N3° theoretische Werte: C: 733: H:5,6; N: 14,7; C: 73,6; H: 5,5; N: 15,1 i
Beispiel 8 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-r('5-methvl-lH-imidazol-4-vl'lmethvll-4H-carbazol-4-on-maleat
Eine Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (3,50 g) in DMF (85 ml) und Ethanol (50 ml) wurde zu einer vorreduzierten Suspension von 10 % Palladiumoxid· auf-Kohle (3,4 g) in Ethanol (50 ml) gegeben und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (270 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol (170 ml) auf SPCC-Kieselsäure adsorbiert und auf eineFCC-Säuleaufgebracht Eine Gradientenelution mit dem System A (967:30:3—>912:80:8) lieferte die freie Baseder Titelverbindung alsFeststoff (232 g). Ein Teil dieses Feststoffs (500 mg) in heißem Ethanol (15 ml) wurde mit einer heißen Lösung von Maleinsäure (224 mg) in Ethanol (2 ml) behandelt Beim Abkühlen wurde ein Niederschlag gesammelt der die Titelverbindung (415 mg), Fp. 130,5 bis 137°, ergab. t.l.c. (System A 200:10:1) 0,30.
Analyse gefunden: C: 63,2; H: 5,5; N:9,7;
C18H19N3° * c4h4°4 * 033H2O theoretische Werte: C:63,6; H:5,7; N:10,l%.
Wasserprobe gefunden: 1,55% Gew./Gew. H20 = 0,33 Mol. ^-NMR (dg-DMSO) δ 1,8-1,98 (lH,m); 2,1-2,25 (lH,m); 2,25 (3H,s); 2,68-2,84(2H,m); 2,85-3,3 (3H,m); 3,75 (3H,s); 6,0 (2H,s-Maleat); 7,18-7,32 (2H,m), 7,57 (lH,brd); 8,03 (lH,brd), 8,88 (lH,s).
Beispiel 9 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-IY5-methvl-lH-imida7ol-4-vnmethvll-4H-carhazol-4-on-maleat
Eine Lösung von 133,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (53 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspension von voneduziertem 10%igen PaUadiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 1,0 g) in Ethanol (30 ml) 43 Stunden lang hydriert Das Gemisch wurde sodann abfiltriert und eingedampft wodurch ein Öl (ca. 5 g) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (100:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (3,96 g) als Öl erhalten. Eine Probe (400 mg) wurde in Ethanol (4 ml) aufgelöst und mit ein» Lösung von Maleinsäure (170 mg) in Ethanol (1,25 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (3 x 25 ml) verrührt, wodurch ein Feststoff (555 mg) erhalten wurde.DieserFeststoff (ca. 500mg) wurde in heißem Methanol (5 ml) aufgelöst und mitEthylacetat (15 ml) versetzt Die Lösung wurde zu einem Volumen von 10 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Nach 1 Stunde wurde der ausgefällte Feststoff gesammelt wodurch die Titelverbindung (314 mg), Fp. 160 bis 162°, erhalten wurde.
Wasseranalyse gefunden:
Analyse gefunden. C17H17N3° * C4H4°4 * 0,06H2O theoretische Werte: 0,36 % Gew./Gew.= 0,06 Mol %0. C: 63,3; H: 5,3; N: 103; C: 63,6; H: 5,4; N: 10,6 %. 18-
AT 396 933 B
Beispiel 10 7-Fliior-1.2.3.9-tetrahvdro-9-methvl-3-f(5-methvl-lH-imidazol-4-vOmethvl1-4H-carbazQl-4-on-maleat
EineLösungvon7-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (315 mg) in Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über vorreduziertem 10%igen Palladiumoxidauf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 300 mg) 2 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (912:80:8) gereinigt wurde, wodurch die freie Base der Titelverbindung (230 mg) als Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in heißem Ethanol (30 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (85 mg) in warmem Ethanol (3 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde eingedampft, und das zurückgebliebene Ol wurde mit Ether (40 ml) verrührt, wodurch ein Pulver (210 mg) erhalten wurde. Dieses wurde mit den Mutterlaugen kombiniert, eingedampft, mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der in heißem Ethanol (20 ml) aufgelöst und mit ein» Lösung von Maleinsäure (86 mg) in Ethanol (3 ml) verdünnt wurde. Die Lösung wurde eingedampft, und der zurückgebliebene Feststoff kristallisierte aus Ethanol (5 ml). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (202 mg), Fp. 153 bis 156®, erhalten.
Analyse gefunden: C:61,6; H: 5,2; N:9,6; C18H18FN3°*C4H4°4 theoretische Werte: C:61,8; H: 5,2; N:9,8%.
Beispiel 11 1.2.3.9- Tetrahvdro-6-methox v-9-meth vl-3-K 5-meth vl-1 H-imidazoM-vlimethvll^H-carbazoM-on
Eine Lösung von (E)-l,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-iinidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (200mg) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspension von 10 % Palladiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 100 mg) in absolutem Ethanol (5 ml) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Schaum (ca.200mg) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde, wodurch die Titelveririndung (154 mg) als Feststoff, Fp. 227 bis 229°, erhalten wurde. U.c. (System A 200:10:1), Rf 0,26.
Beispiel 12 6.7.8.9- Tetrahvdro-5-methvl-9-ff5-methvi-lH-imidazol-4-vlVmethvllcvcloheptfblindol-10(’5Hl-on-maleat
Eine Lösung von (E)- und (Z)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-lH-imidazol-4- yl)methylen]cyclohept[b]indol-10(5H)-on(0,4 g)inEthanol (250ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 10%igem Palladiumoxid-auf-Kohle (100 mg) über einen Zeitraum von ca. 5 Stunden hydriert Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer weiteren Menge von Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und eingedampft, wodurch ein Gummi (0,4 g) zurückblieb, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (200:8:1) geieinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Öl (0,32 g) erhalten. Dieses wurde in absolutem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (120 mg) in Ethanol (5 ml) behandelt Die resultierende Lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit trockenem Ether (5 ml) verdünnt, wodurch die Titelverbindung (0,41 g), Fp. 160 bis 162®, ausgefällt wurde.
Analyse gefunden: C:64,9; H:6,0; N:9,8; C19H21N3O · C4H4O4 theoretische Werte: C:65,2; H: 6,0; N:9,9%.
Beispiel 13 l^.g-Tetrahvdro-g-methvl-S-IYlH-imidazoM-vflmethvlMH-carbazol^on-maleat
Eine Lösung von l,23,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (137 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur üb» 10 % PaUadium-auf-Holzkohle-Katalysa-tor (50%ige wäßrige Paste; 130 mg) hydriert Nach ca. 30 Minuten wurde ein Niederschlag gebildet und THF (ca. 30 ml) wurde zugegeben, um den Niedeischlag wieder zur Auflösung zu bringen. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde mit Maleinsäure (569 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelv»bindung (135 g), Fp. 175 bis 177°, erhalten.
Analyse gefunden: C: 643; H: 5,5; N:10,6; C17H17N3O · C4H4O4 -19-
AT396933B theoretische Werte: C:63,8; H:5,4; N:10,6%.
Beispiel 14 1.2.3.4rTetrahvdro-N,N-dimethvl-3-f(5-methvl-lH-imidazoi-4-vllmethvn-4-oxo-9H-carbazol-9- carboxamidmaleat
Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (500 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (52%ige Dispersion in Öl; 53 mg) in trockenem DMF (1 ml) unter Stickstoffgegeben. Nach 20 Minuten wurde Dimethylcarbamylchlorid (0,11 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischenExtrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca.800mg) erhalten wurde, das in einem Gemisch aus THF (10 ml), Essigsäure (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 1^ Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte Kaliumcaibonatlösung (60 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 800 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde, wodurch ein Schaum (188 mg) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (64 mg) in Ethanol (0,5 ml) behandelt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5x5 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (195 mg), Fp. 157 bis 158°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 61,4; H: 5,7; N: 11,8; C20H22N4O2 · C4H4O4 theoretische Werte: C:61,8; H: 5,6; N: 12,0 %.
Die Beispiele 15 und 16 wurden in ähnlicher Weise wie das Beispiel 14 durchgeführt.
Beisniel 15 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-rf5-methvl-lH-imidazoi-4-vBmethvll-9-fnhenvlfiulfonvD-4H-carbazol-4-on-maleat
Das Zwischenprodukt 7 (500 mg) wurde mit Benzolsulfonylchlorid (0,15 ml) umgesetzt wodurch die Titelverbindung (215 mg), Fp. 154 bis 156°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C:60,3; H: 4,7; N: 7,5; C23H21N3O3S · c4h4o4 theoretische Werte: C: 60,6; H: 4,7; N: 7,9 %.
Beispiel 16
Methv1»1^.3.4-tetrahvdro-3-rf5-methvl-iH-imidaznl-4-vltmethvn-4-oxo-9H-carhazol-9-acetatmaleat
Das Zwischenprodukt 7 (500 mg) wurde mit Methylchlorformiat (0,09 ml) umgesetzt wodurch die Titelverbindung (155 mg), Fp. 167 bis 168°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 60,8; H:5,0; N:9,l; C19H19N3O3 · C4H4O4 theoretische Werte: C: 60,9; H: 5,1; N: 93 %.
Beisniel 17 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-r(5-methvl-lH-imidazoI-4-vOmethvll-9-(2-pronenvlV4H-carhazol-4-on-maleat
Eine Lösung des Zwischenprodukts7 (500mg) in trockenem DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (73%ige ölige Dispersion; 36 mg) in trockenem DMF unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt Sodann wurde eine Lösung von Allylbromid (121 mg) in trockenem DMF (1 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 x 250 ml) gewaschen,getrocknetundeingeengt wodurch ein Öl erhalten wurde, das meinem GemischausTHF(5 ml), Wasser (5 ml) und Essigsäure (5 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 2N Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und sodann mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingeengt wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (150:8:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (151 mg) als Feststoff erhalten. Dieser wurde in trockenem Methanol (20 ml) -20-
AT 396 933 B aufgelöst und mit Maleinsäure (35 mg) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wurde die Lösung abgekühlt und mitEther (10 ml) versetzt, wodurch die Titelverbindung (174 mg), Fp. 194 bis 196°, ausgefällt wurde.
Analyse gefunden: C:65,7; H: 6,0; N:9,3; C20H21N3°-C4H4O4 theoretische Werte: C:66,l; H:5,8; N:9,65%.
Beispiel 18 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-rC5-methvl-lH-imidazol4-vnmethvll-9-(cvclopentvl)-4H-carbazol-4-on-maleat
Eine Lösung desZwischenprodukts 7 (750 mg) in trockenem DMF (30 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (73%ige ölige Dispersion; 50 mg) in trockenem DMF (5 ml) unter Stickstoff gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Bromcyclopentan (223 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 8 Stunden lang und sodann bei 100 bis 110° weitere 18 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses in Wasser (500 ml) gegossen, und die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 500 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das auf FCC-Kieselsäure adsorbiert wurde. Die FCC unter Elution mit dem System A (100:8:1) lieferte die freie Base der Titel Verbindung als Öl (77 mg). Dieses wurde in trockenem Methanol (10 ml) aufgelöst und mit Maleinsäure (26 mg) versetzt Die resultierende Lösung wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ether (10 ml) versetzt, wodurch die Titelverbindung (82 mg), Fp. 194 bis 196°, ausgefällt wurde. tl.c. (System A 100:8:1), Rf035.
Beispiel 19 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-rn-methvl-lH-imidazol-4-vllmethvll-4H-carbazol-4-on-maleat 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat(600mg)wurdemit8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (70 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert Die kombinier· ten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Schaum (483 mg) erhalten wurde, der in trockenem DMF (25 ml) bei 5° aufgelöst und mit Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 59 mg) behandelt wurde. Das Gemisch wurde bei 5° 20 Minuten lang gerührt und mit Methyljodid (0,95 ml) behandelt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt und mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) behandelt Die Suspension wurde mit Wasser (120 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 x 40 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (641 mg) erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde. Die Gradientenelution mitdem System A (100:3:0,3 —> 100:10:1) lieferteein Wachs (432mg), das durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (h.p.l.c.) (Spherisorb 5 sw Säule 25 cm x 20 mm) gereinigt wurde. Die Elution mit Chloroform:Hexan:Methanol:Wasser, 200:80:15:1, bei 20 ml min-1 lieferte als erste und UV-aktive Komponente ein Öl (110 mg). Eine Lösung dieses Öls und von Maleinsäure (44 mg) in Ethanol (15 ml) wurde zur Trockene eingedampft, wodurch die Titelverbindung (154 mg) als Feststoff, Fp. 138 bis 141°, erhalten wurde. U.c. (System A 100:10:1) Rf. 0,4.
Beispiel 20 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-rn-methvl-lH-imidazol-5-vl')methvn-4H-carbazol4-on-maleat
Die weitere Elution der h.p.l.c.-Säule des Beispiels 19 lieferte einen Feststoff (50 mg). Eine Lösung dieses Feststoffs und von Maleinsäure (20 mg) in Ethanol (10 ml) wurde zur Trockene eingedampft, wodurch die Titelverbindung (70 mg), Fp. 122 bis 125°, erhalten wurde. t.l.c. (System A 100:10:1), Rf. 0,4.
Beispiel 21 1.2.3.9- Tetrahvdro-6-hvdroxv-9-methvl-3-r<'5-methvl-lH-imidazol4-vllmethvll4H-carbazol4-on-maleat
Bortribromid (1 M in Dichlormethan; 1,4 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (0°) gerührten Lösung von 133,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol4-yl)methyl]4H-carbazol4-on (150 mg) in trockenem Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde wurde Methanol (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (100:10:1) gereinigt, wodurch ein Feststoff (83 mg) erhalten wurde, der in Ethanol (ca. 20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (32 mg) in Ethanol (ca. 2 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (3 x 25 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (90 mg), Fp. 197 bis 199°, »halten wurde. t.l.c. (System A 100:10:1), Rf. 0,33. -21-
AT 396 933 B
Beispiel 22 3.4-Dihvdro-4-methvl-2-r('5-tnethvl-lH-imidazol-4-vnmethvll-cvc1opentrblindol-H2H')-on-maleat und -hemimaleat
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 M in Cyclohexan; 6 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Suspension von 3,4-Dihydro-4-methylcyclopent[b]indol-l(2H)-on (1,5 g) in trockenem THF (90 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei -70 015 Minuten lang und bei 20° 30 Minuten lang gerührt. DieLösung wurde sodann auf -70° wiederabgekühlt und mit4-(Chlonnethyl)-5-methyl-1 -(triphenylmethyl)-lH-imidazol (3,0 g) behandelt Das Gemisch wurde bei -70° 2 Stunden lang und sodann bei 20° 2 Stunden lang gerührt und schließlich mitEssigsäure (30 ml) und Wasser (30 ml) abgeschreckt Das resultierende Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und sodann auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt Es wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (200 ml; verworfen) und 2N Salzsäure (2 x 100 ml) aufgeteilt Die saure wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat (zu einem pH von 9) alkalisch gemacht und mit einem Gemisch aus EthylacetatEthanol (20:1; 3 x 150 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Schaum (ca. 2 g) zurückblieb, der durch FCC unter Elution mit dem System A (150:8:1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (0,72 g) erhalten wurde, der mit absolutem Ethanol (5 ml) verrührt wurde. Dieser Feststoff (0,45 g) wurde in heißem absoluten Ethanol (20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (187 mg) in Ethanol (5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit trockenem Ether (10 ml) verdünnt, wodurch ein Feststoff (0,6 g) ausgefällt wurde, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat:Methanol (15:1; ca. 15 ml) umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (Hemimaleat; 0,2 g), Fp. 207 bis 208°, erhalten.
Wasseranalyse gefunden: 0,211 % Gew./Gew. = 0,04 Mol H20.
Analyse gefunden: C: 67,1; H: 5,7; N: 12,2; C17H17N3° * 03C4H4O4 · 0,04H20 theoretische Werte: C: 67,5; H:5,7; N:12,4%.
Eine zweite Ausbeutemenge der Titelverbindung (Vollmaleatsalz; 0,3 g) wurde gleichfalls erhalten, Fp. 143 bis 145°. (System A 75:8:1) Rf. 0,26.
Beispiel 23 6-Fluor-1.2.3.9-tetrahvdro-9-methvl-3-lY5-methvl-lH-imidazol-4-vrimethvll-4H-carbazol-4-on-maleat
Eine Lösung von 3-Methoxy-6-[(5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-cyclohexen-l-on (1,2 g) in einem Gemisch aus Wasser (15 ml) und 2N Salzsäure (2,7 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. l-Methyl-l-(4-fluorphenyl)hydrazin (378 mg) wurde zugegeben, und die Suspension wurde unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (60 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 1,2 g) erhalten wurde, das durch SPCC unter Elution mit dem System A (923:70:7) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (240 mg) als Pulver erhalten. Dieses wurde in heißem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (99 mg) in warmem Ethanol (2 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol (6 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (175 mg), Fp. 148 bis 150®, erhalten wurde.
Wasseranalyse gefunden: 2,17 % Gew./Gew. = 0,53 Mol H20.
Analyse gefunden: C:60,5; H:5,2; N:9,4;
C18H17FN30 · C4H404 · 0,53H2O theoretische Werte: C: 60,5; H: 53; N:9,6%.
Beispiel 24 1.2.3.9-Tetrahvdro-6.9-dimethvl-3-IY5-methvl-lH-imidazol-4-vl)methvn-4H-carbazol-4-on-maleat
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 23 beschrieben wurde 3-Methoxy-6-[(5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-cyclohexen-l-on (1,14 g) mit l-Methyl-l-(4-methylphenyl)hydrazin (350 mg) umgesetzt. Die Reinigung durch SPCC unter Elution mit dem System A (934:60:6) lieferte die freie Base der Titelverbindung (350 mg) als Feststoff. Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (205 mg), Fp. 150 bis 152°.
Analyse gefunden: C: 64,8; H: 5,8; N: 9,7; theoretische Werte: C:65,2; H:6,0; N: 9,9 %. -22-
AT 396 933 B
Beispiel 25 lJ2.3.9-Tetrahvdro-3-r<'5-methv1-1H-imiHfi7ol-4-vnmethvn-9-('nhenvlmethvl1-4H-carbazol-4-on-maleat
Eine Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-(phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on (240mg) in einem Gemisch ans Essigsäure (7 ml), Wasser (7 ml) und THF (7 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (40 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (256 mg) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (99 mg) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (33 mg) in Ethanol (1 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrührt, wodurch die Titelverbindung (128 mg), Fp. 142 bis 144°, erhalten wurde.
Wasseranalyse gefunden: 0,27 % Gew./Gew. = 0,07 Md H2O.
Analyse gefunden: C: 68,7; H: 5,6; N: 8,5; C24H23N3° * C4H4°4 ‘ °-07H2° theoretische Werte: C:69,l; H:5,6; N: 8,6 %.
Die Verbindungen der Beispiele 26 und 27 wurden in ähnlicherWeise wie im Beispiel 25 aus dem entsprechend geschützten Zwischenprodukt hergestellt.
Beispiel 26 9-fCvclonentvlmethviyi.2.3.9-tetrahvdro-3-rf5-methvl-lH-irnidazol-4-vr>methvn-4H-carbazol-4-on-maleat
Die Abspaltung der Schutzgruppe von l,2,3,9-Tetrahydro-9-(cyclopentylmethyl)-3-[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl-4H-carbazol-4-on (255 mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (127 mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (144 mg), Fp. 178 bis 180°.
Wasseranalyse gefunden: 0,37 % Gew./Gew. = 0,1 Mol H20.
Analyse gefunden: C:67,3; H: 6,2; N:8,9;
C23H27N3°' C4H404 · 0,lH2O theoretische Werte: C:67,7; H:6,6; N:8,8%.
Beispiel 27 l-2-3-9-Tetrahvdro-rf5-methvl-lH-imidazol-4-vr>methvn-9-f2-proDinvn-4H-cart)azol-4-on-maleat
Die Abspaltung der Schutzgruppe von l^,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol4-yl)methyl]-9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on (90 mg) und die Reinigung durch FCC lieferte die freie Base der Titelverbindung (30 mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelveibindung (40 mg), Fp. 189 bis 191°.
Wasseranalyse gefunden: 1,4 % Gew./Gew. = 0,34 Mol H20.
Analyse gefunden: C:65,0; H:5,4; N:9,l;
¢2(^^3° * C4H404 · 034H2O · 0,125C2H5OH theoretische Werte: C:65,4; H:5,5; N: 9,4 %.
Beispiel 28 fEV1.2.3.9-Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lh-imidazol-4-vllmethvlenl-4H-carbazol-4-on-methansulfonat
Lithiumdiisopropylamid (aus n-Butyllithium, 1,55 M in Hexan; 57,3 ml) und Diisopropylamin (11,64 ml) in THF (45 ml) wurden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten bei -5° unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von l,23,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (15 g) in THF (510 ml) gegeben. Nach 45 Minuten wurde das Zwischenprodukt 2 (26,5 g) in einer Portion zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei -5 bis +5° 1,75 Stunden lang gerührt Die Lösung wurde mit Essigsäure unterhalb 20° behandelt und 1 Stunde lang gerührt Methansulfonsäure (34 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt Die resultierende Suspension wurde auf 5° abgekühlt unterhalb 5° eine Stunde lang gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert Das Produkt wurde mit THF (2 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet wodurch ein Feststoff (28,5 g) erhalten wurde, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (17 g), Fp. 264,5 bis 267°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 54,5; H: 53; N: 9,75;
C18H17N3°*1’4CH4°3S -23-
AT 396 933 B theoretische Werte: C:54,7; H: 5,35; N:9,9%.
Beispiel 29 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methv1-3-IY5-methvl-lH-irnidazol-4-vr)methvl1-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von (E)-l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on-methansulfonat (10 g) in Methanol (150 ml) und Triethylamin (3,6 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer Suspension von vorreduziertem I0%igen Palladiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (wäßrige Paste; 1 g) in Methanol (10 ml) hydriert. Das Gemisch wurde sodann filtriert, auf ca. 100 ml eingeengt und zum Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde auf 0° abgekühlt Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (ca. 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 5° getrocknet wodurch die Titelverbindung (3,80 g) erhalten wurde. Das *H-NMR und die Ll.c. dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.
Beispiel 30 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-rf5-methvl-1H-imidaznl-4-vDethvn-9-methvl-4H-cafbazol-4-on-hvdrochloridmonohvdrat
Eine Suspension von l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (20 g) in IMS (200 ml) wurde zum Sieden erhitzt und mit 2N Salzsäure (50 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf 20° abkühlen gelassen, und die resultierende Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt und 2 Stunden lang auf 4° äbgekühlL Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 55° getrocknet wodurch die Titelverbindung (20,8 g) erhalten wurde. Fp. 290° (Zers.). CI: 9,85; Ck 10,25 %.
Analyse gefunden: C: 62,1; H: 6,25; N: 12,05; clgHl^N3° ·HC1 · h2° theoretische Werte: C: 62,5; H: 6,4; N: 12,15;
Beisniel 31 f+V1.2.3.9-Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lH-imidazol-4-vOmethv11-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von (1)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) in warmem Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von (+)-2,3-Bis-[[(4-methylphenyl)carbonyl]oxy]-butandisäure (690 mg) in Methanol (10 ml) behandelt und die Lösung wurde 3 Tage lang bei 0° stehengelassen. Sie wurde sodann filtriert, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der aus Methanol umkristallisieit wurde, wodurch das gewünschte Salz (195 mg), Fp. 146 bis 148ö, erhalten wurde. Ein Teil dieses Salzes (186 mg) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert und mit Kaliumcarbonatlösung (79,2 mg) versetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft wodurch die Titelverbindung (79,2 mg) als Feststoff, Fp. 230 bis 232°, zurückblieb. [a]^D=+49,7° (c=0,41 %, CHC13).
Beispiel 32 f-)-1.2.3.9-Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lH-imidazol-4-YDmethvH-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von (±)-l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-iinidazol-4-yl)inethyl>4H-caibazol-4-on (500 mg) in warmem Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von (-)-2,3-Bis-[[(4-methylphenyl)caibonyl]oxy]-butandisäuie (690 mg) in Methanol (10 ml) behandelt und die Lösung wurde bei 0° 3 Tage lang stehengelassen. Sie wurde filtriert wodurch ein Feststoff zurückblieb, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch das gewünschte Salz (162 mg), Fp. 147 bis 148°, erhalten wurde. Dieses wurde in Wasser (15 ml) suspendiert und mit einer Kaliumcarbonatlösung (1 g in 10 ml Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert Diekombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden im V akuum eingedampft wodurch dieTitelverbindung (72,5 mg) als Feststoff, Fp. 230 bis 232°, zurückblieb. [a]^p = -48,4° (c = 0,44 %, CHCI3).
Beispiel 33 1.2.3.9-Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lH-imida7.ol-4-vl'l-methvll-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (190 mg) in trockenem DMF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (52%ige Dispersion in Öl; 20 mg) in trockenem DMF (0,4 ml) unter Stickstoff gegeben.Nach 15 Minuten wurde Jodmethan (0,027 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden langgeriihrt Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Öl erhalten wurde (ca. 300 mg), das in einem Gemisch aus THF (4 ml), Essigsäure (4 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 13 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (20 ml) eingegossen und mit -24-
AT 396 933 B
Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Halbfeststoff (ca. 255 mg) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7 mg) erhalten. Die *H-NMR- und Ü.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.
Beispiel 34 12.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lH-imidazol-4-vB-methvll-4H-carbazol-4-on n-Butyllithium (1,45 M in Hexan; 2,07 ml) würfe tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von
Diisopropylamin (0,42 ml) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 0° erwärmen gelassen, auf -70° abgekühlt und zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (500 mg) in trockenem THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Hexamethylphosphoramid (0,44 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0° erwärmen gelassen. Die Lösung wurdeauf-70° abgekühlt und miteiner Suspension von4-(Chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol (936 mg) in trockenem THF (15 ml) versetzt Das Gemisch wurde im Verlauf von 2,5 Stunden auf ca. 20° erwärmen gelassen. Es wurde weitere 18 Stunden gerührt, in eine 8%ige Natriumbicarbonat-lösung (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Halbfeststoff erhalten wurde, der mit einem Gemisch aus Essigsäure (10 ml), Wasser (10 ml) und THF (10 ml) behandelt und 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (ca. 1,8 g) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelveibindung (17 mg) erhalten. Die *H-NMR- und tl.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit denjenigen des Produkts des Beispiels 8.
Beispiel 35 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-ff5-methvl-lH-imidazol-4-vilmethvll-4H-carha7Ql-4-on 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-maleat (37 mg) wurde zwischen 2N Bicarbonatlösung (10 ml) und Chloroform (3 x 15 ml) aufgeteilt Die kombinierten getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft wodurch die freie Base (26 mg) erhalten wurde, die in 10%igem wäßrigen THF (4 ml) bei -10° unter Stickstoff aufgelöst wurde. Zu dieser gerührten Lösung wurde eine Lösung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (49 mg) in trockenem THF (1,6 ml) tropfenweise gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 3 Stunden auf 0° erwärmen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und durch FCC unter Elution mit dem System A (94,5:5:0,5) gereinigt wodurch die Titelverbindung (10 mg) als Feststoff erhalten wurde. Die *H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8.
Beispiel 36 1.2.3.9- Tetrahvdro-3-r('5-methvl-lH-imidazol-4-vl'imethvn-9-methvl-4H-carbazol-4-on 3-Methoxy-6-[(5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-cyclohexen-l-on (203 mg) wurde mit einem Gemisch aus Wasser (5 ml) und 2N Salzsäure (0,45 ml) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. l-Methyl-l-phenylhydrazin (0,05 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und es wurde 7 Stunden lang weiter gerührt. Weiteres l-Methyl-l-phenylhydrazin (0,05 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur fortgeführt Die Suspension wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Öl (ca. 240 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (189:10:1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (55 mg) erhalten wurde. Ein Teil dieses Feststoffs (40 mg) wurde auf 85° mit geschmolzenem Zinkchlorid (450mg) in Eisessig (3 ml) 5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) eingegossen undmitEthylacetat(3 x 15 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft wodurch ein Öl (ca. 20 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (89:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titel Verbindung (5 mg) erhalten. Die *H-NMR- und Ll.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8.
Beispiel 37 1.2.3.9- Tetrahvdro-9-methvl-3-rf5-methvl-lH-imidazol-4-vD-methvll-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[[5-methyI-(triphenylmethyI)-lH-imidazol-4-yI]methyI]car-bazol-4-on (268 mg) in einem Gemisch aus Eisessig (5 ml), THF (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 8 Stunden lang -25-
AT 396 933 B auf 100bisll0°erhitzt.Nach dem Abkühlen wurde 2NNatriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben,unddieresultier-ende Suspension wurde mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (100:8:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titel Verbindung (114 mg) als Feststoff erhalten. Die *H-NMR-5 und Ü.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.
EffiSpifiUS 13.3.9-Tetrahvdro-9-methvl-3-r(5-methvl-lH-imidazol-4-vr)methvl1-4H-carbazo1-4-on
Eine Lösung von N,N,5-Trimethyl-4-[(2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4-oxo-lH-carbazol-3-yl)methyl]-lH-10 imidazol-l-sulfonamid (400 mg) in 2N Salzsäure (30 ml) und absolutem Ethanol (5 ml) wurde 8 Stunden auf 100 bis 110° erhitzt. Die Aufarbeitung und die FCC gemäß Beispiel 37 lieferten die Titelverbindung (261 mg) als Feststoff. Die *H-NMR- und Ü.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Waten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang. 15 20
Beispiel 39 1^.3.9-Tetrahvdro-3-r(5-methvi-1TT-tmidfl7.n14-vl)methvn-9-melhvl-4H-carbazol-4-on Eine Lösung der Produkte aus dem Zwischenprodukt 16 (0,2 g) in 49%iger Bromwasserstoffsäure (3 ml) wurde 30 Minuten lang bei 20° gerührt Das Gemisch wurde sodann auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und 1,5 Stunden lang mäßig am Rückfluß gekocht (bei ca! 150°). Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 20 ml; verworfen) gewaschen. Die saure wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat (auf einen pH von 9) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat:Ethanol (20:1; 2 x 30 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der mit trockenem Ether (5 ml) verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung (0,09 g) als Feststoff erhalten wurde. Die *H-NMR- und tl.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang. 25
Beispiel 40 1.2.3.9-Tetrahvdro-3-rf5-methvl-lH-imidazol-4-vl,>methvn-9-methvl-4H-carbazol-4-on 30 35
EineLösungderProduktedesZwischenprodukts 17 (0,5 g) meinem Gemisch aus absolutemEthanol (20 ml) und 2N Salzsäure (10 ml) wurde 1 Stunde lang am Dampfbad erhitzt Die resultierende Lösung wurde im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 40 ml; verworfen) gewaschen. Die saure wäßrigeSchichtwurdemitKaliumcarbonatalkalisch gemacht (auf einenpH-Wertvon9)undmitEthylacetat:Ethanol (20:1; 2 x 50 ml) extrahiert Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch die Titelverbindung (034 g) als Feststoff erhalten wurde. Die ^H-NMR- und tl.c.-Werte dieses Materials standen mit den ansprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung, die 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on als Wirkstoff enthalten. Physiologisch annehmbare Salzeund/oder Solvate dieser Verbindung sowie andere Verbindungen der Formel (I) undihrephysiologisch annehmbaren Salze und/oder Solvate können in ähnlicher Weise formuliert werden. 40 Tabletten für die orale Verabreichung
Tabletten können durch die normalen Methoden, wie Direktverpressung oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker 45 beschichtet werden.
Direktvernressune Tablette me/Tablette Wirkstoff 0,50 Calciumhydrogenphosphat BP* 8735 Croscarmellose-Natrium NF 1,80 Magnesiumstearat BP 0,45 90,00
Kompressionsgewicht * für die Direktveipressung geeignete Sorte. -26- 55
AT 396 933 B
Der Wirkstoff wurde durch ein 16-mesh-Sieb hindurchgeleitet, mitCalciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermengt Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eins- Manesty-F3-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die Tablettiermaschine war mit 5,5-mm-Stempeln mit flachem abgeschrägtem Rand versehen.
Sublinguale Tablette mg/Tablette Wirkstoff 0,5 verpreßbarer Zucker NF 64,5 Magnesiumstearat BP 0,5 Kompressionsgewicht 65,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsmitteln vermengt und unter Verwendung geeigneter Stempel verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von Wirkstoff zu Verdünnungsmitteln oder das Kompressionsgewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet
Naßgranulierung herkömmliche Tablette mg/Tablette
Wirkstoff 0,5
Lactose BP 153,5
Stärke BP 30,0 pregelatinisierte Maisstärke BP 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinisierten Maisstäike vermengt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Die Granulate werden sodann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesservon 7 mm verpreßt.
Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Kompressionsgewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet
Sublinguale Tablette mg/Tablette Wirkstoff 0,5 Mannit BP 58,5 Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 Magnesiumstearat BP 1,0 Kompressionsgewicht 65,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes S ieb gesiebt und mit dem Mannit und der Hy droxypropylmethylcellulose vermengt Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und zu Tabletten unter Anwendung geeigneter Stempel vermischt Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Mannit oder das Kompressionsgewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet. -27-
AT 396 933 B
Kapseln mg/Kansel
Wirkstoff 0,5 ♦Stärke 1500 98,5 5 Magnesiumstearat BP 1,0 Füllgewicht 100,0 * Form einer direktverpreßbaren Stärke. 10
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Verdünnungsmitteln vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße anpaßt. 15 Sirup
Dieser kann entweder ein Saccharose enthaltendes oder saccharosefreies Präparat sein. A,_Saccharosesimp me/5ml-Dosis 20 Wirkstoff 0,5 Saccharose BP 2750,0 Glycerin BP Puffer ) 500,0 Aromatisierungsmittel ) 25 Färbemittel ) wie erforderlich Konservierungsmittel ) gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml
Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in 30 einem Teil des Wassers aufgelöst, und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird erhitzt, um die Saccharose aufzulösen, und sodann abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. B. Saccharoseffei mg/5mI-Dosis Wirkstoff 0,5 Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositätstyp 4000) Puffer ) 22,5 Aromatisierungsmittel ) Färbemittel ) wie erforderlich Konservierungsmittel ) Süßstoff ) gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml 45
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und sodann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten des Präparats enthalten. Die resultierende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt 50 Inüzierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung mg/ml Wirkstoff 0,05 0,5 Natriumchlorid BP wie erforderlich wie erforderlich Wasser zur Injektion BP auf 1,0 ml 1,0 ml
Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustelleri. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder von Alkali auf denjenigen der optimalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der -28-
AT 396 933 B
Auflösung des Wirkstoffs eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze zugesetzt weiden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines der annehmbaren Zyklen sterilisiert Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden, und sie kann unter 5 aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
Dmckaerosol mit abgemessener Dosis 10 Suspensions-Aerosol mg/abgemessene Dosis pro Büchse Wirkstoff, mikronisiert 0,050 12,0 mg 15 Ölsäure BP 0,020 4,80 mg Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g 20 Der Wirkstoff wird in einer Fluidmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15° vermischt, und der mikronisierte Wirkstoff wird in die Lösung mit einem Hochschermischer eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosoldosen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Dosen durch die Ventile eingefüllt. 25 Lösungs-Aerosol mg/abgemessene Dosis pro Büchse Wirkstoff 0,05 12,0 mg Ethanol BP 7,500 1,80 g Trichlorfluormethan BP 18,875 4,53 g Dichlordifluormethan BP 48,525 11,65 g Ölsäure BP, auf einem geeigneten oberflächenaktiven Mittel, z. B. Span 85 (Sorbittrioleat), kann gleichfalls zugesetzt werden. Der Wirkstoff wird in dem Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder dem Netzmittel, wenn verwendet, aufgelöst Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter eindosiert. Danach wird das Trichlorfluormethan 40 zugesetzt Geeignete Dosierungsventile werden auf die Behälter aufgebördelt und Dichlordifluormethan wird unter Druck in diese durch die Ventile eingefüllt. 35
Inhalationspatronen mg/Patrone 45 Wirkstoff (mikronisiert) 0,05
Lactose BP auf 25,00
Der Wirkstoff wird in einer Fluidmühle zu einem feinen Teilchengrößenbeieich mikronisiert und sodann mit der Lactose (normale Sorte für die Tablettierung) in einem Hochenergiemischer vermengt Das Pulvergemisch wird in 50 Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt Der Inhalt der Patronen wird unter
Verwendung eines Pulverinhalationsapparats verabreicht
Suppositorien 55 Wirkstoff 0,5 mg *WitepsolH15 auf 1,0 g * Witepsol H15 ist eine Sorte von Adeps Solidus Ph-Eur. -29-

Claims (21)

  1. AT 396 933 B Eine Suspension des Wirkstoffs wird in dem geschmolzenen Witepsol hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen mit einer Grüße von 1 g eingefüllL PATENTANSPRÜCHE 1. Tetrahydrocaibazolonderivate da1 allgemeinen Formel 0): Q · St B G) VV·^· i . ' ·_(ch2) \/\/ 1n • N worin Im für eine Imidazolylgruppe der Formel: R“ / » 9 _*_· N NR2 3 oder \\/ r3U • | • 1 u h steht; R* für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Cj_g-Alkyl, C^g-Alkenyl, Cg^jQ-Alkinyl, C3./7- Cycloalkyl, Cg.-y-Cycloalkyl-Ci^-alkyl, Phenyl, Phenyl-C^-alkyl, -CC^R^, -COR^, -CONR%^ und -SC^R^, steht; R5 und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C^g-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C j ^-alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere C^-Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß r”kein Wasserstoffatom ist, wenn R* eine Gruppe -CC^R** oder -SC^R^ bedeutet; eine der durch R ,R^ undR^ angegebenen Gruppen ein Wasserstoffatom odereine C j _g-Alkyl-, C^.-y-Cycloalkyl-Cg.g-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C 13-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C^.g-Alkylgruppe steht; Q für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Phenyl-C^^-alkoxy- oder Cj_g-Alkylgruppe oder eine Gruppe -NR^R^ oder -CONR^R^ steht; R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl- oder C^-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; n den Wert 1,2 oder 3 hat; und A-B die Gruppe CH-CH2 oder C=CH darstellt, sowie alle optischen Isomere und ihre Gemische mit Einschluß der racemischen Gemische, sowie alle geometrischen Isomere hievon, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon. -30- 1 Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* für ein Wasserstoffatom oder eine Cj.3- 2 Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-Alkinyl-, C^g-Cycloalkyl-, Cg^-Cycloalkylmethyl-, Phenyl-C^*2^-» Cj.3- 3 Alkoxycarbonyl-, NJi-Di-Cj^-alkylcarboxamido- oder Phenylsulfonylgruppe steht. AT 396 933 B
  2. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Cj_3*Alkylgruppe steht
  3. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß für ein Wasserstoffatom oder S eine Cj^-Alkylgruppe steht
  4. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für ein Wasserstoffatom oder eine C^.j-Alkylgruppe steht.
  5. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R für eine Methylgruppe steht
  6. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Q für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom odereine Hydroxy-, C^-Alkoxy- oder Cj.3-Alkylgruppe steht 15
  7. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt 20 25 30
  8. 9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 oder 3 hat 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl-, Cß^-Alkenyl-, C^^-Alkinyl-, Cj^-Cvcloalkvlmethyl-, Phenyl-C^-alkyl-, C^-Alkoxvcarbonyl oder NJ4-Di-C1_3-alkylcarboxamidogruppe steht, R2 und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R^ für eine Cj.^-Alkylgruppe steht, Q für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe steht, A-B die Gruppierung CH-CH2 oder C=CH darstellt und n den Wert 2 oder 3 hat 11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, Cyclopenty lmethyl-, Benzyl- oder NJN-Dimethylcarboxamidogruppe steht, R2 und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R^ für eine Methylgruppe steht, Q für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt und n den Wert 2 oder 3 hat 12. Verbindungen nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 hat 35 13.1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  9. 14. Verbindung nach Anspruch 13 in Form ihrer optisch aktiven (+)- bzw. (-)-Isomere sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  10. 15. Verbindung nach Anspruch 13 in Form ihres Hydrochlorids. 16. l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloridmono-hydrat 45 17. 6-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; 1,2,3,9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)mthyl]-4H-carbazol-4-on;9-(Cyclopentyl-methyl)-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-(2-propinyl)-4H-caibazol-4-on;6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-lH-iimdazol-4-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon. 50
  11. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche l bis 15 oder dm* physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt eine Verbindung 55 der Formel Gl) -31- AT 396 933 B 0 OH Q II IY\ / \ Λ • · · «i ) n ,i .\\ A /*“(CH2 n P 1 Im ÖD. oder ein geschütztes Derivat davon dehydratisiert und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder (B) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (D unter Anwendung von an sich bekannten Techniken, wie beispielsweise Hydrieren, Alkylieren, Acylieren oder Spalten, umwandelt: oder (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel CD, bei der A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, eine Verbindung der Formel (IID Q 0 il\ λ /-(“2)n • N (HD, oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V) LCH2 - Im (V), worin L für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe steht, oder ein geschütztes Derivat davon in Gegenwart einer Base umsetzt und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D, bei der A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, eine Verbindung der Formel (VD Q A I
    • · / \ / \ • * Im !_(ch2) (VD,
    worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon oxidiert und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder (E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D, bei der A-B die Gruppierung CH-CH2 darstellt, eine Verbindung der Formel (Vü) -32- AT 396 933 B 0Q « !J . χ\ /\/\ί ί ί ,ί ,Im \/\ /* CH2^n • H R1 H (VID, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon cyclisiert und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder (F) von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) eine Schutzgruppe bzw, die Schutzgruppen entfernt; und, (G) anschließend an einen der Schritte (A) bis (F), wenn die Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls das Gemisch zum Erhalt des gewünschten Enantiomeren auftrennt; und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in der Form einer freien Base vorliegt, die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  12. 19. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. 20. Verbindungen der allgemeinen Formel (II): 0 0H 0 5 TY\ Λ Λ • ·_· ι ) n w / \ / ί R1 ♦ Im (CH2) n (Π) worin Im, R*. Q und n wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert sind. 21. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI): A 0
    i / \ / \ \\ Λ /
    (VI)
    worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und Im, R*, Q und n wie in den Ansprüchen l bis 11 definiert sind.
  13. 22. Verbindungen derallgemeinenFormel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Störung der "neuronalen" 5-HT-Funktion hervorgerufen sind. -33- AT 396 933 B
  14. 23. Verbindungen der allgemeinenFormel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und diephysiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von Angstzuständen.
  15. 24. Verbindungen derallgemeinenFormel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und die physiologisch annehmbaren S Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Störungen bzw. Leiden.
  16. 25. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Zuständen, die durch Störungen der "neuronalen” 5-HT-Funktion hervorgerufen sind, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinenFormel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat 10 davon enthält
  17. 26. PhaimazeutischesPräparatzur Behandlung von Angstzuständen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält. 15
  18. 27. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von psychotischen Störungen bzw. Leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält
  19. 28. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Zuständen, die durch Störungen der "neuronalen" 5-HT-Funktion hervorgerufen sind, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält
  20. 29. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Angstzuständen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 25 mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält
  21. 30. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von psychotischen Störungen bzw. Leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 0) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 30 ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält. 35 40 45 50 -34- 55
AT0312487A 1986-11-28 1987-11-27 Tetrahydrocarbazolonderivate AT396933B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868628473A GB8628473D0 (en) 1986-11-28 1986-11-28 Chemical compounds
GB878726537A GB8726537D0 (en) 1987-11-12 1987-11-12 Tricyclic ketones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA312487A ATA312487A (de) 1993-05-15
AT396933B true AT396933B (de) 1993-12-27

Family

ID=26291603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0312487A AT396933B (de) 1986-11-28 1987-11-27 Tetrahydrocarbazolonderivate

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4822881A (de)
AT (1) AT396933B (de)
AU (1) AU605805B2 (de)
BE (1) BE1001004A4 (de)
CA (1) CA1326032C (de)
CH (1) CH676120A5 (de)
CZ (1) CZ404591A3 (de)
DE (1) DE3740352A1 (de)
DK (1) DK169675B1 (de)
ES (1) ES2008360A6 (de)
FI (1) FI92062C (de)
FR (1) FR2611366B1 (de)
GB (1) GB2202530B (de)
GR (1) GR871809B (de)
HK (1) HK51591A (de)
IE (1) IE61510B1 (de)
IL (1) IL84635A (de)
IT (1) IT1211936B (de)
NL (1) NL8702851A (de)
NO (1) NO172581C (de)
NZ (1) NZ222725A (de)
PH (1) PH30436A (de)
SE (1) SE467255B (de)
SG (1) SG46591G (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
US5202343A (en) * 1986-11-28 1993-04-13 Glaxo Group Limited Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists
GB8812002D0 (en) * 1988-05-20 1988-06-22 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5360800A (en) * 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
EP0317088A1 (de) * 1987-10-22 1989-05-24 Glaxo Group Limited Ketonderivate
US5116984A (en) * 1988-04-07 1992-05-26 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives
DK185489A (da) * 1988-04-22 1989-10-23 Duphar Int Res Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8812636D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0350129A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-10 Duphar International Research B.V Annelierte Indolketone mit einem Imidazolylalkyl-Substituenten
HU207078B (en) * 1988-08-02 1993-03-01 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
ES2088389T3 (es) * 1988-08-02 1996-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados de lactamas.
JPH02167280A (ja) * 1988-08-15 1990-06-27 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8820650D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8820653D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
JPH02180885A (ja) * 1988-09-01 1990-07-13 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
AU627221B2 (en) * 1988-09-27 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
GB8823980D0 (en) * 1988-10-13 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1990012569A1 (en) 1989-04-21 1990-11-01 Sandoz Ag Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
KR100368895B1 (ko) * 2000-03-30 2003-01-24 하나제약 주식회사 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
CA2473392A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
JP5955767B2 (ja) 2009-05-20 2016-07-20 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） 損傷性前庭障害の処置における使用のためのセロトニン５−ｈｔ３受容体拮抗薬
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4176230A (en) * 1977-08-04 1979-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones
EP0012208A2 (de) * 1978-11-01 1980-06-25 The Wellcome Foundation Limited 9-(3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)propyl)-carbazol, dessen Herstellung und dessen pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3008632A1 (de) * 1979-03-07 1980-10-16 Pfizer Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0191562A2 (de) * 1985-01-23 1986-08-20 Glaxo Group Limited Tetrahydrocarbazolonderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634420A (en) * 1969-05-09 1972-01-11 American Cyanamid Co 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones
US3740404A (en) * 1969-05-09 1973-06-19 American Cyanamid Co Piperidinomethylenedihydrocarbazolones
GB1365296A (en) * 1970-10-30 1974-08-29 Unilever Ltd Dentifrice compositions
FR2561244B1 (fr) * 1984-01-25 1988-03-04 Glaxo Group Ltd Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518745D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4176230A (en) * 1977-08-04 1979-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones
EP0012208A2 (de) * 1978-11-01 1980-06-25 The Wellcome Foundation Limited 9-(3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)propyl)-carbazol, dessen Herstellung und dessen pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3008632A1 (de) * 1979-03-07 1980-10-16 Pfizer Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0191562A2 (de) * 1985-01-23 1986-08-20 Glaxo Group Limited Tetrahydrocarbazolonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2008360A6 (es) 1989-07-16
DE3740352A1 (de) 1988-06-09
AU605805B2 (en) 1991-01-24
FR2611366B1 (fr) 1990-03-16
FI875235A (fi) 1988-05-29
GB2202530B (en) 1990-04-18
GR871809B (en) 1988-03-07
CH676120A5 (de) 1990-12-14
IT1211936B (it) 1989-11-08
IT8748642A0 (it) 1987-11-27
FI875235A0 (fi) 1987-11-27
DK624887A (da) 1988-05-29
GB8727835D0 (en) 1987-12-31
US4822881A (en) 1989-04-18
AU8184587A (en) 1988-06-02
HK51591A (en) 1991-07-12
FI92062B (fi) 1994-06-15
FI92062C (fi) 1994-09-26
CA1326032C (en) 1994-01-11
IE873232L (en) 1988-05-28
FR2611366A1 (fr) 1988-09-02
CZ404591A3 (en) 1993-08-11
ATA312487A (de) 1993-05-15
SE8704746L (sv) 1988-05-29
SE467255B (sv) 1992-06-22
GB2202530A (en) 1988-09-28
DK169675B1 (da) 1995-01-09
SG46591G (en) 1991-07-26
NO874959D0 (no) 1987-11-27
NZ222725A (en) 1990-08-28
NL8702851A (nl) 1988-06-16
DK624887D0 (da) 1987-11-27
NO874959L (no) 1988-05-30
SE8704746D0 (sv) 1987-11-27
IE61510B1 (en) 1994-11-16
NO172581C (no) 1993-08-11
IL84635A0 (en) 1988-04-29
PH30436A (en) 1997-05-09
BE1001004A4 (fr) 1989-06-06
NO172581B (no) 1993-05-03
IL84635A (en) 1993-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT396933B (de) Tetrahydrocarbazolonderivate
DE3851597T2 (de) Lactamderivate.
DE3502508C2 (de)
DE68926553T2 (de) Lactamderivate
DE69723104T2 (de) Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0736525B1 (de) Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten
DE10315572A1 (de) Substituierte Pyrazole
EP0458214A1 (de) Bicyclische 1-Aza-cycloalkane
DE69018678T2 (de) Trizyklische Lactamderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE69732090T2 (de) Indol-2,3-dione-3-oxim derivate
US5428035A (en) 1-substituted azaoxindoles and pharmaceutical compositions
JPH0256485A (ja) ラクタム誘導体
US6124463A (en) Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
JPS60215683A (ja) 新規縮合ジアゼピノン
DE69922594T2 (de) Indazol-Derivate als 5-HT1F agonists
DE3876006T2 (de) Keton-derivate.
DE60213851T2 (de) Ringannelierte pyrazolderivate
US5594001A (en) Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
DE4116582A1 (de) Bicyclische 1-aza-cycloalkane
EP0007399A1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0993458B1 (de) 3-benzylpiperidine
DE69827614T2 (de) Chinoxalindionen
DE3724322A1 (de) Imidazolylmethylcarbazolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK170506B1 (da) Pyrido- og azepino-indolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt anvendelse af forbindelserne
DE68913816T2 (de) Tricyclische Ketone.

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee