JPH0772188B2

JPH0772188B2 - 新規３−オキサジアゾ−ル−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体、その製法およびこれを含有する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤

Info

Publication number: JPH0772188B2
Application number: JP61268798A
Authority: JP
Inventors: アンドレアス・フート; ラルフ・シユミーヒエン; デヴイツド・ノーマン・ステーヴンス; モーゲンス・エンゲルストフト; フランク・ヴエトイエン; ジヨン・ボンド・ハンセン; ライフ・ヘルト・イエンセン
Original assignee: シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-11-13
Filing date: 1986-11-13
Publication date: 1995-08-02
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: AU6516986A; DD254007A5; IL80619A0; JPS62167779A; EP0222693A2; NO163735C; EP0222693B1; DK538886D0; DE3540653A1; FI83961C; DK538886A; AU594388B2; NO864516L; FI864618A; GR3002051T3; NO864516D0; HU195815B; PT83725B; EP0222693A3; IE59343B1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規３−オキサジアゾール−および３−カルボ
ン酸エステル−β−カルボリン誘導体、その製造および
薬剤としてのその使用に関する。

本発明による化合物は価値の高い薬学特性を有する。こ
れを殊に中枢神経系を影響し、それにより精神薬として
好適である。

発明を達成するための手段本発明による化合物は一般式I: ［式中ＸはCOOR³−基（R³は低級アルキルを表わすか、
式その際R²はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基を表わし、 R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルまたは場合により置換されたフエニル
であり、R⁵は水素、フエニルまたは場合により置換され
た低級アルキルである）であり、各々の化合物は１個ま
たは２個のR^A−基を含有してよい〕を有する。一般式Ｉ
の新規−β−カルボリン誘導体はＡ−環で５〜８位で１
または２回置換されていてよく、その際５−または６−
位での置換が有利である。

低級アルキルはC₁〜C₆炭素原子を有する直鎖基も分枝鎖
基も表わす。たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、sek.ブチル、ペンチル、ヘキシルその他のようなア
ルキル基が挙げられる。

シクロアルキル基R²は３〜７炭素原子を含有し、その際
たとえばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルその他のような、３〜５の炭
素原子を有する基が有利であると挙げられる。

低級アルキル基R⁵はたとえばフツ素、塩素その他のよう
な１種または数種のハロゲンまたはＣ_１〜２−アルコキ
シ基またはフエニルにより置換されていてよい。

フェニルの適当な置換基は、たとえばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲンおよび低級アルキルおよび
アルコキシ基であり、これらはフェニル基のそれぞれの
位置に１〜３個存在しうる。

本発明による化合物は驚異的にも、ヨーロツパ特許第54
507号明細書に記載されたＡ−環に枝分れ基を有しない
β−カルボリンと比較して、第１表から本発明の若干の
化合物の例につき認められるように、薬学試験で卓越し
た精神作用特性を示す。

脊椎動物の中枢神経系の特定の箇所が1.4および1.5−ベ
ンゾジアゼピンの結合に高い固有の親和性を有すること
は公知である（R.F.スクワイヤー（Squires）およびC.
ブラエストウトルプ（Braestrup）、ネーチヤー（Natur
e）ロンドン、266（1977年）、734）。この箇所はベン
ゾジアゼピン−受容体と呼ばれる。

本発明による化合物の薬学特性は、ベンゾジアゼピン−
受容体の放射能標識付けされたフルニトラゼパムの排除
力の試験により行なつた。

本発明による化合物の排除活性はIC₅₀−およびED₅₀−値
として記載する。IC₅₀−値はたとえばラツトの脳膜の懸
濁液0.55mlの全容量を有する試料中で、H₃−フルニトラ
ゼパム（1.0mM、０℃）の固有の結合の50％排除を生じ
る、濃度を示す。

排除試験は次のように実施する： KH₂PO₄25mM、未処理のラツト前脳の懸濁液、pH＝7.1
（５〜10mg組識／試料）0.5mlを40〜60分間、０℃で³H
−ジアゼパム（固有活性14.4Ci/mモル、1.9nM）または³
H−フルニトラゼパム（固有活性87Ci/mモル、1.0nM）と
一緒に培養する。培養後、懸濁液をガラスフリツトを通
して濾過し、残渣を冷緩衝溶液で２回洗浄し、シンチレ
ーシヨン計数管中で放射能を測定する。

試験をその後繰り返し、しかし放射能−標識付けされた
ベンゾジアゼピンの添加前に、その排除活性を確定する
ために、化合物の特定量または過剰量を添加する。得ら
れた値を基に、その後IC₅₀−値を算出する。

ED₅₀−値は生体脳中のベンゾジアゼピン受容体でのフル
ニトラゼパムの固有の結合の対照値の50％への減少を生
じる、試験物質の配量を表わす。

生体中試験は次のように実施する。

マウスのグループに、試験物質を種々の配量でおよび通
常腹膜腔内注入する。15分後、マウスに³H−フルニトラ
ゼパムを静脈内投与する。さらに20分後マウスを殺し、
その前脳を除去し、脳膜に固有に結合された放射能をシ
ンチレーシヨン計数管により測定する。ED₅₀−値は配量
／作用−曲線から確定する。

本発明による化合物は薬学試験で殊に不安解消および抗
痙攣作用を示す。抗痙攣作用の試験のためにペンチレン
テトラゾール（ペンタゾール）で誘発された痙攣の阻止
を試験した。ペンタゾールを塩酸−溶液（pH2〜３）と
して150mg/kgの量で試験物質の腹膜腔内投与の15〜30分
後皮下投与する。この量は、未処理の動物で死に導く、
強直間代性の痙攣を惹起する。痙攣を示すマウスの数お
よびペンタゾールの30分後死亡するマウスの数を記録す
る。

表に記載されたED₅₀−値はリツチフイールド（Litchfie
ld）およびウイルコクソン（Wilcoxon）の方法（ジヤー
ナルオブフアーマコロギーアンドエクスペリメ
ンタルテラポイテイクス（J.Pharmacol.exp.Ther.）96
（1949年）99〜103）により、痙攣および死亡前に動物
の50％を保護する、拮抗作用物質の量として確定する。

一般式Ｉの新規化合物は価値の高い薬学特性を有する。
殊にこれは中枢神経系に作用し、それによりヒトの精神
病薬として好適である。化合物は特に抑うつ、てんか
ん、睡眠障害、痙攣状態および麻酔の間の筋肉弛緩に付
随する不安の治療のために特に使用する。本発明による
化合物は記憶喪失ないしは記憶促進特性も有する。

本発明による化合物はたとえばヒトを含む哺乳動物での
経口および非経腸投与のための医薬調剤の処方のため
に、自体公知のガレヌス製剤方法により使用する。

医薬調剤の処方のための助剤として、本発明による化合
物に対し不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が、経腸および非経腸投与のために好適で
ある。

担持物質として、たとえば水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化され
たひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸−モノ
−およびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニル
ピロリドンが挙げられる。

医薬調剤を滅菌しおよび／または潤滑剤、防腐剤、安定
化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および染料のような助剤
を加える。

非経腸投与のために殊に注入溶液または懸濁液、殊にポ
リヒドロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合物の水溶
液が好適である。

経口投与のために殊に、タルクおよび／またはたとえば
ラクトース、とうもろこし−またはじやがいもでんぷん
のような炭化水素支持体または−バインダーを有する、
錠剤、糖衣錠またはカプセルが好適である。投与は場合
により甘味料を添加するジユースのような、液状形でも
行なうことができる。

本発明による化合物は活性物質0.05〜100mgの配量単位
で生理学的に認容性の担体中に導入される。

本発明による化合物は0.1〜300mg/日、特に１〜30mg/日
の配量で投与する。

一般式Ｉの本発明による化合物の製造は、自体公知の方
法により行う。たとえば一般式Ｉの化合物の製造は、ａ）一般式II: 〔式中R^AおよびR⁴は前記のものを表わす〕の化合物を
式：〔式中R²は前記のものを表わす〕の化合物と反応させて
一般式Ｉ〔式中Ｘは基（式中R²は前記のものを表わす）を表わす〕の化合物に
し、ｂ）一般式III: 〔式中R³およびR⁴は前記のものを表わす〕の化合物を無
水カルボン酸（Ｒ²CO）₂Ｏ〔式中R²は前記のものを表わ
す〕と反応させて、一般式Ｉ〔式中Ｘは基（式中R²は前記のものを表わす）を表わす〕の化合物に
し、ｃ）一般式IV: 〔式中R⁴は前記のものを表わし、 R^Aは水素または前記のものを表わし、 R³はメチルまたはエチルである〕の化合物を環化および
芳香族化し、 R^Aが水素である場合、６−アシル−誘導体にアシル化
し、これを一般式Ｉの化合物〔式中R^AはCHR¹OH、その際
R¹は前記のものを表わす、を表わす〕に還元し、引続き
場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化しおよび／ま
たはエステル基をエステル交換することにより行なう。

1,2,4−オキサジアゾール−５−イル−基の導入のため
に、一般式IIのβ−カルボリンカルボン酸を式R²−Ｃ
（＝NOH）NH₂のアミドキシムを用いて、100℃より上で
沸騰し、反応成分に対して不活性である、不活性溶剤中
反応混合物の還流温度で縮合させる。縮合反応のために
好適な溶剤はたとえばトルオールおよびジメチルホルム
アミドである。有利に、遊離β−カルボリン−３−カル
ボン酸を縮合反応前に好適な方法で活性化する。このた
めに遊離酸をたとえば混合無水物、活性化されたエステ
ルまたは塩化物中に移行する。

ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはＮ−メチルピロリドンのような非プロトン性溶
剤中、０〜50℃、特に室温でのイミダゾール／塩化チオ
ニル（またはカルボニルジイミダゾールも）を用いるイ
ミダゾリドへの活性化も有利であると示された。

1,2,4−オキサジアゾール−３−イル−基の導入のため
に、たとえば３−カルボン酸ニトリルをヒドロキシルア
ミンを用いて、一般式IIIの化合物に反応させる。この
ようにして得られたβ−カルボリン−３−カルボキサミ
ドオキシムに室温で酸無水物（Ｒ²CO）₂Ｏを加え、引続
き沸騰温度まで加熱する。反応は約７時間後終了し、通
常の方法により後処理する。

一般式IVの化合物をベンゾール、トルオール、キシロー
ル、クロルベンゾール、アニソール、メシチレンのよう
な不活性の、水と混合可能でない溶剤に溶解し、パラホ
ルムアルデヒドと場合により高められた温度で反応させ
ることにより、方法ｃ）による環化を実施する。環化は
グリオキシル酸を用いても行うことができる。この際有
利に水またはたとえば酢酸エステルのような有機溶剤中
に溶解されているアミンに０〜７、特に４−pH−価でグ
リオキシル酸の水溶液を加える。脱カルボキシ化は、高
められた温度、場合によりたとえばトルオールまたはキ
シロールのような上記不活性溶剤の沸騰温度で実施す
る。環化の際1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド〔3.4
−ｂ〕−インドール誘導体が生じ、これを引続き双方の
場合脱水水素化する。脱水素化はたとえば、出発物質を
不活性溶剤中に溶解するかないしは懸濁し、元素硫黄を
添加し、その量は二重結合当り硫黄１モル当量を使用す
るというようにおよそ配分する。反応混合物を数時間還
流で煮沸し、その際反応進行を薄層クロマトグラフイー
で追跡する。その沸点が100℃より上であり、出発物質
に対して不活性である全ての非プロトン性溶剤、たとえ
ばキシロール、メシチレン、アニソール、トルオール、
クロルベンゾールおよびジフエニルエーテルが脱水素化
のために好適である。

他の方法は微細形での白金、キシロール、メシチレンま
たはクモール中のパラジウム−黒、パラジウム−炭のよ
うな貴金属触媒を用いる、120〜180℃で、２〜６時間の
反応時間での脱水素化である。

他の方法はt.−ブチル次亜塩素酸塩および第三塩基を用
いる脱水素化である（西ドイツ国特許第3504045.9号明
細書）。

エステル交換が所望であり、そこでたとえば相当するア
ルコールまたはアルカリアルコラートを用いて反応さ
せ、場合により触媒としてチタンテトラ−イソプロピレ
ートを無水アルコール中で添加する。通常エステル交換
は60〜120℃の温度で実施し、約２〜６時間後終了す
る。

t.−ブチルエステル基の導入は、たとえばt.−ブトキシ
−ビス−ジメチルアミノメタンとのカルボン酸の反応に
より行う。一般に反応はアルゴンまたは窒素のような不
活性ガス雰囲気および水分排除下に高められた温度で実
施する。

エステルはまた、相当する酸の活性化および引続き所望
のアルコールを用いる反応により製造できる。

脂肪族ヒドロキシ基は不活性溶剤、たとえば塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランその他中、たとえば塩化物、臭
化物またはヨウ化物のようなアルキルハロゲン化物また
はアルキルトシレートを用いて、テトラブチルアンモニ
ウム硫酸水素および粉末化KOHの存在でエーテル化す
る。−10〜＋30℃の温度での塩化チオニルを用いるヒド
ロキシ化合物の反応およびアルコールを用いる引続く処
理が可能である。

６−アシル−誘導体はたとえばフリーデル・クラフツ・
条件下に、ルイス触媒の存在での酸塩化物を用いる反応
により得られる。

酸塩化物はたとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸その他の
ような脂肪族Ｃ_２〜４−カルボン酸およびたとえば安息
香酸のような芳香族カルボン酸から有利に導き出す。

このようにして得られたケトンはたとえばNaBH₄のよう
な常用の還元剤を用いて、相当するアルコール中へ移行
する。

出発物質の製造は公知であるか、自体公知の方法を用い
て行う。

そこでエステル基のケン化は酸性またはアルカリ性で行
う；エステルを水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム
のような希アルカリ水溶液を用いて、たとえばメタノー
ル、エタノールまたはエチレングリコールのようなプロ
トン性溶剤中反応混合物の還流温度まで加熱することに
より、特にアルカリ性にケン化する。

カルボキサミドキシムは公知の方法でβ−カルボリンカ
ルボン酸から製造できる。通常表わされるような酸アミ
ドはたとえばトリフエニルホスフイン／臭素からの反応
試薬のような、水分離剤を用いて、トリエチルアミンの
存在で、相当するニトリルへ移行できる。これは引続き
ヒドロキシルアミンを用いて所望のカルボキサミドキシ
ムに反応される。

次例で本発明による方法を詳述する。

必要とされるカルボン酸は次のように製造した；５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを1n−カ性
ソーダ溶液5mlおよびエタノール20mlと還流で３時間煮
沸した。引続き氷酢酸で酸性に調節し、吸引濾過し、水
で洗浄する。５−（１−エトキシ−エチル）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸400mgが得られ、
これは五酸化リン上真空での有利な乾燥後、さらに反応
された。

同様の方法で次のものを製造した。

６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸６−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６−〔１−（2,2,2−トリフルオルエトキシ）−エチ
ル〕−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸６−（１−イソプロポキシエチル）−β−カルボリン−
３−カルボン酸６−（１−エチルチオエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸６−（１−エトキシエチル）−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸５−（１−エトキシプロピル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸５−（１−エトキシエチル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸６−（１−プロポキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸５−（１−メトキシエチル）−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６−（１−メトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸６−（１−ヒドロキシベンジル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸６（１−ヒドロキシエチル）−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６−（１−フエノキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸５−（１−エトキシプロピル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸例１５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル A.塩化メチレン600ml中の１−トシル−４−ヒドロキシ
メチルインドール25g（83mモル）に撹拌および冷却しな
がら、酸化マンガン（IV）72.5g（830mモル）を加え
る。４時間の撹拌時間後、溶液を濾過および濃縮する。

収量:4−ホルミル−１−トシル−インドール22.8g、融点:140〜145℃ B.クロルチタントリイソプロポキシド22.6g（87.7mモ
ル）をエーテル50ml中に、窒素下に−78℃で空気水分の
排除下に懸濁する。エーテル90ml中ヨウ化メチルマグネ
シウム86.7mモルを滴加する。生じる黄色溶液を−78℃
で５分間撹拌し、引続き無水THF150ml中の４−ホルミル
−１−トシルインドール20g（66.9mモル）を加える。−
78℃で30分後、室温でさらに75分間撹拌した。その後次
々に飽和フツ化アンモニウム溶液25mlおよび飽和食塩溶
液250mlを注意深く添加した。有機相を分離し、水性相
を酢酸エステル200mlで２回抽出した。１つにされた有
機相を乾燥し、濾過および濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテルと十分に撹拌した。

収量４−（１−ヒドロキシエチル）−１−トシルイン
ドール15g、融点:78〜80℃ C.塩化メチレン150ml中の４−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−トシルインドール11.9g（37.8mモル）に室温
でアルゴン下にヨウ化エチル13.3g（85mモル）、テトラ
ブチルアンモニウム硫酸水素6.7gおよび粉末化された水
酸化カリウム6.7g（119.3mモル）を加えた。溶液を２時
間撹拌した。シリカゲル上での濾過後、溶液に新たにヨ
ウ化エチル、テトラブチルアンモニウム硫酸水素および
カリウム酸化水素の同量を加える。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、水200mlで洗浄し、有機相を乾燥し、濾
過および濃縮する。シリカゲルで、シクロヘキサン／酢
酸エステル（8:2）を用いる引続くクロマトグラフイー
が４−（１−エトキシエチル）−１−トシルインドール
8.5gを油状物として生じた。

D.エタノール15mlに懸濁された４−（１−エトキシエチ
ル）−１−トシルインドール3.75g（10.9mモル）をエタ
ノール25ml中のナトリウム628g（27mモル）の新たに製
造された溶液に与え、混合物を1.5時間還流に加熱し
た。溶剤の蒸発後、残渣を水50mlにとり、酢酸エステル
で３回抽出した。１つにされた有機相を水で洗浄し、乾
燥し、濾過および濃縮した。

収量:4−（１−エトキシエチルインドール）2g; さらに精製することなしに引続く反応のために使用し
た。

E.トルオール5ml中のアセトアルデヒドジイソプロピル
イミン15gの溶液を10℃で氷酢酸10ml中の４−（１−エ
トキシエチルインドール）2gの溶液に30分間内に与え
た。０〜５℃で36時間後、溶液を氷水50ml中に撹拌混入
した。混合物をトルオールで抽出し、水相を氷冷で2n−
カ性ソーダ溶液を用いてpH12に調節した。溶液をエーテ
ルで抽出し、半飽和食塩溶液で洗浄し、溶剤を真空中で
蒸発した。粗生成物（2.8g）はさらに精製することなし
に、引続く反応のために使用した。

F.トルオール150mlおよびニトロ酢酸エチルエステル1.3
ml中の反応Ｅからのアミン2.8gを80℃で４時間窒素下に
保つた。冷却後、0.1N−HClおよび水で洗浄した。溶剤
を留去し、粗生成物（3.3g）をシリカゲルでヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフイーにかけた。

収量：油状物として４−（１−エトキシエチル）−イン
ドール−３−（２−ニトロ−３−メチル）−プロピオン
酸エチルエステル2.7g. G.4−（１−エトキシエチル）−インドール−３−（２
−ニトロ−３−メチル）−プロピオン酸エチルエステル
2.65g（7.6mモル）を室温および常圧で1.25時間エタノ
ール中ラネー・ニツケル（タイプB115Z、デグツサ社）4
mlで水素化した。引続き溶液を濾過および濃縮した。収
量油状物として４−（１−エトキシエチル）−インドー
ル−３−（２−アミノ−３−メチル）−プロピオン酸エ
チルエステル2.3g。

H.4−（１−エトキシエチル）−インドール−３−（２
−アミノ−３−メチル）−プロピオン酸エチルエステル
2.17g（6.82mモル）をキシロール30mlに溶解し、キシロ
ール30ml中の懸濁されたパラホルムアルデヒド231mgに
与えた。反応混合物を還流で75分間煮沸した。その後濃
縮し、シリカゲルで塩化メチレン／エタノール（10:1）
を用いてクロマトグラフイーにかけた。収量：油状物と
して５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル1.35g。

I.ジメチルスルホキシド20ml中の５−（１−エトキシエ
チル）−４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル2.25g（6.8m
モル）を硫黄437mgとアルゴン下に140℃の浴温で30分間
撹拌した。濃縮後、油状残渣をシリカゲルで最初にヘキ
サン／アセトン（1:1）および引続き塩化メチレン／エ
タノール（10:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ
た。

収量:5−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融点159〜160℃。

同様に次のものを製造した：５−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル融点161〜163℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点155〜156℃ ５−（１−エトキシプロピル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点185〜186℃ ５−（１−エトキシエチル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点:144〜148℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル５−（１−メトキシエチル）−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル融点:127〜130℃ 例２５−（エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸イソプロピルエステル５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−カルボ
ン酸エチルエステル163mgを無水イソプロパノール5ml中
チタン（IV）イソプロポキシド71mgとアルゴンおよび水
分排除下に還流で１時間煮沸した。真空下に濃縮後、残
渣を2n−HCl15mlおよび酢酸エステル15mlに分配した。
水相をさらに酢酸エステルと十分に振とうし、アンモニ
アでアルカリ性にし、その際二酸化チタンが生じた。こ
の相をまた、酢酸エステル各々15mlで２回抽出した。有
機相を全てまとめて濃縮し、シリカゲル上アセトン／ヘ
キサン（1:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた。

収量:5−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル66mg。

同様の方法で次の化合物を製造した：５−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸イソプロピルエステル５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル融点153〜154℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステ
ル６−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル６−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステ
ル例３５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−t.−ブチルエステル５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸200mgをアミナールエステル4ml中
1.5時間120℃の浴温に、アルゴンおよび水分排除下に加
熱した。濃縮後、残渣をシリカゲル上塩化メチレン／エ
タノール（10:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ
た。

収量：油状物として５−（１−エトキシエチル）−４−
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−t.−ブチル
エステル100mg。

同様の方法で次のものを製造した：６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−t.−ブチルエステル、融点189〜191℃ 例４６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル A.6−アセチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル AlCl₃400mgをアセチルクロリド10ml中に０℃で懸濁し、
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル600mg
を添加した。５分後AlCl₃600mgを添加し、混合物を１時
間撹拌した。アルコールを添加し、pH−価を７〜８に調
節した。水50mlを添加し、濾過された混合物が粗生成物
450mgを生じ、これをエタノール／水（1:1）から再結晶
した。融点290〜305℃。

同様に次のものを製造した：６−ベンゾイル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル６−アセチル−４−エチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル６−（４−フルオルベンゾイル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル６−（２−フルオルベンゾイル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル B.6−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステルＡの生成物250mgおよびNaBH₄150mgをメタノール30ml中
で２時間撹拌し、その後30分間還流で煮沸した。その後
水30mlに添加し、溶剤を蒸発した。油状物220mgが得ら
れ、これを一般中結晶させた。融点125〜130℃。

次の化合物を同様に製造した：４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル６−（１−ヒドロキシベンジル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル６−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル６−（１−ヒドロキシ−ｏ−フルオルベンジル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル融点116〜117℃ ６−（１−ヒドロキシ−ｐ−フルオルベンジル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点212℃ 例５４−メチル−６−（１−メトキシエチル）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル100mgをチオニ
ルクロリド10mlと０℃で30分間撹拌した。生成物は石油
エーテル50mlの添加により沈殿した。沈殿した結晶をす
ぐにメタノール10mlに溶解し、溶液を室温で２時間放置
した。生成物はその後飽和炭酸水素ナトリウム−溶液20
mlの添加により沈殿した。生成物の吸引濾過および水で
の洗浄後、融点96〜97℃のもの50mgが得られる。

次の化合物を同様の方法で製造した：４−メチル−６−（１−エトキシエチル）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル融点90〜91℃ ４−メチル−６−（１−（2,2,2−トリフルオルエトキ
シ）−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル融点164〜165℃ ４−メチル−６−（１−イソプロポキシエチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点86〜86.5℃ ４−メチル−６−（１−エチルチオエチル）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル融点171〜175℃ ４−エチル−６−（１−エトキシエチル）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル−６−（１−ブト
キシエチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル６−（１−プロポキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル６−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル６−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル６−（１−メトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル融点189〜190℃ ６−（１−フエノキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル例６３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−５−（１−メトキシメチル）−４−メチル−
β−カルボリン５−（１−メトキシメチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸500mgに無水ジメチルホルムアミ
ド20ml中室温でカルボニルジイミダゾール500mgを加
え、この温度で４時間撹拌した。引続きプロピオンアミ
ドキシム600mgを添加し、一晩中室温で撹拌した。溶剤
の留去後、トルオール50mlにとり、水分離装置で４時間
煮沸した。酢酸エステルで希釈後、次々に水および飽和
食塩溶液と振とうし、乾燥し、濾過および濃縮した。残
渣をシリカゲル上、溶離剤としてヘキサン／アセトン
（1:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた。融点213
〜214℃のもの250mgが得られる。

同様にして次の化合物を製造した：３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボ
リン融点:220〜231℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−β−カルボリン融点263〜267℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−メトキシエチル）−
β−カルボリン融点:255〜265℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−エトキシエチル）−
β−カルボリン融点172〜176℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）エチル）−β−カルボリン融点:140〜155℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−エチル−６−（１−エトキシエチル）−
β−カルボリン融点:192〜195℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−５−（１−エトキシエチル）−
β−カルボリン融点:180〜184℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボリ
ン融点:220〜226℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−５−（１−エトキシプロピル）
−β−カルボリン融点:202〜204℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メトキシメチル−５−（１−エトキシエ
チル）−β−カルボリン融点:175〜178℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−６−（１−プロポキシエチル）−β−カルボ
リン融点:225℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−イソプロポキシエチ
ル）−β−カルボリン融点:179〜184℃ ３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−４−メチル−６−（１−エチルチオエチル）
−β−カルボリン融点:165〜170℃ ５−（１−メトキシエチル）−４−エチル−３−〔５−
（３−エチル−1.2,4−オキサジアゾール）−イル〕−
β−カルボリン融点:195〜202℃ ６−（１−メトキシエチル）−３−〔５−（３−エチル
−1,2,4−オキサジアゾル）−イル〕−β−カルボリン融点:137〜141℃ ６−（１−フエノキシエチル）−４−メチル−３−〔５
−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕
−β−カルボリン融点:150〜160℃ ６−（１−ヒドロキシベンジル）−３−〔５−（３−エ
チル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕−３−カル
ボリン融点:124℃ ６−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチル−３−〔５
−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕
−β−カルボリン融点:174〜177℃ ５−（１−エトキシプロピル）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）β−カルボリン

フロントページの続き (72)発明者モーゲンス・エンゲルストフトデンマーク国ヴエールレーゼ・モーゼギヤールト・パーク 121 (72)発明者フランク・ヴエトイエンデンマーク国バイスヴエールト・ヨステイーンス・ヴアイ 27 (72)発明者ジヨン・ボンド・ハンセンデンマーク国リユングビイ・ハレトフテン 10 (72)発明者ライフ・ヘルト・イエンセンデンマーク国ヘレループ・ノルトクローク 19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I: ［ＸはCOOR³−基（式中R³は低級アルキルを表わすか、
または式：（その際R²はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキルを
表わす）のオキサジアゾリル基を表わし、 R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルまたは場合により置換されたフェニル
であり、R⁵は水素、フェニルまたは場合により置換され
た低級アルキルである）を表わし、各々の化合物は１個
または２個のR^A−基を有することができる］で示され
る、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン酸
−β−カルボリン誘導体。
【請求項２】５−（１−エトキシエチル）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル５−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル５−（１−エトキシエチル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル６−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−エチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボ
リン６−（１−エトキシエチル）−４−エチル−３−（３−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
カルボリン５−（１−エトキシプロピル）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン５−（１−エトキシプロピル）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−（３−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
カルボリン５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−t.−ブチルエステル６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−t.−ブチルエステル６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボリン−３′
−カルボン酸エチルエステル４−メチル−６−（１−メトキシエチル）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル４−メチル−６−（１−エトキシエチル）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル４−メチル−６−（１−（2,2,2−トリフルオルエトキ
シ）−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル４−メチル−６−（１−エチルチオエチル）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項３】一般式I: ［ＸはCOOR³−基（式中R³は低級アルキルを表わすか、
または式：（その際R²はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキルを
表わす）のオキサジアゾリル基を表わし、 R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルまたは場合により置換されたフェニル
であり、R⁵は水素、フェニルまたは場合により置換され
た低級アルキルである）を表わし、各々の化合物は１個
または２個のR^A−基を有することができる］で示され
る、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン酸
−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式II: ［式中R^AおよびR⁴は前記のものを表わす］の化合物を
式：［式中R²は前記のものを表わす］の化合物と反応させ
て、一般式Ｉ［式中Ｘは基（その際R²は前記のものを表わす）を表わす］の化合物
にし、およびR^Aが水素である場合、６−アシル−誘導体
にアシル化し、これをR^AがCHR¹OH（その際R¹は前記もの
を表わす）を表わす、一般式Ｉの化合物に還元し、引続
き場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化するかおよ
び／またはエステル基をエステル交換することを特徴と
する、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン
酸−β−カルボリン誘導体の製法。
【請求項４】一般式I: ［ＸはCOOR³−基（式中R³は低級アルキルを表わすか、
または式：（その際R²はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキルを
表わす）のオキサジアゾリル基を表わし、 R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルまたは場合により置換されたフェニル
であり、R⁵は水素、フェニルまたは場合により置換され
た低級アルキルである）を表わし、各々の化合物は１個
または２個のR^A−基を有することができる］で示され
る、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン酸
−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式III: ［式中R^AおよびR⁴は前記のものを表わす］の化合物を無
水カルボン酸（Ｒ²CO）₂Ｏ［式中R²は前記のものを表わ
す］と反応させて、一般式Ｉ［式中Ｘは基（式中R²は前記のものを表わす）を表わす］の化合物に
し、およびR^Aが水素である場合、６−アシル−誘導体に
アシル化し、これをR^AがCHR¹OH（その際R¹は前記のもの
を表わす）を表わす、一般式Ｉの化合物に還元し、引続
き場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化するかおよ
び／またはエステル基をエステル交換することを特徴と
する、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン
酸−β−カルボリン誘導体の製法。
【請求項５】一般式I: ［ＸはCOOR³−基（式中R³は低級アルキルを表わすか、
または式：（その際R²はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキルを
表わす）のオキサジアゾリル基を表わし、 R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルまたは場合により置換されたフェニル
であり、R⁵は水素、フェニルまたは場合により置換され
た低級アルキルである）を表わし、各々の化合物は１個
または２個のR^A−基を有することができる］で示され
る、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン酸
−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式IV: ［式中R⁴は前記のものを表わし、R^Aは水素または前記の
ものを表わし、R³はメチルまたはエチルである］の化合
物を環化および芳香族化し、およびR^Aが水素である場
合、６−アシル−誘導体にアシル化し、これをR^AがCHR¹
OH（その際R¹は前記のものを表わす）を表わす、一般式
Ｉの化合物に還元し、引続き場合により遊離ヒドロキシ
基をエーテル化するかおよび／またはエステル基をエス
テル交換することを特徴とする、新規３−オキサジアゾ
ール−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体の
製法。
【請求項６】一般式I: ［ＸはCOOR³−基（式中R³は低級アルキルを表わすか、
または式：または（その際R²は、低級アルキルを表わす）のオキサジアゾ
リル基を表わし、 R⁴は、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを表
わし、 R^AはCHR¹ZR⁵−基（式中Ｚは硫黄または酸素を表わし、R
¹は低級アルキルであり、R⁵は水素または場合により置
換された低級アルキルである）を表わし、各々の化合物
は１個または２個のR^A−基を有することができる］で示
される、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボ
ン酸−β−カルボリン誘導体を含有することを特徴とす
る、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤。