JPH06211841A - β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 - Google Patents

β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤

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JPH06211841A
JPH06211841A JP4057216A JP5721692A JPH06211841A JP H06211841 A JPH06211841 A JP H06211841A JP 4057216 A JP4057216 A JP 4057216A JP 5721692 A JP5721692 A JP 5721692A JP H06211841 A JPH06211841 A JP H06211841A
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ロベール・ドッド
Pierre Potier
ポチ ピエール
Jean Rossier
ロッシ ジャン
Gilbert Dorey
ドレイ ギルバート
Laurent Dubois
デュボア ローラン
De Carvalho Lia Prado
プラド ドゥ カルバロ リア
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンゾジアゼピンに対して逆アゴニスト及び
アンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプタ
ーリガンドである新規のβ−カルボリン由来化合物を得
る。 【構成】 次の化１の式で表され、並びにβ−カルボリ
ンの対応するテトラヒドロ誘導体及びこれら薬物学的に
容認される四級アンモニウム塩又は誘導体化合物であ
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は例えばベンゾジアゼピン
に対して逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有する
ベンゾジアゼピンレセプターリガンドである新規のβ−
カルボリン由来化合物、及びこれらの化合物を含有する
医薬組成物に関するものである。それは、上記化合物の
製法、並びにこれらの製法を実施するために任意に用い
られる新規の化合物にも関係する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ベンゾジアゼピン（例えば、ヴ
ァリウム(valium)）は、その抗不安作用、抗けいれん作
用、鎮静催眠作用及び筋弛緩作用のために、広く処方さ
れる薬剤群である。ベンゾジアゼピンの作用メカニズム
は、中枢神経系の神経細胞膜にこれら分子との特異的結
合部位（又は“レセプター”）が確認されるまで、長い
間間違って理解されていた。一方では種々のベンゾジア
ゼピンのレセプター親和性の程度（放射性ベンゾジアゼ
ピン置換によって測定される）と、他方、それらの治療
的効果との間に十分相関性があることによってこれらレ
セプターの生理学的重要性が証明された。
【０００３】いくつかのβ−カルボリンも、 レセプター
のアゴニスト及びベンゾジアゼピンのアゴニストのよう
に振る舞う。
【０００４】例えば、 シェアリング（Schering）研究所
が抗不安剤として開発した次の化５で示したアベカルニ
ル(Abecarnil) は今臨床試験を受けている。 その他の関
連β−カルボリン、例えば、次の化６及び化７で示した
ZK 93423 及び ZK 91296 も、 インビボ(in vivo) で、
これらのジアゼパム(Diazepam)に類似の性質を有する
（抗不安、抗けいれんなど）。
【０００５】
【化５】
【０００６】
【化６】
【０００７】
【化７】
【０００８】ベンゾジアゼピンレセプターの内因性のリ
ガンドの探索中に、ブレストラップ（Braestrup ）ら
（Proc.Natl.Acad.Sci. ，USA ，77巻、2288−2292、 19
80）は、 ヒト尿から抽出された分子，次の化８で示され
るβ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（β
−ＣＣＥ），が、 ベンゾジアゼピンのための中心レセプ
ターに非常に良い親和性をもって結合することを確認し
た（ＩＣ50＝４ｎＭ、インビトロ(in vitro)，ラット
脳）。これに対してインビボでは、β−ＣＣＥはベンゾ
ジアゼピンの効果とは反対の薬物学的効果を有する。例
えば、β−ＣＣＥはマウスにおいて、 前けいれん的(pro
convulsant) で、 その他の、 例えばペンチレンテトラゾ
ールなどの薬剤によるけいれんを起こしやすくする。
【０００９】
【化８】
【００１０】ところで、用語“逆アゴニスト(inverse a
gonist) ”は、ここでは、ベンゾジアゼピンの活性とは
完全に又は一部逆である活性を有するベンゾジアゼピン
レセプター・リガンドを指すのに用いられる。
【００１１】β−カルボリンの治療的有利性はいくつか
のレベルで見いだされている。例えば、本発明の著者で
あるチームは、ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニス
トであるような分子（例えば、次の化９で示されるβ−
ＣＣＭ）
【００１２】
【化９】
【００１３】が学習及び記憶に対して正の効果を有する
ことを始めて証明した（ベノールト(Venault) ら、Natu
re, 321 巻、 864 −866、 1986 ）。β−ＣＣＭは、その
高いけいれん誘発性のため、その前記憶改善（プロムメ
シック(promnesic) ）効果をヒトで試験することはでき
なかったとはいえ、 その他の同族体（例えば、次の化１
０で示したZK 93426）はヒトで学習及び情報記憶を改善
することがわかった（ドューク(Duke)ら、精神薬理学、
93巻、 421 −427、1987）。
【００１４】
【化１０】
【００１５】γ−又はδ−ラクトン環またはγ−又はδ
−ラクタム環を含むβ−カルボリンも報告された。これ
らの化合物は、ベンゾジアゼピン・レセプターに対して
平均的親和性をあらわす（ニーフ(Neef G.) ら、 J.Che
m.Soc.Chem.Comm., 366, 1982及びニーフら、 複素環（H
eterocycles）、 20巻、 1295−1312、 1983）。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明の目的
の一つは、ベンゾジアゼピン・レセプターに対する親和
性を示し、一方、逆アゴニスト及びアンタゴニスト効果
を有する、 新規の化合物を提供することである。
【００１７】本発明のその他の目的は、特に神経異常の
治療に有効な新規の治療組成物を提供することである。
【００１８】本発明のもう一つの目的は、学習及び記憶
に正の効果を有し、例えばアルツハイマー病のような認
識障害の治療に用いることのできる新規の治療組成物を
提供することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】そこで本発明は、 第１
に、次の化１１の式Ｉ又は化１２の式IIで表され；
【００２０】
【化１１】
【００２１】
【化１２】
【００２２】式中；Ｘは、酸素又は硫黄原子又は二価基
＞ＮＲ5 であり、又は、この代わりに基−Ｃ（−Ｒ
1 ）−Ｘ−は基−Ｎ（Ｒ6 ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −Ｘ
−であり、Ｒ1 はヒドロキシル又はアルコキシ基、又
は、ヒドロキシル又はアルコキシ基によって置換された
アルキル基であり、Ｒ2 は水素原子、又は、アルキル，
ヒドロキシル，アルコキシ，アシロキシ又はベンジルオ
キシ基から選択される基であり、又この基は任意に置換
されてもよく、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は水素原
子、又はヒドロキシル，アルコキシ又はアルコキシカル
ボニルメチル基によって任意に置換されたアルキル基か
ら選択される化合物、並びにβ−カルボリンの対応する
テトラヒドロ誘導体及びこれら薬物学的に容認される四
級アンモニウム塩又は誘導体化合物である。
【００２３】本発明において、アルキル、アルコキシ又
はアシロキシ基は好適には１ないし６個の炭素原子をも
ち、線状でも枝分かれしていてもよい（好適には線
状）。
【００２４】その上、若干の化合物は１個以上の不齊中
心をもつ。したがってそれらは一つ以上の光学的活性型
を有する。この場合、発明はこれら化合物の上記光学的
活性型を含む。
【００２５】塩としては塩化物、塩酸塩、酒石酸塩及び
フマル酸塩が記載される。
【００２６】第一の好適な変形によると、本発明による
化合物は前記化１１の式Ｉで表され：式中、Ｒ1 及びＲ
2 は上記と同じ意味をもち、Ｘは酸素原子又は二価基
＞Ｎ−Ｒ5 である。Ｒ1 が、α位置がヒドロキシル又は
アルコキシ基によって置換されたアルキル基であり、又
はＲ1 がヒドロキシル又はアルコキシ基であり、及び／
又はＲ2 が水素原子であるのが好都合である。更にＲ1
がヒドロキシルメチル基であるのがより好都合である。
【００２７】第二の好適な変形によると、化合物は前記
化１２の式IIで表され：式中、Ｒ1 及びＲ2 は前と同じ
意味をもち、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子であり、Ｘは酸素
原子又は二価基Ｎ−Ｒ5 である。Ｒ1が、α位置がヒド
ロキシル又はアルコキシ基によって置換されたアルキル
基であり、又はＲ1 がヒドロキシル又はアルコキシ基で
あり、及び／又はＲ2 が水素原子であるのが好適であ
る。Ｒ1 がヒドロキシルメチル基であるのがより好適で
ある。
【００２８】第三の好適な変形によると、化合物は次の
化１３の式で表され；式中、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ6 は上と
同じ意味をもつ。好適には、Ｒ5 及びＲ6 は水素原子又
はアルキル基、及び／又はＲ2 は水素原子である。
【００２９】
【化１３】
【００３０】第四の好適な変形によると、本発明は、第
一及び第三変形のテトラヒドロ誘導体である化１１の式
Ｉで表される化合物に関する。
【００３１】好適には、本発明による化合物は光学的活
性型又はラセミ型の下記の化合物から選択される： − １，12−ジヒドロ−２−メチルインドロ［３’，
２’：４，５］ピリド−［２、３−ｆ］−１Ｈ，３Ｈ，
６Ｈ−１，４−ジアゼピン−３，12−ジオン; − 10−エトキシブタノリド［２、３−ｂ］−β−カル
ボリン、 − 10−メトキシブタノリド［２、３−ｂ］−β−カル
ボリン、 − エチル 10 −ヒドロキシ−２−オキシピロリジン−
２−オン［３、４−ｂ］−β−カルボリン−５−カルボ
キシレート、 − 10−ヒドロキシメチルブタノリド［２、３−ｂ］−
β−カルボリン、 − ３−ヒドロキシメチル−４−（５−ベンジルオキシ
−３−インドリル）−５−アミノ−γ−ラクトン。
【００３２】
【作用及び効果】本発明は、上記した、本発明による化
合物の一つから成る薬剤、及びこれら薬剤の少なくとも
一つと、 容認される賦形剤とを含む医薬組成物にも関係
する。これらの薬剤及び組成物は、神経系の機能と関係
するある種の異常の医学的又は獣医学的治療に有用であ
る。
【００３３】これらの薬剤及び組成物は、特に、ベンゾ
ジアゼピンと組み合わせて用い、後者の使用による好ま
しくない副作用を代償することを目的にしている。これ
らの化合物それ自体、ヒトにおける学習及び情報記憶を
改善する。
【００３４】こうして、これらの薬剤及び組成物は好適
には神経系の変性疾患、特にアルツハイマー型痴呆の有
効治療に用いられることを目的としている。
【００３５】医薬組成物は、 特に、経口投与又は注射す
るように処方される。しかしながら、その他の剤型も本
発明の枠内で推薦することができる。
【００３６】投与量は、一部は治療すべき疾患、その重
症度及び個々人のタイプ（体重、年齢）に左右される。
【００３７】０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの範
囲の投与量は、有益であろう。
【００３８】発明は、本発明による化合物を得るための
製法にも関係する。
【００３９】前記化１１の式Ｉをもち、Ｘが酸素原子
で、Ｒ2 が上と同じ意味をもち、Ｒ1がヒドロキシル又
はアルコキシ基である化合物の製法は、下記の化１４の
式IIIの化合物をエステル転移し、或る１段階でブロッ
クを開放(unblock) することから成る：
【００４０】
【化１４】
【００４１】式中、 Ｒ7 はＣ1 −Ｃ6 アルキル基であ
り、対応するアルコール又は水の存在下で行われる。こ
の段階は好適にはナトリウムのような還元金属の存在下
で行われる。
【００４２】化１４の式III の化合物は下記の化１５の
反応式によって得られる：
【００４３】
【化１５】
【００４４】式中、 Ｒ5 はＨではない、Ｒ8 はＣ1 −Ｃ
6 アルキル基である。
【００４５】化１５に示した式IVの化合物は下記の化１
６の反応式によって得られる：
【００４６】
【化１６】
【００４７】上記式中、 Ｒ9 及びＲ10はアルキル基から
選ばれ、Ａは化１１の式Ｉのβ−カルボリン骨格の残基
である。
【００４８】こうして、本発明の対象は上述の化１６の
反応式による式Ｖ及び式IVの化合物の新規の製法でもあ
る。
【００４９】式Ｉで表され、Ｘが酸素原子で、Ｒ2 が上
と同じ意味をもち、Ｒ1 がヒドロキシル又はアルコキシ
基によって置換されたメチル基である化合物の製法は、
式IVの化合物を、 又は下記の化１７の式VIIIで表され
た：
【００５０】
【化１７】
【００５１】式中のＲ9 がアルキル基である化合物を酸
化することからなる、例えばオスミウムテトロキシドを
用いて酸化し、その後窒素原子のブロックを開放し、任
意に、対応するアルコールを用いてエーテル化する、又
はその前後を逆にして行うことからなる。
【００５２】式VIIIの化合物の合成は、次の化１８に示
すように式VII の化合物（ニーフ(Neef)ら、複素環 2
0， 1295 (1983)）をＴＨＦ中でクロル蟻酸アルキル及
びトリエチルアミンで処理することによって得られる：
【００５３】
【化１８】
【００５４】もう一つの方法は、化１６の式VII の化合
物、 又は次の化１９の式IX：
【００５５】
【化１９】
【００５６】で表される化合物とオスミウムテトロキシ
ドとを反応させ、任意に対応するアルコールを用いてエ
ーテル化することである。
【００５７】この出発化合物は、上記のように、例えば
ピロール環の窒素のブロックを開放することによって製
造される。
【００５８】式Ｉを有し、Ｘが二価基 Ｎ−Ｒ5 で、Ｒ
1 がヒドロキシル又はアルコキシ基である化合物の製法
は、式IV（ここではＲ5 は水素原子）の化合物を、オゾ
ン分解し、任意にラクタムの基−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ8 を基
Ｒ5 ＝アルキル基と交換し、それからナトリウムの存在
下でアルコールの作用によってピロールの窒素原子のブ
ロックを開放し、その後任意に得られた化合物をエーテ
ル化することによって、下記の化２０の式Ｘで表される
化合物に変換することから成る。
【００５９】
【化２０】
【００６０】式IVの化合物は上記のようにして得られ
る。
【００６１】式Ｉの化合物の製法は、ＸがＮ（Ｒ6 ）−
Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −Ｎ−Ｒ5 で、Ｒ2 が上と同じ意味
をもつ場合には、下記の化２１の式XIで表される：
【００６２】
【化２１】
【００６３】式中、 Ｒ10及びＲ11がアルキル基（好適に
はＲ10がｔ−Ｂｕ）から選択される化合物を、酸性環境
下で環化し、それから上記の方法によるブロックの開放
段階を実施することから成る。なお、式XIの出発生成物
は下記の化２２の反応式によって得られる：
【００６４】
【化２２】
【００６５】上記反応式中、 ＢはIVのβ−カルボリン残
基である。
【００６６】ところで、前記化２２の反応式のIVからXI
X までの反応は、化合物III に至るまでの反応に似てい
る、そして２種類の化合物の混合物が得られることが非
常に多い；これはその後の分離によって精製することが
できる。
【００６７】式IIで表され、ここでＸが酸素原子で、Ｒ
1 はα位がヒドロキシル又はアルコキシ基によって置換
されたアルキル基で、Ｒ2 ，Ｒ3 ，及びＲ4 が上と同じ
意味をもつ化合物の製法は、下記の化２３の式XIV で表
される：
【００６８】
【化２３】
【００６９】Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が水素原子又はアル
キル基から選択される化合物を、水性酢酸メジウム中で
加熱することから成る。
【００７０】式XIV の化合物は、例として与えられる下
記の化２４で示した方法によって得られる：
【００７１】
【化２４】
【００７２】式Ｉで表され、ここでテトラヒドロ−β−
カルボリン誘導体が含まれ、Ｒ1 がヒドロキシル又はア
ルコキシで置換されたメチルであり、Ｘ＝Ｏである化合
物の製法は、式IIの化合物を中性溶媒の存在下でホルム
アルデヒドと反応させることから成る。
【００７３】同様に、これらの化合物は、化２５の式XV
III ：
【００７４】
【化２５】
【００７５】で表され、Ｒ15がアルキル基である化合物
を、水性酢酸メジウム中で反応させることによっても得
られる。
【００７６】式XVIII の化合物は、トルエン中で加熱下
で、ホルムアルデヒドを式XIV （ここでＲ3 及びＲ4 は
水素原子である）の化合物と反応させることによって得
られる。
【００７７】式Ｉで表され、ここでＸ＝Ｏで、Ｒ1 がα
位がヒドロキシル基によって置換されたアルキル基であ
る化合物は、上記の式XVIII の化合物を芳香族化し、そ
れから酢酸水溶媒中で環化することによっても得られ
る。この化合物群は、対応するテトラヒドロ化合物の芳
香族化によっても得られる。
【００７８】本発明は、１個以上の不齊炭素を有する本
発明による化合物を得ることができる立体選択的製法に
も関する。
【００７９】これらの方法は式Ｉで表され、ここでＸ＝
Ｏで、Ｒ1 がアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメ
チル又はアルコキシメチルである化合物の場合に特に好
適である。
【００８０】
【実施例】このような方法は実施例によって以下に示さ
れる。10−ヒドロキシルメチルブタノリド［２、３−ｂ］−β
−カルボリンのＲ及びＳ異性体の立体選択的合成 その合成は下記の化２６の反応式４の反応順序によって
説明される：
【００８１】アルジミンはトルエン中で酢酸の存在下で
５℃でインドール環と反応して予想されるグラミンを与
える（反応式４）。イソプロピルアミン基の転位は、還
流下、キシレン中でエチルニトロアセテートの作用によ
って行われる。クロマトグラフィー後、ニトロ化誘導体
が収率 75 ％で分離される。
【００８２】
【化２６】
【００８３】ニトロ基の還元は、エチル酢酸中でラニー
ニッケルの存在下、水素気流中で行われ、ベンジルオキ
シ誘導体の場合脱ベンジル化もなかった。生成したアミ
ンをその後環化してアミノラクトン２にするか、 又は次
の化２７の反応式５に記載の公知のメカニズムによっ
て、テトラヒドロ−β−カルボリン３に変換した。
【００８４】
【化２７】
【００８５】アミノラクトン２は次の化２８に示す公知
の緩和な条件を用いてβ−カルボリン４に変換される。
【００８６】
【化２８】
【００８７】次の化２９の反応式６に示す通り、テトラ
ヒドロ−β−カルボリン２及び４を硫黄の存在下で、Ｄ
ＭＳＯ中で還流下、芳香族化する。２の場合、β−カル
ボリン３が得られ、それは酢酸及び水の存在下で環化さ
れ、立体選択的に所望のラクトン５（Ｒ＝Ｈ）及び６
（Ｒ＝ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）を生成する。テトラヒドロ−
β−カルボリン４はこれらの条件下で、直接、所望の光
学的に純粋なラクトン（Ｒ異性体）を与える。
【００８８】
【化２９】
【００８９】次の化３０の反応式７に示す通り、10−ヒ
ドロキシメチルブタノリド［２、３−ｂ］−β−カルボ
リン（５−５）のＳ異性体はＬ−グリセルアルデヒドー
アセトニド７から、上記の合成経路によって得られた。
化合物７それ自体は、Ｌ−アスコルビン酸８から公知の
“ワンポット”法（１相で）によって合成される。
【００９０】
【化３０】
【００９１】その他のいくつかの化合物（その製法は明
快には説明されていない）は熟練せる当業者には公知の
方法で得られる。
【００９２】下記の実施例は、本発明によるいくつかの
化合物の製法を説明する。
【００９３】例１：10−エトキシブタノリド［２、３−
ｂ］−β−カルボリン（化合物 No.１） 式IVで表され、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ7 ＝Ｒ8 ＝Ｅ
ｔであるβ−カルボリン 285 mg（0.70 mmol ）をジク
ロロメタン（15 ml ）と無水メタノール（５ml）との混
液に溶解する。反応混合物を、エタノールと固体二酸化
炭素の浴を用いて−78℃に冷やす。 酸素とオゾンとの混
合物を１時間50分間通し（ＴＬＣで、出発材料の完全な
消失が明らかになるまで）、それから窒素流を５分間ぶ
くぶく通す。その後、 亜燐酸トリメチル 0.4 ml （3.38
mmol ）を加え、 混合物を１時間室温に静置する。減圧
下で溶媒を留去した後、黄色の油状残留物を高性能液体
クロマトグラフィー（グラフトシリカ：メタノール−
水；７：３）によって精製する。下記の化合物が分離す
る：ベージュ色の固体（96 mg ；0.29 mmol ）−それは
化合物 Ｎ−エトキシカルボニル−10−メトキシブタノ
リド[ ２、３−ｂ] −β−カルボリンで、180 ℃で分解
して融解する（収率 42 ％）−及びアルデヒド（15 mg、
0.036 mmol）−それはＮ−エチルエトキシカルボニル
−Ｎ−メチル−（９−エトキシカルボニル−４−ホルミ
ル）−β−カルボリン−３−カルボキサミドで、113 −
114 ℃で融解する、 尚、収率５％。
【００９４】得られたγ−ラクトン（37 mg ；0.112 mm
ol）を、 エタノール５mlとナトリウム 1.3 mg の存在下
で、室温で攪拌して脱保護し、 少量の酢酸で中和し、 そ
れからその試薬及び溶媒をジクロロメタンにとる; 生じ
た沈殿を濾過し、 水ですすいで無機塩を除去する。 乾燥
後 26.8 mg （化合物 No.1 、0.10 mmol ）が分離す
る。 収率：88％；ｍ．ｐ．＞310 ℃ (分解)。
【００９５】例２：10−メトキシブタノリド［２、３−
ｂ］−β−カルボリン（化合物 No.２） 脱保護した化合物 No.１ 8.7 mg（0.03 mmol ）及びナ
トリウム0.4 mgを含むメタノール４mlから、前記例１に
記載のものと同じ実験条件下で、脱保護された化合物 N
o.２が 5.2 mg（0.02 mmol ）分離される； 収率：63％；ｍ．ｐ．＝314 −315 ℃（分解)
【００９６】例３：10−ヒドロキシメチルブタノリド
［２、３−ｂ］−β−カルボリン（化合物 No.３） 上の式IVの化合物 700 mg （1.71 mmol ）をジオキサン
（75 ml ）と水（30 ml)との混液に溶解し、 固体オスミ
ウムテトロキシドの触媒量を加える。 混合物を30分間攪
拌し、 それから過沃素酸ナトリウム２ｇ（9.35 mmol ）
を入れる。 その混合物を暗所で21時間攪拌する。 反応中
に生成した無機塩を濾取し、 ジオキサンですすぐ。 溶媒
を減圧下で留去し、 残留物を酢酸エチルにとり、 塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗う。 硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、シリカカラム［ジクロロメタンーエタノール
（８：0.2 ）］で精製した後、 融点202 −204 ℃をもつ
保護された化合物（収率５％）、前記例１に記載のアル
デヒド382 mg（0.93 mmol）及び未反応の出発材料 88 m
g （0.21 mmol ）が分離される。
【００９７】例１に記載のものと同じ実験条件下で、こ
の化合物 11.7 mg（0.036 mmol）と、 ナトリウム0.6 mg
を含むエタノール2.5 mlとから、 脱保護された化合物
（No.３）が6.6 mg（0.026 mmol）分離される。 収率：72％；ｍ．ｐ．＝278 −280 ℃（分解）。
【００９８】例４：Ｎ−エチルエトキシカルボニルー10
- ヒドロキシー２−オキソピロリジンー２−オン［３、
４−ｂ］−β−カルボリン（化合物No. ４） 式IVで表され、ここでＲ2 及びＲ5 ＝Ｈで、Ｒ7 及びＲ
8 ＝Ｅｔであるβ−カルボリン 75 mg（0.19 mmol ）
を、 ジクロロメタン（６ml）と無水メタノール（２ml）
との混液に溶解する。反応混合物を、アセトンと固体二
酸化炭素の浴を用いて −78℃に冷やす。 酸素とオゾン
との混合物を５分間通し（溶液は青みをおびた色にな
る）、それから窒素流を２分間ぶくぶく通す。その後亜
燐酸トリメチル 100μl (0.84 mmol）を加え、 混合物を
２時間30分間室温に静置する。その間温度は約20℃にな
る。 溶媒を減圧下で留去すると油状残留物が得られ、 そ
れをシリカカラム ［ジクロロメタンーエタノール
（８：0.2 ）］でクロマトグラフィーにかける。四環化
合物 ３（65 mg ；0.16 mmol ）が白色結晶の形で分離
される。 収率: 86％; ｍ．ｐ．＝194 −196 ℃。
【００９９】例１に記載のものと同じ実験条件下で、得
られた化合物 17.4 mg（0.044 mmol）と、 ナトリウム0.
5 mgを含むエタノール ３ ml とから、 脱保護された化
合物が 1.7 mg （0.21 mmol ）分離される。 収率：49％；ｍ．ｐ．＝ 240℃（化合物No. ４）。
【０１００】例５：１、12−ジヒドロ−２−メチルイン
ドロ［３’，２’：４、５］ピリド−［２、３−ｆ］−
１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−１、４−ジアゼピン−３、12−ジオ
ン（化合物No. ５） 段階 １ ：Ｎ−メチル−Ｎ−エチルエトキシカルボニル
−（９−エトキシカルボニル−４−カルボン酸）−β−
カルボリン−３−カルボキサミド。
【０１０１】経路 Ａ：メタ−クロロ過安息香酸を用い
る酸化。 実施例１からの４−ホルミル−β−カルボリンをテトラ
ヒドロフランと水との（５：１）の混液に溶解する。そ
の溶液を、氷冷浴を用いて冷やし、窒素流下に置く。そ
れからメタークロロ過安息香酸 14.5 mgを反応混合物に
導入し、 混合物を４℃で24 時間攪拌する。それから溶
媒を減圧下で留去し、残留物をシリカ上でクロマトグラ
フィーにかける（トルエン−エタノール（８：３））。
カルボン酸10.8 mg （2.54 mmol) が回収される。 収率 39 ％; Ｒｆ：0.06 ［ＳｉＯ2 、トルエンーエタ
ノール（８：２）］。
【０１０２】経路 Ｂ：過マンガン酸カリを用いる酸
化。 上記４−ホルミル−β−カルボリン 145 mg （0.353 mm
ol）を、アセトン30 ml と水６mlとを含む混液に溶解す
る。水２mlにあらかじめ溶解した過マンガン酸カリ 139
mg （0.879 mmol）を加え、 混合物を室温で３時間攪拌
する。わずかに過剰のホルムアルデヒドを反応混合物に
加えて、過マンガン酸塩の紫色が消失するまで攪拌す
る。生成した二酸化マンガンを焼結ガラスで濾過するこ
とによって除去し、アセトンで洗い、濾液を減圧下で蒸
発させた。黄色残留物をジクロロメタン中にとり、２時
間４℃に放置する。このメジウム中で沈殿する白色固体
を濾過し、それからエタノールで洗う。こうして、期待
のカルボン酸 127 mg （0.297 ）が非常に細かい白色粉
末の形で分離する。 収率 84 ％ 。
【０１０３】段階 ２：Ｎ−メチル−Ｎ−エチルエトキ
シ−カルボニル−［９−エトキシカルボニル−Ｎ−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−β−カルボリン
−３−カルボキサミドの製造。 段階１からの酸（127 mg；0.30 mmol ）を蒸留 tert-ブ
タノール 20 ml中に懸濁する。 その混合物を窒素流下に
置き、 蒸留トリエチルアミン 53 μl （0.39mmol ）及
びジフェノキシホスホリルアチド 77 μl （0.36 mmol
）を加える。それから反応混合物を沸点で９時間加熱
し、室温で20 時間攪拌する。 減圧下で試薬及び溶媒を
蒸発させ、 残留物をシリカ上でクロマトグラフィー( ト
ルエンーエタノール、 ８：１）にかけた後、期待の生成
物が38.2 mg （0.08 mmol ）分離される。 収率：25％；
Ｒｆ：0.29 ［ＳｉＯ2 、トルエン−エタノール（８：
１）］。
【０１０４】段階 ３：Ｎ−エチルエトキシカルボニル
−（９−エトキシカルボニル−４−アミノ）−β−カル
ボリン−カルボキサミドの製造。 段階２で得られたβ−カルボリン（50 mg: 0.1 mmol ）
を無水ジクロロメタン３ml中に溶解する。トリフルオロ
酢酸19μl （0.2 mmol）をこの溶液に加え、 混合物を室
温で18時間攪拌する。 この期間後、 過剰のトリフルオロ
酢酸を固体炭酸水素ナトリウムで中和する。反応混合物
を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカ上でク
ロマトグラフィーにかけると（トルエンーエタノール、
８：0.2）期待のアミン（６mg）が白色固体の形で得ら
れる。 収率：15％；Ｒｆ：0.10 ［ＳｉＯ2 、トルエン−エタ
ノール（８：１）］。
【０１０５】段階 ４：１、12−ジヒドロ−６−エトキ
シカルボニル−２−メチルインドロ［３’、２’：４、
５］ピリド［２、３−ｆ］−１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，−１、
４−ジアゼピン−３、12−ジオンの製造。 段階１で得られた酸（68 mg:0.16 mmol ）を、 窒素下で
乾燥トルエン６mlに懸濁させ、 混合物を室温で攪拌す
る。 ジフェノキシホスホリルアチド 45 μl （0.21 mmo
l ）と蒸留トリエチルアミン 33 μl （0.24 mmol ）を
導入し、 出発材料が完全に消失するまで（ＴＬＣ：Ｓｉ
Ｏ2 、トルエン−エタノール、８：２）攪拌しつづけ
る。それから試薬及び溶媒を減圧下で留去し、固体残留
物を酢酸（３ml）と水（３ml）との混液にとる。反応混
合物を１時間30分間還流する。 この時間後、混合物を
酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（10
％）で中和する。抽出後、 有機相を乾燥し、 濾過し、 蒸
発させると、 油（50 mg ）が得られる。 これをシリカ上
でクロマトグラフィーにかける( トルエン−エタノー
ル、８：２) 。期待のβ−カルボリノジアゼピノン（10.
4 mg:0.03 mmol ）が白色固体の形で得られる。 収率：1
2％；Ｒｆ：0.30[ ＳｉＯ2 、トルエン−エタノール
（８：２）] 。
【０１０６】段階 ５：１、12−ジヒドロ−２−メチル
インドロ［３’、２’：４、５］ピリド［２、３−ｆ］
−１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，−１、４−ジアゼピン−３、12−
ジオン（化合物No. ５）の製造。 段階４で得られた混成物（10 mg；0.028 mmol）を触媒
量のナトリウムを含むエタノール２mlに溶解する。反応
溶液を室温で２時間30分間攪拌する（出発材料が完全に
消失するまで）。混合物をその後少量の酢酸で中和し、
試薬と溶媒を減圧下で留去する。油状残留物をジクロロ
メタン中にとる；生成した沈殿を濾別し、水で洗って無
機塩を除去する。乾燥後、 脱保護されたhybrid（化合物
No. ５）５mg（0.018 ）が白色固体の形で分離される。 収率：64％; m.p.＝260 −270 ℃（分解）
【０１０７】下記の実施例は本発明による化合物の生物
学的特性を説明する。
【０１０８】生物学的活性 これら新規のリガンドの、ベンゾジアゼピンレセプター
に対する親和性を、ラット脳皮質膜標本を用いるインビ
トロ結合試験によって測定した（レハビ(Rehavi)らの方
法による、 Eur.J.Pharmacol. 78 巻、 353 ページ、 198
2）。次の表１及び表２は種々の合成分子の、 インビト
ロにおけるベンゾジアゼピンレセプターに対する親和性
（ラット脳、０℃における 3Ｈ−フルニトラゼパムの置
換）を示すものである。ＩＣ50値（ベンゾジアゼピンレ
セプター上の識別部位から、 3Ｈ−フルニトラゼパムの
50％を置換するために必要な物質濃度）によって示され
るこれらの親和性は、 ナノモルの範囲である（表１，表
２参照）。しかしながら 0.18 nM の親和性を有する分
子、 δーヒドロキシメチルラクトン５が認められる。こ
の親和性はβ−ＣＣＥ（４ nM ）のそれの20 倍であ
り、 ジアゼパム（20 nM）の100 倍である。 そこで、 上
記のラクトンは、 ベンゾジアゼピンレセプターに関する
限り、 公知のもののなかで最も改良されたβ−カルボリ
ンである。
【０１０９】その後薬理学的プロフィールが研究され
た。
【０１１０】表現されるベンゾジアゼピンレセプターに
対するラクトンの影響は、先ず第一に、クセノプス卵形
成腔で、対応するメッセンジャーＲＮＡを用いて測定さ
れた。ラクトン（10-6M ）を10-5M γ−アミノ酪酸（Ｇ
ＡＢＧ）溶液と同時に投与した場合、 後者の分子によっ
て卵形成腔に生ずる流れには、増加も減少も認められな
かった。したがってラクトンはこの試験ではベンゾジア
ゼピンレセプターのアンタゴニストのようにはたらく。
その上、ラクトン（10-6 M）は、 レセプターアゴニス
ト、 例えばジアゼパム（10-6 M）によって生ずる流れの
増加を実質上阻止する。
【０１１１】ラクトンのアンタゴニスト特性をマウスで
もインビボで評価した。 マウスに投与したとき、 誘導体
（５mg／kg、 皮下）はマウスの行動に影響を与えない、
けいれんも起こさず、 鎮静作用ももたない。 それに対し
て、 ジアゼパムによって生じた鎮静は、 その化合物（５
又は10 mg/kg、 皮下）の投与によって完全に回避され
る。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 7019−4Ｃ 491/147 7019−4Ｃ 495/14 Ｄ 9165−4Ｃ (72)発明者 ジャン ロッシ フランス国 75005 パリ リュ サン ジャック 322 (72)発明者 ギルバート ドレイ アメリカ合衆国 14623 ニューヨーク ロチェスター クィンビー ロード 424 (72)発明者 ローラン デュボア フランス国 91190 ギフ スェール イ ベット リュ ア ピカール 31 (72)発明者 リア プラド ドゥ カルバロ フランス国 75013 パリ リュ・アルベ ール 28

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の化１又は化２の式で表され； 【化１】 【化２】 式中；Ｘは、酸素又は硫黄原子又は二価基 ＞ＮＲ5 で
    あり、又は、この代わりに基−Ｃ（−Ｒ1 ）−Ｘ−は基
    −Ｎ（Ｒ6 ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −Ｘ−であり、 Ｒ1 はヒドロキシル又はアルコキシ基、又は、ヒドロキ
    シル又はアルコキシ基によって置換されたアルキル基で
    あり、 Ｒ2 は水素原子、又は、アルキル，ヒドロキシル，アル
    コキシ，アシロキシ又はベンジルオキシ基から選択され
    る基であり、又この基は任意に置換されてもよく、 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は水素原子、又はヒドロキ
    シル，アルコキシ又はアルコキシカルボニルメチル基に
    よって任意に置換されたアルキル基から選択される化合
    物、並びにβ−カルボリンの対応するテトラヒドロ誘導
    体及びこれら薬物学的に容認される四級アンモニウム塩
    又は誘導体化合物。
  2. 【請求項２】 前記化１の式で表され、式中Ｘは酸素原
    子又は二価基 ＞Ｎ−Ｒ5 であり、Ｒ1 及びＲ2 は請求
    項１と同じ意味をもつ請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記Ｒ1 が、α位がヒドロキシル又はア
    ルコキシ基によって置換されたアルキル基であるか、Ｒ
    1 がヒドロキシル又はアルコキシ基である請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記Ｒ1 がヒドロキシメチル基である請
    求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記Ｒ3 が水素原子である請求項２又は
    請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記化２の式で表され、式中、Ｒ3 及び
    Ｒ4 が水素原子で、Ｘが酸素原子又は二価基 ＞Ｎ−Ｒ
    5 であり、Ｒ1 及びＲ2 が請求項１と同じ意味をもつ請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記Ｒ1 が、α位がヒドロキシル又はア
    ルコキシ基によって置換されたアルキル基であるか、Ｒ
    1 がヒドロキシル又はアルコキシ基である請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記Ｒ1 がヒドロキシメチル基である請
    求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記Ｒ2 が水素原子である請求項７又は
    請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次の化３の式で表され； 【化３】 式中；Ｒ2 は請求項１の場合と同じ意味をもち、 Ｒ5 及びＲ6 は水素原子又はアルキル基から選択される
    請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記Ｒ2 が水素原子である請求項１又
    は請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 次の化４の式で表され； 【化４】 式中；Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは請求項１、請求項２乃至請求
    項５、請求項１０及び請求項１１の何れか一つの場合と
    同じ意味をもつテトラヒドロ化合物。
  13. 【請求項１３】 下記の化合物： − １、12−ジヒドロ−２−メチルインドロ［３’，
    ２’：４、５］ピリド−［２、３−ｆ］−１Ｈ，３Ｈ，
    ６Ｈ−１、４−ジアゼピン−３、12−ジオン;10−エト
    キシブタノリド［２、３−ｂ］−β−カルボリン、 − 10−メトキシブタノリド［２、３−ｂ］−β−カル
    ボリン、 − エチル 10−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−
    ２−オン［３、４−ｂ］β−カルボリン−５−カルボキ
    シレート、 − 10−ヒドロキシメチルブタノリド［２、３−ｂ］−
    β−カルボリン、 − ３−ヒドロキシメチル−４−（５−ベンジルオキシ
    −３−インドリル）−５−アミノ−γ−ラクトン から選択される、 先行請求項の一つの項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜請求項１３の何れかに記載
    された化合物から成る薬剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の少なくとも一つの
    薬剤と、 容認される賦形剤とを含む医薬組成物。
JP4057216A 1991-02-12 1992-02-12 β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 Pending JPH06211841A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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