DK164669B - 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf - Google Patents

2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK164669B
DK164669B DK495287A DK495287A DK164669B DK 164669 B DK164669 B DK 164669B DK 495287 A DK495287 A DK 495287A DK 495287 A DK495287 A DK 495287A DK 164669 B DK164669 B DK 164669B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridine
formula
compound
bromo
meanings
Prior art date
Application number
DK495287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164669C (da
DK495287A (da
DK495287D0 (da
Inventor
Jeffery B Press
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/909,648 external-priority patent/US4727145A/en
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of DK495287D0 publication Critical patent/DK495287D0/da
Publication of DK495287A publication Critical patent/DK495287A/da
Publication of DK164669B publication Critical patent/DK164669B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164669C publication Critical patent/DK164669C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 164669B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil irkendte 2- eller 3-aryl-substituerede imidazo[l,2-a]pyridiner med den almene formel
s I
X—r 1 /)— R
Ri 10 som beskrevet yderligere nedenfor. Opfindelsen angår yderligere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I, som beskrevet i krav 6-8. Forbindelserne med formel (I) er nyttige som lokalanæstetika, calciumkanal-blokkeringsmidler samt antisekretionsmidi er. Det er kendt, at lokalanæstetika udviser antiarrhythmisk aktivitet. Calcium-15 kanal-blokkeringsmidler vides at sænke blodtryk. Forbindelserne med formel (I) kan yderligere være nyttige ved ophthalmologi.
Fra teknikken kendes ingen eksempler på lokalanæstetika med en 2-eller 3-arylsubstitueret imidazo[l,2-a]pyridinstruktur.
Lokal anæstetika er lægemidler, som reversibelt blokkerer nerve-20 ledning på applikations- eller injektionsstedet og således giver midlertidigt tab af følelse eller sansefornemmelse i et begrænset område af kroppen. Lokalanæstetika anvendes til at forhindre smerte ved kirurgiske ingreb, beskadigelse og sygdomme. Lokalanæstetika kan virke på et hvilket som helst sted i nervesystemet og på enhver type nervefiber. Idet 25 ioniske excitabilitetsmekanismer er identiske i nerver og muskler, er det ikke overraskende, at lokalanæstetika også har iøjnefaldende virkning på alle typer af muskelvæv.
Lokalanæstetika forhindrer både frembringelse og ledning af en nerveimpuls. Hovedstedet for indvirkning er cellemembranen og der er 30 tilsyneladende ringe direkte virkning af fysiologisk betydning på aksoplasma. De aksoplasmiske virkninger, der forekommer, kan være sekundære i forhold til membranvirkningen.
Kendte lokalanæstetika blokkerer kraftigt ledning ved at interfere med den fundamental process ved frembringelse af et nervevirkningspoten-35 tiale, nemlig den høje flygtige stigning i membranens permeabilitet overfor natriumioner, der produceres ved ringe depolari sering af membranen.
DK 164669 B
2 Én teori med hensyn til, hvordan lokalanæstetika blokkerer nerveledning er, at de konkurrerer med calcium på nogle steder, der kontrollerer membranens permeabilitet. Lokalanæstetika reducerer også den hvilende nerves permeabilitet overfor kalium- og natriumioner.
5 Skadelige reaktioner på lokalanæstetika kan opdeles i 2 grupper: systemiske og lokale skadelige reaktioner. Systemiske, skadelige reaktioner er almindeligvis forbundet med høje blodniveauer af lægemidlet og stammer sædvanligvis fra overdoser, hurtig systemisk absorption eller utilsigtet intravenøs administrering. Reaktionerne implicerer alminde-10 ligvis centralnervesystemet og det cardiovaskulære system. Lokale skadelige reaktioner på kendte lokalanæstetiske lægemidler er enten cytotok-siske eller allergiske.
Den foreliggende opfindelse angår 2- eller 3-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridiner med formlen 15 X-E 1 20 hvor X betegner én eller flere substituenter valgt blandt hydrogen, halogen, 25 hydroxy, alkoxy, benzyloxy og C1_g-alkyl, R er H eller Ar,
Rj er H, CH3 eller Ar,
Ar er --C - n ' '
I— -J
R2 er Cj_g-alkyl, 35 n er 0 eller 1, når R er Ar, eller n er 1, når Rj er Ar, og m er 2-6, under den forudsætning, at R og Rj ikke samtidigt er Ar og mindst én af R og R^ er Ar.
DK 164669 B
3
Forbindelserne med formel (I) er nyttige som lokalanæstetika, calciumkanal-blokkeringsmidler og antisekretionsmidler. Det er kendt, at lokalanæstetika udviser antiarrhythmisk aktivitet. Forbindelserne med formel (I) kan endvidere anvendes ved ophthalmologi.
5 I sit bredeste aspekt angår den foreliggende opfindelse 2- eller 3-arylsubstiuerede imidazo[l,2-a]pyridinforbindelser, som har lokalanæ-stetisk virkning på pattedyr. De omhandlede 2- eller 3-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridinforbindelser, der udviser lokalanæstetisk aktivitet, calciumkanal-blokkerende aktivitet og antisekrerende aktivitet er 10 vist ovenfor.
De foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er de forbindelser, hvor X er hydrogen, brom, hydroxy, benzyloxy, methyl eller dimethyl, Rj er butyl, og m er 3.
De 2-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridinforbindelser, hvor n 15 er 0, fremstilles i overensstemmelse med skema I.
Skema I
4
DK 164669 B
Br-(CH-) -Cl i m Ψ
O
°'' CH21 m~C1 Ψ
Br i X-- Il
i WN
x°" R1 3 HN (R) Ύ - x‘^j3>_<G^0’(cH2’”1* <ri 2 R1 4
DK 164669 B
5
Ifølge skema I behandles p-hydroxyacetonephenon eller p-hydroxy-propiophenon, hvor Rj hhv. er H eller CHg, med en l-brom-w-chloral kan, såsom l-brom-2-chlorethan, l-brom-3-chlorpropan, l-brom-4-chlorbutan, 1-brom-5-chlorpentan eller l-brom-6-chlorhexan, ved tilbagesvaling i en 5 alkoholisk base i ca. 12-48 timer til opnåelse af en p-chloralkoxyphenon 1 som en væske. Alkoholen er fortrinsvis methanol og basen kan være kaliumhydroxid eller natriumhydroxid.
p-chloralkoxyphenonen 1_ omsættes derefter med brom i enten et etheropløsningsmiddel, iseddike eller carbondisulfid. Passende ethere 10 omfatter tetrahydrofuran, diethylether eller dimethoxyether. Reaktionen til dannelse af a-bromketonen 2 finder sted ved en temperatur på ca. 10-65°C i løbet af ca. 12-24 timer.
Derefter underkastes a-bromketonen 2 en kondensationsreaktion med 2-aminopyridin eller substitueret 2-aminopyridin i et alkoholisk opløs-15 ningsmiddel. Kondensationen udføres ved ca. 65-86°C i ca. 2-24 timer til opnåelse af en chloralkoxyphenolimidazopyridin 3. Passende substituerede 2-aminopyridiner, som kan anvendes ved kondensationsreaktionen omfatter 3-methyl-2-aminopyridin, 5-brom-2-aminopyridin, 4-methyl-2-aminopyridin, 3-benzyloxy-2-aminopyridin, 3-hydroxy-2-aminopyridin og 20 4,6-dimethyl-2-aminopyridin. Det alkoholiske opløsningsmiddel kan være methanol, ethanol eller isopropanol.
Chloralkoxyphenylimidazopyridinet 3 behandles med et aminopløs-ningsmiddel, såsom dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin, dipentylamin eller dihexylamin, ved ca. 100-150°C i 4-64 timer til op-25 nåel se af en 2-arylsubstitueret imidazo[l,2-a]pyridin 4.
2-Arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridiner, hvor n er 1, fremstilles i overensstemmelse med skema II.
Skema II
6
DK 164669 B
^O^°-,C82>m-C1 R1 Br 4
R1 HC
5 1 [o)
O
1 o 6 I Br2
Br o 7 i
O
O
°' (CH2)m-N(R> 2 9
DK 164669 B
7 er-bromketonen 2, som kan fremstilles som beskrevet i skema I, behandles i et polært opløsningsmiddel med en vandig opløsning af en base, såsom natriumhydroxid, ved ca. 20-50°C til opnåelse af en a-hydroxy-keton 5. Passende polære opløsningsmidler omfatter dimethyl formamid, di-5 methyl sul foxid, hexamethylphosphoramid og N-methylpyrrol idon.
Derefter oxideres a-hydroxyketonen 5 med et oxidationsmiddel, såsom pyridiniumchlorchromat, chromtrioxidpyridin, dimethyl sulfoxid-oxa-lylchlorid eller chromsvovlsyre, i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af en di keton 6. Passende inerte opløsningsmidler omfatter 10 methylenchlorid, chloroform og acetone.
Diketonen 6 omsættes med brom i enten et etheropløsningsmiddel eller iseddike eller carbondisulfid ved ca. 10-65°C i ca. 2-24 timer til opnåelse af en α-bromdiketon 7. Passende ethere omfatter tetra-hydrofuran, diethyl ether eller dimethoxyether.
15 a-bromdi ketonen 7 underkastes kondensationen som beskrevet ovenfor i skema II til opnåelse af en forbindelse 8, som omsættes med et aminop-løsningsmiddel som beskrevet i skema II til opnåelse af de 2-aryl-substituerede imidazo[l,2-a]pyridiner 9.
De 3-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridiner, hvor n er 1, op-20 nås i overensstemmelse med skema III.
Skema III
8
DK 164669 B
DMF-acetal
V
N=CHNMe »-fy 2 10 C^}~oh * 11 Λ^νΟ-°8 X 12 cl-(CH2)m-N(R)2
V
O
jO^C^°'<CH^-N(R)2 y η
X
DK 164669 B
9 I overensstemmelse med skema III omsættes 2-aminopyridin eller en substitueret 2-aminopyridin, såsom 3-methyl-2-aminopyridin, 5-brom-2-amino-pyridin, 4-methyl-2-aminopyridin, 3-benzyloxy-2-aminopyridin, 4,6-di-methyl-2-aminopyridin eller 3-hydroxy-2-aminopyridin, med dimethylform-5 amid, dimethyl acetal eller triethylorthoformiat, i et inert opløsningsmiddel ved ca. 60-120°C i ca. 4-12 timer til fremstilling af en amidin 10. Passende inerte opløsningsmidler omfatter benzen, toluen, xylener eller acetone.
Derefter underkastes amidinen 10 en kondensationsreaktion med en 10 α-bromketon U i et alkoholisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller isopropanpol, ved ca. 60-85°C i ca. 2-24 timer til opnåelse af en 3-arylsubstitueret imidazopyridin 12, som er et faststof, a-bromketo-nen Π kan dannes ved omsætning af p-hydroxyacetophenon med brom i enten et etheropløsningsmiddel, iseddike eller carbondisulfid ved en tempera-15 tur på ca. 10-65°C i ca. 2-24 timer. Passende ethere omfatter tetra-hydrofuran, diethylether eller dimethoxyether.
Den 3-arylsubstituerede imidazopyridin 12 alkyleres med en chloral kyldi al kyl amin til opnåelse af en 3-arylsubstitueret imidazo[l,2-a]py-ridin 13. Omsætningen udføres i en alkoholisk base, såsom kaliumhydroxid 20 i methanol, og i nærværelse af katalytisk iod ved en teperatur på ca.
60-80°C i ca. 8-9 timer. Den chloralkoxydialkylamin, der anvendes ved omsætningen, fremstilles ved behandling af l-brom-a-chloral kan med en dial kylamin ved ca. 100-150°C.
Til topisk administrering af forbindelserne med formel (I) som et 25 lokalanæstetikum, kan bæreren antage mange forskellige former afhængigt af præparatets form, såsom cremer, bandager, geler, lotioner, salver eller væsker. Den 2- eller 3-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridin er til stede i det farmaceutiske præparat i en mængde på ca. 1-10 vægt%, afhængigt af den særlige form, der anvendes.
30 En injicerbar form af den 2- eller 3-arylsubstituerede imidazo- [l,2-a]pyridin administreres almindeligvis intradermalt, subkutant eller submucosalt over den bane af nerver, der forsyner det omåde, der anæstetiseres. Injektionen kan også gives intramuskulært. De 2-eller 3-arylsubstituerede imidazo[l,2-a]pyridiner er til stede i et injicerbart 35 farmaceutisk præparat i en mængde på ca. 0,1-10 vægt%. Det injicerbare præparat kan også indeholde midler til i sotonisk justering, såsom natriumchlorid, pH-værdi justerende midler, såsom saltsyre, og konserve-
DK 164669 B
10 ringsmidler, såsom methylparaban. Injicerbare præparater kan være i form af opløsninger eller suspensioner.
De ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater til lokalanæstetisk anvendelse, hvilke præparater indeholder en forbindelse ifølge den fore-5 liggende opfindelse som aktiv ingrediens i intim blanding med en farmaceutisk bærer, kan fremstilles i overensstemmelse med konventionel teknik til fremstilling af farmaceutiske forbindelser.
Farmaceutiske præparater til calciumkanal-blokkering og antisekretion, hvilke præaprater indeholder en forbindelse ifølge den foreliggen-10 de opfindelse som aktiv ingrediens i intim blanding med en^farmaceutisk bærer, kan fremstilles i overensstemmelse med konventionel teknik til fremstilling af farmaceutiske forbindelser. Bæreren kan antage forskellige former, afhængigt af den præparatform, der ønskes til administrering, f.eks. intravenøs, oral eller parenteral. Ved fremstilling af 15 præparater i oral dosisform kan anvendes et hvilket som helst gængs farmaceutisk middel, f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer, aromastoffer, konserveringsmidler, farvestoffer eller lignende i tilfælde af orale flydende præparater, som f.eks. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, fortyndings-20 midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler eller lignende i tilfælde af orale faste præparater, som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter. På grund af den lette administrering udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale dosis-enhedform, i hvilket tilfælde der fortrinsvis anvendes faste farmaceutiske bærere.
25 Om ønsket kan tabletterne sukkerovertrækkes eller overtrækkes enterisk ved hjælp af standard teknik. Til parental administrering indeholder bæreren almindeligvis sterilt vand, selv om andre ingredienser, f.eks. solubiliseringsmidl er eller konserveringsmidler, kan indgå heri. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan 30 anvendes passende flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende. Til disse anvendelser vil de farmaceutiske præparater generelt indeholde fra ca. 1,0 til ca. 100 mg/kg, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 25 mg/kg, aktiv ingrediens pr. dosisenhed, f.eks. tablet, kapsel, pulver, injektion, teskefuld eller lignende.
35 De følgende eksempler tjener til belysning af foreliggende opfin delse.
DK 164669 B
11
Eksempel 1 2-(4-Di butyl ami nopropoxyphenyl)i mi dazo Γ1,2-alpyridi n
Til en blanding af p-hydroxyacetophenon (50,7 g, 0,37 mol) og 1-brom-3-chlorpropan (160 ml, 1,5 mol) i methanol (250 ml) sattes por-5 tionsvis kaliumhydroxid (63 g, 1,12 mol). Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 24 timer, afkøledes til stuetemperatur, filtreredes gennem "Celite" og inddampedes i vakuum. Den halvfaste remanens fortyndedes med diethylether (500 ml) og vaskedes med HgO (2 x 300 ml). Etheropløsnin-gen tørredes over MgSO^, filtreredes og inddampedes i vakuum til opnåel -10 se af p-chlorpropoxyacetophenon som en væske i et udbytte på 68% (53,38 9)· *H NMR (CDC13): 8 7,98-7,89 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,02-6,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,34-2,16 (m, 2H).
15 Til en omrørt opløsning af p-chlorpropoxyacetophenon (53,3 g, 0,25 mol) i diethylether (250 ml) sattes langsomt brom (13 ml, 0,25 mol) og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Den mørke blanding hældtes ud i en vandig mættet natriumbicarbonatopløsning (300 ml) og det organiske lag frasepareredes. Ether!åget vaskedes med en vandig mættet 20 natriumbicarbonatopløsning (300 ml) og med vand (300 ml) og tørredes over MgSO^. Opløsningen filtreredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af a-brom-4-chlorpropoxyacetophenon (64,4 g, 88% udbytte) som en mørk olie.
h NMR (CDC13): 8 7,96 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,9 Hz, 2H), 25 4,41 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,26 (m, 2H).
En blanding af a-brom-4-chlorpropoxyacetophenon (12,8 g, 44 mmol) og 2-aminopyridin (4,0 g, 44 mmol) i ethanol (80 ml) omrørtes under tilbagesvaling i 3 timer, afkøledes til stuetemperatur og filtreredes til opnåelse af 2-(4-chlorpropoxyphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (5,2 g, 32% 30 udbytte) som et hvidt faststof.
lH NMR (CD3OD): 8 8,81 (d, J=6,7 Hz, IH), 8,51 (s, IH), 7,97-7,01 (m, 7H), 4,19 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H).
En suspension af 2-(4-chlorpropoxyphenyl)imidazo[l»2-a]pyridin (5,2 g, 14 mmol) i dibutylamin (30 ml) omrørtes under tilbagesvaling i 5 35 timer. Overskydende dibutylamin fjernedes ved destillation og den resulterende olie flashchromatograferedes (silicagel, 9:1 CH2C12:acetone) til opnåelse af den frie base af titel forbindel sen (5,1 g, 93% udbytte) som
DK 164669 B
12 en olie. HCl-saltet fremstilledes ved dråbevis tilsætning af koncentreret saltsyre til en opløsning af den fri base i methanol, koncentreredes og omkrystalliseredes fra methanol/acetone til opnåelse af 2-(4-dibutyl-aminopropoxyphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin som et hvidt krystallinsk fast-5 stof, smp. 179-183°C.
IR(KBr): 3400, 2620, 1650, 1620 cm"1. MS: 380 (MH+).
JH NMR (CD30D): 8 8,80 (d, J=8 Hz, IH), 8,52 (s, IH, 7,92-7,49 (m, 5H), 7,18 (d, J=8 Hz, 2H), 4,23 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,50-3,13 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,82-1,34 (m, 8H), 1,01 (m, 6H).
10 Analyse for C24H33N30*3HC1:
Beregnet: C: 58,95%, H: 7,42%, N: 8,59%, fundet: C: 59,25%, H: 7,71%, N: 9,03%.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes 2-amino-6-picolin som ud-15 gangsmateriale opnåedes hydrochloridsaltet af 2-(4-dibutylaminopropoxy-phenyl)-5-methylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 221-223°C, som produkt.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes p-hydroxypropiophenon som udgangsmateri ale opnåedes 2-(4-di butylaminopropoxyphenyl)-3-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
20
Eksempel 2 2-(4-Di butylami nopropoxyphenyl)-8-methyl i mi dazo Γ1,2-a]pyri di n
Titel forbindel sen fremstilledes som beskrevet ovenfor ved omsætning af 3-methyl-2-aminopyridin (6,3 g, 15,8 mmol) med a-brom-4-chlor-25 phenoxyacetophenon. Produktet omsattes med dibutylamin som beskrevet ovenfor til fremstilling af 2,0 g, 32% udbytte, af den frie base, som omdannedes til HCl-saltet, smp. 214-217°C.
IR(KBr): 3420, 2960, 1650, 1615 cm"1. MS: 393 (M+).
XH NMR (CD30D): 8 8,25 (d, J=6 Hz, IH), 8,06 (s, IH), 7,88 (d, J=7 30 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,85 (t, J=6 Hz, IH), 4,13 (t, J=4 Hz, 2H), 3,00- 2,80 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 8H), 1,04 (m, 6H).
Analyse for CggHjgNjO'SHCl:
Beregnet: C: 59,70%, H: 7,62%, N: 8,35%, 35 fundet: C: 59,61%, H, 7,69%, N: 8,37%.
DK 164669 B
13 Når der ved ovennævnte metode anvendtes l-brom-4-chlorbutan som udgangsmateriale opnåedes hydrochloridsaltet af 2-(5-dibutylaminobutoxy-phenyl)-8-methylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 161-163°C.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes di propylamin eller di-5 methylamin som udgangsmateriale opnåedes hhv. det tilsvarende hydro-chlori dsalt af 2-(4-di propyl ami nopropoxypheny1)-8-methyli mi dazo[1,2-a]-pyridin, smp. 138-140°C, eller 2-(4-dimethyl aminopropoxypheny!)-8-methylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. >240°C, som det resulterende produkt.
10
Eksempel 3 2-(4-Dibutyl aminopropoxypheny1)-6-bromimidazon,2-alpyridin 5-brom-2-aminopyridin (2,Og g, 12 mmol) omsattes med a-brom-4-chlorphenoxyacetophenon som beskrevet i eksempel 1. Det resulterende 15 produkt omsattes med dibutylamin som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af den frie base af titel forbindel sen (2,1 g, 74% udbytte), som omdannedes til HC1-saltet, smp. 193-195°C.
IR(KBr): 3420, 2700, 1650, 1605 cm"1. MS. 358 (M+).
2H NMR (CD3OD): δ 9,10 (brs, IH), 8,49 (s, IH), 8,13-8,01 (dd, J= 20 1,6, 9,6 Hz, IH), 7,85 (d, J=9,2 Hz, 3H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,22 (t, J=6 Hz, 2H), 3,24 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,66-1,40 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C24H32BrN3° 2HC1H20:
Beregnet: C: 52,47%, H: 6,61%, N: 7,65%, 25 fundet: C: 52,96%, H: 6,47%, N: 7,50%.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes p-hydroxypropiophenon som udgangsmateri ale opnåedes 2-(4-di butyl ami nopropoxypheny!)-3-methyl-6-bromimidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
30
Eksempel 4 2-(4-Dibutyl aminopropoxypheny!)-7-methylimidazo[l,2-a]-pyridin
Titel forbindel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 4-methyl-2-aminopyridin (1,1 g, 10,3 mmol) med a-brom-4-35 chlorphenoxyacetonphenon og omsætning af den resulterende forbindelse med dibutylamin til opnåelse af 1,6 g af forbindelsen (29% udbytte) som HCl-salt, smp. 134-136°C.
DK 164669 B
14 IR(KBr): 3440, 2640, 2510 cm*1, MS: 393 (M+).
XH NMR (CD3OD): S 8,63 (d, J=6,7 Hz, IH), 8,37 (s, IH), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,66 (s, IH), 7,33 (d, J=6,9 Hz, IH), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,22 (t, J=5 Hz, 2H), 3,39-3,13 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,28 (m, 5 2H), 1,76-1,40 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C25H35N30*3HCT2H20:
Beregnet: C: 55,71%, H: 7,86%, N: 7,80%, fundet: C: 55,57%, H: 7,60%, N: 7,43%.
10 Når der ved ovennævnte metode anvendtes p-hydroxypropiophenon som udgangsmateri al e opnåedes 2- (4-di butyl aminopropoxyphenyl )-3,7-dimethyl -imidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
Eksempel 5 15 2 - (4-Di butyl ami nopropoxyphenyl) -8-hydroxy i mi dazo Γ1,2-al pyri di n 3-hydroxy-2-aminopyridin (3,8 g, 34,4 mmol) omsattes med a-brom-4-chlorphenoxyacetophencm som beskrevet i eksempel 1. Det resulterende produkt omsattes med di butylamin som beskrevet i eksempel 1 til fremstilling af 5,7 g (69% udbytte) af den frie base af titelforbindel sen, 20 som derefter omsattes til HC1-saltet, smp. 174-177°C.
IR(KBr): 3450, 1640, 1610 cm"1. MS: 396 (MH+).
XH NMR (CD30D): S 8,42 (2, IH), 8,29 (d, J=6 Hz, IH), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H), 4,23 (t, J=6 Hz, 2H), 3,50-3,15 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,84-1,29 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
25 Analyse for C24H33N302‘3HCT1/2H20:
Beregnet: C: 56,09%, H: 7,26%, N: 8.18%, fundet: C: 56,00%, H: 7,09%, N: 7,99%.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes p-hydroxypropiophenon som 30 udgangsmateriale opnåedes 2-(4-dibutylaminopropoxyphenyl)-3-methyl-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
Eksempel 6 2-(4-Di butylami nopropoxyphenyl)-8-benzyloxyimi danoΓ1,2-al pyri di n 35 Titel forbi ndel sen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ved omsætning af 3-benzyloxy-2-aminopyridin (5,0 g, 25 mmol) med a-brom- 4-chlorphenoxyacetophenon og omsætning af det resulterende produkt med 15
DK 164669 B
dibutylamin til opnåelse af 6,7 g af den frie base (73% udbytte), som omdannedes til HCl-saltet, smp. 153-156°C.
IR(KBr): 3440, 3960, 1620 cm-1. MS: 485 (M+).
]H NMR (CD3OD): S 8,46 (s, IH), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62-7,37 5 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,22 (t, <3=5,8 Hz, 2H), 3,49-3,13 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,85-1,27 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C31H3gN302*2HCr3/2H20:
Beregnet: C: 63,58%, H: 7,57%, N: 7,18%, fundet: C: 63,69%, H: 7,52%, N: 7,17%.
10 Når der ved ovennævnte metode anvendtes p-hydroxypropiophenon som udgangsmateri ale opnåedes 2-(4-di butylami nopropoxyphenyl)-3-methyl-8-benzyloxyimidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
Når der ved metoden ifølge eksempel 6 anvendtes 4,6-dimethyl-2-15 aminopyridin i stedet for 3-benzyloxy-2-aminopyridin, opnåedes 2-(4-di-butylaminopropoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
Eksempel 7 20 2-(4-Dibutylaminopropoxyphenyl)-3,8-dimethy1imidazon,2-alpyridin p-hydroxypropiophenon (50 g, 0,33 mmol) omsattes med l-brom-3-chlorpropan og den resulterende forbindelse omsattes med brom som beskrevet i eksempel 1. Den resulterende forbindelse omsattes med 3-methyl-2-aminopyridin (1,7 g, 16 mmol) og produktet omsattes med di-25 butylamin som beskrevet i eksempel 1 til fremstilling af 2,4 g (udbytte 62%) af titel forbindelsen som HCl-saltet, smp. 202-204°C.
IR(KBr): 3420, 2620, 2650, 1605 cm'1, MS: 408 (M+).
!H NMR (CD3OD): S 8,58 (d, ,3=6,5 Hz, IH), 7,85-7,71 (m, 3H), 7,48 (t, <3=6,7 Hz, IH), 7,22 (d, <J=7,8 Hz, 2H), 4,26 (t, <3=5,8 Hz, 2H), 3,52-30 3,16 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,87-1,36 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for ^37^0 *3HCrH20:
Beregnet: C: 58,37%, H: 7,91%, N: 7,85%, fundet: C: 58,20%, H: 7,98%, N: 7,67%, Når der ved ovennævnte metode anvendtes 4,6-dimethyl-2-amino- pyridin i stedet for 3-methyl-2-aminopyridin opnåedes 2-(4-dibutyl ami no- ✓ m 35
DK 164669B
16 propoxyphenyl)-3,5,7-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin som det resulterende produkt.
Når der ved en hvilken som helst af ovennævnte metoder anvendtes 1- brom-2-chlorethan, l-brom-4-chlorbutan eller l-brom-5-chlorpentan i 5 stedet for l-brom-3-chlorpropan, opnås de tilsvarende 2-(4-dibutylamino-ethoxyphenyl)-substituerede imidazo[l,2-ajpyridiner, 2-(4-dibutylamino-butoxyphenyl)-substituerede imidazo[l,2-a]pyridiner eller 2-(4-dibutyl-aminopentoxyphenyl)-substituerede imidazo[l,2-a]pyridiner.
Når der ved en hvilken som helst af ovennævnte metoder anvendtes 10 dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dipentylamin eller dihexylamin i stedet for di butylamin, opnåedes de tilsvarende 2-(4-dimethyl-, 2-(4-diethyl2-(4-dipropyl-, 2-(4-dipentyl- eller 2-(4-dihexylaminopropoxy-phenyl)-substituerede imidazo[l,2-a]pyridinderivater.
15 Eksempel 8 2- (4-Dlbut.ylaminopropoxybenzoyl )-8-methylimidazori,2-a]pyridin
Til en opløsning af en a-bromketon (60 g, 0,20 mol) i dimethyl -formamid (120 ml) sattes langsomt en vandig opløsning af natriumhydroxid (8,6 g, 0,20 mol, i 50 ml H20). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 30 minutter, fortyndedes med diethylether (500 ml) og vaskedes én gang med HgO (500 ml). Etherlaget tørredes over MgSO^, filtreredes og koncentreredes til opnåelse af a-hydroxy-(4-chlorpropoxy)propiophenon (30,5 g, 65% udbytte) som en gul olie.
lti NMR (CDC13): δ 7,93 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J-8,9 Hz, 2H)., 25 5,12 (m, IH), 4,21 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,9 Hz, 3H).
Til en opløsning af a-hydroxy-(4-chlorpropoxy)propiophenon (30,5 g, 0,13 mol) i methylenchlorid (250 ml) sattes portionsvis pyridinium-chlorchromat (41 g, 0,19 mol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 24 timer, filtreredes gennem "Celite" og koncentreredes. Den mørke olie optoges i diethylether (500 ml), filtreredes atter gennem "Celite", og koncentreredes derefter til opnåelse af a-keto-(4-chlorpropoxy)propio-phenon (18,7 g, 62% udbytte), som en ravfarvet olie.
*H NMR (CDC13): δ 8,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,9 Hz, 2H), 35 4,21 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,27 (m, 2H).
DK 164669 B
17
Til en opløsning af a-keto-(4-chlorpropoxy)propiophenon (18,7 g, 77,9 mmol) i diethylether (300 ml) sattes dråbevist brom (4 ml, 77,9 mmol). Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer og hældtes derefter i en vandig mættet natriumbicarbonatopløsning (500 ml). Det or-5 ganiske lag frasepareredes, vaskedes én gang med en vandig natriumbi-carbonatopløsning, tørredes over MgSO^, filtreredes og koncentreredes til opnåelse af Ø-brom-a-keto-(4-chlorpropoxy)propiophenon (24,4 g, 98%) som en ravfarvet olie.
lH NMR (CDC13): S 8,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,9 Hz, 2H), 10 4,40 (s, 2H), 4,23 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,76 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H).
En opløsning af 3-methyl-2-aminopyridin (1,6 g, 14,7 mmol) og β-brom-a-keto(4-chlorpropoxy)propiophenon (4,7 g, 14,7 mmol) i ethanol (50 ml) omrørtes under ti 1 bagesvaling i 3 timer. Blandingen koncentrere-15 des og det resulterende halvfaste produkt omkrystalliseredes fra methanol-acetone til opnåelse af 2-(4-chlorpropoxybenzoyl)-8-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin som et hvidligt faststof (2,4 g, 41% udbytte).
h NMR (CDC13): 8 9,94 (s, IH), 9,59 (d, J=7,4 Hz, IH), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (m, IH), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,74 (t, J=6,9 Hz, 20 IH), 4,25 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
En blanding af 2-(4-chlorpropoxybenzoyl)-8-methylimidazo[l,2-a]-pyridin (2,4 g, 6,0 mmol) i dibutylamin (30 ml) omrørtes under tilbagesvaling i 8 timer. Overskydende dibutylamin fjernedes ved destillering 25 og den resulterende olie flashchromatograferedes (silicagel, acetone) til opnåelse af den fri base af titel forbindel sen (2,5 g, 100% udbytte) som en tyk olie. HC1-saltet fremstilledes ved dråbevis tilsætning af koncentreret saltsyre til en opløsning af titel forbindel sen i methanol, koncentreredes og omkrystalliseredes fra methanol-acetone, snip. 159-30 161°C.
IR(KBr): 3420, 1650 cm"1. MS: 421 (M+).
NMR (CD30D): 8 8,89 (s, IH), 8,72 (d, J=6,6 Hz, IH), 8,15 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,48 (t, J=6,9 Hz, IH), 7,21 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,29 (t, J=7 Hz, 2H), 3,26 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,33 35 (m, 2H), 1,79-135 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
DK 164669 B
18
Analyse for C26H35N302*3HCrH20:
Beregnet: C: 56,88%, H: 7,34%, N: 7,65%, fundet: C: 56,42%, H: 7,00%, N: 7,60%.
5 Eksempel 9 2-(4-Dibutylaminopropoxybenzoyl)-5,7-dimethylimidazori,2-alpyridin
Titel forbindel sen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 8 ved omsætning af 4,6-dimethyl-2-aminopyridin (0,8 g, 6,6 mmol) med β-brom-a-keto(4-chlorpropoxy)propiophenon og derefter omsætning af det re-10 suiterende produkt med di butylamin til opnåelse af 1,3 g af den fri base (100% udbytte), som omdannedes til HC1-saltet, smp. 106-108°C.
IR(KBr): 3440, 1650 cm'1. MS: 435 (M+).
lti NMR (CD3OD): 6 8,68 (s, IH), 8,17 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,63 (s, IH), 7,32 (s, IH), 7,21 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,30 (t, 0=6,2 Hz, 2H), 3,25 15 (m, 6H), 2,87 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,85-1,35 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C27H37N302’3HC1:
Beregnet: C: 59,50%, H: 7,40%, N: 7,71%, fundet: C: 60,02%, H: 7,76%, N: 7,85%.
20
Eksempel 10 2-(4-Dibutylaminopropoxybenzoyl)-7-meth.ylimidazo[l,2-a]pyridin 4-methyl-2-aminopyridin (1,4 g, 12,5 mmol) omsattes med Ø-brom-a:-keto-(4-chlorpropoxy)propiophenon som beskrevet i eksempel 8. Det resul -25 terende produkt omsattes med dibutylamin som beskrevet i eksempel 8 til fremstilling af 2,9 g (75% udbytte) fri base af titel forbindel sen, som omdannedes til HC1-saltet, smp. 210-212°C.
IR(KBr): 3460, 2640, 1650 cm'1. MS: 421 (M+). h NMR (CD30D): S 8,89 (s, IH), 8,77 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,12 (d, 30 J=8,9 Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 7,48 (d, 0=7,5 Hz, 2H), 7,20 (d, 0=8,9 Hz, 2H), 4,30 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,38-3,16 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,81-1,34 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C26H3gN302‘3HCl:
Beregnet: C: 58,81%, H: 7,21%, N: 7,91%, 35 fundet: C: 58,79%, H: 7,00%, N: 7,79%.
19
Eksempel 11 2-(4-Dibutylaminopropoxybenzoyl)-8-benzyloxyimidazori52-alpyridin
Titel forbindel sen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 8 ved omsætning af 3-benzoyloxy-2-aminopyridin (2,2 g, 11 mmol) med β-5 brom-tt-keto-(4-chlorpropoxy)propiophenon og derefter omsætning af det resulterende produkt med dibutylamin til fremstilling af 1,4 g (52% udbytte) af den fri base, som omdannedes til HC1-saltet, smp. 171-174°C. IR(KBr): 3400, 2620, 1660 cm"1. MS: 513 (M+).
NMR (CD30D): 8 8,87 (s, IH), 8,44 (d, 0=7,0 Hz, IH), 8,12 (d, 10 0=7,0 Hz, 2H), 7,66-7,35 (m, 7H), 7,20 (d, 0=7 Hz, 2H), 5,51 (brs, 2H), 4,31 (t, 0=5,0 Hz, 2H), 3,41-3,14 (m, 6H), 2,32 (m, 2H), 1,65-1,34 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
Analyse for C^H^O^HCT 1/2H20:
Beregnet: C: 64,53%, H: 7,11%, N: 7,06%, 15 fundet: C: 64,13%, H: 7,22%. N: 7,00%.
Eksempel 12 2-(4-Dibutylami nopropoxybenzoyl)-6-bromi mi dazo[1,2-alpyri din 5-brom-2-aminopyridin (2,7 g, 15,7 mmol) omsattes med j9-brom-a-ke-20 to-(4-chlorpropoxy)propiophenon som beskrevet i eksempel 8. Det resulterende produkt omsattes med di butylamin som beskrevet i eksempel 8 til fremstilling af 4,5 g (60% udbytte) fri base af titelforbindel sen, som omdannedes til HCl-saltet, smp. 214-216°C.
IR(KBr): 3420, 2600, 2440, 1650 cm"1. MS: 442 (M+).
25 2H NMR (CD3OD): 8 9,20 (s, IH), 8,86 (s, IH), 8,21 (d, 0=8,7 Hz, 2H), 8,07-7,80 (m, 2H), 7,17 (d, 0=8,7 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,78-1,25 (m, 8H), 0,95 (m, 6H).
Analyse for ^25^32^3^2^1:
Beregnet: C: 53,68%, H: 6,13%, N: 7,51%, 30 fundet: C: 53,28%, H: 6,30%, N: 7,52%.
Når der ved ovennævnte metode anvendtes 2-aminopyridin eller 3-hydroxy-2-aminopyridin i stedet for 5-brom-2-aminopyridin opnåedes hhv. 2-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)imidazo[l,2-a]pyridin eller 2-(4-di-35 butylaminopropoxybenzoyl)-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin.
Når der ved en hvilken som helst af ovennævnte metoder i eksempel 8, 9, 10, 11 eller 12 anvendtes dimethylamin, diethylamin, dipropylamin,
DK 164669 B
20 di pentyl amin eller di hexylamin i stedet for di butylamin opnåedes de tilsvarende 2-(4-dimethyl-, 2-(4-diethyl-, 2-(4-dipropyl-, 2-(4-dipen-tyl- eller 2-(4-dihexylaminopropoxybenzoyl)-substituerede imidazo-[l,2-a]pyridinderivater.
5
Eksempel 13 3- (4-Di butyl ami nopropoxybenzoyl) -8-meth.yl i mi dazo Γ1,2 -al pyri di n
Til en opløsning af 3-methyl-2-aminopyridin (5,0 g, 46 mmol) i toluen (60 ml) sattes dråbevist dimethylformamiddimethyl acetal (7,9 g, 6,2 10 mmol) og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen koncentreredes til opnåelse af 3-methyl-2-dimethylaminoamidinopyridin som en olie (7,0 g, 84% udbytte).
NMR (CDC13: S 8,33 (s, IH), 8,12-8,05 (m, IH), 7,42-7,33 (m, IH), 6,79 (d,d, J=4,9 Hz, IH), 3,08 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
15 En blanding af 3-methyl-2-dimethylaminoamidinopyridin (2,8 g, 17 mmol) og a-brom-p-hydroxyacetophenon (3,6 g, 17 mmol) i ethanol (10 ml) omrørtes under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og deb resulterende udfældning opsamledes ved filtrering og vaskedes med kold ethanol til opnåelse af 3-(4-hydroxybenzoyl)-8-methyl-20 imidazo[l,2-a]pyridin (2,6 g, 63% udbytte).
h NMR (DMS0): δ 9.68 d, J=8 Hz, IH), 8,74 (s, IH), 8,00-7,61 (m, 4H), 7,21 (d, 0=7,2 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).
En blanding af 3-(4-hydroxybenzoyl)-8-methylimidazo[l,2-a]pyridin (2,3 g, 9,6 mmol) dibutylaminopropylchlorid (6,8 g, 33 mmol) og kalium-25 hydroxid (1,3 g, 23 mmol) i methanol (60 ml) omrørtes under tilbagesvaling i 96 timer. Blandingen koncentreredes og den resulterende olie flashchromatograferedes (silicagel, 2,5% methanol i diethylether) til opnåelse af 1,3 g (31% udbytte) fri base af titel forbindel sen. HCl-sal-tet fremstilledes ved dråbevis tilsætning af koncentreret saltsyre til 30 en opløsning af den fri base i methanol, koncentreredes og omkrystalli-seredes med acetone-ether til opnåelse af HC1-saltet af titel forbindelsen som et hvidligt faststof, smp. 105-107°C.
IR(KBr): 3440, 26,40, 1645, 1605 cm'1. MS: 421 (M+).
XH NMR (CD30D): δ 9,66 (d, J=8 Hz, IH), 8,74 (s, IH), 8,00-7,61 35 (m, eH), 7,20 (d, 0=7,2 Hz, 2H), 4,29 (t, 0=5 Hz, 2H), 3,41-3,15 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,80-1,42 (m, 8H), 1,02 (m, 6H).
21
DK 164669 B
Analyse for C26H35N3°3*3HC1:
Beregnet: C: 58,81%, H: 7,21%, N: 7,91%, fundet: C: 58,77%, H: 7,17%, N: 7,98%.
5 Eksempel 14 3-(4-Di butyl ami nopropoxybenzoyl)-6-bromi mi dazo Γ1,2-alpyri di n
Titel forbindel sen fremstilledes i overensstemmelde med eksempel 13 under anvendelse af 5-brom-2-aminopyridin (5,0 g, 28,9 mmol) i stedet for 3-methyl-2-aminopyridin til fremstilling af 1,1 g (8,8% udbytte) af 10 den fri base, som omdannedes til HC1-saltet, smp. 162-165°C.
IR(KBr): 3430, 2650, 1650, 1610 cm'1. MS: 442 (M-C3H7+).
*H NMR (CD3OD): 8 9,92 (m, IH), 8,66 (s, IH), 8,23 (d,d, J=9,5 Hz, 1,8 Hz, IH), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,28 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,39-3,14 (m, 6H), 2,32 (m, 2H), 1,80-1,34 (m, 8H), 1,02 (m, 15 6H).
Analyse for C25H32BrN302'3HCT2H20:
Beregnet: C: 47,52%, H: 6,22%, N: 6,65%, Cl: 17,85%, fundet: C: 47,60%, H: 5,68%, N: 6,66%, Cl: 17,94%.
20 Når der i ovennævnte metode anvendtes 2-aminopyridin, 4-methyl-2- aminopyridin, 3-benzyloxy-2-aminopyridin, 4,6-dimethyl-2-aminopyridin eller 3-hydroxy-2-aminopyridin som udgangsmateriale opnåedes hhv. det tilsvarende 3-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, 3-(4-di butylami nopropoxybenzoyl)-7-methylimi dazo[1,2-a]pyri di n, 3-(4-di bu-25 tylaminopropoxybenzoyl)-8-benzyloxyimidazo[l,2-a]pyridin, 3-(4-dibutyl-aminopropoxybenzoyl)-5,7-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin eller 3-(4-di-butylaminopropoxybenzoyl)-8-hydroxy imidazo[1,2-a] pyridin.
Når der i en hvilken som helst af ovennævnte metoder i eksempel 13 og 14 anvendtes dibutylaminoethylchlorid, dimethylaminopentylchlorid, 30 diethylaminobutylchlorid eller dipentylaminopropylchlorid som alkyle-ringsmiddel opnåedes hhv. de tilsvarende 3-(4-dibutylaminoethoxy-, 3-(4-dimethylaminopentoxy-, 3-(4-diethylaminobutoxy- eller 3-(4-dipentyl -aminopropoxybenzoyl)-substituerede imidazo[l,2-a]pyridiner.
35
DK 164669 B
22
Eksempel 15
Lokalanæstetisk aktivitet
Den lokalanæstetiske aktivitet af ovennævnte forbindelser testedes som følger: 5 Testforbindelserne opløstes eller suspenderedes i en 0,5% vandig methyl celluloseopløsning indeholdende 0,4 volumen/volumen% Tween 80® som er polyoxyethylenderivatet af en sorbitanester. Doser på op til 100 mg/kg administreredes oralt ved hjælp af et sondeindføringsrør til grupper på 3 albino hanmus (18-24 g), der havde fastet natten over, og som 10 med mellemrum observeredes i et tidsrum på i 1 time. Musene fastholdtes forsigtigt og 0,05 ml af en 1 vægt/volumen% opløsning eller suspension af testforbindelsen injiceredes i quadriceps femoris-musklen i det ene bagben. 5 minutter senere anbragtes musene enkeltvis på en trådnetsskærm. Derefter vendtes skærmen om. Forbindelser med lokalanæstetisk ak-15 tivitet svækkede musenes evne til at holde fast i den inverterede skærm med det ben, hvor injektionen var foretaget. Reaktionen på testforbindelserne sammenlignedes med en tilsvarende med vehikel behandlet kontrolgruppe af mus.
DK 164669 B
23
Tabel I
Lokal angstetiske virkninger af representative 2- eller 3-arylsubstituerede inridazoFl,2-alpyridiner på mus, der har fastet natten over 5 Forbindelse Koncentration (i % af forbindelse), der (eksempel) forårsager lokal angstetisk aktivitet 1 0,01 2 0,001 10 3 1,0 4 0,1 5 1,0 6 0,1 7 0,1 15 8 1,0 9 1,0 10 1,0 11 0,1 12 1,0 20 13 0,1 14 0,1
DK 164669 B
24
Eksempel 16
Antisekretionsaktivitet
Antisekretionsaktiviteten af ovennævnte forbindelser bestemtes ved måling af sekretion af gastrisk syre under anvendelse af pylorus-lige-5 ring ved en modifikation af metoden beskrevet af Shay et al.,
Gastroenterology 26, 906 (1954). Charles River Sprague Dawley-hanrotter, der vejede 150-300 g fratogs føde, men ikke vand, 18-24 timer forud for anvendelse. Rotterne fratogs dog vand under forsøget. Rotterne vejedes, anæsteti seredes med ether og pylorus ligeredes ved metoden ifølge Shay 10 et al., ovenfor. Behandling eller vehi kel kontrol administreredes derefter intraduodenalt (i.d.) eller subkutant (s.c.). Rotterne anbragtes i burer med 2 i hvert og aflivedes med CO^ 4 timer efter ligering. Maverne fjernedes, skylledes og indholdet tømtes ud i et gradueret centrifugeglas. Glassene centrifugeredes, volumenet af gastrisk saft registreredes 15 og hver prøve, der var tydeligt forurenet med fæces, foder eller blod kasseredes. En 1 ml aliquot af gastrisk saft titreredes med 0,1 N NaOH til pH 7,0-7,4. Volumenet af udskilt gastrisk saft, syrekoncentrationen og produktet af volumenet gange koncentrationen, dvs. den samlede mængde udskilte syre, bestemtes. Mængden af syreudskillelse ved testforbindel-20 serne sammenlignet med vehi kel kontrollen er vist i tabel II.
Tabel II
Antisekretionsvirkninqer af repræsentative 2- eller 3-ar.ylsubstituerede imidazori,2-alpyridiner 25
Forbindelse (eksempel) Dosis (mq/kq) % udskilt syre 1 20 -41 30 2 20 -91 3 20 -13 6 20 -16 7 20 -54 8 20 -27 35 9 20 -27 13 40 -49 14 20 -18
DK 164669 B
25
Eksempel 17
Calciumkanal-blokkeringsaktivitet
Den calciumkanal-blokkerende aktivitet af ovennævnte forbindelser bestemtes ved måling (A) af i nhi bering af calciumafhængig kontraktion af 5 glatte muskler og (B) inhibering af nitrendipinbinding som følger.
(A) Trachea fra hunde aflivet ved injektion af et overskud af KC1 opbevaredes natten over ved 4°C i en oxygeneret Krebs-Henseleit-puf-fer. Tracheal ringe af en brusksegmentbredde (5-10 mm) blev afskåret begyndende fra bronchialdelen. Efter afskæring af brusk suspenderedes 10 tracheal is muskelvævet i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer ved 37°C i et 25 ml vævsbad. Efter en ækvilibreringstid på 60 minutter udsattes vævene for 10 fiM carbachol. Efter 5 minutter skylledes vævene og fik lov at hvile i 50 minutter. Derefter udsattes vævene for 50 mM KCL og efter 30 minutter bestemtes omfanget af kontraktionerne. Derefter skylledes 15 vævene og re-ækvilibreredes i 50 minutter. Testforbindelserne tilsattes derpå i en koncentration på 10 μΜ i 10 minutter og vævene udsattes atter for 40 mM KC1. Efter 30 minutter registreredes kontraktionerne og resultaterne anvendtes til bestemmelse af den procentvise inhibering af kontrollen.
20 Den procentvise inhibering af kontraktion af glatte muskler bereg nedes ud fra responsdata før og efter lægemiddelbehandling.
%inhibering = 100-100 (maksimumrespons efter lægemiddelbehandling) maksimumrespons før lægemiddelbehandling 25
Resultaterne er anført i tabel III.
(B) Inhiberingen af nitrendipinbinding bestemtes ved metoden ifølge Bolger et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 104, 1604 (1982) og 30 Ehlert et al., Life Sciences 30, 2191 (1982). Hvide New Zeal and-hunkaniner (1-2 kg) aflivedes ved cervival dislokation, og hjertet fjernedes omgående, det rensedes og blev hakket i småstykker. Vævet homogeniseredes i et femdobbelt volumen af 0,05 M Hepes puffer, pH 7,4. Homogenisa-tet centrifugeredes ved 4000 x G i 10 minutter og supernatanten recen-35 tri fugeredes ved 42.000 x G i 90 minutter. Den resulterende membranpellet resuspenderedes (0,7 ml/g vægt) i 0,05 M Hepes, pH 7,4 og opbevaredes ved -70°C indtil anvendelse. Hvert glas ved bindingsanalysen inde- 3 26
DK 164669 B
holdt H-nitrendipin (0,05-0,50 nM), puffer, membraner (0,10 ml) og testforbindelse i et samlet volumen på 1,0 ml. Efter 90 minutter ved 4°C separeredes det bundne nitredipin fra det ubundne ved filtrering på Whatman GF/C®-fibre. Efter skylning tørredes filtrene og taltes i 5 en væske-scintillationstæller.
3
Ikke-specifik binding af H-nitrendipin (den mængde, der bindes i nærvær af en overskydende mængde umærket nitrendipin) subtraheredes fra den samlede bundne mængde til opnåelse af specifikt bundet radiomærket nitrendipin. Mængden af specifikt bundet nitrendipin i nærvær af en 10 testforbindelse sammenlignedes med den bundne mængde i fravær af en forbindelse. En procentvis fortrængning eller inhibering opnåedes derefter. Koncentrationen af testforbindelser til opnåelse af en 50% inhibering af nitrendipinbinding er vist i tabel III.
15 Tabel III
Calciumkanal-blokkerende virkninger af repræsentative 2- eller 3-aryl-substituerede imidazo[l,2-a1pyridiner
Forbindelse A: %Inhibering af kontraktion 20 (eksempel) af glatte muskler B: IC5Q (pM) 1 54 2,7 2 61 0,6 25 3 32 2,5 4 46 6,0 6 35 >8 7 27 1,9 8 58 0,6 30 9 39 2,2 10 42 1,6 11 18 2,3 12 50 3,0 13 56 0,53 35 14 62 0,2

Claims (8)

15 Ar er --c _<Q)-0-(CH2)ra-I!(E2)2
20. Jn R2 er C^g-alkyl, n er 0 eller 1, når R er Ar, eller 1, når Rj er Ar, og 25 m er 2-6, under den forudsætning, at R og Rj ikke samtidigt er Ar, og mindst én af R og Rj er Ar.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er hydrogen, brom, hydroxy, benzyloxy, methyl eller dimethyl, R2 er butyl, og m er 3.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt 30 fra gruppen bestående af 2-(4-dibutylaminopropoxyphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin, 2-(4-dibutylaminopropoxyphenyl)-8-methylimidazo[l,2-a]pyridin, 2-(4-dibutylaminopropoxyphenyl)-6-bromimidazo[l,2-a]pyridin, 2-(4-dibutyl ami nopropoxyphenyl)-7-methyli mi dazo[1,2-a]pyri d i n, 2-(4-di butylami nopropoxyphenyl )-3,8-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin, 2-(4-dibutylamino-35 propoxyphenyl)-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin og 2-(4-dibutylamino-propoxypheny1)-8-benzy1oxy i mi dazo[1,2-a]pyr i d i n. DK 164669 B
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af 2-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)-8-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin, 2-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl-5,7-dimethyl- i mi dazo[1,2-a]pyri d in, 2-(4-di butylami nopropoxybenzoyl)-7-methyli mi dazo-5 [l,2-a]pyridin, 2-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)-8-benzyloxyimidazo-[1,2-a]pyri di n og 2-(4-di butylaminopropoxybenzoyl)-6-bromimidazo[1,2-a]-pyridin.
5 Rj^ hvor X, Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, og (e) omsættter produktet fra trin (d) med en dialkylamin med form-10 len hvor R2 har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse, hvor X og Rj har de i krav 1 angivne betydninger, R betegner Ar, hvor Ar har den i krav 1 angivne formel, hvori n er 1, og m og R2 har de i krav 1 angivne betydninger.
5 El/YH> °* (CH2 ’">'C1 10 hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, (b) oxiderer a-hydroxyketonen til fremstilling af en di keton med formi en O 15 <CH2 vC1 20 hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, (c) omsætter di ketonen med brom til fremstilling af en a-bromdi-keton med formlen -Vo (cH2'm'ci hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, 30 (d) kondenserer a-bromdi ketonen med en forbindelse med formlen hvor X har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen 35 DK 164669 B O ~\_/ °~ (CH2)m'C1
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af 3-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)-8-methyl- 10 imidazo[l,2-a]pyridin og 3-(4-dibutylaminopropoxybenzoyl)-6-bromimidazo-[l,2-a]pyridin.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, hvor R er Ar, og n er 0, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen 15 20 med en forbindelse med formlen Br-(CH2)m-Cl, hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, til fremstilling af en p-chloralkoxyphenon med formi en hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, (b) omsætter p-chloralkoxyphenonen med brom til fremstilling af en 30 α-bromketon med formlen Br 35 DK 164669 B hvor Rj og m har de i krav angivne betydninger, (c) omsætter α-bromketonen med en forbindelse med formlen 10 hvor X har de i krav 1 angivne betydninger, til fremstilling af en chloralkoxyphenolimidazopyridin med formlen is χ^Τ-Λ„.Μ2),α Ri hvor X, Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, og 20 (d) omsætter chloralkoxyphenolimidazopyridinet med en dialkylamin med formlen HN(R2)2, hvor R2 har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af forbindelser, hvor X og Rj har de i krav 1 angivne betydninger, R betegner Ar, hvor Ar har den i krav 1 angivne formel, hvori n er 0, og m og R2 har de i krav 1 angivne betydninger.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, hvor R er Ar, og n er 1, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en a-bromketon med formlen hvor Rj og m har de i krav 1 angivne betydninger, med en vandig base til 35 fremstilling af en a-hydroxyketon med formlen DK 164669 B O
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, 15 hvor Rj er Ar, og n er 1, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen 20 hvor X har den i krav 1 angivne betydning 1, med dimethylformamiddi-methylacetal eller triethylorthoformiat til fremstilling af en amidin med formlen . N=CHN(CH.)_ -Csr hvor X har den i krav 1 angivne betydning, 30 (b) kondenserer amidinen med en forbindelse med formlen til fremstilling af en forbindelse med formlen 35 DK 164669 B X hvor X har den i krav 1 angivne betydning, 10 (c) al kyl erer produktet fra trin (b) med en forbindelse med form len Cl-(CH2)m-N(R)2, hvor R2 og m har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse, hvor X har den i krav 1 angivne betydning, R betegner Ar, hvor Ar har den i krav 1 angivne formel, hvori n er 1, og m og R2 har de i krav 1 angivne betydninger. 15 20 25
DK495287A 1986-09-22 1987-09-21 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf DK164669C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/909,648 US4727145A (en) 1986-09-22 1986-09-22 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
US90964886 1986-09-22
US9011187 1987-08-31
US07/090,111 US4791117A (en) 1986-09-22 1987-08-31 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK495287D0 DK495287D0 (da) 1987-09-21
DK495287A DK495287A (da) 1988-03-23
DK164669B true DK164669B (da) 1992-07-27
DK164669C DK164669C (da) 1992-12-21

Family

ID=26781926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK495287A DK164669C (da) 1986-09-22 1987-09-21 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4791117A (da)
EP (1) EP0261912A3 (da)
AU (1) AU597108B2 (da)
DK (1) DK164669C (da)
IE (1) IE872541L (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647451B1 (fr) * 1989-05-26 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'imidazo(1,2-a)pyridine, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6541479B1 (en) 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
EP1606261B1 (en) 2003-03-10 2009-11-04 Nycomed GmbH Novel process for the preparation of roflumilast
EP1861074B1 (en) 2005-03-16 2013-04-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
AU2007252658B2 (en) 2006-05-19 2012-03-29 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound having affinity for amyloid
EP2042501B1 (en) * 2006-06-21 2017-04-12 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
US20090252680A1 (en) * 2006-11-17 2009-10-08 Nihon- Medi-Physics Co., Ltd Novel compound with affinity for amyloid
ATE529425T1 (de) 2006-11-30 2011-11-15 Nihon Mediphysics Co Ltd Verbindungen mit affinität zu amyloid
CA2678020C (en) 2007-02-13 2015-03-24 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method for production of radiation diagnostic imaging agent
CA2703649A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Shigeyuki Tanifuji Novel compound having affinity for amyloid
KR20100072344A (ko) * 2007-10-26 2010-06-30 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 신규 아밀로이드 친화성 화합물
CA2704172A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same
EP2216050A4 (en) * 2007-10-30 2012-11-21 Nihon Mediphysics Co Ltd USE OF NEW COMPOUNDS WITH AMYLOID AFFINITY AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
EP2832234A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine-ylmethyl-derivatives and their use as flavoring agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2937179A (en) * 1958-04-09 1960-05-17 Seymour L Shapiro Process for phenylimidazolino [1, 2-alpha]piperidines
GB1442707A (en) * 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
GB1473819A (en) * 1976-01-28 1977-05-18 Gallardo Antonio Sa Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
AU7928787A (en) * 1986-10-07 1988-04-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0289371B1 (fr) * 1987-03-27 1991-09-25 Synthelabo Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DK164669C (da) 1992-12-21
DK495287A (da) 1988-03-23
AU7849387A (en) 1988-03-24
US4791117A (en) 1988-12-13
EP0261912A3 (en) 1989-09-20
AU597108B2 (en) 1990-05-24
DK495287D0 (da) 1987-09-21
IE872541L (en) 1988-03-22
EP0261912A2 (en) 1988-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164669B (da) 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf
US4727145A (en) 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
FI112079B (fi) 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridiini- ja pyrimido[5,4-b][1,4]tiatsin-6-yyli)etyyli-4-metyylitien-2-yyli-L-glutamiinihappojohdannaisia
CZ292806B6 (cs) Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
US5696129A (en) 5-HT4 antagonists
JPH061789A (ja) ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
EP0364204A1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4871745A (en) 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
EP0927184A1 (de) 3-substituierte pyrido 4&#39;,3&#39;:4,5] thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
IE52182B1 (en) Piperidylidene derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0137333A2 (en) Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
DE19900545A1 (de) Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
NO164353B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner.
EP1252163B1 (de) 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
CH653036A5 (de) Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine.
CH616934A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
EP0306300A2 (en) Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
EP0000716A2 (en) Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US4719211A (en) 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties
CZ3699A3 (cs) Pyrimidinové a chinazolinové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed