SK97787A3

SK97787A3 - Indolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical or verinary composition containing them

Info

Publication number: SK97787A3
Application number: SK977-87A
Authority: SK
Inventors: Jean Gubin; Pierre Chatelain; Marcel Descamps; Dino Nisato
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-13
Publication date: 1998-12-02
Also published as: IE870345L; SU1486064A3; FI870629A; GR3001883T3; SK279557B6; MA20878A1; TNSN87021A1; KR870007931A; EP0235111A1; IL81358A0; DK74087D0; YU46588A; DE3769174D1; CZ281209B6; JPS62192380A; HUT43604A; US5039700A; NO165344B; CZ97787A3; NO870579D0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov indolizínu všeobecného vzorca I, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej alebo veterinárnej kompozície, ktorá ich obsahuje.

Doterajší stav techniky

Deriváty indolizínu substituované v polohe 1 alkoxybenzoylovým reťazcom, ktorý je substituovaný aminoskupinou a o ktorých bolo uvedené, že majú farmakologické účinky v kardiovaskulárnej oblasti, sú už známe.

V tejto súvislosti Č. 2 341 578 a Eur. 350; kde je opísaný di-n-propyl- alebo prípadne dimetylovaný

J.

je

Med.

možné uviesť

Chem. 1977 12,

2-n-propyl alebo patent

345 až

2-n-butyl-l-[4-(3francúzsky č. 4, str.

2- etyl,

3- di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]indolizín, na benzoxylovom zvyšku.

Tieto známe zlúčeniny vykazujú antiadrenergné účinky, ktoré sú malé alebo vôbec žiadne, v každom prípade príliš malé, aby mali akýkolvek význam pre terapiu.

S prekvapením sa zistilo v súvislosti s predloženým vynálezom, že náhradou karbonylovej skupiny v alkoxybenzoylovom reťazci známych zlúčenín za sulfonylovú skupinu sa pripravia zlúčeniny, ktoré vykazujú ovela väčšie a- a β-antiadrenergné účinky ako dosial známe zlúčeniny.

Naviac sa zistilo, že aktivita inhibície vápnika pri zlúčeninách podľa vynálezu je aspoň rovnaká, ak nie väčšia, ako sa zistila testami známych zlúčenín. Na rozdiel od známych zlúčenín bolo možné pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu preukázať farmafologické spektrum, ktoré vykazuje antikalciové, a- a β-antiadrenergné komponenty s vyváženou intenzitou, ktorá je terapeuticky cenná, napríklad na liečenie angíny pectoris.

Ako bolo detailnejšie uvedené R. Chrlierom v Bruxelles Medical č. 9 zo septembra 1969, str. 543 až 560, bol prijatý názor, že liečivá proti angíne pectoris by predovšetkým mali byť schopné antagonicky ovplyvňovať antiadrenergný typ kardiovaskulárnych reakcií. Z toho dôvodu sú navrhnuté činidlá schopné blokovať a-receptory.

Pri klinickej aplikácii sa však ukázalo, že tieto zlúčeniny sú pri liečení angíny pectoris neúspešné, veľmi pravdepodobne, pretože antagonisti α-receptoru indukujú len veľmi čiastočne neutralizáciu adrenergného systému a aktivita β-receptorov nie je ovplyvnená.

V skutočnosti najviac nežiadúcimi hemodynamickými prejavmi, ktoré vznikajú u pacientov s angínou pectoris počas bolestivého ataku, sú predovšetkým srdcové a preto teda zahŕňajú β-receptory.

Súčasne bolo navrhnuté liečenie preparátmi, ktoré sú antagonistami- β-adrenergných receptorov. Tieto zlúčeniny, ktoré majú klinickú hodnotu, znižujú ataky angíny pectoris redukovaním práce srdca tým, že spomaľujú srdcový rytmus. Avšak nedochádza k poklesu periférnej arteriálnej rezistencie, ktorá naopak stúpa uvoľňovaním a-tonicity.

Liečenie týmito preparátmi aj tak modifikuje hemodynamické parametre v smere, ktorý podstatne znižuje hodnotu týchto drog pre pacientov s angínou pectoris, najmä pre pacientov s chorým srdcom vo všeobecnosti.

Ak sa berie do úvahy antiadrenergný aspekt β-blokátorov, je jasné, že môžu neutralizovať len tachykardiu a zvýšenie sily a rýchlosti kontrakcií srdca a na arteriálnu hypertenziu, ktorá zahŕňa stimuláciu α-receptorov nemajú β-antagonisti žiadny vplyv.

V skutočnosti, zatiaľ čo kardiovaskulárne nezrovnalosti spôsobené stimuláciou β-receptorov sú viac škodlivé pre pacientov s angínou pectoris je pravda, že arteriálna hypertenzia hrá tiež nemalú úlohu.

Naviac blokovanie β-receptorov zahŕňa riziko, že sa pacienti, ktorí trpia srdcovou nedostatočnosťou zbavia kompenzačného mechanizmu, ktorý normálne prichádza do úvahy pri úprave obehovej nedostatočnosti.

Tento reflexný mechanizmus, ktorého hlavná zložka využíva dráhu β-adrenergného systému, vedie predovšetkým k nárastu sily a rýchlosti kontrakcie srdca. V dôsledku toho, ak je tento systém blokovaný, pacient, ktorý trpí srdcovou nedostatočnosťou prežíva zhoršenie svojho stavu. Je preto logické predpokladať, že použitie β-blokátoru, ktorého pôsobenie je dokonalé a úplné, má vždy za následok srdcové riziko.

Preto sa zdá byť žiadúce nedosahovať úplné vlastnosti aalebo β-blokátorov, ktoré so sebou prinášajú klinické vedľajšie účinky. Zdá sa byť logickejšie stlmiť ako eliminovať kardiovaskulárne poruchy, ktoré charakterizujú hyperstimuláciu adrenergného systému ako celku.

Zlúčeniny podía vynálezu vyhovujú týmto predpokladom, pretože vykazujú neúplné antiadrenergné vlastnosti a- a β-typu. Nie je ich teda možné považovať za β-blokátory, ale za adrenodecelerátory, ktoré sú čiastočnými antagonistami aa β-adrenergných reakcií a ktoré sú asi zbavené nevýhod uvedených vyššie pre β-blokátory.

Naviac vápnik-inhibičná zložka preukázaná pri zlúčeninách podľa vynálezu pôsobí ako výnimočný doplnok k farmakologickému spektru ich kardiovaskulárneho pôsobenia.

Podstata vynálezu

Deriváty indolizínu podľa vynálezu sa všeobecným vzorcom I môžu znázorniť

n/ kde

B predstavuje skupinu -S- alebo -S0₂-,

R predstavuje vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok,

O ' *

R a R , ktoré su rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metyl,

A predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylénový zvyšok s 2 až 5 atómami uhlíka alebo hydroxy-2-propylénový zvyšok,

R³ predstavuje priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca

-Alk-R⁵ kde Alk predstavuje jednoduchú väzbu alebo alkylénový zvyšok s 1 až 2 atómami uhlíka a R⁵ predstavuje pyridylový, fenylový alebo fenylový zvyšok substituovaný jednou alebo dvomi alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ predstavuje vodík alebo alkylénový zvyšok, ktorý má 1 až 8 atómov uhlíka alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, piperidinylový, imidazolylový alebo piperazinylový zvyšok alebo piperazinylový alebo piperidinylový zvyšok substituovaný v polohe para fenylovým zvyškom, a ich farmaceutický prijatelné deriváty.

Vzhladom na vyššie uvedené významy môže znamenat:

R najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl,

A najmä 1,2-etylén, 1,3-propylén, 2-metyl-l,3-propylén, 1,4-tetr^metylén alebo 1,5-pentametylén,

R³ najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, benzyl alebo fenetyl,

R⁴ najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl alebo n-oktyl.

Predkladaný vynález sa súčasne týka spôsobu prípravy všetkých izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I; tieto izoméry môžu byť v pravotočivej alebo ľavotočivej forme alebo vo forme zmesi, napríklad vo forme racemickej zmesi.

Zistilo sa, že deriváty indolizínu vyrábané spôsobom podlá tohto vynálezu majú výnimočné farmakologické vlastnosti, najmä inhibujú transport vápnika, ďalej pôsobia ako bradykardické, hypotenzívne a antiadrenergné činidlá.

Z tohto hľadiska sú výhodné tie zlúčeniny podía vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých B znamená skupinu -S02^-·

Tieto vlastnosti predurčujú zlúčeniny na použitie pri liečení určitých patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému, najmä na liečenie angíny pectoris, hypertenzie, arytmie a nedostatočnosti krvného obehu v mozgu.

Zlúčeniny vyrábané spôsobom podľa tohto vynálezu sa môžu tiež používať na potencionovanie protirakovinových liečiv pri liečení nádorov.

V závislosti na spôsobe podávania sa denná dávka účinnej látky, v humánnej medicíne, pohybuje medzi 2 až 500 mg účinnej látky pre jedinca s hmotnosťou 60 kg.

Podstata výroby uvedených zlúčenín podía tohto vynálezu spočíva v tom, že sa derivát 1-(4-alkoxy-benzénsulfonyl)indolizí nu všeobecného vzorca II

/11/

17..

v ktorom B, R, R a R majú vyššie uvedene významy a D znamená zvyšok -CH₉-CH-CH₉ alebo -A-X, v ktorom A znamená

V

I o

alkylénový zvyšok a X znamená atóm halogénu, výhodne brómu, alebo alkylsulfonyloxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metánsulfonyloxy- alebo arylsulfonyloxyskupina, ktorá má 6 až 10 atómov uhlíka, ako benzénsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, kondenzuje s amínom všeobecného vzorca III

/111/ v ktorom R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad butanol, alebo ketón, ako je metyletylketón, alebo v nepolárnom aromatický uhlovodík, napríklad benzén, rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, pričom v prípade, keď D znamená skupinu

-A-X, uskutočňuje sa kondenzácia v prítomnosti akceptora kyseliny, aby sa získal požadovaný derivát indolizínu vyššie uvedeného všeobecného vzorca vo forme volnej zásady.

Obvykle sa uvedená kondenzácia uskutočňuje pri takej teplote, ktorá zahŕňa teplotu miestnosti až teplotu varu (refluxu) reakčného prostredia. Akcéptorom kyseliny môže byť napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo nadbytok aminu vyššie uvedeného všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť takto:

a) Ak D znamená skupinu -A-X, v ktorej X znamená atóm halogénu, ¢1 pripravujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca II kondenzáciou derivátu indolizínu všeobecného vzorca IV

i 2 v ktorom B, R, R a R majú vyššie uvedené významy, s dihalogénalkánom všeobecného vzorca V hal-A-hal (V) v ktorom A znamená alkylénový zvyšok, ako je definovaný vo vzorci I, a hal znamená atóm halogénu, výhodne brómu, pričom reakcia sa uskutočňuje za varu v rozpúšťadle, ako je metyletylketón alebo N,N-dimetylformamid, a v prítomnosti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný, hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, alebo alkoholát alkalického kovu, napríklad metylát alebo etylát sodný.

b) Ak D znamená skupinu -A-X, v ktorej X znamená alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu, pripravujú sa zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca kondenzáciou halogenidu všeobecného vzorca hal-W v ktorom W znamená alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metánsulfonyl, alebo arylsulfonyl so 6 až 10 atómami uhlíka, napríklad benzénsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl, v rozpúšťadle, ktoré je akceptorom kyseliny, napríklad v pyridíne, s derivátom indolizínu všeobecného vzorca VI

O-A-OH /VI/

Ί 2 v ktorom B, R, R a R majú vyššie uvedené významy a

A znamená alkylénový zvyšok, ako je definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripravovať kondenzáciou derivátu indolizínu vyššie uvedeného všeobecného vzorca IV s halogenovaným alkoholom všeobecného vzorca VII hal-A-OH (VII) v ktorom A znamená alkylén, ako je definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I, a hal má vyššie uvedený význam. Kondenzácia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je

Ν,Ν-dimetylformamid, a v pritomnsoti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný, alebo alkoholát alkalického kovu, napríklad metylát alebo etylát sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa získavajú hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca Vili

/VIII/ v ktorom B, R, R a R majú vyššie uvedene významy a Y znamená alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metánsulfonyl, arylsulfonyl so 6 až 10 atómami uhlíka, napríklad benzénsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl, alebo alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad acetyl, za varu v zásaditom prostredí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu pripravovať cyklizáciou pikolylsulfónu alebo sulfidu všeobecného vzorca IX

/IX/ v ktorom B, R¹, R² a Y majú vyššie uvedené významy, s α-halogénketónom všeobecného vzorca X

R-C-CH₂-hal (X) v ktorom R a hal majú vyššie uvedené významy, pričom cyklizácia sa uskutočňuje za varu v rozpúšťadle, ako je metyletylketón, a v prítomnosti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogénuhličitan sodný.

Pikolylsulfóny všeobecného vzorca IX sa pripravujú reakciou 2-(chlórmetyl)pyridínu vzorca XI

/XI/ so 4-(alkylsulfonyloxy)- alebo 4-(arylsulfinyloxy)benzénsulfinátom alkalického kovu, napríklad 4-(p-toluénsulfonyloxy)benzénsul-

finátom sodným,	postupom opísaným v J.	Chem. Soc.	1965,	str.
3090. Zlúčenina	vzorca XI	je známou	zlúčeninou	a môže	sa
pripraviť známymi	metódami.
Alternatívne	sa môžu	zlúčeniny	všeobecného	vzorca	IV,

v ktorom B znamená skupinu -S-, pripraviť priamo z pikolylsulfidu všeobecného vzorca XII

/XII/ v ktorom R¹ a R² majú vyššie uvedené významy, reakciou s α-halogénketónom všeobecného vzorca X a cyklizáciou takto vzniknutej pyridíniovej soli za varu v rozpúšťadle, ako je voda, a v prítomnosti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogénuhličitan sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú známe zlúčeniny, ktoré boli opísané v J. Med. Chem. 26, (1983), 218, alebo sú to zlúčeniny, ktoré sa môžu pripravovať známymi postupmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom B znamená skupinu -S- sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XII reakciou s alkylsulfonyl- alebo arylsulfonylhalogenidom.

c) Ak D znamená vo všeobecnom vzorci II 2-hydroxypropylénový reťazec, pripravujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca II reakciou za varu derivátu indolizínu všeobecného vzorca IV s epihalogénhydrínom, ako je epichlórhydrín alebo epibrómhydrin, v pravotočivej alebo ľavotočivej forme alebo vo forme zmesi týchto izomérov, napríklad v racemickej forme, a v prítomnosti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný, alebo alkoholát alkalického kovu, napríklad metylát alebo etylát sodný, a v polárnom rozpúšťadle, ako je metyletylketón, za vzniku oxiranylmetoxyderivátu všeobecného vzorca XIV

² \ J o /XIV/ · .

v ktorom B, R, R a R majú vyššie uvedene významy.

V niektorých prípadoch sa môžu pararelne so zlúčeninami všeobecného vzorca XIV tvoriť sprievodné produkty a to deriváty 1— [ 4 — ( 3-halogén-2-hydoroxypropoxy )benzénsulfonyl ] indolizínu. Pri reakcii s amínom všeobecného vzorca III tieto zlúčeniny napriek tomu umožňujú vznik požadovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 2-hydroxypropylén.

Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme volných zásad sa môžu potom previesť na farmaceutický vhodné soli reakciou s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad s kyselinou oxálovou, maleínovou, fumarovou, metánsulfónovou, benzoovou, askorbovou, pamoovou, jantárovou, hexámovou, bismetylénsalicylovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, škoricovou, mandľovou, citrakónovou, aspargínovou, palmitovou, stearovou, -itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou teofilínoctovou alebo s lyzinom alebo histidínom.

Je známe, že transport iónov vápnika je jedna z hlavných zložiek akčného potenciálu srdcových buniek a následkom tohto tento transport hrá základnú úlohu v elektrickom vedení, ako aj v nezrovnalostiach, ktoré tým môžu nastať (arytmia). Naviac je známe, že ióny vápnika sa zúčastňujú na kontrakciách vyvolaných excitáciou, ktoré kontrolujú stupeň svalových sťahov hladkých svalov a z rovnakých hladísk hrajú kritickú úlohu v prípadoch angíny pectoris.

Zlúčeniny, ktoré sú antagonistami vápnika, pôsobia na úrovni bunkovej membrány tým, že selektívne bránia vápniku v účasti na procese kontrakcie arteriálnych buniek.

V skutočnosti sa zdá byť v súčasnosti jasné, že klinické výsledky, dosiahnuté kombináciou inhibitorov vápnika a β-adrenergných blokátorov sú lepšie, ak sa každý z inhibítorov použije oddelene (J.A.M.A. 1982, 247, str. 1911 až 1917).

Naviac sa zdá, že žiadny z β-blokátorov, ktorý by ešte vykazoval signifikantný inhibičný účinok na transport vápnika, v súčasnosti neexistuje.

Z tohto hľadiska zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré vykazujú ako antikalciovú zložku, tak a- a β-antiadrenergnú zložku, majú základný význam, pretože umožňujú oveľa intenzívnejšie terapeutické aplikácie ako oddelený β-blokátor alebo oddelený inhibítor vápnika. Ako príklady je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:

2-etyl-l-[4-(3-(N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-^-fenetyl)amino)propyloxy)benzénsulfonyl]indolizín (príklad 28),

2-izopropyl-1- {4 - [ 3 - (di-n-butylamino) propyloxy ]benzénsulf onyl} -indolizín (príklad 1),

2-etyl-l- { 4 - [ 3-(di-n-butylamino)propyloxy ]benzénsulfonyl} - indolizín (príklad 8) a

2-izopropyl-1- {4 - [ 3 - [ N-metyl-N- (3,4-dimetoxy^-fenetyl) amino ] propyloxy]benzénsulfonyl)indolu (príklad 30), ktoré vykazujú a- a β-antiadrenergnú zložku zosilnenú kyslik-ekonomizujúcim efektom schopným dosiahnuť terapeutický účinok u ľudí pri syndróme anginy pectoris, ktorý sa môže liečiť tradičnými β-blokátormi. Hlavná výhoda týchto zlúčenín spočíva však vo fakte, že ich antikalciový účinok sa môže použiť na liečenie angíny v kľude, syndrómu indukovaného vznikom spasmy v koronárnych artériách, ktorý sa v súčasnosti lieči zlúčeninami ako je diltiazem, verapamil alebo nifedipin.

Naviac sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné indukovať podstatné zvýšenie koronárneho prietoku.

Výsledky farmakologických testov uskutočnených na stanovenie kardiovaskulárnych vlastností zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené nižšie.

I. Vlastnosti inhibítora vápnika

Vlastnosti inhibície transportu vápnika na úrovni membrány, ktoré vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu, sa preukázali meraním ich antagonistických vlastností na kontrakcie draslíka indukovaných depolarizáciou na izolovaných aortách krýs. Je dobre známe, že depolarizácia membrány hladkých svalov draslíkom spôsobuje, že membrána je permeabilná k extracelulárnemu vápniku a indukuje kontrakcie svalu.

Preto meranie inhibície kontrakcií u svalov depolarizovaných draslíkom alebo meranie relaxácie tonických kontrakcií na depolarizáciu draslíkom sa môže použiť na hodnotenie účinku zlúčenín ako inhibítora permeability membrán pre ióny Ca⁺⁺.

Na meranie sa použila nasledujúca metóda:

Samcom krýs Wistar, s hmotnosťou asi 300 g sa vyberie aorta a rozreže sa na pásiky asi 40 mm dlhé a 3 mm široké.

Tieto fragmenty sa umiestnia do 25 ml izolovaného orgánu naplneného modifikovaným Krebsovým hydrogénuhličitaninovým roztokom (112 mM NaCl, 5 mM NaHCO₃, 1 mM KH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄,

2,5 mM CaCl₂, 11,5 mM glukózy, doplneným destilovanou vodou do 1000 ml), do ktorého sa zavádzal prúd 5 až 7 % oxidu uhličitého v kyslíku, udržiavaného pri 37 C. Preparát sa pripojil na silový mikrosenzor a po zosilnení sa kontrakcie snímali zapisovačom.

Na preparát sa aplikovalo napätie 2 g. Toto napätie sa udržiavalo v modifikovanom Krebs-hydrogénuhličitanovom roztoku minút a kontrakcie sa potom indukovali náhradou za draslikový Krebsov roztok (17 mM NaC.l, 100 mM KC1, 25 mM NaHCO₃, 1 mM KH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 2,5 mM CaCl₂, 11,5 mM glukózy, doplnený do 1000 ml destilovanou vodou). Akonáhle začali byť kontrakcie preparátu reprodukovateľné, do kúpeľa sa pridalo určité množstvo zlúčeniny podľa vynálezu. Po šesťdesiatich minútach sa nové sťahy indukovali depolarizáciou draslíkom.

Výsledky získané na aorte sa vyjadrili ako percentá maximálneho kontrakčného efektu pred inkubáciou testovanou zlúčeninou.

Ako príklady sú uvedené nasledujúce výsledky. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa použili vo forme zásady, hydrochloridu alebo oxalátu.

a/ v dávke 10^-8 M ' % max.

zlúčenina R	R¹	R²	n		kontrač ného efektu
12	n-Cj.-.j	Z	H	3	-N(n-C₃E₇)₂	36,3
U	ⁿ’^Cl'9	-	H	3	-N(n-C^ )2	39,8
29	n-C.ŕj	-	E	3	-NB-C(CEj)₃	30,7
18	o.		B	3	-N(n-C₄B_g)₂	55,6
19	-o	^cs3	E	3	-»(n-C₄B₉)₂	77,2
21	-o	5	8	3	-N3-C1C3j)j	62,1

^C03

-NH-C(CB₃)₃

67,1

21	-^C2^E5	□	B	3	-NH{n-C₄B₉)	8,3
20	-c₂b₅	3	B	3	-N(CB₃)(n-C₄E₉)	6,8
10	-c₂b₅	^C3J	cb₃	3	-N(n-C₄8₉)₂	2,9
4	-CH,	3	B	3	-N(C₂B₅)₂	77,2
5	-^ca3	-	B	3	-N(n-C₃B₂)₂	48,9
6	-ch₃	□	b'	3	-N(n-C₄B₉)₂	13,9
7	-C₂3₅	'=	B	3	-?í(n-C₃H₇)₂	8,3
9	-c₂b_;	^C33	B	3	-N(n-C₄H₉)₂	17,4
1	V:		B	3	-SH-C(CB₃)₃	30,7
2	-C₂Ô;	«4	B	3	-o	22,6

11	-n-Ci3₂ 3 B	3 -N(n-C₄E₉)₂	8,8
14	-CS(C3₃)₂ 3 B	3 -N(C8₃)₂	32,6
15	-C3(C3₃)₂ 3 B	3 -ÍÍ(C₂B₅)₂	18,4
17	-CB(C3₃)₂ 3 B	3 -N(n-C₃B₇)₂	7,4
1	-CB(C3₃)₂ : 8	3 -N(n-C₄8₉)₂	2,0

3!	-CS(C3₃)₂	3	B	3 -nh-ch₂~ch₂-	16,8
32	-CB(CB₃)₂	3	B	3 -ííH-£H₂-<^~A_>	3,6

-CS(C3₃)₂

24,6

-CB(CB₃)₂ 3

3,3

-CB(CB₃)₂

8,3

36	-CB(Ch₃)₂	• B	3 -’l(n-CgHj₇)₂	83,3
E 44	-CB(C8₃)₂	ž B	OCH} ³ -NH-/ Α-ΟΟΗ₃	29,8

-N(a-C₄B₉)₂

58,9

b)v dávke 10 ⁷ M

21	-C₂8₅	-	B	3	-Na(n-C^Bg)	74,7
20	^C2^a5	Ξ	B	3	-N(C3₃)(n-C₄B₉)	60,0
10	-^C2⁹5	^C53	C83	3	-N(n-C₄B₉)₂	49,0
22	^C2^a5	7	B	2	-H(o-C₄B₉)₂	37,0
23	’^C2^a5	^Ξ	B	4	-x(_D-c₄b₉)₂	24,1
26	-c₂b₅		B	3	-N(a-C₅B₁₁)₂	42,9
6	-cb₃	^Ξ	B	3	-N(n-C₄B₉)₂	69,1
7	-^C2^a5	•	B	3	-N(n-C₃B₃)₂	60,0
8	-^C2^H5		B	3	-N(n-C₄B₉)₂	30,9
9	-c₂b₅	^C93	B	3	-N(d-C₄B₉)₂	57,2

2	-^C2^B5	H	B	¹ -o	79,8
11	-n-c₃:_?	H	B	3 -N(n-C₄Bg)₂	37,7
15	-CH(C3₃)₂	B	B	3 -N(C₂H_s)₂	71,2
17	-C0(C'₃)₂	B	B	3 -N(n-C₃B₇)₂	50,4
1	-ch(cs₃)₂	B	B	3 -H(n-C₄B₉)₂	18,9
16	-C(CS₃)₃	B	8	3 -N(n-C₄B₉)₂	35,8

-C₂B; 0

7,7

-C₂0₅ B

14,2

-CB(Gj)₂

9,4

-CS(C3j)₂

31,8

-CH(C=,)₂ a

-CH(C3j)₂

-N

N-

57,6

-CB(C’₃)₂

-NH-CH₂-CH₂

28,1

-CH(Cľ₃)₂

25,0

-CB(CB-,)₂

-N(n-CgB₃₂)₂

53,7

-C₂3₅

-N

85,9

-CB(C3₃)₂

-c₂a₅

-N(n-C₅B_n)₂

-N(n-C₄B₉)₂

-CB(C3₃)₂

5,3

-C8(C2₃)₂

OCH}

-n-ich₂)₂

4,3

-CH(CHj)₂ a

17,9

-CH(CB₃)₂

78,9

4J -CH(CH₃)j

-CH(CB₃)₂

-cs(ca₃)₂ i

18,7

-N(q-C₄B₉)₂

80,4 dávke 10 ⁸

-c₂B₅	cb₃	cb₃	3	-N(n-C₄B₉)₂	82,6
-c₂b₅	3	B	2	-N(n-C₄H₉)₂	90,2
-c₂b_s	B	B	4	-N(n-C₄B₉)₂	77,8
-^C2^E5	B	B ’	3	-N(n-C₅Bjj)₂	82,9
-CB(CB₃)₂	B	B	3	-N(n-C₄B₉)₂	61,0
-C(CB₃)₃	B	E	3	-N(n-C₄B₉)₂	78,7

-C₂H_S 3

58,9

-c₂b₅ a

-CB(C9₃)₂

40,1

-CB(CB₃)₂ B

73,9

-CB(CB₃)₂ a

-C8(C8j)₂

-CB(CB₃)₂

-CB(CS₃)₂

-CB(CB₃)₂

-CB(C3₃)₂

-N

N-

87,0

B'

-NH-CH₂-CH₂-

82,6

-N

-N(n-C₅B_H)₂

-N(n-C^Bj)₂

-N(n-C₄Bg)₂

-n-(ch₂)₂

-och₃

65,6

26,1

49,5

69,6

-CB(C9j)₂

-CB(CH₃)₂

CH ~ⁿ-(ch₂)₂-

53,9

-C3(C3₃)₂

62,J

d) v dávke 10“⁹ m

-C₂ ^b5 3

81,6 ²³ ’^C2^H5

CH

-n-(ch₂)₂-

85,4

-CB(CH₃)₂ Η

81,7

-CH(CS₃)₂ η

70,9

-CB(CE₃)₂

78,1

-C8(C8₃)₂ a

86,5

-CH(C3₃)₂

88,7

-CB(C3₃)₂

78,8

-CH(CHj)₂ 3

OCHj

I

80.7

H 3

Zlúčenina pr. č.

% max. kontrakčného efektu

10’⁶X 10'⁷K 10'⁸K 10‘⁹K

-C3(Ch₃)₂

-N-(a-C^Bg)₂

5,4 12,8 67,6 80,2

-C3(Ca₃)₂

6,6 44

Zlúčenina 5 , λ Aa pr. č.

% max. kontrakčného efektu

10⁵H 10‘θΗ 10’⁷H 10~⁸ŕí

-C5(C8j)₂ -N-(>C₄B₉)₂

69,2 81,2

5J ^CH3 -C:(C3j)₂ _Ň_(_Ch₂)₂-

75,4

Na známych porovnanie zlúčenín sú uvedené výsledky získané pri použití

% max. kontrakčného efektu

10⁶ M 10 ⁷ M

zlúčenina	A	ⁿ C4H9	H	H	-N(n-C₄H_g)	2	25,0	74,4
zlúčenina	B	^C2^H5	ch₃	ch₃	-N(n-C₄H₉)	2	19,3	64,7
zlúčenina	C	-^C2^H5	H	H	-N(n-C₃H₇)	2	37,9	89,1

Stanovením aktivitného pomeru medzi zlúčeninami podľa vynálezu a zodpovedajúcimi zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky sa získali nasledujúce výsledky:

zlúčeniny pomer aktivít

zlúčenina (príklad 17)	6,0
zlúčenina	C
zlúčenina	(príklad 13)	2,0
zlúčenina zlúčenina	A (príklad 10)	2,2
zlúčenina	B

Tieto výsledky ukazujú výhodnosť zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní so zlúčeninami podlá doterajšieho stavu techniky.

II. Antiadrenergné vlastnosti

Účelom tohto testu bolo stanovenie kapacity zlúčenín podlá vynálezu na zníženie nárastu pri epinefrínom indukovanom zvýšení krvného tlaku (anti-a-efekt) a izoprenalínom indukovanom zrýchlení srdcového rytmu (anti-p-efekt) u psov anestetizovaných pentobarbitalom a atropinizovaných.

Na každého psa sa použila dávka epinefrínu (medzi 3 a 10 μg/kg), ktorá indukuje reprodukovateľné zvýšenie krvného tlaku asi 133 x 10² Pa a dávka izoprenalínu (1 až 2 μg/kg), ktorá indukuje reprodukovateľné zvýšenie srdcového rytmu na asi 70 tepov/min. Dávka epinefrínu a izoprenalínu stanovená týmto spôsobom sa injikuje alternatívne každých 10 minút a po dvoch po sebe idúcich porovnávacích odpovediach sa intravenózne aplikuje určité množstvo testovanej zlúčeniny.

Anti-a-efekt

Stanovuje sa percento zníženia hypertenzie indukovanej testovanou zlúčeninou v porovnaní s referečnou hypertenziou získanou vopred (asi 133 . 10² Pa).

Anti-p-efekt

Stanovuje sa percento zníženia urýchlenia srdcového rytmu vyvolané testovanou zlúčeninou v porovnaní s vopred zmeranou tachykardiou (asi 70 tepov).

V obidvoch prípadoch sú výsledky redukcie krvného tlaku alebo srdcového rytmu vyjadrené nasledujúcim spôsobom:

+	pre	redukciu	<	50	%
++	pre	redukciu	>	50	%
+++	pre	redukciu	takmer úplnú

Zistili sa nasledujúce výsledky:

zlúčenina príklad č.	dávka (mg/kg)	anti-a-efekt	anti
7	5	+++	+++
8	0,5	++	+
9	1	++	++
26	0,5	+++	++
20	5	+++	+++
21	5	+++	+++
2	5	+++	++
27	1	+++	++
28	0,1	+++	++
23	1	+++	+++
11	1	++	++
12	5	+ +	+++

zlúčenina príklad č.	dávka (mg/kg)	anti-a-efekt	anti-p-efekt
13	5	++	++
29	5	+++	++
14	2,5	+++	+++
15	2,5	+++	+++
17	1,3	+++	++
30	0,1	+++	+++
1	0,5	++	++
42	0,1	+++	+++
43	0,2	+++	+++
45	0,1	++	++
46	0,1	+++	+++
47	0,3	++	+
49	1	+++	++
50	0,1	+++	+++
51	5,2	+++	++
52	5,4	+++	++
53	6,1	+++	+

Na porovnanie sú uvedené výsledky známych zlúčenín, ktoré

vykazovali nasledujúce antiadrenergné účinky.	anti-p-efekt
zlúčenina dávka (mg/kg)	anťi-a-efekt
A . 10	+	0
B 10	+	+
C 10	+	++
D^x 10	—	0

x: 2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyJbenzoyl}indolizín

Získané výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú oveľa vyšší a- a β-antiadrenergný účinok ako zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky.

III. Toxicita

Akútna toxicita zlúčenín podía vynálezu intravenózne u myší metódou podía Litchfielda a Pharm. Exp. Therap. 1946, 96, 99).

sa stanovila Vilcoxona (J.

Získané výsledky uvedené nižšie sú vyjadrené vo forme LD₅₀a sú porovnané s derivátmi benzoylindolizínu, v tomto prípade s 2-etyl-3-{4 — [3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzoyl}indolizínom alebo butoprozínom.

zlúčenina z príkladu ^LDso ()

6	31
11	28
7	26
18	35
19	60
13	31
9	55
28	32
30	140
butoprozín	23

Výsledky-ukazujú, že zlúčeniny vyrábané spôsobom podía tohto vynálezu sú z hľadiska toxicity porovnateľné s butoprozínom.

Terapeutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny vyrábané spôsobom podía vynálezu sa môžu pripravovať a podávať v akejkoľvek forme vhodnej na aplikácie v humánnej a veterinárnej medicíne. Ako jednotkové aplikačné formy sa môžu použiť napríklad povlečené tablety alebo nepovlečené tablety, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, balené prášky, suspenzie alebo sirup na orálne aplikácie, čapíky na rektálne aplikácie alebo roztoky alebo suspenzie na parenterálne aplikácie.

c32

Terapeutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny vyrábané spôsobom podľa vynálezu môžu obsahovať na aplikačnú jednotku napríklad od 50 do 500 mg aktívnej zložky na orálne aplikácie, od 50 do 200 mg aktívnej zložky na rektálne aplikácie a od 50 do 150 mg aktívnej zložky na parenterálne aplikácie.

V závislosti na vybranom spôsobe aplikácie sa terapeutické veterinárne prostriedky môžu pripravovať podľa vynálezu kombináciou aspoň jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo netoxickej soli tejto zlúčeniny s vhodnou prísadou ako sú laktóza, škroby, mastenec, stearát horečnatý, polyvinylpyrolidón, kyselina algínová, koloidný silikagél, destilovaná voda, benzylalkohol alebo sladidlo.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch, ktoré ho však žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklad 1

Príprava 2-izopropyl-l-{4 — [3-(di-n-butylamino)propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínoxalátu (SR 33513 A)

a) 2-izopropyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín

Zmes 0,05 mol 4-tozyloxyfenyl-p-pikolylsulfónu, 0,15 mol l-bróm-3-metyl-2-butanónu a 0,05 mol uhličitanu draselného v 100 ml metyletylketónu sa varí 22 hodín pod spätným chladičom. Po tomto čase sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa starostlivo odparí vo vákuu, čím sa odstráni nadbytok brómketónu. Pastovitý zvyšok sa vyberie do petroléteru a zrazenina sa odfiltruje. Tým sa odstránia posledné stopy brómketónu.

Získaný filtračný koláč sa vyberie do zmesi 200 ml acetónu a vody (70 : 30), okyslí sa niekoľkými kvapkami kyseliny chlorovodíkovej a potom sa uvedie na niekoľko minút do varu. Po ochladení a filtrácii sa biela tuhá látka izoluje, prípadne sa prekryštalizuje zo zmesi acetónu a vody.

Tým sa so 70 % výťažkom získa 2-izopropyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín, t.t. 180 až 183 ’C.

Opísaným spôsobom a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

2-metyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

1.1. 169 °C (acetón)

2-etyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 190 ’C (acetón)

2-n-propyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 189 C (acetón)

2-etyl-l-(3-metyl-4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

1.1. 164 ’C (metanol/chloroform)

2-n-butyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

1.1. 145 ’C (acetón)

2-fenyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 168 ’C (dichlóretán)

2-etyl-l-(3,5-dimetyl-4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín, t.t. 161 ’C (acetón)

2-terc.-butyl-1-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín, olej

2-cyklohexyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 173 - 175 ’C (acetón/voda)

b) 2-izopropyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín

0,034 mol 2-izopropyl-l-(4-tozyloxybenzénsulfonyl)indolizínu sa naleje do zmesi 80 ml vody s obsahom 0,34 mol hydroxidu sodného a 80 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín k varu. Po ochladení sa roztok zriesi 300 ml vody a potom sa extrahuje etyléterom. Po okyslení vodnej fázy sa začne tvoriť zrazenina a tá sa odsaje na filtri a vysuší. Tým sa s 90 % výťažkom získa 2-izopropyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín, t.t. 179 až 180 ’C (izopropanol/voda, 3:1).

Opísaným spôsobom sa s použitím vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny:

2-metyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 177 ’C (metanol/voda)

2-etyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 204 ’C (etylacetát)

2-n-propyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 225 ’C (izopropanol)

2-etyl-l-(3-metyl-4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 214 ’C (izopropanol)

2-n-butyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 190 ’C (izopropanol)

2-fenyl-1-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 234 ’C (metanol)

2-etyl-l-(3,5-dimetyl-4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 183 ’C (izopropanol)

2-terc.-butyl-1-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 169 C (chloroform/petroléter)

2-cyklohexyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizín,

t.t. 217 ’C (izopropanol/petroléter)

c) 2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát

0,015 mol l-chlór-3-(di-n-butylamino)propánu a 0,018 mol jemne rozomletého uhličitanu draselného sa pridá k 0,012 mol 2-izopropyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizínu v 1C0 ml metyletylketónu. Zmes sa 24 hodín zahrieva k varu a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a filtrát sa odparí vo vákuu vodnej pumpy. Získa sa olej, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci suchého oxidu hlinitého. Takto vyčistená požadovaná zlúčenina vo forme zásady sa izoluje v kryštalickom stave. Oxalát takto získaného produktu sa pripraví pridaním stechiometrického množstva kyseliny šťavelovej k roztoku zásady rozpustnej v acetóne.

Tým sa š 26 % výťažkom získa 2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfony1}indolizínoxalát,

t.t. 133 ’C (izopropanol)

2-cyklohexyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín,

t.t. 130 a 131 ’C (metanol (SR 33641) (príklad 51)

Príklad 2

Príprava 2-etyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzénsulfonyl]indolizínhydrochloridu (SR 33528 A)

a) 2-etyl-l-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizín

0,01 mol 2-etyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizínu sa rozpustí v 50 ml metyletylketónu. Pridá sa 0,02 mol uhličitanu draselného a zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu. Potom sa pridá 0,04 mol 1,3-dibrómpropánu a reakčná zmes sa varí 24 hodín. Po skončení reakcie sa soli odfiltrujú a roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (elučné rozpúšťadlo: dichlóretán).

Tým sa so 70 % výťažkom získa 2-etyl-l-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonylJindolizín, t.t. 136 ’C (acetón).

2-n-butyl-l-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizín,

t.t. 119 ’C (acetón)

2-izopropyl-1-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizín,

t.t. 131 ’C (acetón)

2-fenyl-1-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizín,

t.t. 199 ’C (dichlóretán)

2-etyl-l-[4-(2-brómetyloxy)benzénsulfonyl]indolizín, olej

2-etyl-l-[4-(4-brómbutyloxy)benzénsulfonyl]indolizín,

t.t. 111 ’C (cyklohexán)

2-izopropyl-l-[4-(4-brómbutoxy)benzénsulfonyl]indolizín, t.t. 111 ’C (etylacetát/petroléter)

2-fenyl-l-[4-(3-brómpropyloxy)-3-metylbenzénsulfonyl]indolizín, olej

b) 2-ety1-1-(4-(3-piperidinopropyloxy)benzénsulfonyl]indolizinhydrochlorid

0,005 mol 2-etyl-l-[ 4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizínu sa rozpustí v 25 ml butanolu. Pridá sa 0,01 mol uhličitanu draselného a 0,01 mol piperidínu a reakčná zmes sa potom zahrieva 20 hodín na vodnom kúpeli. Po tomto čase sa reakčná zmes odparí vo vákuu do sucha a vzniknutý olej sa vyberie do etyléteru. Nerozpustná látka tvorená sólami sa odstráni a éterový roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi rozpúšťadiel chloroform-metanol (8:2) a získaný čistý olej sa rozpustí v zmesi acetónu a etyléteru.

Pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etyléteri sa pripraví hydrochlorid.

Tým sa získa hydrochlorid 2-etyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy )benzénsulfonyl]indolizínu, výťažok: 54 %, t.t. 183 ’C (acetón) .

Príklad 3

Príprava hydrochloridu 2-etyl-l-{4 - [3-(terc.-butylamino)propyloxy]benzénsulfônyl}indolizínu (SR 33511 A)

Zmes 0,007 mol 2-etyl-l-[4-(3-brómpropyloxy)benzénsulfonyl]indolizínu a 0,07 mol terc.-butylamínu v 50 ml toluénu sa zahrieva 48 hodín na vodnom kúpeli pri 100 °C.

Po skončení reakcie sa zmes opatrne odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa vyberie do vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa odparí do sucha. Získa sa olejovitý zvyšok a ten sa čistí chromatografiou na stĺpci suchého oxidu kremičitého, pričom sa ako rozpúšťadlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku.

Vyčistená požadovaná zlúčenina vo forme zásady sa vyberie do etylacetátu a potom sa po kvapkách pridá kyselina chlorovodíková rozpustená v etyléteri, čím sa získa hydrochlorid.

Pripravená látka je hydrochlorid 2-etyl-l-{4-[3-(terc.-butylamino)propyloxyjbenzénsulfonylJindolizínu, výťažok 68 %, t.t. 229 až 231 C (etylacetát/metanol).

Postupom opísaným vo vyššie uvedených príkladoch sa s použitím vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny:

2-metyl-l-{4-[3-(dietylamino)propyloxyjbenzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33520 A) (príklad 4)

t.t. 153 'C (dichlóretán/metanol)

2-metyl-l-{4-[3-(di-n-propylamino)propyloxyjbenzénsulfonyl}indolizín (SR 33518 A) (príklad 5)

t.t. 107 - 108 'C (metanol)

2-metyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl)indolizínoxalát (SR 33133 A) (príklad 6)

t.t. 131 °C (etylacetát)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33305 A) (príklad 7)

t.t. 192 ’C (acetón)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyjbenzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33306 A) (príklad 8)

t.t. 153 ’C (acetón)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n—butylamino)propyloxyj-3-metylbenzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33508 A) (príklad 9)

t.t. 200 až 203 °C (metyletylketón/metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3,5-dimetylbenzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33538 A) (príklad 10)

t.t. 136 až 137 ’C (etylacetát/metanol)

2-n-propyl-l-{4-[3-(diétylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33220 A) (príklad 11)

1.1. 111 ’C (izopropanol)

2-n-butyl-l-(4-(3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33507 A) (príklad 12)

1.1. 110 až 113 ’C (izopropanol)

2-n-butyl-l-{4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33504 A) (príklad 13)

1.1. 85 až 87 “C (etylacetát)

2-izopropyl-l-{4-[3-(dimetylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33517) (príklad 14)

t.t. 90 až 92 ’C (diizopropyléter/dietyléter)

2-izopropyl-l-{4-[3-(diétylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33516) (príklad 15)

1.1. 90 až 92 ’C (diizopropyléter)

2-terc.-butyl-1-{4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl} indolizín (SR 33541) (príklad 16)

1.1. 90 až 92 ’C (hexán)

2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33512 A) (príklad 17)

t.t. 164 až 165 ’C (metyletylketón/metanol)

2-fenyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33369 A) (príklad 18)

1.1. 158 ’C (acetón)

2-fenyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3-metylbenzénsulfonyljindolizínhydrochlorid (SR 33486 A) (príklad 19)

t.t. 194 ’C (metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(N-metyl-N-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33533 A) (príklad 20)

t.t. 163 C (acetón)

2-etyl-l-{4-[3-(n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33534 A) (príklad 21)

t.t. 141 ’C (acetón)

2-etyl-l-{4-[2-(di-n-butylamino)etyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33547 A) (príklad 22)

t.t. 153 ’C (etylacetát)

2-etyl-l-{4-[4-(di-n-butylamino)butyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhemioxalát (SR 33548 A) (príklad 23)

t.t. 150 ’C (etylacetát)

2-fenyl-1-{4-[3-(terc.-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33370 A) (príklad 24)

t.t. 228 ’C (acetón)

2-fenyl-1-{4-(3-( terc.-butylamino)propyloxy]-3-metylbenzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33485 A) (príklad 25)

t.t. 181 ’C (metanol)

2-etyl-l-{4-[3-(di-n-pentylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33550 A) (príklad 26)

t.t. 132 až 133 ’C (etylacetát/metanol)

2-etyl-l-{4-(3-(3,4-dimetoxy-β-fenetylamino)propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33544 A) (príklad 27)

t.t. 179 až 181 ’C (metanol)

2-etyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxy Jbenzénsulfonyl ) indolizín (SR 33549) (príklad 28)

t.t. 78 až 80 ’C (diizopropyléter)

2-n-butyl-l-{4-[3-(terc.-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33503 A) (príklad 29)

t.t. 207 až 208 C (metanol)

2-izopropyl-l-(4-(3-(N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33557) (príklad 30)

t.t. 82 až 83 °C (diizopropyléter/dichlórmetán)

2-izopropyl-l-(4-[3-(β-fenetylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33577 A) (príklad 31)

t.t. 209 až 210 ’C (etylacetát/metanol)

2-izopropyl-l-(4-[3-(benzylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33578 A) (príklad 32)

t.t. 193 až 195 ’C (etylacetát/metanol)

2-izopropyl-l-(4-(3-(N-fenylpiperazino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33579) (príklad 33)

t.t. 135 až 136 ’C (metanol/dichlórmetán)

2-izopropyl-l-(4-[3-(2-pyridyletylamino)propyloxy]benzénsulfonyljindolizíndioxalát (SR 33582 A) (príklad 34)

t.t. 154 až 156 ’C (metanol)

2-izopropyl-l-(4-(3-(4-fenylpiperidino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33583) (príklad 35)

t.t. 79 až 80 ’C (metanol)

2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-oktylamino)propyloxy]benzénsulfonyl)indolizín (SR 33584) (príklad 36)

t.t. < 50 ’C (pasta)

2-izopropyl-l-(4-(3-(di-n-pentylamino)propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid (SR 33603 A) (príklad 37)

t.t. 138 ’C (metyletylketón/etyléter, 2:1)

2-etyl-l-{4-[3-(1-imidazolyl)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33590) (príklad 38)

t.t. 130 až 131 “C (etylacetát/metanol/etyléter)

2-izopropyl-l-{4-[4-(di-n-butylamino)butyloxy]benzénsulfonyl)indolizín (SR 33606) (príklad 39)

t.t. 96 °C (n-hexán)

2-etyl-l-{4-[5-(di-n-butylamino)pentyloxy]benzénsulfonyl}indolizín (SR 33607) (príklad 40)

t.t. 89 až 90 ’C (n-hexán)

2-izopropyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxybenzy1)aminojpropyloxyJbenzénsulfonyl}indolizín (SR 33611) (príklad 41)

t.t. 96 až 100 ’C (diizopropyléter/dichlórmetán)

2-izopropyl-l-{4-[4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]butyloxy Jbenzénsulfonyl}indolizín (SR 33620) (príklad 42)

t.t. 84 až 86 ’C (hexán)

2-izopropyl-l-{4-[3-(3,4-dimetoxybenzylamino)propyloxyJbenzénsulfonyl ) indolizín (SR 33621) (príklad 43)

t.t. 109 až 111 ’C (diizopropyléter/dichlóretán)

2-izopropyl-l-{4-[3-(3,4-dimetoxyanilino)propyloxyJbenzénsulfonyl } indolizínhydrochlorid (SR 33624 A) (príklad 44)

t.t. 200 až 203 ’C (metylénchlorid)

2-izopropyl-l-{4-[3-[N-n-butyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)aminoJpropyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33629 A) (príklad 45)

t.t. 108 až 110 ’C (etylacetát/metanol)

2-izopropyl-l-(4-(3-(N-metyl-N-(3-metoxy-p-fenetyl)amino JpropyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33632 A) (príklad 46) t.t. 111 až 113 ’C (etylacetát/metanol)

2-izopropyl-l-{4-(3-(N-metyl-N-(4-metoxy-p-fenetyl)amino]propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínoxalát (SR 33638 A) (príklad 47)

t.t. 140 až 144 ’C (etylacetát/metanol)

2-izopropyl-l-{4-[3-(4-difénylmetylpiperazino)propyloxyJbenzénsulfonyl }indolizín (SR 33663) (príklad 48)

t.t. 170 ’C (metanol/dichlórmetán)

2-cyklohexyl-l-{4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy J benzénsulfonyl}indolizín (SR 33641) (príklad 51)

t.t. 130 až 131 ’C (metanol)

2-izopropyl-l-{4-(3-(di-n-butylamino)propyloxyJ fenyltio}indolizínoxalát (SR 33650 A) (príklad 52)

t.t. 118 C (etanol/diizopropyléter)

Príklad 49

1-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino JpropyloxyJ fény1tio)-2-izopropylindolizínoxalát (SR 33651) (príklad 53)

t.t. 110 ’C

Príprava hydrochloridu 2-izopropyl-l-(4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropyloxyJbenzénsulfonyl)indolizínu (SR 33644 A)

a) 2-izopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxyJbenzénsulfonylJindolizín

Zmes 0,02 mol 2-izopropyl-l-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizínu, 0,02 mol uhličitanu draselného a 40 ml epichlórhydrínu sa za miešania zahrieva 20 hodin na 90 ’C. Po tomto čase sa nadbytok epichlórhydrínu odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do toluénu. Roztok sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáza sa odparí vo vákuu do sucha a získaný olej sa čistí chromátograficky na stĺpci oxidu kremičitého (elučné činidlo: dichlórmetán/etylacetát 95 : 5). Požadovaný produkt pomaly vykryštalizuje.

Tým sa získa s výťažkom 68 % 2-izopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzénsulfonyl]indolizín, t.t. 110 až 111 ’C (metanol).

b) 2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzénsulfonyl}indolizínhydrochlorid

Roztok 0,0027 mol 2-izopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzénsulfonyl]indolizínu a 0,015 mol di-n-butylamínu v 10 ml metanolu sa zahrieva k varu 1 hodinu. Roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a nadbytok di-n-butylamínu sa odstráni vo vákuu spolu s rozpúšťadlom. Zvyšok sa vyberie do bezvodého etyléteru a pridaním roztoku chlorovodíka v etyléteri sa získa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny.

Tým sa získa hydrochlorid 2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzénsulfonyl)indolizínu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/etyléter.

Výťažok: 68,9 %, t.t. 155 až 156 ’C.

Príklad 50

Príprava 2-izopropyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínhydrochloridu (SR 33656 A)

K roztoku 0,075 mol 2-izopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzénsulfonyl]indolizínu rozpustenom v 25 ml metanolu, sa pridá 0,01 mol N-metyl-3,4-dimetoxy-p-fenetylaminohydrochloridu a 0,011 mol trietylamínu. Zmes sa zahrieva k varu 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšný olej sa vyberie do dichlórmetánu a mierne alkalickej vody.

Organická fáza sa premyje, vysuší a odparí vo vákuu. Takto získaná surová zlúčenina sa čistí chromátografiou na stĺpci oxidu kremičitého inaktivovaného dietylamínom (elučné činidlo: dichlórmetán). Vyčistený produkt sa rozpustí v bezvodom etyléteri a pridaním chlorovodíka v etyléteri sa získa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, ktorý sa vyzráža.

Tým sa získa hydrochlorid 2-izopropyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínu, t.t. 110 ’C.

Príklad 52

Príprava 1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenyltio}-2-izopropylindolizínoxalátu (SR 33650 A)

a) l-(3-metyl-2-oxobutyl)-2-([(4-hydroxyfenyl)tio]metylJpyridíniumbromid

Zmes 0,02 mol 2-{[(4-hydroxyfenyl)tiojmetylJpyridínu a 0,03 mol brómmetylizopropylketónu v 160 ml acetónu sa zahrieva 24 hodín k varu. Po tomto čase sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Vzniká zrazenina, pričom jej vznik je podporovaný prídavkom čistého dietyléteru. Táto zrazenina sa odfiltruje, premyje bezvodým dietyléterom a vysuší vo vákuu.

Tým sa získa l-(3-metyl-2-oxobutyl)-2-([(4-hydroxyfenyl)tio]metylJpyridíniumbromid v surovom stave a ten sa ako taký použije ďalej.

Výťažok: 65 %, t.t. 175 ’C.

b) l-[(4-hydroxyfenyl)tio]-2-izopropylindolizín

Pyridíniumbromid získaný podlá odseku a) sa rozpustí vo vode a k roztoku sa pridá nadbytok hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa zahrieva 25 minút na 90 ’C a potom sa nechá ochladiť, na teplotu miestnosti.

Získa sa olej a ten sa dekantáciou premyje vodou. Potom sa olej rozpustí v metanole, metanolový roztok sa prefiltruje a odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatograficky na kolóne oxidu kremičitého (elučné činidlo: dichlóretán/hexán 1 : 1).

Tým sa získa l-[(4-hydroxyfenyl)tio]-2-izopropylindolizín.

Výťažok: 90 %, t.t. 100 ’C.

c) 1-(4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenyltio)-2-i zopropylindolizínoxalát

Do roztoku 0,01 mol 1-[(4-hydroxyfenyl)tio]-2-izopropylindolizínu v 80 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 5 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,015 mol 1-chlór-di-n-butylaminopropánu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a potom sa naleje do 500 ml vody. Roztok sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí do sucha, čím sa získa požadovaný produkt vo forme zásady. Surová zlúčenina sa rozpustí v bezvodom dietyléteri a pridá sa roztok kyseliny šťavelovej v dietyléteri.

Tým sa získa l-(4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenyltio}-2-izopropylindolizínoxalát s výťažkom 65 %, t.t. 118 ’C (etanol/diizopropyléter).

Rovnakým postupom, ako je vyššie opísaný, sa s použitím príslušných východiskových látok pripraví nasledujúca zlúčenina:

1-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-β-fenetyl)amino]propyloxy]fenyltio ) -2-izopropylindolizínoxalát (SR 33651) (príklad 53), t.t. 110 ’C.

Príklad 54

Príprava 4-[3-(di-n-butylamino)propyl]oxyfenyl-(2-izopropyl-l-indolizinyl)sulfoxidoxalátu (SR 33644)

K roztoku 0,0017 mol l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenyltio}-2-izopropylindolizínoxalátu, získaného podľa príkladu 52, v 10 ml metylénchloridu, sa pridá po kvapkách pri teplote 0 ’C roztok 0,0019 mol kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 10 ml metylénchloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a udržiava sa pri reakcii 15 minút.

Reakčná zmes sa dvakrát premyje hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou.

vodným roztokom Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí do sucha, čím sa získa požadovaný produkt vo forme voľnej zásady.

Surová zlúčenina sa rozpustí v bezvodom dietyléteri a pridá sa roztok kyseliny šťavelovej v dietyléteri.

Tým sa získa 4-[3-(di-n-butylamino)propyl]oxyfenyl-(2-izopropyl-l-indolizinyl)sulfoxidoxalát, s výťažkom 20 %, t.t. 70 ’C.

Príklad liekovej formy

Známymi farmaceutickými technikami sa pripravia kapsule, ktoré obsahujú nasledujúce zložky:

zložky mg

zlúčenina podľa vynálezu škroby koloidný oxid kremičitý

100,0 99,5 0,5

200,0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty indolizínu všeobecného vzorca I /1/ kde

B predstavuje skupinu -S- alebo -S0₂~,

R predstavuje vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok,

R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metyl, predstavuje s 2 až 5 priamy alebo rozvetvený alkylénový zvyšok atómami uhlíka alebo 2-hydroxypropylénový zvyšok,

R³ predstavuje atómami uhlíka alebo priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 8 zvyšok všeobecného vzorca

-Alk-R⁵ kde Alk predstavuje jednoduchú väzbu alebo alkylénový zvyšok s 1 až 2 atómami uhlíka a R⁵ predstavuje pyridylový, fenylový alebo fenylový zvyšok substituovaný jednou alebo dvomi alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ predstavuje vodík alebo alkylénový zvyšok, ktorý má 1 až 8 atómov uhlíka alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, piperidinylový, imidazolylový alebo piperazinylový zvyšok alebo piperazinylový alebo piperidinylový zvyšok substituovaný v polohe para fenylovým zvyškom, a ako aj ich farmaceutický prijateľné deriváty.
2. Deriváty indolizínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kde

B predstavuje skupinu -S- alebo -S0₂~,

R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl alebo fenyl',

Ί 9

R a R , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metyl,

A predstavuje 1,2-etylénový, 1,3-propylénový, 2-metyl-l,3propylénový, 1,4-tetrametylénový, 1,5-pentametylénový alebo 2-hydroxypropylénový zvyšok,

R predstavuje metylový, etylový, n-propylový, izopropylový, n~butylový, izobutylový, terc.-butylový, 1-metylpropylový, n-pentylový, n-hexylový, n-heptylový, n-oktylový, fenylový, benzylový, fenetylový, metoxyfenetylový, dimetoxyfenetylový, dimetoxybenzylový, pyridyletylový zvyšok alebo fenetyl substituovaný v aromatickej časti metoxylom,

R⁴ predstavuje vodík alebo metylový, etylový, n-propylový, izopropylový, n-butylový, izobutylový, terc.-butylovy, n-pentylový, neopentylový, n-hexylový, n-heptylový, alebo n-oktylový zvyšok,

R³ a R⁴ predstavujú spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, zvyšok definovaný v nároku 1, a ako aj ich farmaceutický prijateľné deriváty, ktorými sú soli.
3. Deriváty indolizínu podía nárokov 1 alebo 2, kde B predstavuje skupinu -S0₂~.
4. Deriváty indolizínu podía nárokov 1 alebo 2, kde R³predstavuje 3,4-dimetoxyfenylový, 3,4-dimetoxybenzylový alebo 3,4-dimetoxyfenetylový zvyšok.
5. Deriváty indolizínu podía nároku 1, ktorým je izopropyl-2-({{[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]-3-propyl}oxy-4-benzénsulfonyl}}-l-indolizín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
6. Deriváty indolizínu podía nároku 1, ktorým je izopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propyl)oxy-4-benzénsulfonyl]-l-indolizín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
7. Deriváty indolizínu podía nároku 1, ktorým je etyl-2-{{{[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]-3-propyl}oxy-4-benzénsulfonyl}}-l-indolizín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
8. Deriváty indolizínu podľa nároku 1, ktorým je etyl-2-[(di-n-butylamino-3-propyl)oxy-4-benzénsulfonyl]-1-indolizín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
9. Deriváty indolizínu podľa nárokov 1 až 8, kde ich farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochlorid.
10. Spôsob výroby derivátov indolizínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

B znamená skupinu -S- alebo -SC^^-,

R je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s obsahom najviac 6 atómov uhlíka alebo fenyl,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo metyl,

A je priamy alebo rozvetvený alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka

R³ znamená priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca

-Alk-R⁵ v ktorom Alk znamená jednoduchú väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový zvyšok s 1 až 2 atómami uhlíka a R⁵znamená pyridylovú, fenylovú alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvomi alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, skupinu piperidinylovú, imidazolylovú alebo piperazinylovú, alebo skupinu piperazinylovú alebo piperidinylovú substituovanú v polohe para fenylom, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa v prítomnosti zásaditého činidla nechá reagovať 1-(4-hydroxybenzénsulfonyl)indolizin všeobecného vzorca II /11/

1 2 v ktorom B, R, R^x a R majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

X-A-\

R /111/ v ktorom

X znamená atóm halogénu a

A, R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, pričom sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu a v rozpúšťadle, za vzniku indolizínu všeobecného vzorca I, ktorý sa prípadne nechá reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku svojej farmaceutický prijateľnej soli.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové látky použijú zlúčeniny všeobecného vzorca II a III substituované príslušným spôsobom, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

B znamená skupinu -S- alebo -S0₂-,

R znamená atóm vodíka, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, neopentyl alebo fenyl,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne substituenty a znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

A znamená 1,2-etylén, 1,3-propylén, 2-metyl-l,3-propylén, 1,5-pentametylén, 2-hydroxypropylén, 1,4-tetrametylén, o

R znamena metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izopropyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, metoxyfenetyl, dimetoxyfenetyl, dimetoxybenzyl alebo fenetyl substituovaný v aromatickej časti metoxyskupinami,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl alebo n-oktyl, alebo

R⁴ a R³ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, skupinu piperidinylovú, imidazolylovú alebo piperazinylovú, alebo skupinu piperazinylovú alebo piperidinylovú substituovanú v polohe para fenylom, ako aj ich farmaceutický vhodných solí.

¢/
12. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že východiskovou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca II, - S0₂- fa-—ostatné substitucrrty—maj ú kde B znamena skupinu vyššie—

Spôsob podľa nárokov 10 východiskovou zlúčeninou
13.

alebo 11, vyznačujúci sa tým, že je zlúčenina všeobecného vzorca III, a v ktorej R znamená 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxybenzyl alebo 3,4-dimetoxyfenetyl vyššie uvedený-Ľ-v-ýzn-am.
14. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa použijú substituované východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III za vzniku 2-izopropyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxy]benzénsulfonyljindolizínu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
15. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa použijú substituované východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III za vzniku 2-izopropyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino) propyloxy ] benzénsulf onyl} indolizínu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
16. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa použijú substituované východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III za vzniku 2-etyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
17. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že použijú zodpovedajúcim spôsobom substituované východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III za vzniku 2-etyl-l— {4 — [3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl)indolizinu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
18. Spôsob podľa nárokov 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa derivát indolizinu všeobecného vzorca I, As=^feajŕ.©iiu=®-uvedené-.

uy e d e n ým.-rs p ôsobo m/ prevedie na hydrochlorid ako farmaceutický prijateľnú soľ.
19. Spôsob výroby derivátov indolizinu všeobecného vzorca I v ktorom

B znamená skupinu -S- alebo -S0₂~,

R je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom najviac 6 atómov uhlíka alebo fenyl,

R a R môžu byt rovnaké alebo rôzne substituenty a znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo metyl,

A znamená priamy alebo rozvetvený alkylén s obsahom 2 až

5 atómov uhlíka, alebo 2-hydroxypropylénovú skupinu.

R³ znamená priamy alebo rozvetvený alkyl s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca

-Alk-R⁵ v ktorom Alk znamená jednoduchú väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový zvyšok s obsahom 1 až 2 atómov uhlíka a R⁵ znamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný jednou alebo dvomi alkoxyskupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkyl s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, piperidinyl, imidazolyl alebo piperazinyl, alebo piperazinyl alebo piperidinyl substituovaný v polohe para fenylovou skupinou, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa derivát 1-(4-alkoxybenzénsulfonyl)indolizínu všeobecného vzorca II /11/ v ktorom B,

R, R¹ a R² majú vyššie uvedené významy

a D znamená A znamená skupinu -CH₂-CH-CH₂ alebo \ / 0 -A-X, v ktorej alkylén a X znamená atóm halogénu, kondenzuje v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle a pri teplote okolia až po teplotu varu, s amínom všeobecného vzorca III

Z R³ x

HN )

R⁴ _^z /111/

v ktorom R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, pričom v prípade, keď D znamená skupinu -A-X, sa uskutočňuje

kondenzácia v prítomnosti akceptora kyseliny, čím sa získa požadovaný derivát indolizínu, ktorý sa prípadne nechá reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli uvedeného derivátu.
20. Spôsob podľa nároku 19 na výrobu derivátov indolizínu všeobecného vzorca v ktorom

B znamená skupinu -S- alebo -S0₂-,

R znamená atóm vodíka, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, neopentyl alebo fenyl,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne substituenty a znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo metyl,

A znamená 1,2-etylén, 1,3-propylén, 2-metyl-l,3-propylén, 1,4-tetrametylén, 1,5-pentametylén alebo 2-hydroxypropylén ,

R³ znamená metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, metoxyfenetyl, dimetoxyfenetyl, dimetoxybenzyl alebo fenetyl substituovaný v aromatickej časti metoxyskupinami,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl alebo n-oktyl,

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, imidazolyl alebo piperazinyl, alebo piperazinyl alebo piperidinyl substituovaný v polohe para fenylovou skupinou, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa použijú príslušne substituované východiskové zlúčeniny za vzniku zlúčenín uvedených v tomto nároku.
21. Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije derivát indolizínu všeobecného vzorca A, kde B znamená skupinu -S0₂·
22. ' Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka pri kondenzácii používa amín

D všeobecného vzorca III, v ktorom R znamená

3,4-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxybenzyl alebo 3,4-dimetoxyfenetyl.
23. Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúcim spôsobom substituované východiskové látky vzorca II a III za vzniku 2-izopropyl-l-{4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino]propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínu a jeho farmaceutický vhodných solí.
24. Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúcim spôsobom substituované východiskové látky vzorca II a III za vzniku 2-izopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzénsulfonyl}indolizínu a jeho farmaceutický vhodných solí.
25. Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúcim spôsobom substituované východiskové látky vzorca II a III za vzniku 2-etyl-l-{4-[3-[N-metyl-N- (3,4-dimetoxy-p-fenetyl)amino JpropyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
26. Spôsob podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúcim spôsobom substituované východiskové látky vzorca II a III za vzniku2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyJbenzénsulfonyl}indolizínu a jeho farmaceutický vhodných solí.
27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 26, vyznačujúci sa tým, že sa získané deriváty indolizínu vzorca I prevádzajú na svoje hydrochloridy ako farmaceutický prijateľné soli.
28. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia na liečbu patologických syndrómov, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát indolizínu podlá niektorého z nárokov 1, 2 alebo 9 v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom alebo vhodnou prísadou.
29. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia na liečbu patologických syndrómov, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát indolizínu podľa niektorého z nárokov 3 až 8 v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom alebo vhodnou prísadou.
30. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa nárokov 28 alebo 29, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 50 mg až 500 mg aktívnej zložky.
31. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia na potencionovanie protirakovinových liečiv, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát indolizínu podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 9 v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom alebo vhodnou prísadou.
32. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia na potencionovanie protirakovinových liečiv, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú o zložku obsahuje derivát indolizínu podľa niektorého z nárokov

3 až 8 v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom alebo vhodnou prísadou.