SK51102006A3 - Piperazínové deriváty alkyloxindolov - Google Patents

Piperazínové deriváty alkyloxindolov Download PDF

Info

Publication number
SK51102006A3
SK51102006A3 SK5110-2006A SK51102006A SK51102006A3 SK 51102006 A3 SK51102006 A3 SK 51102006A3 SK 51102006 A SK51102006 A SK 51102006A SK 51102006 A3 SK51102006 A3 SK 51102006A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indol
pharmaceutically acceptable
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
SK5110-2006A
Other languages
English (en)
Inventor
Bal�Zs Volk
Jzsef Barkczy
Gyula Simig
Tibor Mezei
Dezs�Fi Rita Kapillern�
Istvn Gacslyi
Katalin Pallagi
G�Bor Gigler
Gyrgy Lvay
Krisztina M�Ricz
Csilla Leveleki
N�Ra Sziray
G�Bor Sz�N�Si
Andr�S Egyed
L�Szl� G�Bor H�Rsing
Original Assignee
Egis Gy�gyszergy�r Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. filed Critical Egis Gy�gyszergy�r Nyrt.
Publication of SK51102006A3 publication Critical patent/SK51102006A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, substituovaných derivátov indol-2-ónu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, ďalej potom spôsobu prípravy uvedených zlúčenín. Vynález tiež zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené nové deriváty indol-2-ónu a použitie uvedených zlúčenín na liečenie ochorení.
Konkrétnejšie sa predložený vynález týka nových derivátov indol-2-ónu všeobecného vzorca (I),
kde R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
R3 je vodík;
Q reprezentuje dusík, R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl, lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylu alebo alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka a R6 znamená vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu; alebo
Q je CH skupina a R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu, a
R6 znamená halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentujú alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo halogén; m je 1,2, 3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade, keď
Q reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R4, R5 sú atómy vodíka, potom R6 je iné než metoxyskupina, alebo
Q je atóm dusíka, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R5, R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, alebo
Q je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Doterajší stav techniky
Patent US č. 4,452,808 opisuje 4-aminoalkylové deriváty indol-2-ónu, ktoré majú selektivitu voči D2 receptoru. Tieto zlúčeniny môžu byť používané na liečenie hypertenzie. Jedna zo zlúčenín poskytovaných patentom, tj. 4-[2-(di-7V-propylamino)etyl]-2(3//)-indolón, je používaná na klinické liečenie Parkinsonovej choroby.
Európsky patent č. 281,309 opisuje deriváty indol-2-ónu nesúce arylpiperazínylalkylový substituent v polohe 5, ktorý môže byť aplikovaný na liečenie psychotických stavov. Jedna zo zlúčenín opisovaných v tomto patente, t.j. 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperazínyl]-etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón, prejavuje svoju aktivitu cez interakciu s D2, 5-HTia a 5-HT2 receptormi a je používaná pri klinickom liečení ako antipsychotikum.
Európsky patent č. 376,607 opisuje deriváty indol-2-ónu substituované v polohe 3 alkylpiperazínyl-arylovou skupinou, ktoré sú aktívne voči 5-HTia receptoru a sú účinné pri liečení porúch centrálneho nervového systému.
V medzinárodnej prihláške vynálezu č. WO 98/008816 sú opisované deriváty indol-2ónu obsahujúce substituovanú alkyl-piperazinylovú, substituovanú alkyl-piperidinylovú alebo alkyl-cyklohexylovú skupinu v polohe 3. Tieto zlúčeniny majú psychotropnú aktivitu. V uvedenom patentovom spise nie je napísané nič o profile aktivity uvedených zlúčenín a ako oblasť aplikácie je uvedené liečenie depresie a úzkosti.
Zrýchlenie technicko-sociálneho vývoja v dvadsiatom storočí vytvára permanentný tlak na adaptáciu ľudí, ktorý v nepriaznivých prípadoch môže viesť k výskytu adaptačných porúch, ktoré predstavujú dôležitý rizikový faktor pri vývoji ochorení duševného alebo psychosomatického pôvodu, napr. anxiolytický syndróm, stresová porucha, depresia, schizofrénia, poruchy zmyslových orgánov, ochorenia gastrointestinálneho traktu, kardiovaskulárneho systému a poruchy sekrečných orgánov.
Na liečenie hore uvedených klinických stavov sú používané liečivá, ktoré majú najväčšiu aktivitu voči benzodiazepínovému systému (napr. diazepam) alebo voči centrálnym 5-HTja receptorom (napr. buspiron, ziprasidon). V prípade psychosomatických ochorení je anxiolytická terapia často dopĺňaná podaním liečiv, ktoré majú antíhypertenzívnu (pôsobiacu na ai alebo ct2 receptory) alebo antiulceratívnu (antagonisty Hi-receptora) aktivitu.
Avšak anxiolytiká benzodiazepínového typu sú sprevádzané niekoľkými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Sú silne sedatívne, spôsobujú pokles sily koncentrácie a pamäti a fungujú ako svalové relaxans. Uvedené vedľajšie účinky ovplyvňujú kvalitu života pacientov, a tým obmedzujú rozsah použitia takýchto liečiv.
Okrem stresu, vyskytujúceho sa počas adaptácie na prostredie, je ďalším veľkým problémom modernej spoločnosti rýchle starnutie populácie. Vďaka výsledkom modernej lekárskej vedy sa zvýšila priemerná dĺžka života a znásobil sa a rozšíril počet ochorení vyskytujúcich sa v dôsledku starnutia alebo vznikajúcich v neskoršom veku, najmä potom počet duševných chorôb. Riešenie problému liečenia Alzheimerovej choroby, vaskulámych demencií a senilnej demencie sa stalo sociálnym problémom.
V dôsledku tohto stavu tu existuje silná potreba nájsť nové a účinné liečivá, ktoré budú pri liečení ešte účinnejšie než doterajšie.
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je vyvinúť farmaceutické zložky, ktoré majú výhodnejší profil aktivity než tie, ktoré sú doteraz používané, a ktoré nemajú hore uvedené nevýhody a nežiaduce vedľajšie účinky a súčasne môžu byť používané na liečenie a profylaxiu porúch centrálneho nervového a kardiovaskulárneho systému.
Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), na rozdiel od zlúčenín podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré majú podobnú štruktúru, vykazujú silnú väzbu na 5-ΗΤγ i ai receptory. Teda je možné očakávať, že ich použiteľnosť bude zahŕňať liečenie porúch centrálneho nervového aj kardiovaskulárneho systému.
Detailný opis vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález nové 3-substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), kde
R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl,
R3 je vodík;
Q reprezentuje dusík,
R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl, lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylu alebo alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka,
R6 znamená vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu; alebo
Q je CH skupina a R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu, a
R6 znamená halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentujú alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo halogén;
m je 1, 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade, keď
Q reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R4, R5 sú atómy vodíka, potom R6 je iné než metoxyskupina, alebo
Q je atóm dusíka, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R5, R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, alebo
Q je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Termín alkyl používaný v tomto vynáleze má znamenať lineárny alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkov s 1 až 7, výhodne 1 až 4, atómami uhlíka, (napr. metylovú, etylovú, 1-propylovú, 2-propylovú, η-butylovú, izobutylovú alebo férc-butylovú skupinu atď.)
Termín halogén zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a je výhodne chlór alebo bróm.
Odstupujúca skupina môže byť alkylsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, napr. metylsulfonyloxyskupina (mesyloxyskupina) alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, alebo atóm halogénu, výhodne bróm alebo chlór.
Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa vzťahuje na netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorené s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, ktoré sú vhodné na tvorbu soli, zahŕňajú napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, fosforečnú, sírovú alebo dusičnú. Ako organické kyseliny môžu byť používané napr. kyselina mravčia, octová, propiónová, maleínová, fumárová, vínna (sukcínová), mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, malónová, oxálová, mandľová, glykolová, fialová, benzénsulfónová, //-toluén sul fó nová. naftalová alebo metánsulfónová. Ďalej sú ako farmaceutický prijateľné soli považované taktiež uhličitany a hydrogenuhličitany.
Do výhodnej skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria zlúčeniny, kde Q je dusík;
R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
R3 je vodík;
R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylu alebo alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka,
R6 je vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu; m je 1,2,3 alebo 4;
s podmienkou, že v prípade, keď m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R4, R5 sú atómy vodíka, potom R6 je iné než metoxyskupina, alebo m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R5, R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Do ďalšej výhodnej skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria zlúčeniny, kde R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl,
R3 je vodík;
Q je CH skupina a R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu,
R6 znamená halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentujú halogén alebo alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, m je 1,2, 3 alebo 4;
a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Medzi obzvlášť preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria nasledujúce deriváty:
- {4-[4-(7-chlór-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-butyl}-5-fluór-1,3-dihydro2Z/-indol-2-ón,
3-{4-[4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón, 5-fluór-3-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-27/-indol-2-ón, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Π),
kde L je hydroxyskupina, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, výhodne metylsulfonylchloridom, v prítomnosti organickej bázy, a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde L je aryl- alebo alkylsulfonyloxyskupina, s derivátom piperazínu všeobecného vzorca (III)
v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo
Ί
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V) i *1 O kde R, R, R majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),
kde R4, R5, R6 majú hore definovaný význam, m je 1, 2, 3 alebo 4, L je odstupujúca skupina, výhodne chlór alebo bróm, v prítomnosti silnej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1-R6, m a Q majú hore uvedený význam, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), kde R1-R3 a m majú hore uvedený význam, L je odstupujúca skupina, výhodne alkyl-sulfonyloxyskupina, najvýhodnejšie metylsulfonyloxyskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΙΠ), kde R4-R6 a Q majú hore uvedený význam, podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4* Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. vyvání, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33; 1823-1827].
Počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) môže byť tvorba substituentov uskutočnená vo voliteľnom poradí podľa metód opísaných v literatúre. Je výhodné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (II) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
L-(CH2)m-Ľ (IV) kde L a n majú hore uvedený význam a Ľ je odstupujúca skupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), kde R1-R4 majú hore uvedený význam, ktorá bola pripravená podľa metód známych z literatúry [Houben8
Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Veriag, Stuttgarí, 1977, 4ώ Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1-R6 a m majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R -R majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde R4-R6, m a Q majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, podľa metód známych z literatúry [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, vol. VII.; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C, W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993,25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A, Kergaye, S. W. Tam J Med. Chem. 1993, 36,2899-2907].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1-R6, m a Q majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené tvorbou substituentov R1_R6 v rôznom poradí v poslednom reakčnom kroku. V tomto prípade je používaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako východisková látka, kde všetky substituenty majú hore uvedený význam okrem jediného, ktorý má byť vytvorený a môže to byť ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4, R5 a R6. Zavedenie a konverzia substituentov je uskutočnená podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; V/2b část]. Počas zavedenia substituentov môže byť nevyhnutné použitie či odstránenie ochranných skupín. Takéto metódy sú uvedené v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (IV), (V) a (VI) sú známe z literatúry alebo môžu byť pripravené analogickými metódami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené metódami podľa vynálezu môžu byť uvoľnené zo svojich solí alebo konvertované na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou metódami, ktoré sú známe z literatúry.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95 hmotn.%, výhodne 1 - 50 hmotn.%, najmä potom 5 - 30 hmotn.% aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na perorálne (napr. vo forme prášku, tabliet, tabliet s povlakom, kapsúl, mikrokapsúl, piluliek, roztokov, suspenzií alebo emulzií), parenterálne (napr. injekčné roztoky na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne použitie), rektálne (napr. vo forme čapíkov) transdermálne (napr. vo forme náplastí) alebo lokálne (napr. vo forme mastí alebo náplastí) podanie alebo aplikáciu vo forme implantátov. Pevné, mäkké alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú štandardne používané vo farmaceutickom priemysle.
Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou môžu obsahovať plnivá alebo nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné prostriedky ( napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné prostriedky na tabletovanie (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu ortokremičitú, oxid kremičitý) a povrchovo aktívne látky (napr. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie. Takéto kompozície môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxylmetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufŕy) a konzervačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie sú všeobecne sterilné izotonické roztoky prípadne obsahujúce okrem rozpúšťadla pufrovacie a konzervačné prostriedky.
Mäkké farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, napr. čapíky, obsahujú aktívnu zložku rovnomerne dispergovanú v základnej surovine pre čapíky (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom oleji).
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie 3-substituovaných derivátov indol-2-ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na liečenie alebo profylaxiu poruchy centrálneho nervového systému alebo psychosomatických porúch, najmä potom generalizovanej úzkostnej poruchy, panickej poruchy, kompulzívneho ochorenia, sociálnej fóbie, agorafóbie, fóbií v súvislosti so špecifickými situáciami, posttraumatickej stresovej poruchy, posttraumatickej poruchy pamäti, kognitívnej poruchy, sexuálnej dysfunkcie, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresie, schizofrénie, ochorení gastrointestinálneho a kardiovaskulárneho systému.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú známe z farmaceutického priemyslu. Aktívna zložka je zmiešaná s farmaceutický prijateľným pevným alebo tekutým nosičom a/alebo pomocnými látkami a zmes je potom uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky spoločne s metódami, ktoré môžu byť používané vo farmaceutickom priemysle, je možné nájsť v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne jednotkovú dávku. Denná dávka pre dospelých jedincov (ľudí) môže byť všeobecne 0,1 - 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na kg telesnej hmotnosti. Uvedená denná dávka môže byť podávaná v jednom alebo niekoľkých podieloch. Skutočná denná dávka závisí od niekoľkých faktorov a je stanovená lekárom.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému alebo psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizované úzkostné poruchy, panickú poruchu, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, posttraumatickú stresovú poruchu, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívne poruchy, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, neurodegeneráciu nasledovanú poklesom mentálnych schopností,
Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, navyše ochorenia gastrointestinálneho traktu a kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie.
Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že deriváty 3-alkyl-indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), na rozdiel od zlúčenín, ktoré majú podobnú štruktúru, podľa doterajšieho stavu techniky, vykazujú silnú väzbu na 5-HT7 a ai receptory
Na stanovenie väzby na 5-ΗΤγ receptor boli používané ľudské klonované receptory. Afinity k aj receptoru boli stanovené na izolovaných preparátoch frontálneho kortexu zo samcov potkanov kmeňa Wistar, ktorí vážili 120-200 g. Obsahy proteínov v membránových preparátoch boli stanovené metódou Lowryho (1951).
Pri väzbových testoch s 5-HT7 a ai receptormi bol používaný dietylamid kyseliny 3H-lizergovej (LSD) (1,0 nM) a 3H-prazosín (0,3 nM). Na meranie nešpecifických väzieb bol používaný klozapín (25 μΜ) a prazosín (1 μΜ). Väzbové štúdie s ai receptorom sa uskutočňovali podľa metód opísaných Readerom a Greengrassom (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L.: J. Neural Transm. 68, p. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R.: Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)).
Hodnota IC50 je koncentrácia, pri ktorej je rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou 50 %. Zlúčeniny s hodnotou IC50 menšou než 100 nmol boli považované v tomto teste za účinné. Výsledky experimentov sú uvedené v tabuľkách 2 a 3.
Tabuľka 1
Štúdia väzby na 5-HT7 receptor
Príklad č. IC50 nmol
5. <100
6. <100
8. <100
9. <100
10. <100
11. <100
12. <100
Tabuľka 2
Štúdia väzby na ai receptor
Príklad č. IC5O nmol
5. <100
6. <100
8. <100
9. <50
10. <50
11. <50
12. <100
Podľa výsledkov uvedených vyššie v tabuľkách 1 až 2 je vidieť, že testované zlúčeniny sa signifikantne viažu na 5-HT7 a ai receptory.
Na základe hore uvedených experimentov je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa vynálezu majú cenný terapeutický profil, ktorý ich činí vhodnými na liečenie alebo profylaxiu mentálnych a kardiovaskulárnych ochorení, najmä potom hore uvedených.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú v žiadnom prípade limitujúci charakter na rozsah ochrany.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava mesylesterov (metóda „A)
Príslušné 3-(4-hydroxybutyl)-oxindoly boli pripravené postupom známym z literatúry [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003,18, 3991-3996], mmol 3-(4-hydroxybutyl)-oxindolu sa rozpustilo v 150 ml THF, potom sa k nemu pridalo 15,2 ml (110 mmol) trietylamínu a roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli pripravenom z acetónu a suchého ľadu na teplotu -78 °C. Za miešania pri tejto teplote sa po kvapkách do zmesi pridalo 8,5 ml (110 mmol) mesylchloridu a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa miešal počas 1 hodiny, trietylamm-hydrochlorid bol odfiltrovaný filtrát odparený, zvyšok vytrepaný v etylacetáte a extrahovaný niekoľkokrát 10 obj.% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dokiaľ pH vodnej fázy nebolo kyslé, organická fáza bola sušená nad síranom sodným, odparovaná, zvyšný olej bol kryštalizovaný trituráciou s diizopropyléterom, miešaný v 100 ml diizopropyléteru, filtrovaný, premývaný hexánom a sušený. Produkt bol purifikovaný rekryštalizáciou z daného rozpúšťadla a bola stanovená jeho teplota topenia.
Príklad 1
3-(4-Mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2ŕf-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-l,3-dihydro-2Hindol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 84 - 85 °C (heptán-etylacetát).
IR (KBr): 3180,1705 (C=O) cm’1.
’H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz)·. 9,33 (1H, s), 7,22 (1H, J = 7,21 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H,m) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,5,141,6,129,1,127,9,123,9,122,3,109,9,69,5,45,7, 37,2,29,6,28,9, 21,6 ppm.
Príklad 2
5- Fluór-3 -(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 5-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-27/-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106 - 108 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3169,1702 (C=O), 1356,1175 (SO2) cm'1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0,7,3 Hz), 9,22 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz),
130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, 7 = 24,8 Hz), 110,4 (d, 7= 8,1 Hz), 69,4,
46,2, 37,3,29,5,28,9,21,5 ppm.
Príklad 3
6- Fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 6-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106 - 108 °C (hexán-etylacetát).
IR(KBr): 3161,1705 (C=O), 1335,1313,1167 (SO2) cm'1.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,4,8,1 Hz), 9,15 (1H, br s) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz),
108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Príklad 4
5-Metyl-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-5-metyl-l,3dihydro-27/-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 89 - 90 °C (hexán-etylacetát).
IR(KBr): 3175,1710(C=O), 1351,1176 (SOzjcm'1.
’H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,13 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J= 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,4,139,1,131,7,129,2,128,2,124,7,109,5,69,6,45,8, 37,2,29,6,28,9,21,5,21,0 ppm.
Kopulačné reakcie mesylesterov s bázami (metóda „B)
Tavenina sekundárneho amínu (12 mmol) bola za pomalého miešania ohriata na teplotu 120 °C a k nej potom bola za tejto teploty pridaná mesylová zlúčenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Reakcia sa nechala bežať počas 1 hodiny, tavenina sa nechala vychladnúť. Potom bol do zmesi pridaný etylacetát a voda a fázy boli separované. Organická fáza bola odparená a zvyšný olej bol chromatografovaný na krátkom stĺpci s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Ako hlavný produkt bola získaná požadovaná zlúčenina.
Spôsob spracovania 1: Pokiaľ bol produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou získaný po pridaní dietyléteru v kryštalickej forme, bol odfiltrovaný a rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu. Požadované zlúčeniny boli získané vo forme bielych kiyštálov.
Spôsob spracovania 2: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru, bol produkt rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania pridané vypočítané množstvo (1 molárny ekvivalent) chlorovodíka rozpusteného v éteri zriedenom 50 ml dietyléteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou za laboratórnej teploty počas 3 hodín.
Spôsob spracovania 3: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru a neposkytoval dobre sfiltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 100 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 30 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ bola po ochladení oddelená, odfiltrovaná za laboratórnej teploty, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.
Príklad 5
3-[4-(4-Pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(pyridín-2-yl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 131 -132 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3189,1706 (OO), 1665 cm'1.
’H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,59-1,38 (4H, m), 2,05-1,95 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (4H, t, J - 5,1 Hz), 3,47 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,61 (IH, t, J =
6,1 Hz), 6,62 (IH, d,J = 8,7 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,01 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,20 (IH, t, J= 7,8 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,45 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,18 (IH, ddd, J = 0,8,2,0,4,9 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,6, 159,5, 147,8, 141,7, 137,3, 129,7, 127,8 ,124,0, 122,1,113,2,109,7,107,0, 58,3,52,9,46,0,45,1,30,2,26,7,23,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C21H26N4O (350,47):
Vypočítané: C 71,97, H 7,48, N 15,99 %.
Namerané: C 70,86, H 7,48, N 15,76 %.
Príklad 6
3-{4-[4-(7-Chlór-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-277indol-2-ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(7-chlór-2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxín-5-yl)piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 236 - 238 °C.
IR (KBr): 3273, 3013,1710 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 1,38-1,22 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (8H, br s), 3,44 (IH, t, J = 6,1 Hz), 4,25 (4H, s), 6,64 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,17 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,7 =2H, br s), 10,4 (IH, s) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 179,0,164,7,144,6,142,9,141,2, 135,1,129,7, 127,8,
124,4, 124,2, 121,4, 111,4, 110,7, 109,4, 64,2, 64,1, 55,7, 51,2, 47,3, 45,1, 29,6, 23,7, 22,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C26H30CIN3O7 (532,00): Vypočítané: C 58,70 H 5,68 Cl 6,66 N 7,90 %.
Namerané: C 58,67 H 5,77 Cl 6,67 N 7,85 %.
Príklad 7
5-Fluór-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B/l z 5-fluór-3-(4-mesyl-oxybutyl)-l,3dihydro-2ŕ/-indol-2-ónu a l-(pyridín-2-yl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 132 - 134 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3180,1705 (C=O) cm’1 ‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,47-1,35 (2H, m), 1,59-1,52 (2H, m), 2,03-1,95 (2H, m),
2,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,53 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,64-6,59 (2H, m), 6,81 (IH, dd, J = 4,3,8,5 Hz), 6,91 (IH, dt, J = 2,6,9,2 Hz), 6,97 (IH, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,47 (IH, dt, J = 2,0, 7,1 Hz), 8,18 (IH, ddd, J = 0,9,2,0 Hz), 9,00 (IH, s) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23,6,26,7, 30,2,45,1,46,4, 53,0,58,3,107,0,110,1 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 113,2, 114,1 (d, J = 23,3 Hz), 131,3 (d, J = 7,6 Hz), 137,4,
137,5,147,9, 159,0 (d, ,7=239,9 Hz), 159,5,180,2 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C21H25FN4O (368,46):
Vypočítané: C 68,46 H 6,84 N 15,21 %.
Namerané: C 68,34 H 7,04 N 14,86 %.
Príklad 8
6-Fluór-3 - [4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-1 -yl)-butyl]-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 1 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ón a l-(pyridín-2-yl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 136 - 137 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3294,1726 (C=O), 1689 cm'1 ’H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,43-1,38 (2H, m), 1,67 (2H, br s), 1,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,55 (2H, br s), 2,74 (4H, br s), 3,42 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,68 (4H, br s), 6,73-6,63 (4H, m),
7,13 (1H, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 7,48 (1H, dt, J - 2,0, 7,8 Hz), 8,20-8,17 (1H, m), 8,97 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 23,3, 25,6, 30,1, 44,3, 45,3, 52,5, 57,9, 98,4 (d, J = 27,1 Hz), 107,2, 108,5 (d, J = 22,1 Hz), 113,8, 124,7 (d, J = 3,1 Hz), 124,9 (d, J = 9,9 Hz), 137,6,
142,9 (d, J = 12,2 Hz),147,9,159,0, 162,6 (d, J = 244,5 Hz), 180,4 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C21H25FN4O (368,46):
Vypočítané: C 68,46 H 6,84 N 15,21 %.
Namerané: C 68,14 H 6,83 N 15,03 %.
Príklad 9
3-{4-[4-(3-Metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(3-metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 208 - 211 °C.
IR (KBr): 3160, 2579,2456,1707 (C=O) cm4.
’H-NMR (DMSO-dg, TMS, 400 MHz): 1,36-1,24 (2H, m), 1,95-1,72 (4H, m), 3,09-3,00 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,46 (1H, t, J= 6,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,73 (3H, s),
3,78 (2H, d, J= 13,0 Hz), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,4, 50,5, 50,6, 55,1, 55,2, 102,1, 105,2,108,3, 109,2,121,2, 124,0,127,6, 129,5, 129,8, 142,7,150,9,160,2, 178,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C25H31N3O6 (469,54): Vypočítané: C 63,95 H 6,65 N 8,95 %.
Namerané: C 63,80 H 6,81 N 8,81%.
Príklad 10
3-{4-[4-(7-Chlór-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazm-l-yl]-butyl}-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4chlorbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(7-chlór-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 146 -148 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 2946,1720 (C=O), 752 cm'1.
’H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,34-1,17 (2H, m), 1,43-1,34 (2H, m), 1,99-1,78 (2H, m), 2,42 (4H, br s), 2,93 (4H, br s), 3,48 (IH, t, J = 5,6 Hz), 4,23 (4H, s), 6,42 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,56 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (IH, dd, J= 4,5, 8,5 Hz), 6,99 (IH, dt, J= 2,7, 9,1 Hz), 7,16 (IH, dd, J= 1,8, 8,2 Hz), 10,34 (IH, s) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 23,1,26,3, 29,5,45,8 (d, J = 1,9 Hz), 49,9, 52,8, 52,9, 57,7, 63,9, 64,1, 109,8 (d, 7= 8,0 Hz), 110,54, 110,6, 112,0 (d, J= 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 22,9 Hz), 124,3, 131,8 (d, J= 8,4 Hz), 135,1, 139,1 (d, J= 1,9 Hz), 142,7, 144,4, 158,0 (d, J= 235 J Hz), 178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C24H27CIFN3O3 (459,95):
Vypočítané: C 62,67 H 5,92 Cl 7,71 N 9,14%,
Namerané: C 62,26 H 5,88 Cl 7,53 N 8,93 %.
Príklad 11
- {4-[4-(5 -Chlór-2-metoxyfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a l-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 91-94 °C.
IR (KBr): 2583,1708 (C=O) cm1 ’H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): ,1,34-1,23 (2H, m), 1,92-1,70 (4H, m), 3,15-3,00 (6H, m), 3,59-3,40 (5H, m), 3,78 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dt, J = 1,0, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,17 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J= 12 Hz), 10,4 (1H, s), 11,06 (1H, brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS,101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 46,6, 50,9, 55,2, 55,9, 109,4,
113,4, 118,3,121,4,122,7,124,2, 124,7,127,8,129,7,140,8,142,9,150,8,178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H29CI2N3O2 (450,41): Vypočítané: C 61,33 H 6,49 Cl 15,74 N 9,33%,
Namerané: C 59,48 H 6,71 Cl 15,47 N 8,96 %.
Príklad 12
5-Fluór-3-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(3-metoxy-fenyl)-piperazín.u ako východiskových látok.
Teplota topenia: 211 - 214 °C.
IR (KBr): 3226,1708 (C=O) cm'1· *H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,28-1,15 (2H, m), 1,68-1,64 (2H, m), 1,94-1,76 (2H, m), 2,9 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (4H, s), 3,37 (4H, s), 3,49 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,72 (3H, s), 6,43 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,51 (IH, s), 6,82 (1H, dd, J= 4,4, 8,3 Hz), 7,207,12 (2H, m), 9,2-7,6 (2H, br s), 10,43 (IH, s) ppm.
)3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,6, 23,6, 29,3, 45,6, 45,9, 50,9, 55,1, 55,5, 59,9,
102,2, 105,3, 108,5, 109,9 (d, J= 8,0 Hz), 112,1 (d, 7=24,4 Hz), 114,0 (d,J = 23,3 Hz), 130,0,
131,6 (d, > 8,4 Hz), 139,2 (d, J= 1,5 Hz), 151,3, 158,1 (d, > 235,7 Hz), 160,5, 164,5, 178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C25H30FN3O6 (487,53): Vypočítané: C 61,59 H 6,20 N 8,62 %.
Namerané: C 59,70 H 6,33 N 8,35 %.
r ŕ fflo-ot

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Alkylové deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca I,
    R6
    0) kde R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
    R3 je vodík;
    Q reprezentuje dusík, R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl, lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylu alebo alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka a R6 znamená vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu; alebo
    Q je CH skupina a R4 a R3 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu, a
    R6 znamená halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
    Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentujú alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo halogén; m je 1,2,3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade, keď
    Q reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R4, R5 sú atómy vodíka, potom R6 je iné než metoxyskupina, alebo
    Q je atóm dusíka, m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R3, R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, alebo
    Q je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R3 a R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  2. 2. 3-Alkylové deriváty indol-2-ónu, kde
    Q je dusík;
    R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
    R3 reprezentuje vodík;
    R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl, lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylu alebo alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, a
    R6 znamená vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu; m je 1, 2, 3 alebo 4;
    s podmienkou, že v prípade, keď m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R4, R5 sú atómy vodíka, potom R6 je iné než metoxyskupina, alebo m je 2, R1 je atóm fluóru, R2, R3, R5, R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  3. 3. 3-Alkylové deriváty indol-2-ónu, kde
    R1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
    R3 je vodík;
    Q reprezentuje CH skupinu a
    R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu,
    R6 znamená halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
    Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentujú alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo halogén; m je 1,2, 3 alebo 4;
    s podmienkou, že v prípade, keď m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 sú atómy vodíka, potom R4 je iné než metoxyskupina, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  4. 4. 3-[4-(4-Pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  5. 5. 3- {4-[4-(7-Chlór-2,3-dihydrobenzo[ l,4]-dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3-dihydro-277'indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  6. 6. 5-Fluór-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-277-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  7. 7. 6-Fluór-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2ŕf-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  8. 8. 3-{4-[4-(3-Metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2ŕí-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  9. 9. 3-{4-[4-(7-Chlór-2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-5-fluór-l,3dihydro-2ŕŕ-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  10. 10. 3- {4-[4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  11. 11. 5-Fluór-3-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydrO'277-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  12. 12. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými prostriedkami.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že je vhodná na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému a psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizované úzkostné poruchy, panickú poruchu, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, stresové poruchy, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívnu poruchu, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, neurodegeneráciu nasledovanú poklesom mentálnych schopností, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, navyše ochorenia gastrointestinálneho a kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenziu.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1-R6, Q a m majú hore uvedený význam,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, (Π) kde L je hydroxyskupina, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, výhodne metylsulfonylchloridom, v prítomnosti organickej bázy, a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde L je aryl- alebo alkylsulfonyloxyskupina, s derivátom pyridínu všeobecného vzorca III v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V, (V) kde R1, R2, R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, (VI) kde R4, R5, R6 majú hore definovaný význam, m je 1, 2, 3 alebo 4, L je odstupujúca skupina, výhodne chlór alebo bróm, v prítomnosti silnej bázy.
  15. 15. Použitie 3-alkylových derivátov indol-2-ónu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 ako liečiva.
  16. 16. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície na liečenie alebo profylaxiu ochorení centrálneho nervového systému a psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizované úzkostné poruchy, panickú poruchu, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, stresovú poruchu, posttraumatickú stresovú poruchu, posttraumatickú poruchu pamäti, kognitívne poruchy, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, pokles mentálnych schopností spôsobený cerebrálnou cytolýzou, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, navyše ochorenia gastrointestinálneho a kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenziu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešame aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s farmaceutickým nosičom a prípadne ďalšou pomocnou látkou a uvedenie zmesi do galenickej formy.
  17. 17. Spôsob liečenia alebo profylaxie ochorení centrálneho nervového systému a psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizovanú úzkostnú poruchu, panickú poruchu, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, stresovú poruchu, posttraumatickú stresovú poruchu, posttraumatickú poruchu pamäti, kognitívnu poruchu, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, neurodegeneráciu nasledovanú poklesom mentálnych schopností, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, navyše ochorenia gastrointestinálneho a kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenziu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
SK5110-2006A 2004-05-11 2005-05-11 Piperazínové deriváty alkyloxindolov SK51102006A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0400953A HUP0400953A3 (en) 2004-05-11 2004-05-11 Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
PCT/HU2005/000050 WO2005108364A1 (en) 2004-05-11 2005-05-11 Piperazine derivatives of alkyl oxindoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK51102006A3 true SK51102006A3 (sk) 2007-05-03

Family

ID=89982207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5110-2006A SK51102006A3 (sk) 2004-05-11 2005-05-11 Piperazínové deriváty alkyloxindolov

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7910591B2 (sk)
EP (1) EP1751105B1 (sk)
JP (1) JP2007537227A (sk)
CN (1) CN101010296B (sk)
AT (1) ATE412633T1 (sk)
AU (1) AU2005240843B2 (sk)
BG (1) BG109769A (sk)
CA (1) CA2566096A1 (sk)
CZ (1) CZ2006779A3 (sk)
DE (1) DE602005010693D1 (sk)
DK (1) DK1751105T3 (sk)
EA (1) EA010789B1 (sk)
ES (1) ES2319795T3 (sk)
HR (1) HRP20060420A2 (sk)
HU (1) HUP0400953A3 (sk)
IL (1) IL179028A (sk)
MX (1) MXPA06013068A (sk)
NO (1) NO20065609L (sk)
NZ (1) NZ551545A (sk)
PL (2) PL1751105T3 (sk)
PT (1) PT1751105E (sk)
RS (1) RS20060621A (sk)
SI (1) SI1751105T1 (sk)
SK (1) SK51102006A3 (sk)
UA (1) UA84927C2 (sk)
WO (1) WO2005108364A1 (sk)
ZA (1) ZA200610345B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400953A3 (en) * 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
CN104163813B (zh) * 2013-05-16 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
WO1998008816A1 (fr) 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
HUP0400953A3 (en) * 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
PL1751105T3 (pl) 2009-07-31
PT1751105E (pt) 2009-02-10
ES2319795T3 (es) 2009-05-12
PL381615A1 (pl) 2007-06-11
NO20065609L (no) 2007-02-05
HRP20060420A2 (en) 2007-04-30
EP1751105A1 (en) 2007-02-14
RS20060621A (en) 2008-09-29
EA200602084A1 (ru) 2007-04-27
MXPA06013068A (es) 2007-05-04
NZ551545A (en) 2010-07-30
BG109769A (bg) 2008-03-31
HUP0400953A3 (en) 2008-02-28
DK1751105T3 (da) 2009-03-09
CN101010296B (zh) 2011-08-17
WO2005108364A1 (en) 2005-11-17
CZ2006779A3 (cs) 2007-03-07
UA84927C2 (en) 2008-12-10
SI1751105T1 (sl) 2009-06-30
HU0400953D0 (en) 2004-07-28
AU2005240843A1 (en) 2005-11-17
ATE412633T1 (de) 2008-11-15
ZA200610345B (en) 2008-05-28
IL179028A0 (en) 2007-03-08
CA2566096A1 (en) 2005-11-17
EA010789B1 (ru) 2008-10-30
IL179028A (en) 2011-08-31
AU2005240843B2 (en) 2012-02-02
EP1751105B1 (en) 2008-10-29
JP2007537227A (ja) 2007-12-20
HUP0400953A2 (en) 2007-09-28
US20080161323A1 (en) 2008-07-03
CN101010296A (zh) 2007-08-01
DE602005010693D1 (de) 2008-12-11
US7910591B2 (en) 2011-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
SK51102006A3 (sk) Piperazínové deriváty alkyloxindolov
KR20070011594A (ko) 디알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체
EP1751106B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
KR20070021252A (ko) 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application