MXPA06013068A - Derivados de piperazina de alquiloxindoles. - Google Patents
Derivados de piperazina de alquiloxindoles.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con nuevos derivados de indol-2-ona de formula (I), los cuales tienen un perfil de actividad favorable para la profilaxis y tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central o en el cardiovascular.
Description
-
DERIVADOS DE PIPERAZINA DE ALQUI OXINDOLES
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados nuevos de indol-2 -onas sustituidos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, además con un procedimiento para la preparación de dichos compuestos . La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen derivados nuevos de indol -2-ona y el uso de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades . Más particularmente, la presente invención se relaciona con derivados nuevos de indol-2-ona de la fórmula general (I) ,
en donde R1 Y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o trifluorometilo;
-
R3 es hidrógeno; Q representa nitrógeno, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada y Rs indica hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman etilendioxi; o Q es un grupo CH y R4 y R5 juntos forman etilendioxi, y R6 indica halógeno o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o Q es un grupo CH y R4, R? y R6 representan independientemente alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono o halógeno; m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando Q representa nitrógeno, m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno, entonces R6 es diferente de un grupo metoxi, o cuando Q es un átomos de nitrógeno, m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente del grupo metoxi o cuando Q es un grupo CH, m es 4, R1, R2, R3, R5 y RG son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi, y sales de adición de ácido farmacéuticamente
- aceptables de los mismos.
ANTECEDENTES TÉCNICOS DE LA INVENCIÓN La patente de E.U.A. No. 4,452,808 describe derivados de 4-aminoalquilindol-2-ona que tienen actividad selectiva por receptor D2. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por dicha patente, específicamente la 4- [2- (di-N-propilamino) etil] -2 (3H) -indolona se utiliza para el tratamiento clínico de enfermedad de Parkinson. La patente europea No. 281,309 proporciona derivados de indol-2-ona que presentan un sustituyente arilpiperazinilalquilo en la posición 5, el cual se puede aplicar para el tratamiento de condiciones psicóticas. Uno de los compuestos descritos en dicha patente, específicamente la 5- [2- [4- (1, 2-bencisotiazol-3-il) -1-piperazinil] -etil] -6-cloro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona ejerce su actividad por interacción con los receptores D2, 5-HTaA y 5-HT y se utiliza en el tratamiento clínico como un agente antipsicótico . La patente europea No. 376,607 describe derivados de indol-2-ona sustituidos en la posición 3 por un grupo alquilpiperazinarilo el cual ejerce su actividad sobre el receptor 5-HT1A y son útiles para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central . En la solicitud de patente internacional WO 98/008816, se describen derivados de indol-2-ona que contienen un grupo alquil-piperazinilo sustituido, alquil-piperidinilo sustituido o alquil-ciciohexilo, en la posición 3. Estos compuestos poseen actividad psicotrópica. La especificación de patente no hace mención alguna respecto al perfil de actividad de dichos compuestos, y como campo de aplicación únicamente se menciona el tratamiento de depresión y ansiedad. La aceleración del desarrollo técnico-social en el siglo veinte constituye un impulso permanente de adaptación para los seres humanos, los cuales en casos adversos puede llevar a la presentación de trastornos en la adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un factor de riesgo importante en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psicosomático tales como el síndrome ansiolítico, trastorno por estrés, depresión, esquizofrenia, trastornos de los órganos sensitivos, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares y trastornos de los órganos secretores . Para el tratamiento de los patrones clínicos anteriores la mayor parte de las sustancias farmacéuticas ampliamente distribuidas ejercen su actividad sobre el sistema de benzodiazepina (por ejemplo diazepam) o sobre
- los receptores 5-HTXA centrales (por ejemplo buspirona, ziprasidona) . En el caso de enfermedades psicosomáticas, el tratamiento ansiolítico con frecuencia se complementa por la administración de sustancias farmacéuticas que poseen actividad antihipertensiva (que actúan sobre los receptores o¡? o a2) o antiulcerante (antagonista del receptor Hx) . No obstante, los ansiolíticos del tipo de benzodiazepina están acompañados por varios efectos secundarios desagradables. Presentan una fuerte actividad sedante, provocan disminución de la capacidad de concentración y memoria y poseen un efecto relajante muscular. Tales efectos secundarios influyen en la calidad de vida de los pacientes de una manera adversa y por lo tanto limitan el alcance de aplicación de dichas sustancias farmacéuticas. Además de la tensión que se presenta durante la adaptación al ambiente, otro gran problema de la sociedad moderna es el envejecimiento rápido de la población. Debido a los resultados de la ciencia médica moderna, ha aumentado la esperanza de vida y las enfermedades que se presentan debido al envejecimiento o al desarrollo en años en la etapa de vejez, particularmente el número de enfermedades mentales, ha crecido tanto en intervalos como en su gravedad. La solución del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las demencias vasculares y la demencia senil se
- - han vuelto un problema social . Como un resultado de los procedimientos enumerados existe una fuerte necesidad de sustancias farmacéuticas nuevas y eficaces que aseguran un tratamiento más eficaz de estas enfermedades en comparación con las disponibles en el tiempo que viene.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es desarrollar ingredientes farmacéuticos que tengan un perfil de actividad más favorable que los aplicados para el futuro, los cuales carecen de los inconvenientes especificados antes y de los efectos secundarios no deseados y los cuales, al mismo tiempo, se puedan utilizar para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y cardiovascular. La invención se basa en el reconocimiento sorprendente de que los derivados de indol-2-ona sustituidos de la fórmula general (I) - en contraste con los compuestos de la técnica anterior de estructura similar - muestran una unión considerable por receptores tanto 5-HT7 como o¡?. En consecuencia, se ha esperado que su aplicabilidad abarque el tratamiento tanto de trastornos del sistema nervioso central como cardiovasculares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan derivados de indol-2-ona 3-sustituidos novedosos de la fórmula general (I) , en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1-7 átomos de carbono o trifluorometilo, R3 es hidrógeno; Q representa nitrógeno, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, R6 indica hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman etilendioxi; o Q es un grupo CH y R4 y R5 juntos forman etilendioxi, y R6 indica halógeno o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o Q es un grupo CH y R4, R5 y R6 representan independientemente alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono o halógeno; m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando Q representa nitrógeno, m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno,
entonces R6 es diferente de un grupo metoxi, o cuando Q es un átomo de nitrógeno, m es 2 , R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi o cuando Q es un grupo CH, m es 4, R1, R2, R3, R5 y
R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi , y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" que se utiliza en esta especificación, se pretende que signifique grupos hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 7, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo los grupos metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo, etc.). El término "halógeno" abarca los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es cloro o bromo. El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo metiisulfoniloxi (mesiloxi) o p-toluensulfoniloxi; o un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o cloro. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se relaciona con sales no tóxicas de los compuestos de la fórmula general (I) que se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados para formación de sal son, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, sulfúrico o nítrico. Como los ácidos orgánicos se pueden utilizar los ácidos: fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, naftálico o metansulfónico. Además, también se consideran los carbonatos e hidrocarbonatos (carbonatos ácidos) como sales farmacéuticamente aceptables . A un grupo preferible de compuestos de la fórmula general (I) pertenecen los compuestos en donde Q es nitrógeno; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 7 átomos de carbono, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman etilendioxi; m es 1, 2, 3 ó 4,
con la condición de que cuando m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno, entonces R6 es diferente de un grupo metoxi, o cuando m es 2 , R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. A otro grupo preferible de los compuestos de la fórmula general (I) pertenecen los compuestos en donde R1 Y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; Q es un grupo CH y R4 y R5 juntos forman etilendioxi, y R6 indica halógeno o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o Q es un grupo CH y R4, R5 y R6 representan independientemente halógeno o alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, m es 1, 2, 3 0 4; con la condición de que cuando m es 4, R1, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los representantes particularmente preferibles de los compuestos de la fórmula general (I) son los siguientes derivados : 3- {4- [4- (7-cloro-2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -butil} -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (5-cloro-2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 5-fluoro-3-{4- [4- (3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) ,
en donde L es hidroxi, con un cloruro de ariisulfonilo o un cloruro de alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente cloruro de metilsulfonilo, en presencia de una base orgánica, y hacer reaccionar el compuesto que se obtiene de esta manera de la fórmula general (II) , en donde L es aril- o alquilsulfoniloxi, con un derivado piperazina de la fórmula general (III)
en presencia de un agente de unión ácido, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) ,
en donde R1, R2, R3 son como se indica en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general (VI) ,
en donde R4, R5 y R6 son como se define en lo anterior, m es 1, 2, 3 ó 4, L es un grupo saliente, preferiblemente cloro o bromo, en presencia de una base fuerte. Los compuestos de la fórmula general (I) , en donde R1-R6, m y Q son como se indica en lo anterior, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) , en donde R1-R3 y m son como se indica en lo anterior, L es un grupo saliente, preferiblemente alquilsulfoniloxi, de manera más preferible metiisulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general
(III) , en donde R-R6 y Q son como se indica en lo anterior, de acuerdo con los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4a Edición, vol. E16d (ed. : D. Klamann) ; R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A. Walsh, Y-H. Chen, J.B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni, J. Med. Chem . 1990, 33 ; 1823-1827] .
Durante la preparación de los compuestos de la fórmula general (II) se puede llevar a cabo la formación de los sustituyentes en sucesión opcional de acuerdo con métodos conocidos de la literatura. Resulta recomendable preparar los compuestos de la fórmula general (II) al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) ,
L-(CH2)m-L- (IV)
en donde L y n son como se indica en lo anterior y L1 es un grupo saliente o un grupo que se puede convertir en un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula general (V) , en donde R1-R4 son como se indica en lo anterior, el cual se ha preparado de acuerdo con los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4a Edición, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ia Edición, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; G. M. Karp Org. Prep . Proc . Int . 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597] . Los compuestos de la fórmula general (I) , en donde R1-R6 y m son como se indica en lo anterior, también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula general (V) , en donde Rx-R3 son como se establece en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general (VI) , en donde R4-R6, m y Q son como se indica en lo anterior y L es un grupo saliente, por métodos conocidos de la literatura [R. J. Sundberg: The chemistry of Índoles, Academic Press, New York, 1970, vol. VII.; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ia Edición, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; G. M. Karp Org. Prep . Proc. Int . 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth . Commun . 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907] . Los compuestos de la fórmula general (I) , en donde Rx-R6, m y Q son como se indica en lo • anterior, también se pueden preparar al llevar a cabo la formación de los sustituyentes R1-R6 en sucesión diferente en la última etapa de reacción. En este caso, se utiliza un compuesto de la fórmula general (I) como la sustancia de inicio en donde todos los sustituyentes son como se indica en lo anterior excepto uno que se va a formar, el cual puede ser cualquiera que se selecciona de R1, R2, R3, R4, R5 y R6. La introducción y conversión de los sustituyentes se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos de la literatura
[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4a Edición, IV/la-d; V/2b kótet] .
Durante la introducción de los sustituyentes, puede ser necesaria la aplicación o eliminación de grupos protectores. Tales métodos se especifican en T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de las fórmulas generales (III) , (IV) , (V) y (VI) se conocen de la literatura o se pueden elaborar por métodos análogos. Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener libres de sus sales o se pueden convertir en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de acuerdo con métodos conocidos de la literatura. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más portadores convencionales o agentes auxiliares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención generalmente contienen 0.1-95% en peso, de manera preferible 1-50% en peso, particularmente 5-30% en peso del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para administración oral (por ejemplo polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos,
cápsulas, microcápsulas, pildoras, soluciones, suspensiones o emulsiones) , parenteral (por ejemplo soluciones de inyección para uso intravenoso, intramuscular, subcutáneo o intraperitoneal) , rectal (por ejemplo supositorios) , transdérmico (por ejemplo emplastos) o local (por ejemplo ungüentos o emplastos) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, suaves o líquidas de acuerdo con la invención se pueden producir por métodos aplicados convencionalmente en la industria farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral que contienen los compuestos de la fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden comprender materiales de relleno o portadores (tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, celulosa microcristalina) , agentes aglutinantes (tales como gelatina, sorbite, polivinilpirrolidona) , desintegrantes
(tal como croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona) , agentes auxiliares en la elaboración de comprimidos (tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido silícico, dióxido de silicio) y agentes tensioactivos (por ejemplo lauriisulfato de sodio) . Las composiciones líquidas adecuadas para administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o
emulsiones. Dichas composiciones pueden contener agentes que mejoren la suspensión (por ejemplo gelatina, carboximetilcelulosa) , emulsificantes (por ejemplo monooleato de sorbitano) , solventes (por ejemplo agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol), agentes amortiguadores (por ejemplo amortiguadores de acetato, fosfato, citrato) y conservadores (por ejemplo 4-hidroxibenzoato de metilo) . Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral generalmente son soluciones isotónicas estériles que opcionalmente contienen, además del solvente, agentes amortiguadores y conservadores . Las composiciones farmacéuticas suaves que contienen como ingrediente activo un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, tales como supositorios, contienen el ingrediente activo dispersado uniformemente en el material de base del supositorio (por ejemplo en el polietilenglicol o la manteca de cacao) . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de derivados de indol-2-ona 3 -sustituidos de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas
adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastornos nerviosos centrales o enfermedades psicosomáticas, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias en relación con situaciones específicas, trastornos de estrés postraumático, alteraciones de memoria postraumática, trastornos cognitivos, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia; enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores o agentes auxiliares sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables y la mezcla se constituye en una forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares junto con los métodos los cuales pueden ser utilizados en la industria farmacéutica se describen en la literatura (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co. , Easton, USA, 1990). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención generalmente contienen una unidad de dosificación. La dosificación diaria para adultos humanos generalmente es de 0.1-1000 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la fórmula general (I) o sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas. Dicha dosis diaria se puede administrar en una o más porciones. La dosis diaria real depende de varios factores y será determinada por el médico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos que incluyen síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizados, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias en relación con situaciones específicas, trastornos de estrés, trastornos de estrés postraumático, trastornos de memoria postraumática, trastornos cognitivos, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, neurodegeneración seguido por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, demencias, además enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. La invención se basa en el reconocimiento sorprendente de que los derivados de 3 -alquilindol-2 -ona de la fórmula general (I) - en contraste con los compuestos de la técnica anterior de estructura similar - muestran una
unión considerable con los receptores tanto 5-HT7 como ax. Para la determinación de la afinidad al receptor 5-HT7, se utilizan receptores clonados humanos de afinidad. Las afinidades del receptor ax se determinan a partir de una preparación aislada de corteza frontal de ratas Wistar macho con un peso de 120-200 g. Se determina el contenido de proteína de las preparaciones de membrana por el método de Lowry (1951) . En el curso de los sitios de unión a los receptores 5-HT7 y ax, los ligandos son 3H-dietilamida del ácido lizérgico (LSD) (1.0 nM) y 3H-prazosina (0.3 nM) . Se utilizan clozapina (25 µM) y prazosina (1 µM) para la medición de las uniones no específicas. Los estudios de unión del receptor «x se llevan a cabo de acuerdo con los métodos de Reader y Greengrass (Reader, T.A., Briere, R. ,
Grondin, L. : J. Neural Transm. 68, p. 79 (1987);
Greengrass, P., Brenner, R. : Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323
(1979) ) . La CI50 es la concentración en donde la diferencia entre la unión total y la unión no específica es 50%. Los compuestos con un valor CI50 menor de 100 nmol se consideran eficaces en esta prueba. Los resultados de los experimentos se presentan en las Tablas 2 y 3.
Tabla 1 Unión de receptor 5-HT7
Tabla 2 Unión de receptor o¡?
Como se puede ver de los datos que se muestran en las Tablas 1 y 2, los compuestos de acuerdo con la invención se unen de manera considerable a los receptores 5-HT7 y aa. En base en los experimentos anteriores, se puede establecer que los compuestos de acuerdo con la invención poseen un perfil terapéutico útil que los vuelve adecuados
para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mentales y cardiovasculares, especialmente a las especificadas en lo anterior. Los detalles adicionales de la presente invención se proporcionan en los siguientes ejemplos sin que estos limiten el alcance de la protección a dichos ejemplos.
Preparación de mesilésteres (procedimiento "A") Se preparan los 3- (4-hidroxibutil) -oxindoles apropiados de acuerdo con un método conocido de la literatura [B . Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996] . Se disuelven 55 moles de 3- (4-hidroxibutil) -oxindol en 150ml de THF, se agregan 15.2 ml (110 mmoles) de trietilamina y la solución se enfría en un baño de acetona-hielo seco a -78°C. Mientras se agita a la misma temperatura, se agregan a gotas 8.5 ml (110 mmoles) de cloruro de mesilo y se permite que la solución se caliente hasta la temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se separa por filtración el clorhidrato de trietilamina, se evapora el filtrado, se capta el residuo en acetato de etilo y se extrae varias veces con 10% en volumen de una solución de cloruro de hidrógeno hasta que el pH de la fase acuosa se vuelve
ácido. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora, el aceite residual se cristaliza al frotarlo con diisopropiléter, se agita en 100 ml de diisopropiléter, se filtra, se lava con hexano y se seca. El producto se purifica por recristalización a partir del solvente indicado después del punto de fusión de la sustancia dada.
Ejemplo 1 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento A a partir de 3- (4-hidroxibutil) -1, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona. p. f. : 84-85°C (heptano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3180, 1705 (C=0) cm"1. RMN-XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.33 (1H, s) , 7.22
(1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.21 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 7.03 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 4.19 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.49 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 2.97 (3H, s) , 2.05-1.98 (2H, m) , 1.82-1.72 (2H, m) 1.58-1.40 (2H, m) ppm. RMN-13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.5, 141.6,
129.1, 127.9, 123.9, 122.3, 109.9, 69.5, 45.7, 37.2, 29.6, 28.9, 21.6 ppm.
Ejemplo 2 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-
indol-2 -ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento A a partir de 5-fluoro-3- (4-hidroxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. p.f.: 106-108 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3169, 1702 (C=0) , 1356, 1175 (S02) cm"1. RMN-XH (CDC13, TMS, 500 MHz): 1.43-1.55 (2H, m) ,
1.73-1.83 (2H, m) , 1.97-2.05 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.50
(1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.21 (2H, dc, J = 1.4,6.3 Hz) , 6.86 (1H, dd, J = 4.3, 8.4 Hz) , 6.93 (1H, dt , J = 2.3, 9.0 Hz) ,
6.97 (1H, dd, J = 2.0, 7.3 Hz) , 9.22 (1H, s) ppm. RMN-13C (CDC13, TMS, 125.6 MHz) : 180.2, 158.9 (d, J = 240.6 Hz) , 137.5 (d, J = 1.7 Hz) , 130.8 (d, J = 8.5 Hz) , 114.3 (d, J = 27.5 Hz) , 111.9 (d, J = 24.8 Hz) , 110.4 (d, J = 8.1 Hz) , 69.4, 46.2, 37.3, 29.5, 28.9, 21.5 ppm.
Ejemplo 3 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento A a partir de 6-fluoro-3- (4 -hidroxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. p.f.: 106-108 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3161, 1705 (C=0) , 1335, 1313, 1167 (S02) cm"1.
RMN-XH (CDC13, TMS, 500 MHz) : 1.46-1.51 (2H, m) , 1.78 (2H, kv, J = 6.7 Hz) , 2.00 (2H, c, J = 8.1 Hz) , 2.99 (3H, s) , 3.46 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.21 (2H, dt, J = 1.5, 6.5 Hz) , 6.68 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz) , 6.72 (1H, dt, J = 2.3, 8.9 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz) , 9.15 (1H, s amplio) ppm. RMN-13C (CDC13, TMS, 125.6 MHz) : 21.6, 28.9, 29.7, 37.3, 45.3,69.5,98.6 (d, J = 27.4 Hz) , 108.7 (d, J= 22.5 Hz) , 124.5 (d, J = 3.0 Hz) , 124.9 (d, J = 9.5 Hz) , 142.8 (d, J = 11.8 Hz) , 162.6 (d, J = 244.6 Hz) , 180.7 ppm.
Ejemplo 4 5-metil-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2 -ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento A a partir de 3- (4 -hidroxibutil) -5-metil-1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona . p.f.: 89-90 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3175, 1710 (C=0) , 1351, 1176 (S02) cm"1. RMN-XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.13 (1H, s) , 7.03
(1H, s) , 7.01 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 4.20 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.45 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 2.98 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 1.99 (2H, c, J = 7.4 Hz) , 1.79-1.75 (2H, m) , 1.51-1.42 (2H, m) ppm. RMN-13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.4, 139.1,
131.7, 129.2, 128.2, 124.7, 109.5, 69.6, 45.8, 37.2, 29.6, 28.9, 21.5, 21.0 ppm.
Reacción de acoplamiento de mesilésteres con bases (procedimiento "B" ) El fundido de la amina secundaria (12 mmoles) se calienta a 120°C mediante agitación suave y se agregan el compuesto mesilo (12 mmoles) y carbonato de sodio (1.36 g; 12 mmoles) a la misma temperatura. Se permite que la mezcla reaccione durante 1 hora, se permite que el fundido se enfríe, se agregan al mismo acetato de etilo y agua y se separan las fases. Se evapora la fase orgánica, el aceite residual se somete a cromatografía sobre una columna corta utilizando como eluyente acetato de etilo. Como productos principales se obtienen los compuestos deseados .
Método de Procesamiento 1 : Sí el producto purificado por cromatografía en columna se vuelve cristalino cuando se frota con dietiléter, se separa por filtración y recristaliza a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Los compuestos deseados se obtienen en forma de cristales blancos. Método de procesamiento 2 : Sí el producto básico no se vuelve cristalino por la adición de dietiléter, se disuelve en 200 ml de éter, se separa por filtración una
cantidad ligera del precipitado flotante y a la solución pura la cantidad calculada (1 equivalente molar) de cloruro de hidrógeno disuelto en éter diluido con 50 ml de dietiléter se gotea, bajo agitación vigorosa. Se separa por filtración la sal blanca separada, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola al vacío, a temperatura ambiente durante 3 horas . Método de procesamiento 3 : Sí el producto básico no se vuelve cristalino por la adición de dietiléter y no proporciona una sal que se pueda filtrar bien con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente y se gotea en los siguientes 10 minutos, con agitación, una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 30 ml de acetato de etilo caliente. La sal de oxalato blanco se separa al enfriar. Se separa por filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano, y se seca.
Ejemplo 5 3- [4- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H- indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 1 a partir de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (piridin-2-il) -piperazina.
p.f. : 131-132 °C (hexano-acetato de etilo) . IR (KBr) : 3189, 1706 (0=0) , 1665 cm"1. RMN-1!! (CDC13, TMS, 400 MHz) : 1.59-1.38 (4H, m) ,
2.05-1.95 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.51 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.47 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 3.52 (4H, t, J = 5.1
Hz) , 6.61 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz) ,
6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.01 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) ,
7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 7.45
(1H, dt, J = 2.0, 7.9 Hz) , 8.18 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 4.9 Hz) ppm. RMN-13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 180.6, 159.5, 147.8, 141.7, 137.3, 129.7, 127.8, 124.0, 122.1, 113.2, 109.7, 107.0, 58.3, 52.9, 46.0, 45.1, 30.2, 26.7, 23.7 ppm. Análisis para la fórmula C2?H26N40 (350.47) : Calculado: C 71.97, H 7.48, N 15.99 %. Encontrado: C 70.86, H 7.48, N 15.76 %.
Ejemplo 6 monooxalato de 3- {4- [4- (7-cloro-2 , 3- dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -butil} -1, 3- dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método 3 a partir de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (7-cloro-2 , 3-dihidrobenzo- [1, ] dioxin-5-il) -piperazina.
p.f. : 236-238 °C. IR (KBr) : 3273, 3013, 1710 (C=0) cm"1. RMN-1!! (DMSO-dg, TMS, 400 MHz) : 1.38-1.22 (2H, m) ,
1.70-1.60 (2H, m) , 1.95-1.75 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.18 (8H, s amplio) , 3.44 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 4.25
(4H, s) , 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.50 (1H, d, J = 2.4
Hz) , 6.84 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.95 (1H, t, J= 7.5 Hz) ,
7.17 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 8.7 =2H, s amplio) , 10.4 (1H, s) ppm. RMN-13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 179.0, 164.7,
144.6, 142.9, 141.2, 135.1, 129.7, 127.8, 124.4, 124.2,
121.4, 111.4, 110.7, 109.4, 64.2, 64.1, 55.7, 51.2, 47.3;
45.1, 29.6, 23.7, 22.8 ppm. Análisis para la fórmula C26H30CIN3?7 (532.00) : Calculado: C 58.70 H 5.68 Cl 6.66 N 7.90%. Encontrado: C 58.67 H 5.77 Cl 6.67 N 7.85%.
Ejemplo 7 5-fluoro-3- [ 4- (4-pyridin-2-ilpiperazin-l-il) -butil] -1,3- dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B/l a partir de 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (piridin-2-il) -piperazina. p.f. : 132-134 °C (hexano-acetato de etilo) .
IR (KBr) : 3180, 1705 (C=0) cm"1. RMN-XH (CDC13/ TMS, 400 MHz) : 1.47-1.35 (2H, m) , 1.59-1.52 (2H, m) , 2.03-1.95 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.52 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.48 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 3.53 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.64-6.59 (2H, m) , 6.81 (1H, dd, J = 4.3, 8.5 Hz) , 6.91 (1H, dt , J = 2.6,9.2 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 2.0, 7.9 Hz) , 7.47 (1H, dt, J = 2.0, 7.1 Hz) , 8.18 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0 Hz) , 9.00 (1H, s) ppm. RMN-13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 23.6, 26.7, 30.2, 45.1, 46.4, 53.0,58.3, 107.0, 110.1 (d, J = 8.0 Hz) , 112.1
(d, J = 24.4 Hz) , 113.2, 114.1 (d, J = 23.3 Hz) , 131.3 (d,
J = 7.6 Hz) , 137.4, 137.5, 147.9, 159.0 (d, J = 239.9 Hz) ,
159.5, 180.2 ppm. Análisis para la fórmula C21H25FN40 (368.46) : Calculado: C 68.46 H 6.84 N 15.21 %. Encontrado: C 68.34 H 7.04 N 14.86%.
E j emplo 8 6-fluoro-3- [4- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) -butil] -1,3- dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 1 a partir de 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (piridin-2-il) -piperazina. p.f.: 136-137 °C (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr) : 3294, 1726 (C=0) , 1689 cm"1. RMN-XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 1.43-1.38 (2H, m) , 1.67 (2H, s amplio) , 1.97 (2H, c, J = 7.4 Hz) , 2.55 (2H, s amplio) , 2.74 (4H, s amplio) , 3.42 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 3.68 (4H, s amplio) , 6.73-6.63 (4H, m) , 7.13 (1H, dd, J = 5.3, 8.2 Hz) , 7.48 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz) , 8.20-8.17 (1H, m) , 8.97 (1H, s) ppm. RMN-13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 23.3, 25.6, 30.1,
44.3, 45.3, 52.5, 57.9, 98.4 (d, J = 27.1 Hz) , 107.2, 108.5 (d, J = 22.1 Hz) , 113.8, 124.7 (d, J = 3.1 Hz) , 124.9 (d, J
= 9.9 Hz) , 137.6, 142.9 (d, J = 12.2 Hz) ,147.9, 159.0,
162.6 (d, J = 244.5 Hz) , 180.4 ppm. Análisis para la fórmula C2?H25FN40 (368.46) : Calculado: C 68.46 H 6.84 N 15.21% Encontrado: C 68.14 H 6.83 N 15.03%
E j emplo 9 monooxalato de 3- {4- [4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il] - butil } -1,3-dihidro-2H-indol-2 -ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 3 a partir de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 -metoxifenil) -piperazina. p.f. : 208-211 °C. IR (KBr) : 3160, 2579,2456, 1707 (C=0) cm"1.
RMN-1!! (DMS0-d6, TMS, 400 MHz) : 1.36-1.24 (2H, m) ,
1.95-1.72 (4H, m) , 3.09-3.00 (2H, m) , 3.16 (2H, t, J= 11.9
Hz) , 3.46 (1H, t, J= 6.1 Hz) , 3.47 (2H, t, J= 10.4 Hz) ,
3.73 (3H, s) , 3.78 (2H, d, J = 13.0 Hz) , 10.4 (1H, s) , 11.1 (1H, s amplio) ppm. RMN-13C (DMSO-dg, TMS, 101 MHz) : 22.7, 23.1, 29.6, 45.0, 45.4, 50.5, 50.6, 55.1, 55.2, 102.1, 105.2, 108.3, 109.2, 121.2, 124.0, 127.6, 129.5, 129.8, 142.7, 150.9, 160.2, 178.7 ppm. Análisis para la fórmula C25H3?N3?6 (469.54) : Calculado: C 63.95 H 6.65 N 8.95% Encontrado: C 63.80 H 6.81 N 8.81%
Ejemplo 10 3- {4- [4- (7-cloro-2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) - piperazin-1-il] -butil }-5-fluoro-1, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona
Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 1 a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (7-cloro-2 , 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazina. p.f.: 146-148 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 2946, 1720 (C=0) , 752 cm"1. RMN-aH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 1.34-1.17 (2H, m) , 1.43-1.34 (2H, m) , 1.99-1.78 (2H, m) , 2.42 (4H, s amplio),
2.93 (4H, s amplio) , 3.48 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 4.23 (4H, s) , 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 6.56 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 6.79 (1H, dd, J= 4.5, 8.5 Hz) , 6.99 (1H, dt , J= 2.7, 9.1 Hz) , 7.16 (1H, dd, J= 1.8, 8.2 Hz) , 10.34 (1H, s) ppm. RMN-13C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz) : 23.1, 26.3, 29.5,
45.8 (d, J = 1.9 Hz) , 49.9, 52.8, 52.9, 57.7, 63.9, 64.1, 109.8 (d, J = 8.0 Hz) , 110.54, 110.6, 112.0 (d, J = 24.4 Hz) , 113.8 (d, J = 22.9 Hz) , 124.3, 131.8 (d, J = 8.4 Hz) , 135.1, 139.1 (d, J = 1.9 Hz) , 142.7, 144.4, 158.0 (d, J = 235.7 Hz) , 178.9 ppm. Análisis para la fórmula C2.4H27CIFN3O3 (459.95) : Calculado: C 62.67 H 5.92 Cl 7.71 N 9.14% Encontrado: C 62.26 H 5.88 Cl 7.53 N 8.93%
Ejemplo 11 monoclorhidrato de 3- {4- [4- (5-cloro-2-metoxifenil) - piperazin-1-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 2 a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l , 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (5-cloro-2-metoxifenil) -piperazina. p.f.: 91-94°C. IR (KBr) : 2583, 1708 (C=0) cm"1. RMN-XH (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1.34-1.23 (2H, m) , 1.92-1.70 (4H, m) , 3.15-3.00 (6H, m) , 3.59-3.40 (5H, m) ,
3.78 (3H, s) , 6.84 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 6.95 (1H, dt , J = 1.0, 7.4 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.04 (1H, dd, J = 2.5,8.7 Hz) , 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 10.4 (1H, s) , 11.06 (1H, s amplio) ppm. RMN-13C (DMSO-dß, TMS, 101 MHz) : 22.7, 23.1, 29.6, 45.0, 46.6, 50.9, 55.2, 55.9, 109.4, 113.4, 118.3, 121.4, 122.7, 124.2, 124.7, 127.8, 129.7, 140.8, 142.9, 150.8, 178.9 ppm. Análisis para la fórmula C23H29C12N302 (450.41) : Calculado: C 61.33 H 6.49 Cl 15.74 N 9.33% Encontrado: C 59.48 H 6.71 Cl 15.47 N 8.96%
Ejemplo 12 monooxalato de 5-fluoro-3- {4- [4- (3-metoxifenil) -piperazin- 1-il] -butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento B al aplicar el método de procesamiento 3 a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 -metoxifenil) -piperazina. p.f. : 211-214 °C. IR (KBr) : 3226, 1708 (C=0) cm"1. RMN-XH (DMSO-dg, TMS, 400 MHz): 1.28-1.15 (2H, m) ,
1.68-1.64 (2H, m) , 1.94-1.76 (2H, m) , 2.9 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.18 (4H, s) , 3.37 (4H, s) , 3.49 (1H, t, J= 5.6 Hz) ,
-
3.72 (3H, s) , 6.43 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 6.56 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 6.51 (1H, s) , 6.82 (1H, dd, J= 4.4, 8.3 Hz) , 7.20-7.12 (2H, m) , 9.2-7.6 (2H, s amplio) , 10.43 (1H, s) ppm. RMN-13C (DMSO-dg, TMS, 101 MHz) : 22.6, 23.6, 29.3, 45.6, 45.9, 50.9, 55.1, 55.5, 59.9, 102.2, 105.3, 108.5, 109.9 (d, J = 8.0 Hz) , 112.1 (d, J = 24.4 Hz) , 114.0 (d, J = 23.3 Hz) , 130.0, 131.6 (d, J = 8.4 Hz) , 139.2 (d, J = 1.5 Hz) , 151.3, 158.1 (d, J = 235.7 Hz) , 160.5, 164.5, 178.8 ppm. Análisis para la fórmula C25H30FN3O6 (487.53) : Calculado: C 61.59 H 6.20 N 8.62% Encontrado: C 59.70 H 6.33 N 8.35%.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Derivados de 3-alquilindol-2-ona de la fórmula general (I) , en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1-7 átomos de carbono o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; Q representa nitrógeno, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tienen 1 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada y R6 indica hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman etilendioxi; o Q es un grupo CH y R4 y R5 juntos forman etilendioxi, y R6 indica halógeno o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o Q es un grupo CH y R4, R5 y R6 representan independientemente alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono o halógeno; m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando Q representa nitrógeno, m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno, entonces Rd es diferente de un grupo metoxi, o cuando Q es un átomo de nitrógeno, m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi o cuando Q es un grupo CH, m es 4, R1, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Derivados de 3-alquilindol-2-ona, en donde Q es nitrógeno; R1 Y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1-7 átomos de carbono, o trifluorometilo; R3 representa hidrógeno; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada y R6 indica hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman etilendioxi; m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno, entonces R6 es diferente de un grupo metoxi, o cuando m es 2, R1 es un átomo de flúor, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Derivados de 3-alquilindol-2-ona, en donde R1 Y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; Q representa un grupo CH y R4 y R5 juntos forman etilendioxi, y R6 indica halógeno o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono, o Q es un grupo CH y R4, R5 y R6 representan independientemente alquilo o alcoxi que tiene 1 a 7 átomos de carbono o halógeno; m es 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando m es 4, R1, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno, entonces R4 es diferente de un grupo metoxi, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. . 3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 5. 3- {4- [4- (7-cloro-2, 3-ihidrobenzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 6. 5-fluoro-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 7. 6-fluoro-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 8. 3-{4- [4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 9. 3-{4-[4-(7-cloro-2,3-ihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -butil}-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 10. 3-{4-[4- (5-cloro-2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 11. 5-fluoro-3-{ 4- [4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 12. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general (1) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales. 13. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 12, adecuado para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos que incluyen síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizados, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias en relación con situaciones específicas, trastornos de estrés, trastornos de estrés postraumático, alteraciones de memoria postraumática, trastornos cognitivos, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia; neurodegeneración seguida por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, demencias, adicionalmente de enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. 14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) , en donde RXR6,' Q y m son como se indica en lo anterior, el cual comprende: a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II), en donde L es hidroxi, con un cloruro de ariisulfonilo o un cloruro de alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente cloruro de metilsulfonilo, en presencia de una base orgánica, y hacer reaccionar el compuesto que se obtiene de esta manera de la fórmula general (II), en donde L es arilo o alquilsulfoniloxi, con un derivado piperazina de la fórmula general (III) en presencia de un agente de unión ácido, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) , en donde R1, R2, R3 son como se indica en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general (VI), en donde R , R y R son como se define en lo anterior, m es 1, 2, 3 ó 4, L es un grupo saliente, preferiblemente cloro o bromo, en presencia de una base fuerte. 15. El uso de un derivado de 3-alquilindol-2-ona de la fórmula general (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un medicamento. 16. Procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y psicosomáticos que incluyen síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizados, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias en relación con situaciones específicas, trastornos de estrés, trastornos de estrés postraumático, alteraciones de memoria postraumática, trastornos cognitivos, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia; declinación mental causada por citólisis cerebral, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, demencias, adicionalmente de enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión, el cual comprende mezclar por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéutico y opcionalmente otro agente auxiliar y colocar la mezcla en una forma galénica.
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