EA010789B1 - Пиперазиновые производные алкилоксиндолов - Google Patents
Пиперазиновые производные алкилоксиндолов Download PDFInfo
- Publication number
- EA010789B1 EA010789B1 EA200602084A EA200602084A EA010789B1 EA 010789 B1 EA010789 B1 EA 010789B1 EA 200602084 A EA200602084 A EA 200602084A EA 200602084 A EA200602084 A EA 200602084A EA 010789 B1 EA010789 B1 EA 010789B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- general formula
- carbon atoms
- acid addition
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- SPAMBMCKMBKRGR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 SPAMBMCKMBKRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVVMEILIWXETCU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC(F)=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 XVVMEILIWXETCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- AHJOSYULWRUECL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 AHJOSYULWRUECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KATJSKRLVCHNNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 KATJSKRLVCHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPHQTVYHZFPMMW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 VPHQTVYHZFPMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDEQQLAZHRZSEI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 NDEQQLAZHRZSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 3
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 4
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFWCIZLKKZJGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxybutyl)-3H-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCO)C(=O)CC2=C1 BUFWCIZLKKZJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N1CCNCC1 CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCO)C2=C1 IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZHOPHPOVTDOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 PLZHOPHPOVTDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGAZQPNWKVRDS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCO2 NJGAZQPNWKVRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUMIDOIRKJSHQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1C(=O)NC2=CC=C(F)C=C21 AUMIDOIRKJSHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCOS(C)(=O)=O)C2=C1 XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000049 Carbon (fiber) Polymers 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000868422 Homo sapiens Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004917 carbon fiber Substances 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение связано с новыми производными индол-2-она формулы (I), которые обладают необходимыми терапевтическими свойствами для профилактики и лечения нарушений центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым замещенным производным индол-2-она и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, а также к процессу получения данных соединений. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие упомянутые производные индол-2она и применение данных соединений для лечения заболеваний.
Конкретнее, настоящее изобретение связано с производными индол-2-она общей формулы (I)
где К1 и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;
К3 - водород;
О обозначает азот, К4 и К5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, а К6 обозначает водород, галоген, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, или К4 и К5 вместе образуют этилендиоксигруппу; или
О - СН-группа, К4 и К5 вместе образуют этилендиокси, а К6 обозначает галоген или алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерод; или
- СН-группа, К4, К5 и К6 независимо представляют собой алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или галоген;
т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если О представляет собой азот, т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К4, К5 представляют собой атомы водорода, то К6 не является метоксигруппой, или если О представляет собой атом азота, т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К5, К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, или если О представляет собой группу СН, т равно 4, К1, К2, К3, и К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислоты.
Предшествующий уровень техники
И.8. патент № 4452808 раскрывает, что производные 4-аминоалкилиндол-2-она обладают избирательной Ό2 рецепторной активностью. Эти соединения могут быть использованы для лечения гипертензии. Одно из соединений, описываемых названным патентом, а именно 4-[2-(ди-Ы-пропиламино)этил]2(3Н)-индолон, применяется для лечения болезни Паркинсона.
Европейский патент № 281309 раскрывает производные индол-2-она, несущие арилпиперазинилалкил-заместители в положении 5, эти соединения могут быть использованы для лечения психотических состояний. Одно из соединений, описываемых названным патентом, а именно 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлоро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, действует через Ό2, 5-ΗΤιΛ и 5-НТ2 рецепторы и используется в клинической практике как антипсихотическое средство.
Европейский патент № 376607 раскрывает, что производные индол-2она, замещенные в позиции 3 алкилпиперазиниларилгруппой и действующие через 5-ΗΤιΛ рецепторы, подходят для лечения расстройств центральной нервной системы.
В международной публикации XVО 98/008816 описаны производные индол-2-она, содержащие замещенный алкилпиперазинил, замещенную алкилпиперидинил- или алкилциклогексилгруппу в положении 3. Эти соединения обладают психотропными свойствами. В названной патентной заявке ничего не говорится о действии этих соединений, а в показаниях к применению упоминаются только депрессия и синдром беспокойства.
Ускорение технико-социального развития в XX веке вынуждает человека находиться в состоянии постоянной адаптации, что может, в некоторых случаях, привести к развитию адаптационных нарушений. Наличие адаптационных нарушений является серьезным фактором риска для развития заболеваний ментальной и психосоматической сферы, таких как анксиолитический синдром, стресс, депрессия, шизофрения, заболевания органов чувств, болезни желудочно-кишечного тракта, заболевания сердечнососудистой системы и секреторных органов.
Для лечения таких заболеваний чаще всего использовались лекарственные средства, действующие через бензодиазепиновую систему (например, диазепам) и на центральные 5-ΗΤιΛ рецепторы (например,
- 1 010789 буспирон, ципразидон). В случае лечения психосоматических заболеваний применение анксиолитиков часто сочетается с употреблением лекарственных средств, обладающих антигипертензивной (действующих на α и α2 рецепторы) и противоязвенной (Щ-рецептор антагонисты) активностью.
Анксиолитики бензодиазепиного ряда вызывают, тем не менее, некоторые неблагоприятные побочные эффекты. Они обладают выраженным седативным действием, вызывают снижение способности концентрации внимания и ухудшение памяти, а также обладают расслабляющим мускулатуру эффектом. Такие побочные эффекты негативно влияют на качество жизни пациентов, что ограничивает возможную область применения таких лекарств.
Помимо стресса, сопутствующего адаптации к окружающей среде, другой серьезной проблемой общества является быстрое старение популяции. Благодаря достижениям современной медицины продолжительность жизни увеличилась, и стремительно возросло количество заболеваний, связанных со старением и развивающихся в преклонном возрасте, в частности заболеваний ментальной сферы. Лечение болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, сенильной деменции стало социальной проблемой.
В результате существует острая потребность в новых и эффективных препаратах, обеспечивающих более эффективное лечение этих болезней, чем существующие в настоящий момент лекарства.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка таких фармацевтических соединений, которые обладают большей эффективностью, чем применяющиеся в настоящее время, и лишены названных выше недостатков и нежелательных побочных эффектов, и, в то же время, могут применяться для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.
Изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что замещенные производные индол2-она общей формулы (I), в отличие от предшествующих синтетических соединений аналогичной структуры, обладают значительной способностью к связыванию как с 5-НТ7, так и с α рецепторами. Соответственно, можно предположить, что область применения соединений будет включать нарушения и центральной нервной системы, и сердечно-сосудистой системы.
Подробное описание изобретения
В соответствии с целью настоящего изобретения созданы новые, замещенные в положении 3 производные индол-2-она общей формулы (I), где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;
К3 - водород;
обозначает азот, К4 и К5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, а К6 обозначает водород, галоген, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, или К4 и К5 вместе образуют этилендиокси; или
- СН-группа, К4 и К5 вместе образуют этилендиокси, а К6 обозначает галоген или алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерода; или
- СН-группа, К4, К5 и К6 независимо представляют собой алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или галоген;
т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если 0 представляет собой азот, т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К4, К5 представляют собой атомы водорода, то К6 не является метоксигруппой, или если 0 представляет собой атом азота, т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К5, К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, или если 0 представляет собой группу СН, т равно 4, К1, К2, К3 и К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Термин «алкил», используемый в этом описании, обозначает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных групп, насчитывающую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и т.д.).
Термин «галоген» означает атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлора или брома.
Уходящая группа может быть алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппой, например метилсульфонилокси- (мезилокси) или п-толуолсульфонилоксигруппой; или атомом галогена, предпочтительно брома или хлора.
Термин «фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты» относится к нетоксичным солям соединений общей формулы (I), образованных с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами. Подходящими для образования солей неорганическим кислотами являются, например, соляная, бромоводородная, фосфорная, серная или азотная кислоты. Из органических кислот могут быть использованы муравьиная, уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малоновая, щавелевая, миндальная, гликолевая, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, нафтойная или метансульфоновая. Кроме того, карбона
- 2 010789 ты и гидрокарбонаты также считаются фармацевтически приемлемыми солями.
К предпочтительной группе соединений общей формулы (I) относятся соединения, где
О обозначает азот;
К1 и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;
К3 - водород;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода;
К6 обозначает водород, галоген, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, или
К4 и К5 вместе образуют этилендиокси;
т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К4, К5 представляют собой атомы водорода, то К6 не является метоксигруппой, или если т равно 2, К1 представляет собой атом фтора, К2, К3, К5, К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
К другой предпочтительной группе соединений общей формулы (I) относятся такие соединения, где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;
К3 - водород;
О - СН-группа, К4 и К5 вместе образуют этилендиокси, а К6 обозначает галоген или алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерода, или
- СН-группа, К4, К5 и К6 независимо представляют собой галоген, или алкил, или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода;
т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если т равно 4, К1, К2, К3, К5 и К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Особо предпочтительными представителями соединений общей формулы (I) являются следующие производные:
3-{4-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-фторо-1,3-дигидро2Н-индол-2-он,
3-{4-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 5-фтор-3-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения разработан способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, который включает
а) взаимодействие соединения общей формулы (II)
где Ь представляет собой гидрокси, с арилсульфонилхлоридом или алкилсульфонилхлоридом с прямой или разветвленной цепью, состоящим из 1-7 атомов углерода, предпочтительно с метилсульфонилхлоридом, в присутствии органического основания и взаимодейтсвие полученного таким образом соединения общей формулы (II), где Ь представляет собой арил- или алкилсульфонилокси, с пиперазиновым производым общей формулы (III)
(Ш) в присутствии агента, связывающего кислоту, или
б) взаимодействие соединения общей формулы (V) К1
- 3 010789 где К1, Я2 и Я3 соответствуют названным выше, с соединением общей формулы (VI)
где Я4, Я5 и Я6 соответствуют названным выше, т - 1, 2, 3 или 4, Ь является уходящей группой, предпочтительно хлором или бромом, в присутствии сильного основания.
Соединения общей формулы (I), в которых Я1-Я6, т и О соответствуют названным выше, могут быть получены посредством взаимодействия соединения общей формулы (II), в котором Я1-Я3 и т соответствуют названным выше, Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно алкилсульфонилокси, особо предпочтительно метилсульфонилокси, с соединением общей формулы (III), в котором Я4-Я6 и О соответствуют названным выше, согласно способам, описанным в литературе (НоиЬеп-Уеу1: МеЫобеп бет отдапЦйеп СИепне. Сеогд ТЫете Ует1ад, 81ийдай, 1992, 411' ЕбЫоп, νοί. Е16б (еб.: Ό. К1атапп); Я.С. Ьатоск: СотртейепЦуе ОтдаЫс ТтапЦоттайопк, 2. Ыабак, 1о1ш \УПеу & 8опк, Ыете Уотк, 1999, 789; Ό.Ά. Уакй, Υ.-Η. СНеп, кВ. Сгееп, кС. Ыо1ап, кМ. Уапш, I. Меб. СНет. 1990, 33; 1823-1827).
В процессе получения соединений общей формулы (II) формирование заместителей может быть произведено в произвольной последовательности согласно способам, описанным в литературе. Целесообразно получать соединения общей формулы (II) взаимодействием соединения общей формулы (IV)
НСН^-Ь’ (IV) где Ь и п соответствуют названным выше, а Ь' - уходящая группа или группа, которая может быть преобразована в уходящую, с соединением общей формулы (V), где Я!-Я4 соответствуют названным выше, которое было получено согласно известными из литературы способами (НоиЬеп-Уеу1: МеЛобеп бег отдапщйеп Сйет1е, Сеогд ТЫете Ует1ад, 81ийдай, 1977, 411' ЕбЫоп, Регдатоп, Охкогб, 1984, уо1. 4 (еб.: С.У. В1гб, С.У.Н. СНеекетап), 98-150 апб 339-366; С.М. Кагр, Огд. Ргер. Ргос. Ы1. 1993, 25, 481-513; В. Уо1к, Т. Мехег Су. 8ίιιιίβ. 8уп111ем5 2002, 595-597).
Соединения общей формулы (I), в которых Я!-Я6 и т соответствуют названным выше, также могут быть получены в результате взаимодействия соединения общей формулы (V), в котором Я!-Я3 соответствуют названным выше, с соединением общей формулы (VI), в котором Я4-Я6, т и О соответствуют названным выше, а Ь представляет собой уходящую группу, с помощью способов, известных из литературы (Я.к 8ипбЬегд: ТНе сйетШту, 11й Ебйюп, Регдатоп, Охкогб, 1984, уо1. 4. (еб.: С.У. Виб, С.У.Н. СНеекетап), 98-150 апб 339-366; С.М. Кагр, Огд. Ргер. Ргос. Ы!. 1993, 25, 481-513; А.8. Кепбе, кС. Нобдек, 8упЛ. Соттип. 1982, 12, 1-10; У.У. Убкегкоп, А.А. Кегдауе, 8.У. Тат, I. Меб. СНет. 1993, 36, 2899-2907).
Соединения общей формулы (I), в которых Я1-Я6, т и О соответствуют названным выше, также могут быть получены путем формирования заместителей Я!-Я6 в различной последовательности на последнем этапе реакции. В этом случае соединение общей формулы (I) используется как исходное вещество, в котором все заместители соответствуют названным выше, кроме того заместителя, который следует получить и который может быть выбран из Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6. Введение и превращение заместителей осуществляют согласно способам, описанным в литературе (НоиЬеп-Уеу1: МеЫобеп бег отдапЦйеп СНеи-ие, Сеогд ТЫете Ует1ад, 81ийдай, 1977, 411' ЕбЫоп, ^/а-б; У/2Ь кб!е1). В процессе введения заместителей может быть необходимо введение или удаление защитных групп. Подобные способы описаны у Т.У. Сгеепе, Рто1есйуе дгоирк ш отдаЫс куШйеЦк, 1оНп \Убеу & 8опк, 1981.
Соединения общих формул (III), (IV), (V) и (VI) описаны в литературе или могут быть получены с помощью аналогичных способов.
Соединения общей формулы (I) могут быть выделены из их солей или превращены в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты с помощью описанных в литературе способов.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения были получены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения в смеси с одним или более общепринятым носителем (носителями) или вспомогательным веществом (веществами).
Фармацевтические композиции по изобретению содержат, как правило, 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, особо предпочтительно 5-30 мас.% активного вещества.
Фармацевтические композиции по изобретению могут применяться перорально (например, порошки, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (например, инъекции растворов для внутривенного, внутримышечного, подкожного или интраперитонеального введения), ректально (например, суппозитории), трасдермально (например, пластыри) или локально (например, мази или пластыри) или могут быть применены в форме имплантов. Твердые, мягкие и жидкие фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены с помощью способов, традиционно применяемых в фармацевтической промышленности.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединения об
- 4 010789 щей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие, как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза), связующие агенты (такие, как желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие, как кроскармелоза, Ыа-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), дополнительные вещества для таблетирования (такие, как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие композиции, подходящие для перорального введения, могут быть растворами, суспензиями или эмульсиями. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, моноолеат сорбитана), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные вещества (например, ацетатный, цитратный, фосфатный буферы) и консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат).
Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального использования, как правило, представляют собой стерильные изотонические растворы, необязательно содержащие, помимо растворителя, буферные вещества и консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат равномерно растворенное в основном веществе суппозитория (например, пропиленгликоль или масло какао) активное вещество.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения осуществлено применение замещенных в положении 3 производных индол-2-она общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы или психосоматических заболеваний, в частности общего тревожного расстройства, панического синдрома, навязчивых состояний, социальной фобии, агорафобии, фобий, связанных со специфическими ситуациями, посттравматического стресса, посттравматических нарушений памяти, когнитивных расстройств, сексуальной дисфункции, связанной с нарушениями центральной нервной системы, депрессии, шизофрении, заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены с помощью известных способов фармацевтической промышленности. Активное вещество может быть смешано с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами, и смесь приводится в галенову форму. Носители и вспомогательные агнеты, а также способы, используемые в фармацевтической промышленности, описаны в литературе (К.етшд1ои'к Рйаттасеи11са1 8с1еисек, Εάίΐίοη 18, Маск РиЬНкЫид Со., ЕакФи, И8А, 1990).
Фармацевтическая композиция по изобретению, как правило, имеет дозировку. Суточная доза для взрослого человека может составлять, как правило, 0,1-1000 мг/кг массы тела соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Данная доза может быть введена в один или несколько приемов. В каждом конкретном случае величина суточной дозы зависит от многих факторов и определяется врачом.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения осуществлено применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы и психосоматических заболеваний, включая синдром беспокойства, в частности общее тревожное расстройство, панический синдром, навязчивых состояний, социальных фобий, агорафобий, фобий, связанных со специфическими состояниями, стрессовых состояний, посттравматических состояний, посттравматических нарушений памяти, когнитивных расстройств, сексуальной дисфункции, связанной с нарушениями центральной нервной системы, шизофрении, нейродегенерации, сопровождающейся снижением умственных способностей, болезни Альцгеймера, удара, деменции, а также заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.
Изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), в отличие от ранее известных синтетических соединений аналогичной структуры, демонстрируют заметную способность к связыванию как с 5-НТ7, так и с α1 рецепторами.
Для определения аффинности к 5-НТ7 рецептору был использован клонированный рецептор человека. Аффинность к α1 рецепторам определялась на изолированных препаратах лобной коры самцов крыс \νίκ1аг весом 120-200 г. Содержание белка в мембранных препаратах определялось по методу Ьо^ту (1951).
В процессе оценки связывания с 5-НТ7 и с α! рецепторами в качестве лигандов использовались диэтиламид 3Н-лизергиновой кислоты (1,0 нМ) и 3Н-празосин (0,3 нМ). Клозапин (25 цМ) и празосин (1 цМ) использовались для измерения неспецифического связывания. Исследования связывания с α1 рецепторами проводились по методам Кеабег и Сгееидгакк (Кеабег, Т.А., Впете, К., Стоибш, Ь.: 1. Ыеига1. Тгаикт. 68, р. 79 (1987); Сгееидгакк, Р., Вгеииег, К.: Еиг. 1. Рйаттасо1. 55, р. 323 (1979)).
Κ'50 является концентрацией, при которой разница между полным и неспецифических связыванием составляет 50%. Соединения со значением ТС50, не превышающим 100 нмоль, в данном тесте считались
- 5 010789 эффективными. Результаты эксперимента представлены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Связывание 5-НТ7 рецептора
| Номер пробы | 1С5о, нмоль |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <100 |
| 10. | <100 |
| 11. | <100 |
| 12. | <100 |
Таблица 2
Связывание α1 рецептора
| Номер пробы | 1С5о, нмоль |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <50 |
| 10. | <50 |
| 11. | <50 |
| 12. | <100 |
Как видно из данных, представленных в табл. 1 и 2, соединения по изобретению хорошо связываются с 5-НТ7 и с α1 рецепторами.
На основе описанных выше экспериментов, можно сделать вывод, что соединения по изобретению обладают высокой терапевтической эффективностью, что делает их пригодными для лечения или профилактики ментальных заболеваний и заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно тех, которые перечислены выше.
Детали настоящего изобретения описаны в последующих примерах, при этом не ограничивается объем защиты.
Получение метилсульфонил сложных эфиров (способ «А»)
Соответствующие 3-(4-гидроксибутил)оксиндолы получаются согласно способам, описанным в литературе (В. Уо1к, Т. Мсхст Су. БДтДд. 5>уп111см5 2002, 595; В. Уо1к, Су. БДтДд. Еиг. 1. Огд. С11ст. 2003, 18, 3991-3996).
ммоль 3-(4-гидроксибутил)оксиндола растворяют в 150 мл ТГФ, добавляют 15,2 мл (110 ммоль) триэтиламина и раствор охлаждают на бане из ацетона и сухого льда до -78°С. При той же температуре, помешивая, по каплям добавляют 8,5 мл (110 ммоль) метилсульфонилхлорида и раствору дают нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, триэтиламина гидрохлорид отфильтровывают, фильтрат выпаривают, осадок переносят в этилацетат и экстрагируют несколько раз 10 об.% раствором соляной кислоты до тех пор, пока рН водной фазы не станет кислым. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, выпаривают, остаточное масло кристаллизуют путем перетирания с диизопропиловым эфиром, перемешивают со 100 мл диизопропилового эфира, фильтруют, промывают гексаном и сушат. Продукт очищают путем рекристаллизации из раствора после достижения точки плавления данного вещества.
Пример 1. 3-(4-Метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А, используя в качестве исходного соединения 3-(4гидроксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Т.пл.: 84-85°С (гептанэтилацетат).
ИК (КВг): 3180, 1705 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (СПС13, ТМС, 400 МГц): 9,33 (1Н, 8), 7,22 (1Н, а, 1=7,1 Гц), 7,21 (1Н, 1, 1=7,0 Гц), 7,03 (1Н, 1, 1=7,5 Гц), 6,93 (1Н, а, 1=7,6 Гц), 4,19 (2Н, 1, 1=6,5 Гц), 3,49 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 2,97 (3Н, 8), 2,05-1,98 (2Н, т), 1,82-1,72 (2Н, т), 1,58-1,40 (2Н, т) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5, 45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 млн-1.
Пример 2. 5-Фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А, используя в качестве исходного соединения 5-фтор-3- 6 010789 (4-гидроксибутил)-1,3 -дигидро -2Н-индол-2-он.
Т.пл.: 106-108°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3169, 1702 (С=О), 1356, 1175 (8О2) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 500 МГц): 1,43-1,55 (2Н, т), 1,73-1,83 (2Н, т), 1,97-2,05 (2Н, т), 2,99 (3Н, 8), 3,50 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 4,21 (2Н, άφ 1=1,4, 6,3 Гц), 6,86 (1Н, άά, 1=4,3, 8,4 Гц), 6,93 (1Н, ά1, 1=2,3, 9,0 Гц), 6,97 (1Н, άά, 1=2,0, 7,3 Гц), 9,22 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СВС13, ТМС, 125,6 МГц): 180,2, 158,9 (ά, 1=240,6 Гц), 137,5 (ά, 1=1,7 Гц), 130,8 (ά, 1=8,5 Гц), 114,3 (ά, 1=27,5 Гц), 111,9 (ά, 1=24,8 Гц), 110,4 (ά, 1=8,1 Гц), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 млн-1.
Пример 3. 6-Фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А, используя в качестве исходного соединения 6-фтор-3(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Т.пл.: 106-108°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3161, 1705 (С=О), 1335, 1313, 1167 (8О2) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 500 МГц): 1,46-1,51 (2Н, т), 1,78 (2Н, ку, 1=6,7 Гц), 2,00 (2Н, ф 1=8,1 Гц), 2,99 (3Н, 8), 3,46 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 4,21 (2Н, ά1, 1=1,5, 6,5 Гц), 6,68 (1Н, άά, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, ά1, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,15 (1Н, άά, 1=5,4, 8,1Гц), 9,15 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 125,6 МГц): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (ά, 1=27,4 Гц), 108,7 (ά, 1=22,5 Гц), 124,5 (ά, 1=3,0 Гц), 124,9 (ά, 1=9,5 Гц), 142,8 (ά, 1=11,8 Гц), 162,6 (ά, 1=244,6 Гц), 180,7 млн-1.
Пример 4. 5-Метил-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А, используя в качестве исходного соединения 3-(4-гидроксибутил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Т.пл.: 89-90°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3175, 1710 (С=О), 1351, 1176 (8О2) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 9,13 (1Н, 8), 7,03 (1Н, 8), 7,01 (1Н, άά, 1=7,9, 0,8 Гц), 6,81 (1Н, ά, 1=7,9 Гц), 4,20 (2Н, ΐ, 1=6,5 Гц), 3,45 (1Н, ΐ, 1=5,9 Гц), 2,98 (3Н, 8), 2,33 (3Н, 8), 1,99 (2Н, ф 1=7,4 Гц), 1,791,75 (2Н, т), 1,51-1,42 (2Н, т) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6, 45,8, 37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 млн-1.
Реакция связывания метилсульфонил сложных эфиров с основаниями (способ «Б»)
Расплавленный вторичный амин (12 ммоль) нагревают, слегка помешивая, до 120°С, и при той же температуре добавляют соединение метилсульфонила (12 ммоль) и карбонат натрия (1,36 г; 12 ммоль). Смеси дают прореагировать в течение 1 ч, расплаву дают остыть, добавляют этилацетат и воду, после чего фазы разделяют. Органическую фазу выпаривают, остаточное масло очищают хроматографией на коротких колонках, используя этилацетат в качестве элюента. В качестве основных продуктов получаются требуемые соединения.
Методика 1.
Если очищенный колоночной хроматографией продукт кристаллизуется при перетирании с диэтиловым эфиром, его отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата. Требуемые соединения выделяются в форме белых кристаллов.
Методика 2.
Если основной продукт не кристаллизуется после добавления диэтилового эфира, его растворяют в 200 мл эфира, небольшое количество плавающего преципитата отфильтровывают и к чистому раствору при интенсивном помешивании по каплям добавляют соответствующее количество (1 мол.экв.) растворенного в эфире соляной кислоты, разбавленного 50 мл диэтилового эфира. Выпавшую белую соль отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном и сушат в течение 3 ч при комнатной температуре под вакуумом.
Методика 3.
Если основной продукт не кристаллизуется после добавления диэтилового эфира и не образует с соляной кислотой соль, которую можно легко отфильтровать, его растворяют в 100 мл горячего этилацетата и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 1 мол.экв. дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл горячего этилацетата. При охлаждении выпадает белая соль щавелевой кислоты. Ее отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и гексаном и сушат.
Пример 5. 3-[4-(4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Б по методике 1, используя в качестве исходных соединений 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(пиридин-2-ил)пиперазин.
Т.пл.: 131-132°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3189, 1706 (С=О), 1665 см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 1,59-1,38 (4Н, т), 2,05-1,95 (2Н, т), 2,35 (2Н, 1, 1=7,5 Гц), 2,51 (4Н, 1, 1=5,1 Гц), 3,47 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 3,52 (4Н, 1, 1=5,1 Гц), 6,61 (1Н, 1, 1=6,1 Гц), 6,62 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 6,89 (1Н, ά, 1=1,1 Гц), 7,01 (1Н, ά1, 1=1,0, 7,5 Гц), 7,20 (1Н, 1, 1=7,8 Гц), 7,22 (1Н, ά, 1=7,0 Гц), 7,45 (1Н, ά1, 1=2,0, 7,9 Гц), 8,18 (1Н, άάά, 1=0,8, 2,0, 4,9 Гц) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 180,6, 159,5, 147,8, 141,7, 137,3, 129,7, 127,8 , 124,0, 122,1, 113,2, 109,7, 107,0, 58,3, 52,9, 46,0, 45,1, 30,2, 26,7, 23,7 млн-1.
- 7 010789
Элементный анализ соединения С^Нг&ЛдО (350,47): рассчитано: С 71,97, Н 7,48, N 15,99%; обнаружено: С 70,86, Н 7,48, N 15,76%.
Пример 6. 3-{4-[4-(7-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро2Н-индол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают согласно процессу Б по методике 3, используя в качестве исходных соединений 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин.
Т.пл.: 236-238°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3273, 3013, 1710 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 400 МГц): 1,38-1,22 (2Н, т), 1,70-1,60 (2Н, т), 1,95-1,75 (2Н, т), 2,95 (2Н, 1, 1=7,5 Гц), 3,18 (8Н, Ьг 8), 3,44 (1Н, 1, 1=6,1 Гц), 4,25 (4Н, 8), 6,64 (1Н, а, 1=2,4 Гц), 6,50 (1Н, а, 1=2,4 Гц), 6,84 (1Н, а, 1=1,1 Гц), 6,95 (1Н, 1, 1=7,5 Гц), 7,17 (1Н, 1, 1=7,6 Гц), 7,26 (1Н, а, 1=7,3 Гц), 8,7 (2Н, Ьг 8), 10,4 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 179,0, 164,7, 144,6, 142,9, 141,2, 135,1, 129,7, 127,8, 124,4,
124.2, 121,4, 111,4, 110,7, 109,4, 64,2, 64,1, 55,7, 51,2, 47,3, 45,1, 29,6, 23,7, 22,8 млн-1.
Элементный анализ соединения С26Н30СШ3О7 (532,00): рассчитано: С 58,70, Н 5,68, С1 6,66, N 7,90%; обнаружено: С 58,67, Н 5,77, С1 6,67, N 7,85%.
Пример 7. 5-Фтор-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1 -ил)бутил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно процессу Б по методике 1, используя в качестве исходных соединений 5-фторо-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(пиридин-2-ил)пиперазин.
Т.пл.: 132-134°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3180, 1705 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 1,47-1,35 (2Н, т), 1,59-1,52 (2Н, т), 2,03-1,95 (2Н, т), 2,36 (2Н, 1, 1=7,6 Гц), 2,52 (4Н, 1, 1=5,1 Гц), 3,48 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 3,53 (4Н, 1, 1=5,0 Гц), 6,64-6,59 (2Н, т), 6,81 (1Н, аа, 1=4,3, 8,5 Гц), 6,91 (1Н, а1, 1=2,6, 9,2 Гц), 6,97 (1Н, аа, 1=2,0, 7,9 Гц), 7,47 (1Н, а1, 1=2,0, 7,1 Гц), 8,18 (1Н, ааа, 1=0,9, 2,0 Гц), 9,00 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 23,6, 26,7, 30,2, 45,1, 46,4, 53,0, 58,3, 107,0, 110,1 (а, 1=8,0 Гц),
112.1 (а, 1=24,4 Гц), 113,2, 114,1 (а, 1=23,3 Гц), 131,3 (а, 1=7,6 Гц), 137,4, 137,5, 147,9, 159,0 (а, 1=239,9 Гц), 159,5, 180,2 млн-1.
Элементный анализ соединения С.’2|Н25Ж.-|О (368,46): рассчитано: С 68,46, Н 6,84, N 15,21%; обнаружено: С 68,34, Н 7,04, N 14,86%.
Пример 8. 6-Фтор-3-[4- (4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Б по методике 1, используя в качестве исходных соединений 6-фторо-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(пиридин-2-ил)пиперазин.
Т.пл.: 136-137°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3294, 1726 (С=О), 1689 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 1,43-1,38 (2Н, т), 1,67 (2Н, Ьг8), 1,97 (2Н, ф 1=7,4 Гц), 2,55 (2Н, Ьг 8), 2,74 (4Н, Ьг 8), 3,42 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 3,68 (4Н, Ьг 8), 6,73-6,63 (4Н, т), 7,13 (1Н, аа, 1=5,3, 8,2 Гц), 7,48 (1Н, а1, 1=2,0, 7,8 Гц), 8,20-8,17 (1Н, т), 8,97 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 23,3, 25,6, 30,1, 44,3, 45,3, 52,5, 57,9, 98,4 (а, 1=27,1 Гц), 107,2,
108.5 (а, 1=22,1 Гц), 113,8, 124,7 (а, 1=3,1 Гц), 124,9 (а, 1=9,9 Гц), 137,6, 142,9 (а, 1=12,2 Гц), 147,9, 159,0,
162.6 (а, 1=244,5 Гц), 180,4 млн-1.
Элементный анализ соединения С21Н25Р^О (368,46): рассчитано: С 68,46, Н 6,84, N 15,21%; обнаружено: С 68,14, Н 6,83, N 15,03%.
Пример 9. 3-{4-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают способом Б по методике 3, используя в качестве исходных соединений 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3-метоксифенил)пиперазин.
Т.пл.: 208-211°С (гексанэтилацетат).
ИК (КВг): 3160, 2579, 2456, 1707 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 400 МГц): 1,36-1,24 (2Н, т), 1,95-1,72 (4Н, т), 3,09-3,00 (2Н, т), 3,16 (2Н, 1, 1=11,9 Гц), 3,46 (1Н, 1, 1=6,1 Гц), 3,47 (2Н, 1, 1=10,4 Гц), 3,73 (3Н, 8), 3,78 (2Н, а, 1=13,0 Гц), 10,4 (1Н, 8),
11.1 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,4, 50,5, 50,6, 55,1, 55,2, 102,1, 105,2,
108.3, 109,2, 121,2, 124,0, 127,6, 129,5,129,8, 142,7, 150,9, 160,2, 178,7 млн-1.
Элементный анализ соединения С25Н3^3О6 (469,54): рассчитано: С 63,95, Н 6,65, N 8,95%; обнаружено: С 63,80, Н 6,81, N 8,81%.
Пример 10. 3-{4-[4-(7-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-фтор-1,3дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Б по методике 1, используя в качестве исходных соединений 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(7-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин.
Т.пл.: 146-148°С (гексанэтилацетат).
- 8 010789
ИК (КВг): 2946, 1720 (С=О), 752 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 400 МГц): 1,34-1,17 (2Н, т), 1,43-1,34 (2Н, т), 1,99-1,78 (2Н, т), 2,42 (4Н, Ьг 8), 2,93 (4Н, Ьг 8), 3,48 (1Н, ί, 1=5,6 Гц), 4,23 (4Н, 8), 6,42 (1Н, а, 1=2,5 Гц), 6,56 (1Н, а, 1=2,4 Гц), 6,79 (1Н, аа, 1=4,5, 8,5 Гц), 6,99 (1Н, а1, 1=2,7, 9,1 Гц), 7,16 (1Н, аа, 1=1,8, 8,2 Гц), 10,34 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8 (а, 1=1,9 Гц), 49,9, 52,8, 52,9, 57,7, 63,9,
64.1, 109,8 (а, 1=8,0 Гц), 110,54, 110,6, 112,0 (а, 1=24,4 Гц), 113,8 (а, 1=22,9 Гц), 124,3, 131,8 (а, 1=8,4 Гц),
135.1, 139,1 (а, 1=1,9 Гц), 142,7, 144,4, 158,0 (а, 1=235,7 Гц), 178,9 млн-1.
Элементный анализ соединения С24Н27С1РМзОз (459,95): рассчитано: С 62,67, Н 5,92, С1 7,71, N 9,14%; обнаружено: С 62,26, Н 5,88, С1 7,53, N 8,93%.
Пример 11. 3-{4-[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Б по методике 2, используя в качестве исходных соединений 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин.
Т.пл.: 91-94°С.
ИК (КВг): 2583, 1708 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 400 МГц): 1,34-1,23 (2Н, т), 1,92-1,70 (4Н, т), 3,15-3,00 (6Н, т), 3,59-3,40 (5Н, т), 3,78 (3Н, 8), 6,84 (1Н, а, 1=1,1 Гц), 6,90 (1Н, а, 1=2,5 Гц), 6,95 (1Н, άί, 1=1,0, 7,4 Гц), 6,98 (1Н, а, 1=8,7 Гц), 7,04 (1Н, аа, 1=2,5, 8,7 Гц), 7,17 (1Н, ί, 1=1,1 Гц), 7,27 (1Н, а, 1=7,2 Гц), 10,4 (1Н, 8), 11,06 (1Н, Ьг8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 46,6, 50,9, 55,2, 55,9, 109,4, 113,4, 118,3,
121.4, 122,7, 124,2, 124,7, 127,8, 129,7, 140,8, 142,9, 150,8, 178,9 млн-1.
Элементный анализ соединения С23Н29С12^О2 (450,41): рассчитано: С 61,33, Н 6,49, С1 15,74, N 9,33%; обнаружено: С 59,48, Н 6,71, С1 15,47, N 8,96%.
Пример 12. 5-Фтор-3-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают способом Б по методике 3, используя в качестве исходных соединений 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3-метоксифенил)пиперазин.
Т.пл.: 211-214°С.
ИК (КВг): 3226, 1708 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае, ТМС, 400 МГц): 1,28-1,15 (2Н, т), 1,68-1,64 (2Н, т), 1,94-1,76 (2Н, т), 2,9 (2Н, ί, 1=7,8 Гц), 3,18 (4Н, 8), 3,37 (4Н, 8), 3,49 (1Н, ί, 1=5,6 Гц), 3,72 (3Н, 8), 6,43 (1Н, а, 1=8,0 Гц), 6,56 (1Н, а, 1=8,1 Гц), 6,51 (1Н, 8), 6,82 (1Н, аа, 1=4,4, 8,3 Гц), 7,20-7,12 (2Н, т), 9,2-7,6 (2Н, Ьг8), 10,43 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 22,6, 23,6, 29,3, 45,6, 45,9, 50,9, 55,1, 55,5, 59,9, 102,2, 105,3,
108.5, 109,9 (а, 1=8,0 Гц), 112,1 (а, 1=24,4 Гц), 114,0 (а, 1=23,3 Гц), 130,0, 131,6 (а, 1=8,4 Гц), 139,2 (а, 1=1,5 Гц), 151,3, 158,1 (а, 1=235,7 Гц), 160,5, 164,5, 178,8 млн-1.
Элементный анализ соединения С^^оР^Об (487,53): рассчитано: С 61,59, Н 6,20, N 8,62%; обнаружено: С 59,70, Н 6,33, N 8,35%.
Таблетки, содержащие соединения согласно изобретению, и их получение
Активный ингредиент, представляющий собой 5-фтор-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил]1,3-дигидро-2Н-индол-2-он согласно примеру 7 (6 мас. долей), смешивали с лактозой (9 мас. долей), микрокристаллической целлюлозой (3 мас.доли), поливинилпирролидоном (0,4 мас.доли) и водой (4 мас.доли) и полученную смесь гранулировали. Полученные таким образом гранулы смешивали с карбоксиметилцеллюлозой (1,3 мас.доли) и стеаратом магния (0,2 мас.доли) и прессовали в таблетки массой 200 мг. Содержание активного ингредиента составляло 60 мг на таблетку.
Таким же способом, с использованием тех же вспомогательных веществ и тех же массовых соотношений активного ингредиента и вспомогательных веществ могут быть получены таблетки массой 200 мг, содержащие 60 мг на таблетку активного ингредиента, представляющего собой другое соединение формулы (I) или его фармацевтичеки приемлемую соль присоединения кислоты.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I)- 9 010789 где Я1 и Я2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;Я3 - водород;О обозначает азот, Я4 и Я5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, а Я6 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или Я4 и Я5 вместе образуют этилендиокси; или0 представляет собой СН-группу, Я4 и Я5 вместе образуют этилендиокси, а Я6 обозначает галоген или алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерода; илиО представляет собой СН-группу, Я4, Я5 и Я6 независимо представляют алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или галоген;т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если О представляет собой азот, т равно 2, Я1 представляет собой атом фтора, Я2, Я3, Я4, Я5 представляют собой атомы водорода, то Я6 не является метоксигруппой, или если О представляет собой атом азота, т равно 2, Я1 представляет собой атом фтора, Я2, Я3, Я5, Я6 представляют собой атомы водорода, то Я4 не является метоксигруппой, или если О представляет собой группу СН, т равно 4, Я1, Я2, Я3 и Я6 представляют собой атомы водорода, то Я4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 2. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I) где О является азотом;Я1 и Я2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;Я3 - водород;Я4 и Я5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, прямую или разветвленную цепь алкил или алкокси, состоящую из 1-7 атомов углерода, а Я6 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или Я4 и Я5 вместе образуют этилендиокси;т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если т равно 2, Я1 представляет собой атом фтора, Я2, Я3, Я4, Я5 представляют собой атомы водорода, то Я6 не является метоксигруппой, или если т равно 2, Я1 представляет собой атом фтора, Я2, Я3, Я5, Я6 представляют собой атомы водорода, то Я4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 3. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I) где Я1 и Я2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, состоящие из 1-7 атомов углерода, или трифторметил;Я3 - водород;О представляет собой СН-группу, а Я4 и Я5 вместе образуют этилендиокси, Я6 обозначает галоген или алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерода; илиО представляет собой СН-группу, а Я4, Я5 и Я6 независимо представляют алкил, состоящий из 1-7 ато- 10 010789 мов углерода, алкокси, состоящий из 1-7 атомов углерода, или галоген;т - 1, 2, 3 или 4, при условии, что если т равно 4, К1, К2, К3, К5 и К6 представляют собой атомы водорода, то К4 не является метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 4. 3-[4-(4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 5. 3-{4-[4-(7-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 6. 5-Фтор-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 7. 6-Фтор-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 8. 3-{4-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 9. 3-{4-[4-(7-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 10. 3-{4-[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 11. 5-Фтор-3-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 12. Фармацевтические композиции, проявляющие активность в отношении связывания как с 5-НТ7, так и с α1 рецепторами, содержащие в качестве активного компонента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), соответствующее любому из пп.1-11, или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или несколькими общепринятыми носителями или вспомогательными агентами.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, пригодная для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы и психосоматических нарушений, включая синдром беспокойства, в частности общее тревожное расстройство, панический синдром, навязчивые состояния, социальную фобию, агорафобию, фобии, связанные с конкретными ситуациями, стресс, посттравматический стресс, посттравматические нарушения памяти, когнитивные расстройства, сексуальную дисфункцию, связанную с нарушениями центральной нервной системы, депрессию, шизофрению, нейродегенерацию, сопровождающуюся ухудшением умственных способностей, болезнь Альцгеймера, удар, деменцию, более того, заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензию.
- 14. Способ получения соединений общей формулы (I), где К!-К6, О и т соответствуют названным выше, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II) где Ь - гидрокси, с арилсульфонилхлоридом или алкилсульфонилхлоридом с прямой или разветвленной цепью, состоящей из 1-7 атомов углерода, предпочтительно метилсульфонилхлоридом, в присутствии органического основания и взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (II), где Ь - арил или алкилсульфонилокси, с пиридиновым производным общей формулы (III) в присутствии связывающего кислоту агента.
- 15. Способ получения соединений общей формулы (I), где К1-К6, О и т соответствуют названным выше, который включает взаимодействие соединения общей формулы (V) где К1, К2 и К3 соответствуют названным выше, с соединением общей формулы (VI)- 11 010789 где К4, К5 и К6 соответствуют названным выше, т - 1, 2, 3 или 4, Ь - уходящая группа, предпочтительно хлор или бром, в присутствии сильного основания.
- 16. Применение производного 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), проявляющего активность в отношении связывания как с 5-НТ7, так и с α1 рецепторами, по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы и психосоматических заболеваний, включая синдром беспокойства, в частности общее тревожное расстройство, панический синдром, навязчивых состояний, социальных фобий, агорафобий, фобий, связанных со специфическими состояниями, стрессовых состояний, посттравматических состояний, посттравматических нарушений памяти, когнитивных расстройств, сексуальной дисфункции, связанной с нарушениями центральной нервной системы, шизофрении, нейродегенерации, сопровождающейся снижением умственных способностей, болезни Альцгеймера, удара, деменции, а также заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.
- 17. Способ получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы и психосоматических нарушений, включая синдром беспокойства, в частности общее тревожное расстройство, панический синдром, навязчивые состояния, социальную фобию, агорафобию, фобии, связанные с конкретными ситуациями, стресс, посттравматический стресс, посттравматические нарушения памяти, когнитивные расстройства, сексуальную дисфункцию, связанную с нарушениями центральной нервной системы, депрессию, шизофрению, ухудшение умственных способностей, вызванное церебральным лизисом клеток, болезнь Альцгеймера, удар, деменции, кроме того, заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензию, который включает смешивание по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, проявляющих активность в отношении связывания как с 5-НТ7, так и с α! рецепторами, с фармацевтическим носителем или, необязательно, с другим вспомогательным агентом и приведение смеси в галенову форму.
- 18. Способ лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы и психосоматических нарушений, включая синдром беспокойства, в частности общее тревожное расстройство, панический синдром, навязчивые состояния, социальную фобию, агорафобию, фобии, связанные с конкретными ситуациями, стресс, посттравматический стресс, посттравматические нарушения памяти, когнитивные расстройства, сексуальную дисфункцию, связанную с нарушениями центральной нервной системы, депрессию, шизофрению, нейродегенерацию, сопровождающуюся ухудшением умственных способностей, болезнь Альцгеймера, удар, деменции, кроме того, заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты, проявляющие активность в отношении связывания как с5-НТ7, так и с α1 рецепторами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400953A HUP0400953A3 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| PCT/HU2005/000050 WO2005108364A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200602084A1 EA200602084A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EA010789B1 true EA010789B1 (ru) | 2008-10-30 |
Family
ID=89982207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200602084A EA010789B1 (ru) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7910591B2 (ru) |
| EP (1) | EP1751105B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007537227A (ru) |
| CN (1) | CN101010296B (ru) |
| AT (1) | ATE412633T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005240843B2 (ru) |
| BG (1) | BG109769A (ru) |
| CA (1) | CA2566096A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2006779A3 (ru) |
| DE (1) | DE602005010693D1 (ru) |
| DK (1) | DK1751105T3 (ru) |
| EA (1) | EA010789B1 (ru) |
| ES (1) | ES2319795T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20060420A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0400953A3 (ru) |
| IL (1) | IL179028A (ru) |
| MX (1) | MXPA06013068A (ru) |
| NO (1) | NO20065609L (ru) |
| NZ (1) | NZ551545A (ru) |
| PL (2) | PL1751105T3 (ru) |
| PT (1) | PT1751105E (ru) |
| RS (1) | RS20060621A (ru) |
| SI (1) | SI1751105T1 (ru) |
| SK (1) | SK51102006A3 (ru) |
| UA (1) | UA84927C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005108364A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200610345B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| CN104163813B (zh) * | 2013-05-16 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| EP0281309A1 (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-07 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| EP0354094A1 (fr) * | 1988-08-03 | 1990-02-07 | Synthelabo | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0376607A1 (en) * | 1988-12-28 | 1990-07-04 | H. Lundbeck A/S | Piperazinyl derivatives |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
-
2004
- 2004-05-11 HU HU0400953A patent/HUP0400953A3/hu unknown
-
2005
- 2005-05-11 MX MXPA06013068A patent/MXPA06013068A/es active IP Right Grant
- 2005-05-11 AU AU2005240843A patent/AU2005240843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 CN CN2005800148934A patent/CN101010296B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 PL PL05745440T patent/PL1751105T3/pl unknown
- 2005-05-11 PT PT05745440T patent/PT1751105E/pt unknown
- 2005-05-11 EP EP05745440A patent/EP1751105B1/en active Active
- 2005-05-11 SK SK5110-2006A patent/SK51102006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 NZ NZ551545A patent/NZ551545A/en unknown
- 2005-05-11 CZ CZ20060779A patent/CZ2006779A3/cs unknown
- 2005-05-11 RS RSP-2006/0621A patent/RS20060621A/sr unknown
- 2005-05-11 SI SI200530564T patent/SI1751105T1/sl unknown
- 2005-05-11 ES ES05745440T patent/ES2319795T3/es active Active
- 2005-05-11 ZA ZA200610345A patent/ZA200610345B/en unknown
- 2005-05-11 PL PL381615A patent/PL381615A1/pl unknown
- 2005-05-11 US US11/596,465 patent/US7910591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 JP JP2007512357A patent/JP2007537227A/ja not_active Ceased
- 2005-05-11 UA UAA200613076A patent/UA84927C2/ru unknown
- 2005-05-11 EA EA200602084A patent/EA010789B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 WO PCT/HU2005/000050 patent/WO2005108364A1/en active Application Filing
- 2005-05-11 CA CA002566096A patent/CA2566096A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 DE DE602005010693T patent/DE602005010693D1/de active Active
- 2005-05-11 AT AT05745440T patent/ATE412633T1/de active
- 2005-05-11 DK DK05745440T patent/DK1751105T3/da active
-
2006
- 2006-11-02 IL IL179028A patent/IL179028A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-04 HR HR20060420A patent/HRP20060420A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-05 NO NO20065609A patent/NO20065609L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109769A patent/BG109769A/bg unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| EP0281309A1 (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-07 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| EP0354094A1 (fr) * | 1988-08-03 | 1990-02-07 | Synthelabo | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0376607A1 (en) * | 1988-12-28 | 1990-07-04 | H. Lundbeck A/S | Piperazinyl derivatives |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| EA010789B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| JP2007537229A (ja) | ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体 | |
| EA011280B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| JP2007537228A (ja) | 中枢神経系、胃腸系及び循環系の疾患の治療のためのインドール−２−オン誘導体 | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |