CN101010296B - 烷基羟吲哚的哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式(I)的吲哚-2-酮衍生物，其对于预防和治疗中枢神经疾病或心血管系统疾病具有良好的活性谱。
Description
技术领域
本发明涉及新的取代的吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，此外还涉及制备所述化合物的方法。本发明也包括包含所述新的吲哚-2-酮衍生物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病中的用途。
更具体地，本发明涉及新的通式(I)的吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，
其中
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或三氟甲基；
R3是氢；
Q代表氮，R4和R5分别独立地代表氢、卤素、三氟甲基、具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，R6代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，或者R4和R5一起形成乙二氧基；或者
Q是CH基，R4和R5一起形成乙二氧基，R6代表卤素或具有1到7个碳原子的烷氧基，或者Q是CH基，R4、R5和R6分别独立地代表具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或卤素；
m是1，2，3或4。
背景技术
U.S 4,452,808披露了一种具有选择性D2受体活性的4-氨烷基吲哚-2-酮衍生物。这些化合物可以用于治疗高血压。所述专利提供的化合物之一，即名为4-[2-(二-N-丙胺基)乙基]-2(3H)-吲哚酮，可以用于帕金森病的临床治疗。
EP 281,309提供了在5位有芳基哌嗪基-烷基取代基的吲哚-2-酮衍生物，其可以用于治疗精神疾病。所述专利描述的化合物之一，即名为5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮通过与D2、5-HT1A和5-HT2受体相互作用而发挥它的活性，可以作为抗精神病药用于临床治疗。
EP 376,607披露了-种在3位由烷基哌嗪基-芳基取代的吲哚-2-酮衍生物，其针对5-HT1A受体发挥其活性，可以用于中枢神经疾病的治疗。
在国际专利申请WO 98/008816中，披露了一种吲哚-2-酮衍生物，其在3位包含取代的烷基-哌嗪基、取代的烷基-哌啶基或烷基-环己基。这些化合物具有亲精神活性。所述专利说明书完全没有提及所述化合物的任何活性谱，作为其应用领域仅仅提到可以治疗抑郁和焦虑。
20世纪技术-社会的加速发展构成了一个强迫人们需要不断适应的环境，这一点，就其不利的方面，可能会导致适应性疾病的发生。适应性疾病在精神或与身心有关的疾病，例如焦虑综合症、应激性疾病、抑郁、精神分裂症、感觉器官疾病、胃肠疾病、心血管疾病和分泌器官疾病的发展中构成了一个重要的危险因素。
为了治疗上述临床类型疾病，人们已经使用了对苯丙二氮
系统(例如地西泮)或对中枢5-HT1A受体(例如丁螺环酮或齐拉西酮)具有活性的最广泛的药物。在心身疾病的情况中，抗焦虑治疗经常通过施用具有抗高血压(作用于α1或α2受体)或抗溃疡(H1-受体拮抗剂)活性的药物来补充。
但是苯丙二氮型的抗焦虑剂经常伴随有令人不悦的副作用。它们具有强烈的镇静活性，导致注意力和记忆力的减退以及具有肌肉松弛作用。所述的副作用以有害的方式影响了患者的生活质量，因此限制了这些药物的应用范围。
除了在适应环境期间发生应激以外，现代社会的另一个大问题是人口的快速老化。现代医药科学发展的结果，使得预期寿命增加，而由于年老或者在衰退期间发展而产生的疾病，特别是大量的精神疾病快速和大规模地增加。解决阿尔茨海默病、血管性痴呆和老年性痴呆的治疗已经变成一个社会问题。
基于上述所列举的情况，人们迫切地需要新的和有效的药物，以确保比现在所用的药物更有效地治疗这些疾病。
发明简述
本发明的目的是发展一种药物组分，其具有比现在所用的药物更良好的活性谱，而且没有上述列举的缺点和不希望的副作用，同时可以用于治疗和预防中枢神经和心血管系统的疾病。
本发明是基于如下出人意料的发现：通式(I)的取代的吲哚-2-酮衍生物与现有技术中相似结构的化合物正好相反，显示了与5-HT7和α1受体相当大程度的结合。因此，可以期望它们的适用范围将包括治疗中枢神经和心血管疾病。
发明详述
根据本发明的一个方面，提供全新的通式(I)的3-取代的吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，其中
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或三氟甲基；
R3是氢；
Q代表氮，
R4和R5分别独立地代表氢、卤素、三氟甲基、具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
R6代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，或者
R4和R5一起形成乙二氧基；或者
Q是CH基，R4和R5一起形成乙二氧基，R6代表卤素或具有1到7个碳原子的烷氧基，或者
Q是CH基，R4、R5和R6分别独立地代表具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或卤素；
m是1，2，3或4。
在本说明书全文中，术语“烷基”是指具有1到7，优选1到4个碳原子的直链或支链的饱和烃基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等)。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子，优选氯或溴。
离去基团可以是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基(甲磺酰氧基)或对甲苯磺酰氧基；或者卤素原子，优选溴或氯。
术语“药学可接受的酸加成盐”涉及与药学可接受的有机或无机酸形成的通式(I)的化合物的无毒性盐。适合成盐的无机酸是，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或硝酸。有机酸可以使用甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、羟乙酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘二甲酸或甲磺酸。此外，也可以考虑把碳酸盐和碳酸氢盐作为药学可接受的盐。
一组优选的通式(I)的化合物及其药学可接受的酸加成盐，是下列的化合物，其中Q是氮，
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或三氟甲基；
R3是氢；
R4和R5分别独立地代表氢、卤素、三氟甲基、具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
R6是氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，或者
R4和R5一起形成乙二氧基；
m是1，2，3或4。
另一组优选的通式(I)的化合物及其药学可接受的酸加成盐，是下列的化合物，其中
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或三氟甲基；
R3是氢；
Q是CH基，R4和R5一起形成乙二氧基，R6代表卤素或具有1到7个碳原子的烷氧基，或者
Q是CH基，R4、R5和R6分别独立地代表卤素或具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，
m是1，2，3或4。
特别优选的通式(I)的化合物的代表是下列衍生物及其药学可接受的酸加成盐：
3-{4-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
3-{4-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
5-氟-3-{4-[4-(3-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备通式(I)的化合物及其药学可接受的酸加成盐的方法，包括
a./将通式(II)的化合物
(II)
其中L是羟基，与芳基磺酰氯或具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基磺酰氯，优选甲磺酰氯在有机碱存在下反应，将反应得到的通式(II)的化合物，其中L是芳基-或烷基磺酰氯，与通式(III)的哌嗪衍生物在酸结合剂存在下反应，
或者
b./将通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物在强碱存在下反应
其中通式(V)中的R1、R2、R3如上述定义，
通式(VI)中R4、R5、R6如上述定义，m是1，2，3或4，L是离去基团，优选氯或溴。
制备通式(I)的化合物，其中R1-R6，m和Q如上述定义，包括将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物根据已知的方法进行反应，通式(II)中R1-R3和m如上述定义，L是离去基团，优选烷基磺酰氧基，最优选甲基磺酰氧基，通式(III)中R4-R6和Q如上述定义，所述方法来自于文献[Houben-Weyl：Methoden der organischenChemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1992，4th，Edition，vol.E16d(ed.：D.Klamann)；R.C.Larock：Comprehensive OrganicTransformations，2.kiadás，John Wiley & Sons，New York，1999，789；D.A.Walsh，Y-H.Chen，J.B.Green，J.C.Nolan，J.M.Yanni J Med.Chem.1990，33；1823-1827]。
在通式(II)的化合物制备期间，可以根据文献已知的方法任选连续不断地形成取代基。用下列方法制备通式(II)的化合物是有利的，其包括将通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物进行反应，
L-(CH2)m-L′ (IV)
其中通式(IV)中L和n如上述定义，L′是离去基团或者是可以转换成离去基团的基团，通式(V)中R1-R4如上述定义，根据已知的方法其已经被制备出来，所述方法来自于文献[Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1977，4th Edition，vol.V/2b；A.R.Katritzky，Ch.W.Rees：Comprehensive Heterocyclic Chemistry，1th Edition，Pergamon，Oxford，1984，vol.4.(ed.：C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150和339-366；G.M.Karp Org.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；B.Volk，T.Mezei，Gy.Simig Synthesis 2002，595-597]。
通式(I)的化合物，其中R1-R6和m如上述定义，其制备方法也可以是，将通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物根据已知的方法进行反应，通式(V)中R1-R3如上述定义，通式(VI)其中R4-R6、m和Q如上述定义，L是离去基团，所述方法来自于文献[R.J.Sundberg：The chemistry of indoles，Academic Press，New York，1970，vol.VII.；A.R.Katritzky，Ch.W.Rees：ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，1thEdition，Pergamon，Oxford，1984，vol.4.(ed.：C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150和339-366；G.M.Karp Org.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；A.S.Kende，J.C.Hodges Synth.Commun.1982，12，1-10；W.W.Wilkerson，A.A.Kergaye，S.W.Tam J.Med.Chem.1993，36，2899-2907]。
通式(I)的化合物，其中R1-R6和m如上述定义，其制备方法也可以是，在最后的反应步骤中以不同的次序形成R1-R6取代基。在这种情况下，通式(I)的化合物作为起始物质，其中所有的取代基如上所述，除了将要形成的取代基，其可以是选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的任意一个，根据文献[Houben-Weyl：Methoden der organischenChemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1977，4th Edition，IV/1a-d；V/2bk
tet]已知的方法来进行取代基的引入和转变。在引入取代基中，可能必需使用或消除保护基。这些方法在T.W.Greene，Protective groups in organic synthesis，John Wiley & Sons，1981中进行了详细的说明。
通式(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物是文献已知的，或者可以根据类似的方法制备。
根据文献已知的方法，可以把通式(I)的化合物从其盐中释放出来，或者转变成药学可接受的酸加成盐。
根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，包含作为活性组分的通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐，与一种或几种常规的载体或助剂混合。
根据本发明的药物组合物通常包含0.1-95％重量，优选1-50％重量，特别是5-30％重量的活性组分。
本发明的药物组合物适合口服(例如粉剂、片剂、包衣片、胶囊、微囊、丸剂、溶液、悬浮液或乳剂)、胃肠外(例如，静脉、肌内、皮下或腹膜内使用的注射溶液)、直肠(例如栓剂)、经皮(例如贴剂)或局部(例如软膏或贴剂)给药或者以植入物形式应用。通过在药品工业中常规使用的方法可以制备出根据本发明的固体、柔软的或液体药物组合物。
包含通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐的口服固体药物组合物可以包含填充剂或载体(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙、微晶纤维素)、粘合剂(例如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠、交聚维酮)、压片助剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)和表面活性剂(例如月桂硫酸钠)。
适合口服的液体组合物可以是溶液、悬浮液或乳剂。这些组合物可以包括悬浮剂(例如明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(例如单油酸山梨醇酯)、溶剂(例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、缓冲剂(例如醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲剂)和防腐剂(例如甲基-4-羟苯酸盐)。
适合胃肠外给药的液体药物组合物通常是无菌的等张溶液，除溶剂外，任选包含缓冲剂和防腐剂。
包含通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐作为活性组分的柔软药物组合物，例如栓剂，包含均匀分散在栓剂的基质中(例如在聚乙二醇或可可脂中)的活性组分。
根据本发明的另一个方面，提供通式(I)的3-取代吲哚-2-酮衍生物或其药学可接受的酸加成盐在制备适合治疗或预防中枢神经疾病或身心疾病尤其是广泛性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、社交恐怖症、广场恐怖症、与特定情境有关的恐怖症、创伤后应激疾病、创伤后记忆紊乱、认知障碍、源自中枢神经系统的性功能障碍、抑郁、精神分裂症，胃肠疾病和心血管疾病的药物组合物中的用途。
可以用药品工业已知的方法来制备根据本发明的药物组合物。将活性组分与药学可接受的固体或液体载体和/或助剂混合，然后将混合物制成盖仑剂型。在药品工业中所用的载体和助剂和使用的方法公开于文南(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Edition 18，MackPublishing Co.，Easton，USA，1990)中。
根据本发明的药物组合物通常包含一个剂量单元。成年人的每日剂量通常可以是0.1-1000mg/kg体重的通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐。所述每日剂量可以按1或更多份来给药。实际的每日剂量取决于若干因素，由医师来确定。
根据本发明的另一个方面，提供通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐在治疗或预防中枢神经系统或身心疾病包括焦虑综合症，尤其是广泛性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、社交恐怖症、广场恐怖症、与特定情境有关的恐怖症、应激性疾病、创伤后应激疾病、创伤后记忆紊乱、认知障碍、源自中枢神经系统的性功能障碍、抑郁、精神分裂症，随后发生精神衰退的神经退行性变、阿尔茨海默病、中风、痴呆，以及胃肠疾病和心血管疾病，尤其是高血压中的用途。
本发明是基于如下出人意料的发现：通式(I)的3-烷基-吲哚-2-酮衍生物—与现有技术中相似结构的化合物正好相反—显示了与5-HT7和α1受体相当大程度的结合。
为确定5-HT7受体的亲和力，可以使用人克隆受体。通过从重120-200g的雄性Wistar大鼠的额皮质制品中分离来确定α1受体的亲和力。膜制品的蛋白质含量通过Lowry(1951)的方法来确定。
在5-HT7和α1受体结合研究的过程中，配体为3H-麦角酸二乙酰胺(LSD)(1.0nM)和3H-哌唑嗪(0.3nM)。使用氯氮平(25M)和哌唑嗪(1μM)来测定非特异性结合。根据Reader和Greengras(Reader，T.A.，Briere，R.，Grondin，L.：J.Neural Transm.68，p.79(1987)；Greengrass，P.，Brenner，R.：Eur.J.Pharmacol.55，p.323(1979))的方法来进行α1受体结合研究。
IC50是全部结合和非特异性结合的差异为50％时的浓度。在该测定中，认为IC50值小于100nmol的化合物是有效的。实验的结果列于表2和3中。
表1
5-HT7受体结合
| 实施例号 | IC50nmol |
| 5 | ＜100 |
| 6 | ＜100 |
| 8 | ＜100 |
| 9 | ＜100 |
| 10 | ＜100 |
| 11 | ＜100 |
| 12 | ＜100 |
表2
α1受体结合
| 实施例号 | IC50nmol |
| 5 | ＜100 |
| 6 | ＜100 |
| 8 | ＜100 |
| 9 | ＜50 |
| 10 | ＜50 |
| 11 | ＜50 |
| 12 | ＜100 |
从表1和2的数据中可以看出，根据本发明的化合物与5-HT7和α1受体的结合程度非常大。
基于上述实验，可以确定，根据本发明的化合物具有很有价值的治疗谱，它们适合治疗或预防精神和心血管疾病，特别是上述限定的那些疾病。
下列的实施例是用于进一步详细地描述本发明，而不是把保护范围仅限于所述的实施例。
甲磺酰酯的制备(方法“A”)
根据文献[B.Volk，T.Mezei，Gy.Simig Synthesis 2002,595；B.Volk，Gy.Simig Eur.J.Org.Chem.2003，18，3991-3996]已知的方法制备适当的3-(4-羟丁基)-羟吲哚。
取55mmoles 3-(4-羟丁基)-羟吲哚溶解于150ml THF中，向其中加入15.2ml(110mmoles)三乙基胺，在干丙酮冰浴中将上述溶液冷却到-78℃。在相同温度下搅拌的同时，向其中滴加8.5ml(110mmoles)甲磺酰氯，然后将该溶液温热到室温。在室温下搅拌一小时，滤出三乙基胺的盐酸盐，蒸发滤液，将残留物吸收到乙酸乙酯中，用10％体积的盐酸溶液萃取数次，直至水相的pH变成酸性。在硫酸钠上干燥有机相，蒸发，用二异丙醚研磨来使残留的油结晶，在100ml二异丙醚中搅拌，过滤，用己烷洗涤并干燥。从给定物质的熔点之后指明的溶剂中重结晶来纯化产物。
实施例1
3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法A从3-(4-羟丁基)-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮开始制备标题化合物。
M.p.：84-85℃(庚烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3180，1705(C＝0)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：9.33(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.1Hz)，7.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(1H，t，J＝6.0Hz)，2.97(3H，s)，2.05-1.98(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)1.58-1.40(2H，m)ppm。
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)：180.5，141.6，129.1，127.9，123.9，122.3，109.9，69.5，45.7，37.2，29.6，28.9，21.6ppm。
实施例2
5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮
根据方法A从5-氟-3-(4-羟丁基)-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮开始制备标题化合物。
M.p.：106-108℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3169，1702(C＝0)，1356，1175(SO2)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)：1.43-1.55(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.99(3H，s)，3.50(1H，t，J＝5.9Hz)，4.21(2H，dq，J＝1.4，6.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝4.3，8.4Hz)，6.93(1H，dt，J＝2.3，9.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，9.22(1H，s)ppm。
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)：180.2，158.9(d，J＝240.6Hz)，137.5(d，J＝1.7Hz)，130.8(d，J＝8.5Hz)，114.3(d，J＝27.5Hz)，111.9(d，J＝24.8Hz)，110.4(d，J＝8.1Hz)，69.4，46.2，37.3，29.5，28.9，21.5ppm。
实施例3
6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法A从6-氟-3-(4-羟丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮开始制备标题化合物。
M.p.：106-108℃(庚烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3161，1705(C＝0)，1335，1313，1167(SO2)cm-1。
1H-NMR(CDC13，TMS，500MHz)：1.46-1.51(2H，m)，1.78(2H，kv，J＝6.7Hz)，2.00(2H，q，J＝8.1Hz)，2.99(3H，s)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.21(2H，dt，J＝1.5，6.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.72(1H，dt，J＝2.3，8.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝5.4，8.1Hz)，9.15(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)：21.6，28.9，29.7，37.3，45.3，69.5，98.6(d，J＝27.4Hz)，108.7(d，J＝22.5Hz)，124.5(d，J＝3.0Hz)，124.9(d，J＝9.5Hz)，142.8(d，J＝11.8Hz)，162.6(d，J＝244.6Hz)，180.7ppm。
实施例4
5-甲基-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮
根据方法A从3-(4-羟丁基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮开始制备标题化合物。
M.p.：89-90℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3175，1710(C＝0)，1351，1176(SO2)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：9.13(1H，s)，7.03(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.9，0.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，4.20(2H，t，J＝6.5Hz)，3.45(1H，t，J＝5.9Hz)，2.98(3H，s)，2.33(3H，s)，1.99(2H，q，J＝7.4Hz)，1.79-1.75(2H，m)，1.51-1.42(2H，m)ppm。
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)：180.4，139.1，131.7，129.2，128.2，124.7，109.5，69.6，45.8，37.2，29.6，28.9，21.5，21.0ppm。
甲磺酰酯与碱的偶联反应(方法“B”)
缓慢搅拌下，将仲胺的熔化物(12mmoles)加热到120℃，在相同温度下向其中加入甲磺酰化合物(12mmoles)和碳酸钠(1.36g；12mmoles)。让混合物反应1小时，冷却该熔化物，向其中加入乙酸乙酯和水，分离各相。蒸发有机相，将残留的油在较短的柱上进行层析，使用乙酸乙酯作为洗脱液。获得的主要产物即是需要的化合物。
处理方法1：如果通过柱层析纯化的产物经乙醚研磨得到晶体，将其滤出并在己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶。得到的所需的化合物为白色晶体的形式。
处理方法2：如果加入乙醚后基本产物没有结晶，则将其溶解于200ml醚中，滤出少量漂浮的沉淀物，在强烈搅拌下，将溶解于醚中并用50ml乙醚稀释的计算量(1摩尔当量)的氯化氢滴加到纯溶液中。滤出分离的白色的盐，用醚和己烷洗涤，室温下在真空枪中干燥3小时。
处理方法3：如果加入乙醚后基本产物没有结晶并且加入氨化氢没有产生可良好过滤的盐，则将其溶解于100ml热乙酸乙酯中，搅拌下在10分钟内向其中滴加含1摩尔当量二水合草酸的30ml热乙酸乙酯溶液。冷却后白色的草酸盐得到分离。将其在室温下滤出，用乙酸乙酯和己烷洗涤并干燥。
实施例5
3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法B，通过处理方法1从3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(吡啶-2-基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：131-132℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3189，1706(C＝0)，1665cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：1.59-1.38(4H，m)，2.05-1.95(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.51(4H，t，J＝5.1Hz)，3.47(1H，t，J＝5.9Hz)，3.52(4H，t，J＝5.1Hz)，6.61(1H，t，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.01(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.0Hz)，7.45(1H，dt，J＝2.0，7.9Hz)，8.18(1H，ddd，J＝0.8，2.0，4.9Hz)ppm。
13C-NMR(CDC13，TMS，101MHz)：180.6，159.5，147.8，141.7，137.3，129.7，127.8，124.0，122.1，113.2，109.7，107.0，58.3，52.9，46.0，45.1，30.2，26.7，23.7ppm。
分析结构式C21H26N4O(350.47)：
计算值：C 71.97， H 7.48， N 15.99％。
测定值：C 70.86， H 7.48， N 15.76％。
实施例6
3-{4-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并-[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐
根据方法B，通过处理方法3从3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(7-氯-2，3-二氢苯并-[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：236-238℃。
IR(KBr)：3273，3013，1710(C＝0)cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)：1.38-1.22(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.95-1.75(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，3.18(8H，br s)，3.44(1H，t，J＝6.1Hz)，4.25(4H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，8.72(H，br s)，10.4(1H，s)ppm。
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)：179.0，164.7，144.6，142.9，141.2，135.1，129.7，127.8，124.4，124.2，121.4，111.4，110.7，109.4，64.2，64.1.55.7，51.2，47.3，45.1，29.6，23.7，22.8ppm。
分析结构式C26H30ClN3O7(532.00)：
计算值：C 58.70 H 5.68 C 16.66 N 7.90％。
测定值：C 58.67 H 5.77 C 16.67 N 7.85％。
实施例7
5-氟-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法B/1从5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(吡啶-2-基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：132-134℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3180，1705(C＝0)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：1.47-1.35(2H，m)，1.59-1.52(2H，m)，2.03-1.95(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.6Hz)，2.52(4H，t，J＝5.1Hz)，3.48(1H，t，J＝5.9Hz)，3.53(4H，t，J＝5.0Hz)，6.64-6.59(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝4.3，8.5Hz)，6.91(1H，dt，J＝2.6，9.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.47(1H，dt，J＝2.0，7.1Hz)，8.18(1H，ddd，J＝0.9，2.0Hz)，9.00(1H，s)ppm。
13C-NMR(CDC13，TMS，101MHz)：23.6，26.7，30.2，45.1，46.4，53.0，58.3，107.0，110.1(d，J＝8.0Hz)，112.1(d，J＝24.4Hz)，113.2，114.1(d，J＝23.3Hz)，131.3(d，J＝7.6Hz)，137.4，137.5，147.9，159.0(d，J＝239.9Hz)，159.5，180.2ppm。
分析结构式C21H25FN4O(368.46)：
计算值：C 68.46 H 6.84 N 15.21％。
测定值：C 68.34 H 7.04 N 14.86％。
实施例8
6-氟-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法B，通过处理方法1从6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮和1-(吡啶-2-基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：136-137℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：3294，1726(C＝0)，1689cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：1.43-1.38(2H，m)，1.67(2H，br s)，1.97(2H，q，J＝7.4Hz)，2.55(2H，br s)，2.74(4H，brs)，3.42(1H，t，J＝5.9Hz)，3.68(4H，br s)，6.73-6.63(4H，m)，7.13(1H，dd，J＝5.3，8.2Hz)，7.48(1H，dt，J＝2.0，7.8Hz)，8.20-8.17(1H，m)，8.97(1H，s)ppm。
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)：23.3，25.6，30.1，44.3，45.3，52.5，57.9，98.4(d，J＝27.1Hz)，107.2，108.5(d，J＝22.1Hz)，113.8，124.7(d，J＝3.1Hz)，124.9(d，J＝9.9Hz)，137.6，142.9(d，J＝12.2Hz)，147.9，159.0，162.6(d，J＝244.5Hz)，180.4ppm。
分析结构式C21H25FN4O(368.46)：
计算值：C 68.46 H 6.84 N 15.21％。
测定值：C 68.14 H 6.83 N 15.03％。
实施例9
3-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐
根据方法B，通过处理方法3从3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-甲氧基苯基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：208-211℃。
IR(KBr)：3160，2579，2456，1707(C＝O)cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)：1.36-1.24(2H，m)，1.95-1.72(4H，m)，3.09-3.00(2H，m)，3.16(2H，t，J＝11.9Hz)，3.46(1H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，t，J＝10.4Hz)，3.73(3H，s)，3.78(2H，d，J＝13.0Hz)，10.4(1H，s)，11.1(1H，br s)ppm。
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)：22.7，23.1，29.6，45.0，45.4，50.5，50.6，55.1，55.2，102.1，105.2，108.3，109.2，121.2，124.0，127.6，129.5，129.8，142.7，150.9，160.2，178.7ppm。
分析结构式C25H31N3O6(469.54)：
计算值：C 63.95 H 6.65 N 8.95％。
测定值：C 63.80 H 6.81 N 8.81％。
实施例10
3-{4-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据方法B，通过处理方法1从3-(4-氯丁基)-3-乙基-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(7-氯-2，3二氢苯并-[1，4]二
英-5-基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：146-148℃(己烷-乙酸乙酯)。
IR(KBr)：2946，1720(C＝0)，752cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)：1.34-1.17(2H，m)，1.43-1.34(2H，m)，1.99-1.78(2H，m)，2.42(4H，br s)，2.93(4H，brs)，3.48(1H，t，J＝5.6Hz)，4.23(4H，s)，6.42(1H，d，J＝2.5Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝4.5，8.5Hz)，6.99(1H，dt，J＝2.7，9.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，10.34(1H，s)ppm。
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)：23.1，26.3，29.5，45.8(d，J＝1.9Hz)，49.9，52.8，52.9，57.7，63.9，64.1，109.8(d，J＝8.0Hz)，110.54，110.6，112.0(d，J＝24.4Hz)，113.8(d，J＝22.9Hz)，124.3，131.8(d，J＝8.4Hz)，135.1，139.1(d，J＝1.9Hz)，142.7，144.4，158.0(d，J＝235.7Hz)，178.9ppm。
分析结构式C24H27ClFN3O3(459.95)：
计算值：C 62.67 H 5.92 C 17.71 N 9.14％。
测定值：C 62.26 H 5.88 C 17.53 N 8.93％。
实施例11
3-{4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单氢氧化物
根据方法B，通过处理方法2从3-(4-氯丁基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：91-94℃。
IR(KBr)：2583，1708(C＝0)cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)：1.34-1.23(2H，m)，1.92-1.70(4H，m)，3.15-3.00(6H，m)，3.59-3.40(5H，m)，3.78(3H，s)，6.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.90(1H，d，J＝2.5Hz)，6.95(1H，dt，J＝1.0，7.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.17(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.2Hz)，10.4(1H，s)，11.06(1H，br s)ppm。
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)：22.7，23.1，29.6，45.0，46.6，50.9，55.2，55.9，109.4，113.4，118.3，121.4，122.7，124.2，124.7，127.8，129.7，140.8，142.9，150.8，178.9ppm。
分析结构式C23H29C12N3O2(450.41)：
计算值：C 61.33 H 6.49 Cl 15.74 N 9.33％。
测定值：C 59.48 H 6.71 Cl 15.47 N 8.96％。
实施例12
5-氟-3-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐
根据方法B，通过处理方法3从3-(4-氯丁基)-3-乙基-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-甲氧基苯基)-哌嗪开始制备标题化合物。
M.p.：211-214℃。
IR(KBr)：3226，1708(C＝0)cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)：1.28-1.15(2H，m)，1.68-1.64(2H，m)，1.94-1.76(2H，m)，2.9(2H，t，J＝7.8Hz)，3.18(4H，s)，3.37(4H，s)，3.49(1H，t，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，6.51(1H，s)，6.82(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，7.20-7.12(2H，m)，9.2-7.6(2H，br s)，10.43(1H，s)ppm。
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101 MHz)：22.6，23.6，29.3，45.6，45.9，50.9，55.1，55.5，59.9，102.2，105.3，108.5，109.9(d，J＝8.0Hz)，112.1(d，J＝24.4Hz)，114.0(d，J＝23.3Hz)，130.0，131.6(d，J＝8.4Hz)，139.2(d，J＝1.5Hz)，151.3，158.1(d，J＝235.7Hz)，160.5，164.5，178.8ppm。
分析结构式C25H30FN3O6(487.53)：
计算值：C 61.59 H 6.20 N 8.62％。
测定值：C 59.70 H 6.33 N 8.35％。
Claims (21)
1.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，
其中
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基、或三氟甲基；
R3是氢；
Q代表氮，R4和R5分别独立地代表氢、卤素、三氟甲基、具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，R6代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，或者R4和R5一起形成乙二氧基；或者
Q是CH基，R4和R5一起形成乙二氧基，R6代表卤素或具有1到7个碳原子的烷氧基，或者
Q是CH基，R4和R5分别独立地代表具有1到7个碳原子的烷基或卤素；R6代表具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或卤素；
m是4。
2.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，
其中
Q是氮，
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基、或三氟甲基；
R3是氢；
R4和R5分别独立地代表氢、卤素、三氟甲基、具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，R6代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基，或者R4和R5一起形成乙二氧基；
m是4。
3.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐，
其中
R1和R2分别独立地代表氢、卤素、具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基、或三氟甲基；
R3是氢；
Q代表CH基，R4和R5一起形成乙二氧基，R6代表卤素或具有1到7个碳原子的烷氧基，或者
Q是CH基，R4和R5分别独立地代表具有1到7个碳原子的烷基或卤素；R6分别独立地代表具有1到7个碳原子的烷基或烷氧基或卤素；
m是4。
4.3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
5.3-{4-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
6.5-氟-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
7.6-氟-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
8.3-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
9.3-{4-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
10.3-{4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
11.5-氟-3-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学可接受的酸加成盐。
12.药物组合物，包含作为活性组分的至少一种根据权利要求1到11任一的通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐，与一种或多种常规的载体或助剂混合。
13.根据权利要求12的药物组合物，适于治疗或预防中枢神经系统疾病或身心疾病包括焦虑综合症，恐慌病、强迫性障碍、社交恐怖症、广场恐怖症、与特定情境有关的恐怖症、应激性疾病、创伤后应激疾病、创伤后记忆紊乱、认知障碍、源自中枢神经系统的性功能障碍、抑郁、精神分裂症，随后发生精神衰退的神经退行性变、阿尔茨海默病、中风、痴呆，以及胃肠疾病和心血管疾病。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述焦虑综合症是广泛性焦虑症，所述心血管疾病是高血压。
15.一种制备通式(I)的化合物的方法，其中R1-R6、Q和m如上述定义，包括
a./将通式(II)的化合物
其中L是羟基，与芳基磺酰氯或具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基磺酰氯在有机碱存在下反应，将如此得到的通式(II)的化合物与通式(III)的吡啶衍生物在酸结合剂存在下反应，在所述通式(II)中L是芳基或烷基磺酰氧基，
或者
b./将通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物在强碱存在下反应
通式(V)中R1、R2、R3如上述定义，
通式(VI)中R4、R5、R6如上述定义，m是1，2，3或4，L是离去基团。
16.根据权利要求15的方法，其中所述烷基磺酰氯是甲磺酰氯，所述离去基团是氯或溴。
17.根据权利要求1到11任一的通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物制备药物的用途。
18.制备适于治疗或预防中枢神经系统疾病或身心疾病包括焦虑综合症，恐慌病、强迫性障碍、社交恐怖症、广场恐怖症、与特定情境有关的恐怖症、应激疾病、创伤后应激疾病、创伤后记忆紊乱、认知障碍、源自中枢神经系统的性功能障碍、抑郁、精神分裂症、由脑细胞溶解导致的精神衰退、阿尔茨海默病、中风、痴呆，以及胃肠疾病和心血管疾病的药物组合物的方法，包括将至少一种根据权利要求1到11任一的通式(I)的化合物或其药学可接受的酸加成盐，与药物载体和任选的其他助剂混合，将该混合物制成盖仑剂型。
19.根据权利要求18的用途，其中所述焦虑综合症是广泛性焦虑症，所述心血管疾病是高血压。
20.包含至少一种通式(I)的化合物或其药学可接受的、有机或无机酸的加成盐药物组合物制备药物的用途，其中所述药物用于治疗或预防中枢神经系统疾病或身心疾病包括焦虑综合症，恐慌病、强迫性障碍、社交恐怖症、广场恐怖症、与特定情境有关的恐怖症、应激性疾病、创伤后应激疾病、创伤后记忆紊乱、认知障碍、源自中枢神经系统的性功能障碍、抑郁、精神分裂症，随后发生精神衰退的神经退行性变、阿尔茨海默病、中风、痴呆，以及胃肠疾病和心血管疾病。
21.根据权利要求20的用途，其中所述焦虑综合症是广泛性焦虑症，所述心血管疾病是高血压。
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