DD283812A5 - Messschaltung fuer schwache medienstroeme - Google Patents
Messschaltung fuer schwache medienstroemeInfo
- Publication number
- DD283812A5 DD283812A5 DD283812A5 DD 283812 A5 DD283812 A5 DD 283812A5 DD 283812 A5 DD283812 A5 DD 283812A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- alkyl
- phenyl
- quinolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001211 Talinum portulacifolium Nutrition 0.000 claims 1
- 240000004958 Talinum portulacifolium Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- OTAGHZZKFIMSMC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(quinolin-2-ylmethoxy)acetic acid Chemical class C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 OTAGHZZKFIMSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYHRVHPUKGQQV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CC1 OAYHRVHPUKGQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N Bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSWCJFEFMKKCA-UHFFFAOYSA-N [NH-]CC(O)=O Chemical compound [NH-]CC(O)=O DNSWCJFEFMKKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-VIQYUKPQSA-N (2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl) acetate Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(OC(C)=O)C([2H])=C1[2H] IPBVNPXQWQGGJP-VIQYUKPQSA-N 0.000 description 1
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2S)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N (E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGMUTZRDXIRAR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2C(Cl)CCCC21 YWGMUTZRDXIRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTJDSVAGYOMKY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VTTJDSVAGYOMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyacetic acid Chemical compound CC(=O)OCC(O)=O MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCCC1 CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGRPJUREUOUIO-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 VUGRPJUREUOUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWBUKHIZPKRJF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2C(Cl)CC1C2 PJWBUKHIZPKRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXBWIHRLSBNFX-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CCCCC1 XEXBWIHRLSBNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAGYLGFTIMREW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)CC1CCCC1 RRAGYLGFTIMREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-Lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209134 Arundinaria Species 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 101700052995 CASK Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 229960001701 Chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 Cystine Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine zwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEFXFBAXWUBNQ-UHFFFAOYSA-N N-methylmethanamine;propan-1-amine Chemical compound CNC.CCCN YBEFXFBAXWUBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N Phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000690470 Plantago princeps Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N Potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N Potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N Propanamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N [K].OC Chemical compound [K].OC VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPIQYNJILEFFB-UHFFFAOYSA-N [O+]1=CNC=C1 Chemical class [O+]1=CNC=C1 JCPIQYNJILEFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDUWQOJWUNFOH-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C GJDUWQOJWUNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromocycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics Halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N iodocyclohexane Chemical compound IC1CCCCC1 FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 101700042928 lin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000529 magnetic ferrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DWOHWBQAKYPFTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(C(=O)OC)C34CCC(CC3)C4)=CC=C21 DWOHWBQAKYPFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCCC1 JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CC1 OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- VZWAWVSXPBYNPC-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiolate Chemical group [CH2+]CCCCCCC[S-] VZWAWVSXPBYNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- QIWKUEJZZCOPFV-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIWKUEJZZCOPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N triclene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N α-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeure-Derivaten. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel hergestellt, worin die Substituenten R1, A, B, Y und Z die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel{neue (Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-Derivate; Leukotriensynthesehemmer; Anwendung als Arzneimittel}
Description
-1-
Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-(Chinolin-2-ylraethoxy)phenyl-essigsäure-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäuren, deren Ester und Amide und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß 3-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäure und 2-/l~"3-(öhinolin-2-yl-methoxy)phenyl_7propionsäμre und deren Methyl- und Ethylester eine antiinflammatorische und antiallergische Wirkung besitzen /"vgl. EP-A 181 568__7
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer (chinolin-2-ylmethoxy)phenyl-essigsäure-Derivate mit verbessertem Wirkungsspektrum«.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurden neue substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenylessigsäuren, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel (I)
-1a-
Y-Z
in welcher 5
-OR2 oder -N sieht, wobei
Nr3
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder eine Gruppe der Formel
15 R4 R4 r4
Il I
-CH-CO2R5 , -CH-CH2-OR5 , -CH-O-R6
R4 20 oder | | stehen, wobei
Ύ0
R4 - für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder 25 Aryl steht, dns gegebenenfalls sub
stituiert sein kann durch Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Heteroaryl oder Carbamoyl,
30 R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
steht,
Le A 26
20
2838
R6 ·· für eine Gruppe der Formel -COR5 oder -CO2R5 steht, wobei
R7 - für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, 10
R8
(-CH)n steht, wobei I
R8 - für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, und η - eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
für eine Gruppe der Formel
—=10 ^iI—„10
R9 ^ tR9
(C)1
>m
wobei
30
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam einen gesattigten carbocycli-3g sehen Ring mit.bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bilden können und
Le A 26 119
m - eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, 5
A und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten«
sowie deren Salze» 10
gefunden«
Im Vergleich zu den auβ EP-A 181 568 bekannten Verbindungen haben die erfindungsgemaßen Chinoline der al.lge- *" meinen Formel (I) überraschenderweise eine höhere in vitro Aktivität als Leukotriensynthesehemmer und eine stärkere in vivo Wirkung nach oraler Applikation,
Alkyl steht im allgemeinen fur einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt wird Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen« Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tsrt.Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl« Octyl und Isooctyl genannt«
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor« 30
Arvl st "ht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl» Naphthyl und Biphenyl.
-
Le A 26 119
Aralkvl steht im allgemeinen für einen Über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen· Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl« Naphthylmethyl, *° Phenethyl und Phenylpropyl♦
Alkvlthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen· Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio« Propylthio, Isopropylthio, Butylthio« Iscbutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Ieohexylthio, Hep-
^" tylthio, Isoheptylthio« Octylthio oder Ieooctylthio genannt ·
-C-OAlkyl dargestellt werden«
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasseretoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil« Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil« Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl«
Le A 26 119
Heteroarvl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring» der als Heteroatome Sauerstoff» Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann, Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die
*0 einen Sauerstoff» ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind« Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyridyl» Pyrimidyl» Pyrazinyl, Pyridazinyl» Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl» Benzothiazolyl» Isothiazolyl» Oxazolyl» Benzoxazolyl» Isoxazolyl» Imidazolyl» Benzimidazolyl, Pyrazolyl» Indolyl und Isoindolyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt« Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)phenylessigsäuren, -ester und -amide können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein« Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure» Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure» Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure» Milchsäure, Weinsäure» Zitronensäure» Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure«
Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze« Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Le A 26 119
Ee werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt ι in denen
"*
-OR*5 oder -N steht, wobei
N3
- für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Benzyl, Phenyl
oder eine Gruppe der Formel 15
R4 R4 R4
R4
I 7 -CITs- ^7
oder I | stehen, wobei
oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxyl, Niederalkylthio, Heteroaryl oder Carbamoyl,
R5 - für Waeeeretoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
R6 - für eine Gruppe der Formel -COR5 oder -CO2R5 steht, wobei R5 die oben ange
gebene Bedeutung hat, und
Le A 26 119
R7 - für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl steht.
F8 ("CH)n steht, wobei
steht, 15
und
η - eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
für eine Gruppe der Formel
*" I ~*9 *" <·Ι ""9 -C^ T R oder -C>. ή R steht, wobei
R10 /il „10
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
R und R^ gemeinsam einen gesättigten carbocyclischen Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden können und
Le A 26 119
m - eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet«
A und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl ι Ethyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
ε.owie deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
oder -N
steht, wobei
R und R^ gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel
oder
-CH-CH2-OR5
R4 -CH-O-R6
stehen, wobei'
Le A 26 119
- 10 -
Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Carboxyl, Methylthio, Ethylthio, · Propylthio, Imidazolyl oder Carbamoyl,
Benzyl steht, 15
R6 - für eine Gruppe der Formel -COR5 oder -CO2R5 steht, wobei
R5 die oben angegebene Bedeutung hat 20
und
Isopropyl, Butyl, tert« Butyl oder Phenyl steht,
R8
("CH)n steht, wobei
Le A 26 119
- 11 -
R8 - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, ^ Isopropyl, Butyl, tort«Butyl oder Phenyl
steht,
und η - eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
für eine Gruppe der Formel
»10
.ρ J
(C)1
>m ^C)n,
wobei 20
R9 und R*^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl oder tert«-Butyl bedeuten, oder
R9 und R*^ gemeinsam einen gesättigten carbocyclischen Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden können und
m - eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, 30
Le A 26
- 12 -
A und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff« 5 Methyl« Ethyl« Fluor oder Chlor bedeuten,
sowie deren Salze«
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen 10 Formel (I) sind solche« in denen
2 **
-OR^ oder -N eteht, wobei
15 Sjr3
- für Wasserstoff oder Methyl stehen« ode:·
- für eine Gruppe der Formel
20 R4 R4 R4
-CH-CO2R5 , -CH-CH2-OR5 « -CH-O-R6
R4
HN., ^R7
25 -C^
oder I I stehen«- wobei
0Y0
R4 - für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl 30
steht«
R5 - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert,-Butyl oder Benzyl steht,
35 , u
wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Le A 26 119
- 13 -
F7 - für Methyl steht, 5
(-CH)n steht, wobei I
und
η - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
Z - für Norbornyl steht, oder für eine Gruppe der Formel
10 ^JJ- R10
-R oder -Cn^ r| R9 steht,
<c>m —m
wobei
und 30
m - eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
sowie deren Salze.
Le A 26
- 14 -
2838Ί2
Die erfindungβgemäßen Verbindungen können in etereoisomeren Formen vorliegen, die sich er.lweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht, wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten« Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische« Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl« E*L, Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962)«
Beispieleweise seien folgende Wirkstoffe im einzelnen genannt:
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-3-cyelopropylpropionsauremethylester 2-C4-(Chino1in-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclohexylprop ion säur «ame thy lest er
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eye.\opentyI-essigeauremethylester
2-C4-(ChinoIin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-cyclohexylessigsauromethylester
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)pheny13-2-cycloheptylpojigsauremethylester
2-[4-(Chinolir.-2-yl-methoxy)phenyl3-3-'..yclopropyl propionsäure 2-t4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-3-cyclohexylpropionöBure
2-C4-(Chinolin-2-yl-inethoxy)phenyl 3-2-eye 1 open ty 1-essigsBure
Le A 26 119
- 15 -
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexylessigsäure
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-2-cycloheptylessigsaure
2-£4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(cyclohex-2-enyl) essigeauremethylester 2-£4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-2-cyclopropylpropioneaurebenzyloxycarbonylnutthyleeter
2 -£4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyleBeige&urebenzyloxycarbonylmethylester
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentylessigsäuremethyloxycarbonylmethylamid
2-£4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(1-dekalinyl)-essigsaureniethylester
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eye 1openty1-essigsäure-tert«butyloxycarbonylmethylester 2-C 4-(Chinolin-2-yl-methoxy) phenyl 3-2-cy r. lopentylessigsäurepivBloyloxymethylester
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eyelopentylessigsauremothoxycarbonylmethylester
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-(1-dekalinyl)-essigsaure
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eyelopentyleesigsaurecarboxymethylamid
2-£4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eyelopentyleesigsaure-Natriumsalz 2-E4-(Chinolin-2-yl-methoxy/phenyl3-3-cylopentylpropioneäureme .hylester
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-3-eyelopentylpropionsäure
Le A 26 119
2-/""4-(öhinolin-2-yl-methoxy)phenyl__7-2-(cyclohex-2-enyl) eaaigaäure 2-/""4-(öhlnolin-2-yl-methoxy)phenyl>_7-2-cyolopentyl-easigBäurecarboxymethyleater 2-/~4-(6-Pluoi*ohinolin-2-yl-methoxy)phenyl-2-cyolopentylessigaäuremetfhylester 2-/""4-(6-illuorohinolin-2-yl-methoxy)phenyl-2-oyclopentylesaigaäure 2-/""4-(Ghinolin-2-yl-methoxy)phenyl__7-2~norbornyl~eaaigaäuremethyleater 2-/~4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl__7-2-norbornyl-eaaigaäure 2-/""4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl__7-2-cyclopentyleaaig3äure-/~(L)-2-hydroxy-1-phenylethyl_7amid (beide Diaatereomere) (+)-4-/~2-(Ohinolin-2-yl-methoxy)phenyl_7-2-cyclopentyle aaigaäure (-)-4-^~"2-(Chlnolin-2-yl-methoxy)phenyl__7-2-oyclopentyle8aigBäure
Daa erfindungsgemäße Verfahren zur Heratellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, R , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, iat dadurch gekennzeichnet, daß man
-17-
A_7 4-(0hlnolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäureester der allgemeinen Formel (Ia)
(Ia)
in welcher
R11 - für Alkyl steht und
A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
in v/elcher
Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und
X - für Chlor» Brom oder Iod steht» 5
alkyliert und im Falle Δ@γ Sauren die Ester verseift» oder indem man [B] die Sauren der allgemeinen Formel (Ib)
CO2H
in welcher 20
λ» Β» Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben» mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) X-R12 (III)
in welcher
r12 _ für eine Gruppe der Formel R4- r4' r4·
-CH-CO2R5 , -CH-CH2-OR5 » -CH-O-R6
-CHN. .^R7
oder I I steht» wobei
Ύ°
Le A 26
- 19 -
R4' - für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, das ge-" gebenenfalls substituiert sein kann durch
Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Heteroaryl oder Aminocarbonyl,
R5' - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, 10
R^' - für eine Gruppe der Formel -COR^ oder -CO2R5' steht, wobei
R^ die oben angegebene Bedeutung hat, 15
und
verestert und im Fall der Sauren die Ester einer hydrogenolytischen Spaltung unterzieht,
oder indem man
CC] die Sauren der allgemeinen Formel (Ib) mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HN (IV)
\3
in welcher 35
Le A 26
- 20 -
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben ι 5
mit der Maßgabe« daß R5 nicht Wasserstoff bedeutet« wenn R^ oder R^ für die Gruppe
R4 -CH-CO2R5 steht
wobei
in Gegenwart von Üblichen Aktivierungsreagentien amidiert und im Fall der Sauren die Ester verseift
oder indem man 20
[D] Phenole der allgemeinen Formel (V)
(V) Y-Z
mit
2-Halogenmethylchinolinen der Formel (VI)
(VI)
Le A 26
- 21 -
2838]2
in welcher
λ, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, verethert und im Fall der Säuren die Ester verseift,
10
die erfindungsgemäßen Verfahren können durch die folgenden Formelschemen erläutert werden:
20 25 30
[A]
CO2CH3
CO2CH3
CO2H
Le A 26 119
- 22 -
[B]
CC]
CO2-CH2-CO2CH2 Hydrogenolyse
CO2-CH2-CO2H
CONH-CH2-CO2H
Le A 26
- 23 -
CO2-CH3
0-Alkylierung
CO2-CH3
CO2H
Die Alkylierung der C-H aciden Verbindungen (Formel Ia) mit Alkylhalogeniden erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base«
Als Losemittel eignen sich hierbei« je nach Art des Alkyl ierungsmittels alle inerten organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether« Dioxan oder Tetrahydrofuran« oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol« oder Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsauretriamid« oder Gemische der genannten Lösemittel.
Als Basen eignen sich die Üblichen basischen Verbindungen« Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid« Alkaliamide wie Natriumamid oder Lithiumdiieo-
Le A 26 119
- 24 -
833 12
propylamid, Alkal!alkoholate wie Natriununethanolat, Na- ° triumethanolat, Kaliummethanol at, Kaliumethanolat oder Kalium-tert«butylat, oder organische Amine wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, oder lithiumorganische Verbindungen wie Butyl 1ithium oder Phenyllithium«
Die Alkylierung der CH-aciden Verbindungen erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich vein O0C bis 1500C, bevorzugt von 100C bis 1000C4
Die Alkylierung der CH-aciden Verbindungen wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich« das Verfahren bei Unterdruck oder Überdruck durchzuführen (z«B< in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
2" im allgemeinen setzt man 0,5 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 mol Halogenid, bezogen auf 1 mol des Reaktionspartners ein« Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 5 mol, bevorzugt von 1 bis 3 mol bezogen auf das
Halogenid eingesetzt« 25
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Losemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können«
Le A 26 119
/ils Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen« Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid« oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonatι oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat« Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaiiummethanolat oder Kalium-tert«butanolat« Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt«
Als Losemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Losemittel« Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol ι Propanole Isopropanol oder Butar.ol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid« Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol» Ethanol ι Propanol oder Isopropanol verwendet« Ebenso ist es möglich» Gemische der genannten Losemittel einzusetzen«
uO Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +100° C» bevorzugt von +200C bis + 800C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck 3" durchgeführt« Es ist aber auch möglich« bei Unterdruck oder bei überdruck zu arbeiten (z.B, von 0,5 bis 5 bar).
Le A 26 119
- 26 -
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw« des Lactone eingesetzt« Besondere bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden«
*° Bei der Durchführung der Verseifung entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können» Die erfindungsgemäßen Sauren erhalt men durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren« Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwassöratoffsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure« Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Rbaktionsmiechung der Verseifung in einem zweiten
^" Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Die Veresterung der Carbonsäuren erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Säuren in inerten Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, mit Alkylhalogeniden behandelt.
Als Basen eignen sich die üblichen organischen Amine. Hierzu gehören bevorzugt Alkylamne wie Triethylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin und Ethyldiisopropylamin.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie 35
Le A 26 119
- 27 -
Diethylether* Dioxan oder Tetrahydrofuran« oder Kohlen- ° Wasserstoffe wie Benzol« Toluol oder Xylol» oder Dimethylformamid oder Gemische der genannten Lösemittel,
Die Veresterung der Carbonsäuren erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis 1500C, bevorzugt von 100C bis 1000C.
Die Veresterung der Carbonsäuren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich« das Verfahren bei Unterdruck oder überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen setzt man 0,5 bis S1 bevorzugt 1 bis 2 mol Halogenid« bezogen auf 1 mol des Reaktionspartners ein, Die Base wird im ellgmeinen in einer Menge von 0,5 bis 5 mol« bevorzugt von 1 bis 3 mol bezogen auf das Halogenid eingesetzt.
Im allgemeinen setzt man 0,01 bis 1« bevorzugt 0,0c> bis 0,5 mol Katalysator« bezogen auf 1 mol Reaktionspartner ein.
Die hydrcganolytische Spaltung der Benzylester erfolgt nach üblichen Methoden« indem man die Benzyleeter in einem inerten Lösemittel in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasseretoff-Gas hydriert«
Le A
2<j
119
- 28 -
Ale Katalysatoren eignen sich die Üblichen Metallkataly- * satoren, die gegebenenfalls auf einem inerten Trager wie zum Beispiel Kuhle in variablen Konzentrationen aufgebracht sind« Hierzu gehören bevorzugt Palladium« Nickel, Platin« besonders bevorzugt 5 bis 15% Palladium auf
Aktivkohle
10
Als Losemittel e.'.gnen sich hierbei alle inerten organischen Losemittel« Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether» Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Alko- ** hole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder niedrigsiedende Ester wie Essigester, oder Amine wie Triethylamin, oder Gemische der genannten Lösemittel«
Die hydrogenolytieche Spaltung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis 1500C, bevorzugt von 100C bis 1000C.
Die hydrogenolytieche Spaltung wird im allgemeinen mit Wasserstoff bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 1 bis 10 bar)«
Im allgemeinen setzt man 0,01 bis 1, bevorzugt 0,05 bis 0,5 mol Katalysator, bezogen auf 1 mol Reaktionspartner ein.
Le A 26 119
- 29 -
Die Amidierung der Verbindungen (Ib) mit Aminen erfolgt ° im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base«
Als Losemittel eignen sich hierbei je nach Art des Amins a'.le inerten organischen Losemittel· Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Dimethylformamid oder Gemische der genannten Lösemittel« Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid«
1^ Als Basen eignen sich die Üblichen basischen Verbindungen« Hierzu gehören bevorzugt organische Amine wie Trialkylamine z«B. Triethylamin«
Als Aminkomponenten eignen sich neben den Üblichen Ami- ^O nen wie beispielsweise Propylamin Dimethylamin oder Diethylamin auch optisch aktive tminosäureester wie beispielsweise die Ester von Alanin, Leucin, Methionin, Threonin, Tyrosin, Cystin, Glycin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Phenylglycin oder Valin, oder Aminoalkohole wie beispielsweise 2-Aminoethanol oder Phenylglycinol/alamin, wobei letzterer in optisch reiner Form durch Reduktion der entsprechenden Aminosäure nach bekannter Methode dargestellt werden kann (vgl< G4C
Barrett, Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Chapman and Hall, 1985),
Durch Einsatz der oben genannten Aminkomponenten können somit in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren
CC] die diastereomeren Amide der Verbindungen der Formel 35
Le A 26 119
- 30 -
(I) hergestellt werden« Nach Trennung der Diastereomere nach den oben aufgeführten üblichen Methoden und anschließender Verseifung werden die reinen Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erhalten«
Als Aktivierungereagentien werden im allgemeinen die üblichen Peptidkupplungsreagentien verwendet« Hierzu gehören bevorzugt Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid« Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochi orid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1«2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphorsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccin-
imid« 25
Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure« Bromwasserstoffsäure« Schwefelsäure« Phosphorsäure« Ameisensäure« Essigsäure« Propionsäure« Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder Gemischen der genannten Säuren«
Die Amidierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von O0C bis +500C.
Le A 26 119
- 31 -
Die Amidierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich« das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Ester der all- *^ gemeinen Formel (Ia) werden auch aus den bekannten 4-Hydroxyphenyleesigsauren durch Veretherung mit 2-Halogenmethylchinolinen der allgemeinen Formel (VI) analog Verfahren D hergestellt«
Die Veretherung kann in inerten organischen Losemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base durchgeführt werdet..
Lösemittel für die Veretherung können inerte organische Lösemittel sein« die sich unter den Keatkionsbedingungen nicht verändern« Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid« Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen« 30
Als Basen für die Veretherung können anorganische oder organische Basen eingesetzt werden« Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaiiimhydroxid, Erdalkal!hydroxide wie zum Bei-35
Le A 26 119
- 32 -
spiel Bariumhydroxid« Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonate oder organische Amine (Trialkyl(Cj-C6)amine) wie Triethylamin« oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder Morpholin.
Eb ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium, und deren Hydride, wie Natriumhdyrid einzusetzen«
Die Veretherung zur Darstellung der Verbindungen der Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis 1500C, bevorzugt von 100C bis 1000C, und im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen setzt man 0,5 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 mol Halogenid, bezogen auf 1 mol des Reaktionspartners ein. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 5 mol, bevorzugt von 1 bis 3 mol bezogen auf das Halogenid eingesetzt.
4-Hydroxyphenylessig8Buree8ter sind bekannt oder können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Phenolen 3" unter Abspaltung von geeigneten Schutzgruppen hergestellt werden [vgl. H. Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley t Sons, 1981, New York].
·
Le A 26 119
- 33 -
Die substituierten 4-Hydroxyphenylessigsäureester der allgemeinen Formel (V) sind größtenteils neu und können aus den oben erwähnten 4-Hydroxyphenylessigsäureestern durch Alkylierung nach bekannter Methode dargestellt werden (vgl« Ferrit Reaktionen der organischen Synthese,
Georg Thieme Verlag« Stuttgart, 1978). 10
2-Halogenmethylchinoline der Formel (VI) wie beispielsweise 2-Chlormethylchinolin, sind bekannt und können nach üblichen Methoden hergestellt werden [vgl. Chem.
Berichte. 12fi, 649, 1987], 15
Die Verbindungen der Formel (II) und (III) sind bekannt oder können nach üblichen Halogenisierungsmelhoden hergestellt werden [vgl. Organikum VEB Deutscher Verlag der
Wissenschaften, Berlin 1977]
20
Die erfindungsgemißen Sauren, Ester und Ai.iide können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Stoffe wirken besonders als Hemmer von enzymatisehen Reaktionen im Rahmen des Arachidonsäurestoffwechsels, insbesondere der 5-Lipoxygenase.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen nach oraler Gabe in Lipoxygenase-sensitiven Testmodellen eine gute
Wirkung
30
Sie sind somit bevorzugt zur Behandlung und Verhütung von Erkrankungen der Atemwege wie Allergien/Asthma, Bronchitis, Emphysen, Schocklunge, pulroonaler Hyperto-
Le A 26 119
- 34 -
nie« Entzündungen/Rheuma und Ödemen, Thrombosen und Thromboembolien, Ischämien (periphere» cardiale, cerebrale Durchblutungsstörungen), Herz- und Hirninfarkten, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Arieriosklerose, bei Gewebstransplantationen, Dermatosen wie Psoriasis, Metastasen und zur Cytoprotection im Gastrointestinaltrakt geeignet.
Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutischer geeigneter Tragerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in·einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von bis 70 Gew.-X, in der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungespielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine
Le A 26 119
- 35 -
(ζ,B, Erdolfraktionen)ι pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamol), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykolι Polyethylenglykol), feste Tragerstoffe, wie natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kao-Ιίηβι Tonerden» Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsaure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkohole-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispiergiermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat.
Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise oral oder Parenteral, insbesondere Perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Le A 26 119
- 36 -
Fur den Fall der parenteralen Anwendungen können " Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flUssiger Trägermaterialien eingesetzt werden«
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen« bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg«· vorzugsweise O1Ol bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen« Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung im allgemeinen etwa 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht· 15
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw« der Art des Applikationswegee, vom individuellen Verhalten gegenüber darr Medikament, der Art von dessen Formulierung und 2U dem Zeitpunkt bzw« Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auezukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß« Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Säuren und Ester können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden«
Le A 26 119
-36a-
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
4-(Chinolin-2-y1-methoxy)phenylessigsauremethylester
C02CH3
200 g (1,2 mol) 4-Hydroxyphenylessigsauremethylest£r und 166 g (1,2 mol) Kaliumcarbonat werden in 2 1 Dimethylformamid 1 h bei 25°C gerührt« Nach Zugabe von 214 g (1,2 mol) 2-Chlormethylchinolin wird 15 h auf 50°C erwärmt« Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Produkt wird aus Methanol umkristallieiert.
Ausbeute: 293 g (79% der Theorie) Festpunkt: 71 - 730C
Le A 26
- 38 -
BeJBDJel 5
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-3-cyclopropyl propioneäuremethyleetor
CO2CH3
60 »1 Dimethylformamid werden unter Schutzgas bei O0C 15,4 g (50 mmol) 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäuremethylester zugetropft« Nach beendeter Wasserstoff entwicklung wird 1 h bei 25°C nachgerührt, unter Eiekühlung 7,4 g (55 mmol) (Brommethyl)-cyclopropan in 60 ml Dimethylformamid zugetropft und 16 h bei 25°C gerührt. Nach Abdampfen dee Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt« Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert« Ausbeute: 15 g (83% der Theorie) Festpunkts 47°C
Beispiel 3 30
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-3-cyclohexyl· propioneäuremethylester
Le A 26
- 39 -
H3CO2C
lin-2-yl-methoxy)phenyle88igsauremethylester und 9,74 g (55 mmol) (Brommethyl)-eyelohexan analog der Vorschrift
von Beispiel 2.
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentylessigsäuremethylester
CO2CH3
lin-2*-yl-methoxy)phenylessigsaureniethyle8ter und 8,2 g (55 nunol) Cyclopentylbromid analog der Vorschrift von
Le A 26 119
- 40 -
Verfahren b) 5
2,3 g (10 mmol) 2-(Cyclopentyl-2(4-hydroxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 30 ml Dimethylformamid gelost· Nach Zugabe von 1,4 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wird 1 h bei 600C gerührt, eine Losung von 2,3 g (10 mmol) 2-Chlormethylchinolin in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und 15 h bei 60°C gerührt« Nach Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen« Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristal1isiert,
2-[4-(Chino1in-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexylessigsauremethylester
CO2CH3
Die Darstellung erfolgt bus 15,4 g (50 mmol) 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäuremethylester und 11,55 g (55 mmol) Cyclohexyl iodid analog der Vorschrift von Beispiel 2.
Ausbeute: 11,74 g (60X der Theorie) Festpunkt: 92°C 35
Le A 26 119
- 41 -
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl· essigeauremethyleeter
CO2CH3
lin-2-yl-methoxy)phenyle88igeäuremethylester und 9,07 g (55 mmol) Cycloheptylbromid analog der Vorschrift von
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclopropyl propionsäure
Le A 26
- 42 -
13,33 g (37 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclopropyl-propionsäuromethylester werden in 200 ml Methanol und 55«4 ml 1 molarer Natriumhydroxydlosung 10 h auf Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet« Ausbeute? 12,5 g (98% der Theorie) Festpunkts 1460C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclohexylpropionsäure
CO2H
Die Darstellung erfolgt aus 6,25 g (15,5 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclohexyl-prop ionsauremethylester analog der Vorschrift von Beispiel Ausbeute: 5 g (83% der Theorie) Festpunkt: 148 - 1510C
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-2-cyclopentylessig· säure
CO2H Le A 26 119
- 43 -
Die Darstellung erfolgt aus 10,87 g (29 mmol) 2-C4- ° (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäuremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 7, Ausbeute. 8,8 g (84X der Theorie) Festpunkt: 183 - 1850C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexyl-
essigsäure 15
CO2H
Die Darstellung erfolgt aus 10 g (26 mmol) 2-[4-(Chi no1 in-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-cyclohexyl-essigsäuremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 7« Ausbeute: 8,7 g (9OX der Theorie) Festpunkt: 201 - 207°C
2-[4-(Chinolin-2-yl-nsethoxy)phenyl]-2-cycloheptylessigsaure
Le A 26
- 44 -
Die Darstellung erfolgt aus 11 g (27 nunol) 2-[4-( Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsauremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 7.
Ausbeute: 9,3 g (87% der Theorie) Festpunkt: 1760C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(eyelohex-2-enyl)essigsauremethylester
CO2CH3
Die Darstellung erfolgt aus 15,4 g (50. romol) 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessig6äuremethylester und 8,86 g (55 mmol) 3-Bromcyclohexen analog der Vorschrift von
Le A 26
- 45 -
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclopropyl· propionsaurebenzyloxycarbony!methyl ester
7 g 2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-3-cyclopropylpropionsäure* 5 g Bromessigsaurebenzylester und 4 g Dicyclohexylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran 15 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf O0C wird vom ausgefallenen Salz abfiltriert und das Lonemittel im Vakuum abgedampft« Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert· Man erhält ein öl. Ausbeute: 9,27 g (93% der Theorie)
R1 (HPLC) = 4,30 min (RP 8, 7 Mmj Acetonitri1/Wasser (70:30)).
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäurebenzyloxycarbony!methylester
Le A 26
- 46 -
Die Darstellung erfolgt aus 7,22 g (20 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-eyelopentyl-essigsaure und 5 g (22 mmol) Bromessigsaurebenzylester analog der Vorschrift von Beispiel 13,
Ausbeute! 8,03 g (79% der Theorie)
Festpunkt? 63 - 65°C (Hydrochlorid) 10
Beispje 15
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-eyelopentyl-
essigsäuremethyloxycarbonylmethylamid 15
7,22 g (20 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentylessigsaure und 3,0 g (24 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid werden in 75 ml· Dimethylformamid gelost. Nach Abkühlen auf O0C werden 6,6 g (24 mmol) Phosphoreaurediphenylesterazid, gelost in 25 ml Dimethylformamid, zugetropft und 30 min'nachgeriihrt, Anschließend werden 7,3 g (72 mmol) Triethylamin zugetropft und 4 h bei O0C und 15 h bei 25° C nachgerührt· Die Reaktionslosung wird auf 300 g Eie gegossen und 3 mal mit Essigester extrahiert· Die organischen Phasen werden 1 mal mit 1 normaler Salzsäure, 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt« Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,34 g (62X der Theorie) Festpunkt; 134 - 1360C
Le A 26 119
- 47 -
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(l-dekalinyl eesigsäuremethyleBter
H3CO2C
nolin-2-y1-methoxy)phenyl-essigsäuremethylester und 9,55 g (55 nunol) 1-Chlor-dekalin analog der Vorschrift von Beispiel 2,
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentylesεigsäure-tert,butyloxycarbony!methylester
Le A 26
- 48 -
Die Darstellung erfolgt aus 3 g (8,3 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclopentyl-essigsiure und 1,77 g (9,1 nunol) Bromesbigsaure-tert.butylester analog der Vorschrift von Beispiel 13« Ausbeute: 3,18 g (80,5K der Theorie)
Festpunkts 88 - 910C 10
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclopentyl-
essigsäure-pivaloyloxymethylester 15
9H3 20
- CO-J-CH3
Die Darstellung erfolgt aus 3 g (8,3 mmol) 2-[4-(Chino-1in-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclopehtyl-essigsaure und 1,37 g (9,1 mmol) Pivalinsiurechlormethylester analog der Vorschrift von Beispiel 13« Ausbeute: 1,38 g (35% der Theorie)
Festpunkt: 30 - 32°C 30
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-2-cyclopenyl-essigsäuremethoxycarbony!methylester
Lc A 26
- 49 -
CO2N^CO2CH3
Die Darstellung erfolgt aus 3 g (8,3 nunol) 2-[4-(Chino· lin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eyelopentyl-essigsäure und 1,39 g (9,1 mmol) Bromessigsauremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 13» Ausbeute: 3,37 g (94*/. der Theorie) Festpunkt: 90 - 93°C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(1-dekalinyl)-essigsaure
CO2H
Die Darstellung erfolgt aus 610 mg (1,37 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-(l-d«kalinyl)-essigsäuremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 7· Ausbeute: 470 mg (80% der Theorie) Festpunkt: 200 - 207°C
Le A 26
- 50 -
2-14-(Chinolin-2-yl-methtxy)-phenyl3-2-cyclopentyl· essigsäurecarboxymethylamid
1 in-2-yl-methoxy)-phenyl ]-2-cyclop9ntyl-essi"gsäuremethyloxycarbonyl-methylamid analog der Vorschrift von
2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentylessigsäure-Natriumsalz
CO2Na
Le A 26
283612
10 g (27,7 mmol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2- ^ cyclopentyleesigsaure werden in 100 ml Wasser gelöst« Nach Z'igabe von 27*7 ml 1-normaler Natronlauge wird 1 h bei 250C gerührt, danach eingeengt und bei 1000C im Vakuum getrocknet« Ausbeute: quantitativ Festpunkt: > 230°C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclopentyl· propionsauremethylester
CO2CH3
2-yl-methoxyJphenyleesigsäuremethylester und 3,3 g (20 mmol) Brommethyl-cyclopentan analog der Vorschrift von Beispiel 2.
Ausbeute: 5,1 g (65,5 X der Theorie) Festpunkt: 66 - 680C
Le A 26 119
- 52 -
2838 I 2
2-C4-(Chino1 in-2-yl-methoxy)phenyl]-3-cyclopentyl· propionsäure
CO2H
Die Darstellung erfolgt aus 5 g (12,8 nunol) 2-[4-(Chino-1 in-2-yl-methoxy)phenylJ-S-cyclopentyl-propibnsäuremethylester analog der Vorschrift von Beispiel Ausbeute: 2,5 g (52 % der Theorie) Festpunkts 126 - 1280C
2-[4-(Chino1 in-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-<eyelohex-2-enyl) essigsaure
CO2H
Ls A 26
20
- 53 -
Dia Darstellung erfolgt aus 24,34 g (62*8 nunol) 2-[4- ^ (Chinolin-2-yl-methoxy)phanyl]-2-(cyclohex-2-enyl)-essigsäuremethylester analog der Vorschrift von Beispiel 7
Ausbeute: 18,3 g (78 % der Theorie)
Festpunkt! 188 - 1920C 10
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-3-cyclopentyl-
essigsäurecarboxymethylester 15
6,91 g (13,5 mmol) 2-C4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl 3 2-cyclopentyl-essigsäurebenzyloxycarbonylmethylester werden in 100 ml Essigester und 10 ml Triethylamin {jelöst, 0,5 g Palladium-Katalysator (lO'/.ig auf Kohle; zugegeben und bei Normaldruck bei 25°C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert· Ausbeute: 3,15 g (55,6 X der Theorie) . Festpunkt: 168 - 1710C
Le A 26 119
- 54 -
838
2-C4- (6-Fluorchinolin-2-yl-inethoxy)phenyl ]-2-cyclopentylessigsauremethylester
CO2CH3
4,68 g (20,4 nunol) 2-[4-(Hydroxyphenyl)-2-cyclopentylessigsauremethylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst» Nach Zugabe von 2,82 g (20,4 nunol) Kaliumcarbonat wird 1 h bei 500C gerührt, 4 g (20,4 nunol) 2-Chlorraethyl-6-fluor-chinolin zugegeben und weitere 15 h bei 500C gerührt» Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet t eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert· Ausbeute: 7,36 g (91,6 % der Theorie) Festpunkt! 117 - 1190C
2- [4-(6-Fluoj"chinolin-2-yl-methoxy)phenyl 3-2-eye 1 opentylessigsäure
CO2H
Le A 26
- 55 -
Die Darstellung erfolgt aus 7 g (17,8 mmol) 2-[4-(Fluor· chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-eye 1 openty1-essigsäure methylester analog der Vorschrift von Beispiel 7, Ausbeute! 4,51 g (67 V% der Theorie) Festpunkt: 182 - 1840C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-norbornyl-sssig säuremethylester
CO2CH3
Die Darstellung erfolgt aus 6,2 g (20 mmol) 2-[4-(Chino· 1in-2-yl-methoxy)phenyl]essigsäuremethylester und 3,5 g (20 mmol) exo-2-Norbornylchlorid analog der Vorschrift von Beispiel 2. Zur Peinigung wird an Kieselgel 60 (Eluensi Toluol/ Essigsäure 9:1) chromatographrort. Ausbeute: 0,2 g (2,5 Ά der Theorie) Festpunkt: 123 - 1250C
2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-norbornyl-essigsaure
CO9H
Le A 26 119
- 56 -
Die Darstellung erfolgt aus 0,4 g (1 nunol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-norbornyl-essigsäuremethyl- ester analog der Vorschrift von Beispiel Ausbeute: 0,36 g (93 X der Theorie, Festpunkt: 158 - 1600C
4-BenzyloxyphenyleBsigsauremethylester
Il J
'CO2CH3
397 g 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und 330 g Kaliumcarbonat werden in 2 1 Dimethylformamid 1 h bei 25°C gerührt. Danach werden 302 g Benzylchloria zugegeben und 15 h auf 50°C erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand zwiechen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 511 g (83 % der Theorie) Festpunkt: 60°C
2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-cyclopentylessigsäurtmethylester
CO2CH3 Le A 26 119
- 57 -
256,3 g (1 tnol) 4-Benzyloxyphenyleeaigeäuremethyle8ter werden in 1 1 Dimethylformamid gelost und unter Schutzgae (Argon) bei O0C in eine Suspension von 24 g (1 mol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid getropft« Nach beendeter ^-Entwicklung wird 2 h bsi O0C nachgerührt, Anschließend werden bei gleicher Temperatur 149 g (1 mol)
zugetropft« Nach beendeter Zugabe wird 15 h bei Raumtemperatur nachgerührt« Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit heißem Wasser (800C) versetzt. Unter Rühren (KPG-Rührer) wird langsam abgekühlt« Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 276 g (85 % der Theorie) Festpunkt: 77 - 780C (Methanol)
2-Cyclopentyl-2-(4-hydroxyphenyl)
CO2CH3
65 g (0,2 mi/1) 2-(4-Benzyloxyphenyl )-2-cyclopentyleBsigsauremethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Ethanol und 100 ml Triethylamin gelost. Mach Zugabe von 1,5 g Palladium-Katalysator (lOXig au/ Kohle) wird 2 h bei 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und an Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid) chromatographiert. Man erhält ein zähes öl.
Le A 26 119
- 58 -
Diastereomere von 2-[4-Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl3-2-cyclopentylessigsaureC(L)-2-hydroxy-l-phenylethyl]emid
(L) 15
7,2 g (20 nunol) 2-[4-Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentylessigsaure und 3,3 g (24 nunol) (L)-Phenylglycinol werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, Zu der auf -100C gekühlten Lösung werden 6,6 g (24 nunol) Phosphorsäurediphenylesterazid in 25 ml Dimethylformamid langsam zugetropft, anschließend 4,8 g (48 mmo? ) Triethylamin zugegeben und 15 h bei -100C gerührt« Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, das Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Dreimal ige Umkristal !isation aus Ethanol ergibt Diaster.eomer 34 A« Diastereomer 34 B wird durch drei»* ^l ige Umkristallisation der vereinigten Mutterlaugen aus Dichlormethan erhalten«
Beispiel 34 A: Ausbeute: 1,93 g (20,1 % der Theorie)
Festpunkt: 201 - 203°C (EtOH)
Beispiel 34 B: Ausbeute: 1,52 g (15,8 X der Theorie)
Fettpunkt: 158 - 1590C (CH2Cl2) 35
Le A 26 119
- 59 -
(+)-4-(2-Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-eye 1 epenLyI-essigsäure
(+)-Enantiomer
CO2H
4,8 g (10 mmol) Diastereomer A aus Beispiel 34 werden in 50 ml Dioxan und 50 ml 5 normaler Schwefelsäure 24 h unter F''».f lu0 erwärmt, Nach Abkühlen auf O0C wird mi t B normaler Natronlauge pH 3 eingestellt« Das Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,38 g (65,8 V, der Theorie) <xD 25 - +40,9 (c = I1 CHCl3) Schmelzpunkt! 170-1720C
(-)-4-[2-Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclopentylessigsäure
(-)-Enantiomer
COoH
Le A 26 119
- 60 -
Die Darstellung der Verbindung 36 erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 35 unter Einsatz von 4,8 g (10 itunol) des Diastereomeren B aus Beispiel 34« Ausbeute: 2,28 g (63,2 X der Theorie)
Als Maß für eine Lipoxygenase-Hemmung wurde die Freisetzung von Leukotrien B^ (LTB^) aus polymorphkernigen Rattenleukozyten (PMN) nach Zugabe von Substanzen und Ca-Ionophor mittels reverse phase HPLC nach Borgest, P, et al, Proc. Nat, Acad, Sei. (USA) 76, 2148-2152 (1979) bestimmt.
In der Tabelle 1 sind beispielhaft die nach diesem Test erzielten Werte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt:
7 0,14
8 0,01
9 0,04
(μΜ)
Le A 26 119
Claims (2)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herateilung von substituierten 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate der Formelin welcherR1 - für eine Gruppe der Formel2 ^-OR^ oder -N steht» wobeiNr3R2 und R3 gleich oder verschieden Bind und - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder eine Gruppe der Formel,7R4 R4 R4-CH-CO2R5 , -CH-CH2-OR5 , -CH-O-R6R4oder I I stehen, wobei.,R4 - für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Arylsteht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Carboxyl, AIkoxycärbonyl, Alkylthio, Heteroaryl oder Carbamoyl,.R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,Le KsUb/ R6 - für eine/m/ Gruppe der Formel -COR55 ' oder -CO2F5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat»und
10 R7 - für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sieht,Y - für eine Gruppe der FormelR81
15 ("CH)n steht, wobeiR8 - für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, 20 undη - eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet,Z für Norbornyl steht oder 25 für eine Gruppe der FormelR9 oder -C^ ä—R9 steht, wobei'm 30R9 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, oderLe A 2t 119^838R9 und R10 gemeinsam einen gesättigten carbo-5 cyclischen Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden können« undm - eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet«10 A und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff« Niederalkyl oder Halogen bedeuten«sowie deren Salze« 1^ dadurch gekennzeichnet« daß manCA] 4-(ChinoI in-2-yl-m9thoxy)phenylessi'gsäureeste der allgemeinen Formel (Ia)(Ia)in welcherCOoR11R11 - für Alkyl steht undA und B die oben angegebene Bedeutung haben« 30mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Y-Z-X (II) 35Le A/2665 2 83 β 1in welcher 5Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben» und X - für Chlor» Brom oder Iod steht»alkyliert und im Falle der Säuren die Ester verseift» oder indan man [B] die Säuren der allgemeinen Formel (Ib)in welcher 25A» B» Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) X-R12 (III)in welcherR12 - für eine Gruppe der Formel R4 P4 R4-CH-CO2R5 » -CH-CH2-OR5 , -CH-O-R6Le A 26R45 I-CHv.i .^R'
oder I j stehen, wobei0Y0R4 - für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, dsB gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Heteroaryl oder Carba-moyl, und
15R5' - für Alkyl, Aryl oder hralkyl steht,R6' - für eine Gruppe der Formel -COR5 oder-CO* rx5' steht, wobei >20 *Pr die oben angegebene Bedeutung hat,R7' - für Alkyl oder Aryl steht,X die oben angegebene Bedeutung hat,verestert und im Fall der Sauren die Ester einer hydrogenolytischen Spaltung unterzieht,oder indem man[C] die Sauren der allgemeinen Formel (Ib)Le A 26 119in welcher λ« Bi Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben» mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)HN (IV)N3in welcher 20und R3 die oben angegebene Bedeutung haben»mit der Maßgabe» daß R5 nicht Wasserstoff bedeutet» wenn R2 oder R3 für die GruppeR4 -CH-CO2R5 Bteht» wobeiR4 und Br die obengenannte Bedeutung hf.bon,in Gegenwart von üblichen Aktivierungsreagentien amidiert und im Fall der Sauren die Ester verseift,oder indem man[D] Phenole der allgemeinen Formel (V) Le A ZiY-Z(V)CORin welcherR , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Halogenmethylchinolinen der Formel (VI)(VI)in welcher A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, verethert und im Pail der Säure die Ester verseift. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es im l'emperaturbereich von 0 bis 150 0O durchgeführt wird.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0344519B1 (de) | Substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate | |
| EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
| EP0339416B1 (de) | Gegebenenfalls alpha-substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäuren und -ester | |
| EP0399291B1 (de) | Substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3617183A1 (de) | Substituierte benzylether | |
| EP0414078B1 (de) | Disubstituierte (Chinolin-2-yl-methoxy) phenylessigsäure-Derivate | |
| EP0414076B1 (de) | Cyclisch substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate | |
| EP0425906A2 (de) | Substituierte Cycloalkano[b]dihydroindol- und -indolsulfonamide | |
| EP0529450B1 (de) | Substituierte Mandelsäurederivate, als 5-Lipoxygenasehemmer | |
| DE4139751A1 (de) | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate | |
| EP0582908B1 (de) | 2-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäure- und -benzylacyl Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leukotriensynthese Hemmer | |
| EP0802186A1 (de) | Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide als Arzneimittel | |
| DD283812A5 (de) | Messschaltung fuer schwache medienstroeme | |
| DE4139749A1 (de) | Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide | |
| EP0339342A1 (de) | N-Substituierte N-Amino-pyrrole | |
| EP0334014A2 (de) | Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione | |
| DE3935491A1 (de) | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe | |
| DE4219765A1 (de) | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate | |
| EP0334147A1 (de) | Disubstituierte Pyrrole | |
| EP0582916A1 (de) | N-Methansulfonyl-2- 3-isobutyl-3-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl -2-cycloalkylessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3905908A1 (de) | Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0424722B1 (de) | Substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe | |
| DD283612A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolinonen und imidazolinthionen | |
| DD283808A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-substituierten n-amino-pyrrolen | |
| CH635103A5 (fr) | Derives de penicilline. |