HU207719B - Process for producing 4-/quinolin-2-yl-methoxy/-phenyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 4-/quinolin-2-yl-methoxy/-phenyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207719B
HU207719B HU892733A HU273389A HU207719B HU 207719 B HU207719 B HU 207719B HU 892733 A HU892733 A HU 892733A HU 273389 A HU273389 A HU 273389A HU 207719 B HU207719 B HU 207719B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
phenyl
quinolin
ylmethoxy
formula
Prior art date
Application number
HU892733A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50780A (en
Inventor
Klaus Mohrs
Siegfried Raddatz
Elisabeth Perzborn
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Pia Theisen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50780A publication Critical patent/HUT50780A/hu
Publication of HU207719B publication Critical patent/HU207719B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljrás új, szubsztituált 4-(kinolin-2il-metoxi)-fenil-ecetsavak, ezek észterei és amidjai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy a 3-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav és a 2-[3-(kinolin-2-iI-metoxi)-fenil]-propionsav, valamint ezek metil- és etil-észterei gyulladásgátló és allergia-ellenes hatásúak (181568 számú európai szabadalmi leírás).
Azt tapasztaltuk, hogy a fentiekben említett 181568 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez képest az (I) általános képletű kinolin-származékok meglepetésszerűen nagyobb in vitro leukotrien-szintézis gátló aktivitást és erősebb in vivő hatást mutatnak orális adagolás esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilecetsav-származékok, ezek észterei és amidjai, valamint sói képletében
R1 jelentése -OR2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkil-, -CH2-CO2R5 vagy -CH(R4)-CH2OH vagy -CH2OR6 általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szén atomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R6 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport,
Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
Z jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, norbomil- vagy dekalincsoport, és
A jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A fenti (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos csoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-csoport.
A halogénatom jelentése lehet fluor-, klór-, brómvagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom.
Az alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületeknek előnyösen fizológiásan elfogadható sóit állítjuk elő, amelyeket előnyösen ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal nyerünk. Előnyösen például a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoésav.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a fenti (I) általános képletű vegyületek egyértékű fémekkel, így például alkálifémekkel, valamint ammóniával képzett sóinak előállítási eljárása is. Előnyösen nátrium-, kálium- vagy ammóniumsót állítunk elő.
A fenti (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban is előfordulnak, amelyek lehetnek tükörkép-·’.' gyületek (enantiomerek) vagy nem tükörkép-vegyületek (diasztereomerek), és a találmány szerinti eljárás egyaránt vonatkozik az antipódok, a racemátok, valamint a diasztereomerek keverékeinek előállításara. A racemátokat, valamint a diasztereomereket egyaránt ismert módon a megfelelő sztereoizomer formába rezolválhatjuk. (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Példaképpen a következő, (I) általános képletnek megfelelő konkrét vegyületeket nevezzük meg: 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropil-propionsav-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklohexil-propionsav-metil-észter.
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavmetil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklohexil-ecetsavmetil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikloheptil-ecetsavmetil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropil-propionsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklohexiI-propionsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklohexil-ecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikloheptil-ecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(ciklohex-2-enil)ecetsav-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopropil-propionsav-benzil-oxi-karbonil-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavbenzil-oxi-karbonil-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavmetil-oxi-karbonil-metil-amid,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil)-2-(l-dekalinil)-ecetsav-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavtercbutil-oxi-karbonil-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavpivaloil-oxi-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavmetoxi-karbonil-metil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(l-dekalinil)-ecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavkarboxi-metilamid,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikIopentil-ecetsavnátriumsó,
2-[4-(kinolín-2-il-metoxi)-3-ciklopentiI-propionsavmetil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopentil-propionsav, . ;
HU 207 719 Β
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(ciklohex-2-enil)ecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavkarboxi-metil-észter,
2-[4-(6-fluor-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentilecetsav-metil-észter,
2-[4-(6-fluor-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentilecetsav,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-norbomil-ecetsavmetil-észter,
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-norbonil-ecetsav, 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav/(L)-2-hidroxi-l-fenil-etilamid (mindkettő diasztereomer), (+)-4-[2-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentilecetsav, (-)-4-[2-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat a következőképpen állítjuk elő:
a) Egy (la) általános képletű 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-észtert - a képletben R11 jelentése alkil-csoport és A jelentése a fenti - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és Z jelentése a fenti, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - alkilezünk és sav esetében az észtert elszappanosítjuk, vagy
b) Egy (Ib) általános képletű savat - a képletben A, Y, Z jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R12 jelentése valamely következő általános képletű csoport; ahol R2 és R3 jelentése a fenti észterezünk és sav esetében az észtert hidrogenolízissel lehasítjuk, vagy
c) Egy (Ib) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti -, ismert aktiválószerek jelenlétében amidálunk, és sav esetében az észtert elszappanosítjuk, vagy
d) Egy (V) általános képletű fenolt - a képletben R1, Y és Z jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű 2-halogén-metil-kinolinnal - a képletben A és X jelentése a fenti - éterezünk és sav esetében a kapott észtert elszappanosítjuk.
és kívánt esetben bármely fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást az A, B, C és D reakcióvázlatokon mutatjuk be.
Az (la) általános képletnek megfelelő C-H sav-vegyületek alkilezését alkil-halogenidekkel végezzük általában inért oldószer és bázis jelenlétében.
Oldószerként e reakciónál bármely ismert és az alkilező szerektől függő inért szerves oldószer alkalmazható, így például a következő vegyületek; éterek, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, továbbá szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, továbbá dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy ezen oldószerek keveréke.
Bázisként bármely ismert bázisos vegyület alkalmazható, így például előnyösen a különböző alkálihidridek, például nátrium-hidrid, alkáli-amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid, alkálifém-alkoholátok, így például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, továbbá szerves aminok, így például trialkil-aminok, például trietil-amin, továbbá lítiumszerves vegyületek, így például butil-lítium vagy fenillítium.
Az (la) általános képletű vegyületek alkilezését általában 0 °C és 150 °C, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, általában normál nyomáson, de a reakciót csökkentett vagy emelt nyomáson, így például 0,5-5 bar közötti értéken is végezhetjük.
A reakciónál általában 0,5-5, előnyösen 1-2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól reakciópartnerre viszonyítva. A bázis mennyisége általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól a halogenid vegyületre számolva.
A karbonsav-észterek elszappanosítását ismert eljárások szerint végezzük, például úgy, hogy az észtert inért oldószer jelenlétében ismert bázisokkal kezeljük, majd a kapott sót savval kezelve a szabad karbonsavat felszabadítjuk.
Az elszappanosítási reakciónál bázisként bármely ismert szervetlen bázist alkalmazhatunk. Ide tartoznak például az alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxidok, így például a követetkezők: nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, bárium-hidroxid, továbbá alkálifém-karbonátok, így például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá alkálifém-alkoholátok, így például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-tercbutanolát. Különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Az elszappanosítási reakciónál oldószerként vizet vagy az elszappanosítási reakciónál ismert módon alkalmazott szerves oldószereket használjuk. Ilyenek például a következők: alkoholok, metanol, etanol, propánok izopropanol vagy butanol, éterek, így például tetrahidrofurán vagy dioxán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt alkalmazunk, de a fenti oldószerek elegye is felhasználható.
Az elszappanosítási reakciót általában 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti értéken végezzük, általában normál nyomást alkalmazunk, de csökkentett vagy emelt nyomást, így például 0,5-5 bar közötti nyomásértékeket is alkalmazhatunk.
Az elszappanosításnál a bázist általában 1-3, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észter, illetve lakton mennyiségére számolva. Különösen előnyösen a reagenseket moláris mennyiségekben alkalmazzuk.
Az elszappanosítási reakciónál első lépésben az (I) általános képletű vegyületek sói képződnek köztitermékként, amelyeket izolálhatunk is. Az (I) általános képletnek megfelelő savakat e sókból szervetlen savakkal való kezeléssel nyerjük. Erre a célra előnyösen ásványi savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot,
HU 207 719 Β kénsavat vagy foszforsavat alkalmazunk. A karbonsavak előállításánál előnyösen úgy járunk el, hogy az elszappanosításnál kapott bázikus reakciókeveréket a só izolálása nélkül megsavanyítjuk. Az ily módon nyert savat ismert módon izoláljuk.
A karbonsavak észterezését ismert módon végezzük oly módon, hogy a savakat inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében alkil-halogeniddel kezeljük.
Bázisként ismert szerves aminokat, így például alkilaminokat, például trietil-amint, diizopropil-amint, diciklohexil-amint vagy etil-diizopropil-amint alkalmazunk.
Oldószerként bármely ismert inért oldószer felhasználható, előnyösen például étereket, így például dietilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt, továbbá dimetil-formamidot vagy ezen oldószerek elegyét alkalmazzuk.
A karbonsavak észterezését általában 0 °C-150 °C, előnyösen 10 °C-100 °C közötti hőmérsékleten általában normál nyomáson végezzük, de a reakciót kivitelezhetjük csökkentett vagy emelt nyomáson, így például 0,5-5 bar közötti nyomásértéken.
A reakciónál általában 0,5-5, előnyösen 1-2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól másik reakció-partnerre számolva. A bázis mennyisége általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól a halogenid-vegyületre számolva.
A reakciónál 0,01-1, előnyösen 0,05-0,5 mól katalizátort is alkalmazhatunk 1 mól reakció-partnerre számolva.
A benzil-észterek hidrogenolízises hasítását ismert eljárások szerint végezzük oly módon, hogy a benzilésztert inért oldószerben katalizátor jelenlétében hidrogén-gázzal hidrogénezzük.
Katalizátorként például ismert fém-katalizátorokat alkalmazunk, adott esetben inért hordozóra felvitt formában. Inért hordozóként például aktív szenet alkalmazunk, amely különböző koncentrációban tartalmazza a fém-katalizátort, amely előnyösen palládium, nikkel vagy plataina. Különösen előnyös az 5-15% palládium-tartalmú aktív szénhordozós katalizátor.
Oldószerként bármely ismert inért szerves oldószer alkalmazható, így például a következő: éterek, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, továbbá szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, továbbá alkoholok, így például metanol, etanol vagy propanol, továbbá alacsony forráspontú észterek, így például ecetsav-észter, továbbá aminok, így például trietil-amin vagy ezen oldószerek keveréke.
A hidrogenolízises reakciót általában 0 °C-150 °C, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, hidrogén jelenlétében általában normál nyomáson végezzük. A reakciót kivitelezhetjük azonban emelt nyomáson is, így például 1-10 bar közötti nyomáson.
A reakciónál a katalizátor mennyisége általában 0,01-1, előnyösen 0,05-0,5 mól 1 mól másik reakciópartnerre számolva.
Az (Ib) általános képletű vegyületek amidálását a megfelelő aminnal általában inért oldószerben bázis jelenlétében végezzük.
Oldószerként az alkalmazott amin-vegyülettől függően bármely ismert inért szerves oldószer felhasználható. Előnyösen például valamely következő vegyületet alkalmazunk: éterek, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, továbbá dimetil-formamid vagy ezen vegyületek keveréke. Előnyösen dimetil-formamidot alkalmazunk.
Bázisként bármely ismert bázikus vegyület felhasználható, előnyösen például szerves aminokat, így például trialkil-aminokat, például trietil-amint alkalmazunk.
Amin-vegyületként az általában ismert és alkalmazott aminokon kívül, így például a propil-aminon, a dimetil-aminon vagy a dietil-aminon kívül optikailag aktív aminosav-észterek is felhasználhatók, így például a következő aminosavak észterei: alanin, leucin, metionin, treonin, tirozin, cisztin, glicin, izoleucin, lizin, fenil-alanin, fenil-glicin vagy valin, alkalmazhatók továbbá különböző amino-alkoholok, így például 2-amino-etanol vagy fenil-glicinol/alamin, amely utóbbi esetében az optikailag tiszta forma is felhasználható, amelyet a megfelelő aminosavak ismert módon való redukálásával állíthatunk elő (G. C. Barrett, Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Chapman and Hall, 1985).
A fentiekben megnevezett amin-vegyületek alkalmazása esetében a c) találmány szerinti eljárás-változat szerint eljárva az (I) általános képletű vegyületek diaszteromer amidjait állíthatjuk elő. A diasztereomerek ismert módon való elválasztása, majd azt követően elszappanosítása után az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeit nyerjük.
Aktiválószerként bármely ismert és a peptid-kapcsolási reakcióknál általában alkalmazott aktiválószer felhasználható. Ilyen vegyületek például a következők: karbodiimidek, így például diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-aminoizopropil)-N’-etil-N-etil-karbodiimid-hidroklorid, továbbá karbonil-vegyületek, így karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazolium-vegy illetek, így például 2-etil-5fenil-l,2-oxazoIium-3-szulfonát vagy propán-foszforsav anhidrid vagy izobutil-kloroformát vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónÍum-hexafluorfoszfát vagy foszforsav-difenil-észter-amid vagy metánszufonsavklorid, adott esetben bázisok, így például trietil-amin vagy N-etíl-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxiszukcinimid jelenlétében.
A hidrolízist általában szervetlen vagy szerves savak jelenlétében végezzük, így például a következőket alkalmazhatjuk: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav vagy ezek keveréke.
Az (I) általános képletű vegyületek amidálását általában 0 °C-150 °C, előnyösen 0 °C-50 °C közötti hőmérsékleten végezzük általában normál nyomáson, de a reakciót végezhetjük csökkentett vagy emelt nyomáson is, így például 0,5-5 bar nyomáson.
Az (la) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket ismert módon például az ismert 4-hidroxi-fenil-ecetsavból állítjuk elő (VI) általános képletnek megfelelő 2-halogén-metil-kinolinnal végzett éterezéssel a d) eljárásnál leírtakkal analóg módon.
HU 207 719 Β
Az éterezést előnyösen inért szerves oldószerben végezzük adott esetben bázis jelenlétében.
Az éterezési reakciónál alkalmazott oldószerek előnyösen inért szerves oldószerek, így például valamely következő vegyület: éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, halogén-szénhidrogének, így például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklóretán, triklór-etilén, továbbá szénhidrogének, így például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy különböző ásványolaj-frakciók, továbbá nitrometán, dimetil-formamld, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid, továbbá ezen vegyületek keveréke.
Az éterezési reakciónál bázisként általában szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazunk, például a következő vegyületeket: alkálifém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, földalkálifém-hidroxidok, így például bárium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, föld-alkálifém-karbonátok, így például kalcium-karbonát, továbbá szerves aminok, például trialkil-aminok, például trietil-amin, tovább heterociklusos aminok, így például piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.
Bázisként alkálifémek, így például nátrium hidridjeit, így például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk.
Az éterezési reakciót általában 0 °C-150 °C, előnyösen 10 °C-100 °C hőmérsékleten és normál nyomáson végezzük, de a reakciót elvégezhetjük csökkentett vagy emelt nyomáson is, így például 0,5-5 Bar közötti értéken.
A reakciónál általában 0,5-5, előnyösen 1-2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól másik reakció-partnerre számolva. A bázis mennyisége általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól a halogenid-vegyületre számolva.
A 4-hidroxi-fenil-ecetsav-észterek ismertek vagy ismert módon, a megfelelő fenolokból a védőcsoportok lehasításával előállíthatók (H. Beyer, Lehrbuch dér organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York).
Az (V) általános kékpletnek megfelelő szubsztituált 4-hidroxi-fenil-ecetsav-észterek túlnyomórészt újak és a fentiekben említett 4-hidroxi-fenil-ecetsav-észterekből állíthatók elő ismert módon végzett alkilezéssel (Ferri, Reaktionen dér organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978).
A (VI) általános képletnek megfelelő 2-(halogénmetil)-kinolin vegyületek, így például a 2-(klór-metil)kinolin, ismertek és ismert módon állíthatók elő (Chem. Berichte, 120,649,1987).
A (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek ismertek vagy ismert módon halogénezéssel állíthatók elő (Organikum VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin 1977).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik hatóanyagként alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben az arachidonsav-anyagcserével kapcsolatos enzimatikus reakciókra kifejtett gátló hatásuk alapján. Különösen előnyösen alkalmazhatók e hatóanyagok az
5-lipoxigenáz működésének gátlójaként, és igen jó hatást mutatnak orális adagolás esetében a lipoxigenázérzékeny vizsgálati egyedeknél.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a következő betegségek esetében: légúti megbetegedések, így például allergia/asztma, bronchitis, emphysema, shocktüdő, pulmonáris hypertonia, gyulladások/reuma és ödéma, trombózis és tromboembólia, ischémia (perifériális kardiális, cerebrális vérkeringési zavarok), szív- és agyi-infarktus, szívritmuszavarok, angina pectoris, érelmeszesedés, szövetátültetések, dermatosisok, így például psoariasis, metastase, továbbá alkalmazhatók a gyomor-bél-traktus citosztatikus betegségei ellen.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismert módon inért, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel az ismert készítményekké alakíthatjuk. Ezen készítmények előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással tabletta, kapszula, drazsé, pirula, granulátum, aerosol, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy oldat készítményeket állítunk elő. E készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,5-90, előnyösen 1070 tömeg%, azaz olyan mennyiség, amely a megfelelő hatás eléréshez szükséges.
A készítményeket a találmány szerint eljárással például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal adott esetben emulgeálóés/vagy diszpergálószer alkalmazásával elkeverjük. Adott esetben víz alkalmazása esetén, oldást elősegítő anyagként szerves oldószereket is felhasználhatunk.
Segédanyagként például a következő anyagokat említjük: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így például paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró, vagy szezám-olaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolin, timföld/agyag, talkum, krétapor), szintetikusan előállított kőzetlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukor (például nád-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(etilén-oxi)-zsírsav-észter, poli(etilén-oxi)-zsíralkohol-éter, alkilszulfonátok és arilszulfonátok], diszpergálószerek [például lignin-szulfiszennylúgok, metilcellulóz, keményítők, poli(vinil-pirrolidon], csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-laurilszulfát).
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket ismert módon adagoljuk, így például orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetében a tablettákhoz természetesen a fentiekben megnevezett hordozóanyagokon kívül még egyéb adalékokat, így például nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot is adagolhatunk különböző egyéb adalékokkal, így például keményítőkkel, előnyösen burgonya-keményítővel, zselatinnal vagy más hasonló anyagokkal együtt. A tablettázásnál csúsztatóanyagként például magnézium5
HU 207 719 Β sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot alkalmazunk. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetében, amelyeket orális alkalmazásra szánunk, a hatóanyagot még a fentiekben megnevezett segédanyagokon kívül különböző ízjavító- és színező-anyagokkal is elkeverhetjük.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállításánál a hatóanyag oldatának előállítását alkamas folyékony horozóanyaggal végezzük.
Intravénás alkalmazásnál általában 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,01-5 mg/kg hatóanyag adagolásával elérjük a kívánt hatást, orális adagolás esetében a dózis általában 0,1-200 mg/kg, előnyösen 1-100 mg/kg.
Mindazonáltal adott esetben szükséges lehet a testsúly, az adagolás módja, a betegnek gyógyszerekkel szembeni érzékenysége, a készítmény formája, az adagolás időpontja és intervalluma függvényében a fenti mennyiségektől eltérni. Eseteknént elegendő lehet a fentieknél kisebb dózis alkalmazása, míg más esetekben a megadott értékeket túl kell lépni. A szükséges mennyiség meghatározása a szakember megítélésére van bízva. Nagyobb mennyiségek adagolása esetében ajánlatos a kívánt adagot több részletre elosztva adagolni.
Az (I) általános képletnek megfelelő sav és észtervegyületeket a humán és állatgyógyászat területén egyaránt felhasználhatjuk.
Előállítási példák
1. példa
4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-tnetil-észter [kiindulási (1) képletű vegyület]
200 g (1,2 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert és 166 g (1,2 mól) kálium-karbonátot 2 liter dimetil-formamidban 1 órán 25 °C hőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 214 g (1,2 mól) 2-klór-metilkinolint és 15 órán át 50 °C hőmérsékleten még tovább keverjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot víz és ecetsav-etilészter között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk, amikor 293 g (79%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 71-73 °C.
2. példa
2-[4-(kitwlin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropil-propionsav-metil-észter [(2) képletű vegyület]
1,5 g (55 mól) nátrium-hidridet 60 ml dimetil-formidban szuszpendálunk, majd védőgáz atmoszférában 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 15,4 g (50 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metilésztert, és a hidrogénfejlődés megszűnése után a keveréket még 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután jéghűtés mellett hozzáadagolunk 60 ml dimetil-formamidban oldott 7,4 g (55 mól) (bróm-metil)-ciklopropánt és 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot ecetsav-etil-észter és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk, amikor is 15 g (83%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 47 °C.
3. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)~fenil]-3-ciklohexiTpropionsav-metil-észter [(3) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metilészterből és 9,74 g (55 mmól) bróm-metil-ciklohexánból 15,9 g (79%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.; 69 °C.
4. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter [(4) képletű vegyület]
a) eljárás
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterbŐl és
8,2 g (55 mmól) ciklopentil-bromidból 12,8 g (60%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 94 °C.
b) eljárás
2,3 g (10 mmól) 2-(ciklopentil)-2-(4-hidroxi-fenil)ecetsav-metil-észtert 30 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 1,4 g (10 mmól) kálium-karbonátot, 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml dimetil-formamidban 2,3 g (10 mmól) 2-klór-metil-kinolint adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 15 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a keveréket betöményítjük, a visszamaradó anyagot ecetsavetil-észterben oldjuk, és kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,18 g (85%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
5. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklohexil-ecetsav-metil-észter [(5) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mmól) 4-(kinoli-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metilészterből és 11,55 g (55 mmól) ciklohexil-jodidból 11,74 g (60%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 92 °C.
6. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-2-cikloheptil-ecetsavmetil-észter [(6) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metiIészterből és 9,07 g (55 mmól) cíkloheptil-bromidból 16 g (80%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 81 °C.
7. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropil-propionsav [(7) képletű vegyület]
13,33 g (37 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropil-propionsav-metil-észtert 200 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 55,4 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 10 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük,
HU 207 719 Β koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kiváló terméket leszívatjuk és szárítjuk. Ily módon 12,5 g (98%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 146 °C.
8. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-feml)-3-ciklohexil-propionsav [(8) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 6,25 g (15,5 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklohexil-propionsav-észterből 5 g (83%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 148-151°C.
9. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi )-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav [(9) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 10,87 g (29 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észterből 8,8 g (84%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 183-185 °C.
10. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi )-fenil]-2-ciklohexil-ecetsav [(10) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 10 g (26 mmól)
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklohexil-ecetsavmetil-észterből 8,7 g (90%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 201-207 °C.
11. példa
2-[4-(klnolin-2-il-nietoxi)-fenil]-2-cikloheptil ecetsav [(11) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 11 g (27 mmól)
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikloheptil-ecetsavmetil-észteből 9,3 g (87%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 176 °C.
12. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi )-fenil]-2-( ciklohex-2 enil)-ecetsav-metil-észter [(12) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metilészterből és 8,86 g (55 mmól) 3-bróm-cikklohexénből kiindulva 14,74 g (76%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 102-104 °C.
13. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi )-fenil]-3-clklopropil-propionsav-benzil-oxi-karbonil-metil-észter [(13) képletű vegyület] g 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopropilpropionsavat, 5 g bróm-ecetsav-benzil-észtert és 4 g diciklohexil-amint 100 ml tetrahidrofuránban 15 órán át viszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a keveréket 0 °C-ra lehűtjük, a kiváló sót szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot kovasav gélen metilén-kloriddal kromatografáljuk. A kapott olajszerű anyag mennyisége 9,27 g (93%).
Rt (HPLC) = 4,30 perc (RP 8,7 μτη; acetonitril/víz 70: 30).
14. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-benzil-oxi-karbonil-metil-észter [(14) képletű vegyület]
A 13. példában leírtak szerint eljárva 7,22 g (20 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavból és 5 g (22 mmól) brómecetsav-benzil-észterből 8,03 g (79%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 63-65 °C (hidroklorid).
15. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-2-ciklopentil-ecetsavmetil-oxi-karbonil-metilamid [(15) képletű vegyület]
7,22 g (20 mmól) 2-[4-(kinoIin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikopentil-ecetsavat és 3,0 g (24 mmól) glicinmetil-észter-hidrokloridot 75 ml dimetil-formamidban oldunk, a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 25 ml dimetil-formamidban oldott 6,6 g (24 mmól) foszforsav-difenil-észter-azidot cseppenként és 30 percig még keverjük. Ezt követően 7,3 g (72 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá, 4 órán át 0 °C és 15 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 300 g jégre öntjük, háromszor ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyszer 1 n sósavval, majd egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott termék metanolból való átkristályosítása után 5,34 g cím szerinti vegyület (62%) nyerhető. Op.: 134-136 °C.
16. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-( 1 -dekalinil)ecetsav-metil-észter [(16) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 15,4 g (50 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 9,55 g (55 mmól) 1-klórdekalinból 3,11 g (14%) cím szerinti vegyületet nyerünk, Op.: 118 °C.
17. példa
2-[4-(kinoUn-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butiloxi-karbonil-metil-észter [(17) képletű vegyület]
A 13. példában leírtak szerint eljárva 3 g (8,3 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavból és 1,77 g (9,1 mmól) bróm-ecetsavterc-butil-észterből 3,18 g (80,5%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 88-91 °C.
18. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-pivaloil-oxi-metil-észter [(18) képletű vegyület]
A 13. példában leírtak szerint eljárva 3 g (8,3 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavból és 1,37 g (9,1 mmól) pivalinsav-klórmetil-észterből 1,38 g (35%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 30-32 °C.
HU 207 719 Β
19. példa
2-[4-(klnolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cÍklopentil-ecetsav-metoxi-karbonil-metil-észter [(19) képletű vegyület]
A 13. példában leírtak szerint eljárva 3 g (8,3 mmól) 2-[4-(kinolin-2-íl-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavból és 1,39 g (9,1 mmól) bróm-ecetsavmetil-észterből 3,37 g (94%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 90-93 °C.
20. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-( 1 -dekalinil)ecetsav [(20) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 610 mg (1,37 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(l-dekalinil)-ecetsav-metil-észterből 470 mg (80%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 200-207 °C.
21. példa
2-[4-(kinolin-2-U-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-karboxi-metilamid [(21) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 3 g (69 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavmetil-oxi-karbonil-metil-amidból 2,47 g (85%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 182-185 °C.
22. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikk>pentil-ecetsav-nátriumsó [(22) képletű vegyület] g (27,7 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]2-ciklopentil-ecetsavat 100 ml vízben oldunk, hozzáadunk 27,7 ml 1 nátrium-hidroxid-oldatot, 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük és 100 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet. Op.: 230 °C.
23. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopentil-propionsav-metil-észter [(23) képletű vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva 6,2 g (20 mmól)
4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és
3,3 g (20 mmól) bróm-metil-ciklopentánból 5,1 g (65,5%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 66-68 °C.
24. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopentil-prop ionsav [(24) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 5 g (12,8 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-ciklopentil-propionsav-metil-észterből 2,5 g (52%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 126-128 °C.
25. példa
2-[4-(kinolin-2-il-meíoxi)-fenil]-2-(ciklohex-2enil)-ecetsav] [(25) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 24,34 g (62,8 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(ciklohex-2-enil)-ecetsav-metil-észterből 18,3 g (78%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 188-192 °C.
26. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-cÍklopentil-ecetsav-karboxi-metil-észter [(26) képletű vegyület]
6,91 g (13,5 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]2-ciklopentil-ecetsav-benzil-oxi-karbonil-metiI-észtert 100 ml ecetsav-etil-észterben és 10 ml trietil-aminban oldunk, hozzáadunk 0,5 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátort és normál nyomáson 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,15 g (55,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 168-171 °C.
27. példa
2-[4-(6-fluorkinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopen· til-ecetsav-metil-észter [(27) képletű vegyület]
4,68 g (20,4 mmól) 2-[4-(hidroxi-fenil)-2-ciklopentilecetsav-metil-észtert 50 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 2,82 g (20,4 mmól) kálium-karbonátot, 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 4 g (20,4 mmól) 2-klór-metil-6-fluor-kinolint adagolunk hozzá és további 15 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot víz és ecetsav-etil-észter között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 7,36 g (91,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 117— 119 °C.
28. példa
2-[4-(6-fluor-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav [(28) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint elárva 7 g (17,8 mmól)
2-[4-fluor-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észterből 4,51 g (67%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 182-184 °C.
29. példa
2-[4-( kinolon-2-il-metoxi )-fenil]-2 -norbornil-ecetsav-metil-észter [(29) képletű vegyület]
A 2. példa szerint eljárva 6,2 g (20 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észterből és 3,5 g (20 mmól) exo-2-norbornil-kloridból kiindulva, és a kapott terméket kromatografálva (Kieselgel 60, toluol/ecetsav = 9/l) 0,2 g (2,5%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 123-125 °C.
30. példa
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-norbornil-ecetsav [(30) képletű vegyület]
A 7. példában leírtak szerint eljárva 0,4 g (1 mmól)
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-norbomil-ecetsavmetil-észterből 0,36 g (93%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 158-160 °C.
31. példa
4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metil-észter [(31) képletű vegyület]
397 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert és 330 g
HU 207 719 Β kálium-karbonátot 2 liter dimetil-formamidban 2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 302 g benzil-kloridot és a keverést 50 °C hőmérsékleten 15 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot víz és ecetsav-etil-észter között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és a terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 511 g (83%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 60 °C.
32. példa
2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metilészter [(32) képletű vegyület]
256,3 g (1 mól) 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metil-észtert 1 liter dimetil-formamidban oldunk, argon atmoszférában 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegetünk 100 ml dimetil-formamidban szuszpendált 24 g (1 mól) nátriumhidridet és a hidrogén-fejlődés megszűnése után a keveréket még 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően ugyenezen a hőmérsékleten 149 g (1 mól) ciklopentil-bromidot adagolunk hozzá 400 ml dimetilformamidban oldva, majd az adagolás befejezése után 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot fonó vízzel elkeverjük (80 °C), majd keverés közben (KPG-keverő) lassan lehűtjük, a kikristályosodó terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 276 g (85%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 77-78 °C.
33. példa
2-ciklopentil-2-(4-hidroxi-fenil) [(33) képletű vegyület] g (0,2 mól) 2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-ciklopentilecetsav-metil-észtert 100 ml tetrahidrofuránban, 200 ml etanolban és 100 ml trietil-aminban oldunk, hozzáadunk 1,5 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátort és 2 órán át 3 bar hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott anyagot kromatografáljuk (kovasav, metilén-klorid), amikor is nyúlós olajat nyerünk, mennyisége 43,7 g (93%).
34A és 34B példák
2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-[(L)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amiddiasztereomerjei [(34) képletű vegyület]
7,2 g (20 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]2-ciklopentil-ecetsavat és 3,3 g (24 mmól) (L)-fenilglicinolt 100 ml dimetil-formamidban oldunk, lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk lassan csepegtetve 25 ml dimetil-formamidban oldott 6,6 g (24 mmól) foszforsav-difenil-észter-azidot, majd 4,8 g (48 mmól) trietil-amint és 15 órán -10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután jégre öntjük, a nyers terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ezután etanolból háromszor átkristályosítjuk, amikor is a 34A diasztereomert nyerjük. A 34B jelű diaszteromert az egyesített anyalúgból diklór-metánnal végzett háromszori átkristályosítással nyerjük.
34A példa: kitermelés: 1,93 g (20,1%), op.: 201— 203 °C (EtOH)
34B példa: kitermelés: 1,52 g (15,8%), op.: 158— 159 °C (CH2C12).
35. példa (+)-4-(2-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentilecetsav [(35) képletű vegyület]
4,8 g (10 mmól) 34. példa szerint diaszteromer A-t ml dioxánban és 50 ml 5 n kénsavban 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a keveréket 0 °C-ra lehűtjük, és 5 n nátrium-hidroxiddal a pH-értékét 3-ra beállítjuk. A kapott terméket leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon nyert cím szerinti vegyület mennyisége 2,38 g (65,8%), op.: 170— 172 °C.
alfag=+40,9(c=l,CHCl3)
36. példa (-)-4 -[2-kinolin-2 -il-metoxi )-fenil]-2-ciklopentilecetsav [(36) képletű vegyület]
A 35. példában leírtak szerint járunk el és 4,8 g (10 mmól) 34. példa szerinti diaszteromer B-ből nyerjük a cím szerinti vegyületet 2,28 g (63,2%) mennyiségben. Op.: 170-172 °C.
alfa □ =-40,7 (C = 1,CHC13).
37. példa
Felhasználási példa
A lipoxigenáz-gátló hatás vizsgálatára szegmentált magvú patkány-leukocitákat (PMN) alkalmaztuk, amelyből kevert fázisú HPLC-vel meghatároztuk a leukotrien B4 (LTB4) felszabadulását az anyagok és Caionophor hozzáadása hatására [Borgeat, P. és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 76, 2148-2152 (1979)].
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
1. táblázat
Lipoxigenáz-gátló hatás
Példa száma LO-gátlás IC50 (gmól)
6 0,10
7 0,14
8 0,01
9 0,04
14 0,13
18 0,04
19 0,06
20 0,02
22 0,03
25 0,02
28 0,03
29 0,15
30 0,02
36 0,03
HU 207 719 Β
38-54. példák
A 34—35—36. példák szerint eljárva, a következő (Γ) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő.
Példa száma Y-Z Enanti- omer „20 op. ra
38 ciklohexil (-) -36,9 (c=l, aceton) 168
39 ciklohexil (+) +36,2 (c«0,8, aceton) 168
40 cikloheptil (-) -32,2 (c=0,7, aceton) 169-170
41 cikloheptil (+) +33,2 (c-0,7, aceton) 169-170
A 2. példában leírtak szerint a következő I” általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő:
Példa száma Y-Z op. [°CJ Kihozatal [%]
42 cikkloheptil 110-113 33
43 ciklooktil 90 25
A 7. példában leírtak szerint a következő í”’általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő:
Példa száma A Y-Z op. [°C] Kihozatal
44 H cikloheptil 156 85
45 H ciklooktil 157 98
46 Cl ciklopentil 208-210 98
47 Br ciklopentil 211 78
48 F cikloheptil 166 58
A 27. példában leírtak szerint a következő I1V általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő:
Példa száma A Y-Z op. [°C] Kihozatal [%]
49 Cl ciklopentil 113-115 68
50 Br ciklopentil 145 74
51 F cikloheptil 127 80
A 15. példában leírtak szerint a következő Γ általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő:
Példa száma Y-Z R> op. PC] Kihozatal [%]
52 ciklopentil -N(C2H5)2 olaj 11,5
53 ciklopentil ~nh2 178 23,9
54 ciklopentil -nh2 177 97
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-származékok, ezek amidjai, észterei enantiomerjei, diasztereomerjei és sói előállítására - a képletben
R1 jelentése -OR2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, egyenes- vagy alágazóláncú 1-6 szénatomos lakil-, -CH2-CO2R5 vagy -CH(R4)-CH2OH vagy -CH2OR6 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R6 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport,
Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
Z jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, norbonil- vagy dekalincsoport, és
A jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (la) általános képletű 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavésztert - a képletben Rn jelentése
1- 6 szénatomos alkil-csoport és A és B jelentése a fenti - egy (II) általános képletű vegyülettei - a képletben Y és Z jelentése a fenti és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - alkilezünk és sav esetében az észtert elszappanosítjuk, vagy
b) egy (Ib) általános képletű savat - a képletben A,
Y, Z jelentése a fenti - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettei - a képletben R12 jelentése -OR2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 jelentése a fenti - észterezünk, és sav esetében az észtert hidrogenilízissel lehasítjuk, vagy
c) egy (Ib) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettei - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - ismert aktiválószerek jelenlétében amidálunk és a sav esetében az észtert elszappanosítjuk, vagy
d) egy (V) általános képletű fenolt - a képletben R1,
Y és Z jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű
2- halogén-metil-kinolinnal - a képletben A és X jelentése a fenti - éterezünk és sav esetében a kapott észtert elszappanosítjuk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk és/vagy enantiomerjeire vagy diasztereomerjeire bontjuk.
Elsőbbsége: 1988.05.31.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, észterjét, amidját, sóját, enantiomerjét vagy diasztereomerjét - a képletben R1, A, Β, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogad1
HU 207 719 Β ható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1988. 05. 31.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-4-[(2-kinolin- 5
2-Íl-metoxÍ)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.01.06.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-4-[(2-kinolin- 10
2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-eeetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Elsőbbsége: 1989.01.06.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(kinolin-2il-metoxi)-fenil]-2-norbomil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU892733A 1988-05-31 1989-05-30 Process for producing 4-/quinolin-2-yl-methoxy/-phenyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207719B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818443 1988-05-31
DE3900261A DE3900261A1 (de) 1988-05-31 1989-01-06 Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50780A HUT50780A (en) 1990-03-28
HU207719B true HU207719B (en) 1993-05-28

Family

ID=25868621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892733A HU207719B (en) 1988-05-31 1989-05-30 Process for producing 4-/quinolin-2-yl-methoxy/-phenyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00147P HU211570A9 (en) 1988-05-31 1995-05-31 Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00147P HU211570A9 (en) 1988-05-31 1995-05-31 Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4970215A (hu)
EP (1) EP0344519B1 (hu)
JP (2) JP2693576B2 (hu)
KR (1) KR0131202B1 (hu)
CN (1) CN1030251C (hu)
AT (1) ATE88183T1 (hu)
AU (1) AU616269B2 (hu)
CA (1) CA1333802C (hu)
DE (2) DE3900261A1 (hu)
DK (1) DK169544B1 (hu)
ES (1) ES2053864T3 (hu)
FI (1) FI91635C (hu)
HK (1) HK38895A (hu)
HU (2) HU207719B (hu)
IE (1) IE61922B1 (hu)
IL (1) IL90435A (hu)
NO (1) NO174889C (hu)
NZ (1) NZ229310A (hu)
PT (1) PT90675B (hu)
SG (1) SG12795G (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5194438A (en) * 1988-07-15 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5187180A (en) * 1990-07-26 1993-02-16 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5221678A (en) * 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4139751A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
US5391555A (en) * 1991-11-12 1995-02-21 Miles Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors
DE4139750A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe
DE4139749A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide
DE4142190A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
US5358955A (en) * 1992-10-30 1994-10-25 Abbott Laboratories Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2103180B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Fenilacetamidas con accion antagonista de los leucotrienos.
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE19536378A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Bayer Ag Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide
US5795900A (en) * 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668146A (en) * 1995-10-03 1997-09-16 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenyliminoxyalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5714488A (en) * 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5691351A (en) * 1996-02-06 1997-11-25 Abbott Laboratories Bis-(Heteroarylmethoxyphenyl)cycloalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE19613549A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkano-indol- und azaindol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate
US6774236B1 (en) 1996-04-04 2004-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives
DE19615262A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
DE19615263A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5783586A (en) * 1996-10-01 1998-07-21 Abbott Laboratories Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
GB2356138A (en) * 1999-11-15 2001-05-16 Bayer Ag Use of substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives for the treatment of diseases
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
EP1670445A2 (en) * 2003-09-17 2006-06-21 Decode Genetics EHF. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20060257481A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
EP3102209B1 (en) 2014-02-04 2021-04-07 Bioscience Pharma Partners, LLC Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
AR120173A1 (es) * 2019-10-09 2022-02-02 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
DK282986A (da) * 1985-06-18 1987-02-24 Merck Frosst Canada Inc Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
US5035502A (en) * 1989-08-28 1991-07-30 Stokes William T Transparent calculator for overhead projection

Also Published As

Publication number Publication date
FI892603A0 (fi) 1989-05-29
AU616269B2 (en) 1991-10-24
JP3076003B2 (ja) 2000-08-14
NO174889B (no) 1994-04-18
ES2053864T3 (es) 1994-08-01
KR900018034A (ko) 1990-12-20
DK263889D0 (da) 1989-05-30
EP0344519B1 (de) 1993-04-14
US4970215A (en) 1990-11-13
FI91635C (fi) 1994-07-25
NO891962D0 (no) 1989-05-16
IE891784L (en) 1989-11-30
HU211570A9 (en) 1995-12-28
EP0344519A1 (de) 1989-12-06
DK263889A (da) 1989-12-01
HUT50780A (en) 1990-03-28
AU3527089A (en) 1989-12-07
FI892603A (fi) 1989-12-01
CA1333802C (en) 1995-01-03
IL90435A (en) 1993-02-21
CN1030251C (zh) 1995-11-15
KR0131202B1 (ko) 1998-04-17
DE3900261A1 (de) 1989-12-07
NO891962L (no) 1989-12-01
JPH0219359A (ja) 1990-01-23
HK38895A (en) 1995-03-24
FI91635B (fi) 1994-04-15
PT90675A (pt) 1989-11-30
IE61922B1 (en) 1994-11-30
JP2693576B2 (ja) 1997-12-24
CN1038641A (zh) 1990-01-10
PT90675B (pt) 1994-10-31
IL90435A0 (en) 1990-01-18
JPH1053577A (ja) 1998-02-24
ATE88183T1 (de) 1993-04-15
SG12795G (en) 1995-06-16
DE58904042D1 (en) 1993-05-19
NO174889C (no) 1994-07-27
DK169544B1 (da) 1994-11-28
NZ229310A (en) 1991-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207719B (en) Process for producing 4-/quinolin-2-yl-methoxy/-phenyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL176885B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna
HU205079B (en) Process for producing optionally alpha-substituted 4-(quinolin-2-ylmethoxy)-phenylacetic acids and their esters, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US20050234096A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2606521C (en) Dihydropyridine derivatives
WO2011054171A1 (zh) 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
Musser et al. N-[(Arylmethoxy) phenyl] carboxylic acids, hydroxamic acids, tetrazoles, and sulfonyl carboxamides. Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
AU2004203454A1 (en) New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPS6338026B2 (hu)
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
HUT65660A (en) Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
SK86693A3 (en) New isobutylsubstituted amids metansulfonyl-quinolylmeto- xyphenylcycloalkylacetic acid
RU2372337C2 (ru) Производные дигидропиридина
JPS6320227B2 (hu)
DD283812A5 (de) Messschaltung fuer schwache medienstroeme

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE