NO154493B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154493B NO154493B NO802134A NO802134A NO154493B NO 154493 B NO154493 B NO 154493B NO 802134 A NO802134 A NO 802134A NO 802134 A NO802134 A NO 802134A NO 154493 B NO154493 B NO 154493B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolidine
- general formula
- dione
- substituted
- indicated above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WVOFTOZDSKVFSA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O WVOFTOZDSKVFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZQBHFSSXJRDYQI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfanyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(SC2CCCCC2)CC1=O ZQBHFSSXJRDYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FIVIUAMQNIPFDP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical class O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCCC2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 FIVIUAMQNIPFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CFTUCNOBCOZZLE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylcyclohexyl)sulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)S(=O)(=O)N1C(CCC1=O)=O CFTUCNOBCOZZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHHKCYQBCFICS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O CGHHKCYQBCFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAKAZFRAZNYDY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCCC2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UKAKAZFRAZNYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRVJYLDFJCQLT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-5-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O RLRVJYLDFJCQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIAJEVAIYCZCF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC(N2C(CCC2=O)=O)=C1 OSIAJEVAIYCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLPZIXNBYHOOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-cyclohexylsulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC(N2C(C(SC3CCCCC3)CC2=O)=O)=C1 NWLPZIXNBYHOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQIKVZSRXVTHV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC(N2C(C(CC2=O)S(=O)(=O)C2CCCCC2)=O)=C1 AWQIKVZSRXVTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMITLSPGFKVMY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfanyl-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)CC1SC1CCCCC1 BLMITLSPGFKVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTLPVXZHUFIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O MOTLPVXZHUFIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUSKMIQJAFXJZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(3-nitrophenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(C(CC2=O)S(=O)(=O)C2CCCCC2)=O)=C1 YEUSKMIQJAFXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZNBGHXOYVLEK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O WFZNBGHXOYVLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTICPUIDSZBGJR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-[2-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OCC1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O PTICPUIDSZBGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBPVRCZBWTHNG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-[4-(sulfonylamino)phenyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound S(=O)(=O)=NC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O WQBPVRCZBWTHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUNTZPRMGONDA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-ethylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)CC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 XLUNTZPRMGONDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJXGRDZASYPAO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 CBJXGRDZASYPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPDHOFDWRERBT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylsulfonyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCC2)CC1=O ROPDHOFDWRERBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHQNMFBZJYYSN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylsulfonyl-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCC2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLHQNMFBZJYYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXNXJJCVZELKH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O PFXNXJJCVZELKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZQOLAZJVCLNT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O SSZQOLAZJVCLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001273451 Ascochyta pisi Species 0.000 description 1
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000221696 Sclerotinia sclerotiorum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228448 Taphrina deformans Species 0.000 description 1
- 241000317942 Venturia <ichneumonid wasp> Species 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- YTRHFCFEKFJMAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O YTRHFCFEKFJMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1CCCCC1 RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- MUQBLAQUEPSKGF-UHFFFAOYSA-N ethyl [4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl]sulfamoylformate Chemical compound C(C)OC(=O)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O MUQBLAQUEPSKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BSPCYXUJSAFZDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloxy-4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O BSPCYXUJSAFZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008659 phytopathology Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- VKOSCBDFLPBMCB-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclohexanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1CCCCC1 VKOSCBDFLPBMCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-
derivater av generell formel
hvori A betegner cyclopentyl eller cyclohexyl,
R betegner hydrogen, tolyl, fenyl som eventuelt er substi-
tuert med nitro, carboxy, halogen, alkoxy med 1-4 carbon-
atomer, acyloxy med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, acyl med 1-4 carbonatomer.
De nye l-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater utviser sterke fungicide egen-
skaper og er egnet for bekjempelse av soppsykdommer innen human- og veterinærmedisinen og pytopatologien.
Det er allerede kjent at N-(3,5-dihalogenfenyl)-(3,4)-di)substituefte-pyrrolidin-2,5-dion-derivater utviser antimikrobiell virkning (sydafrikansk patentskrift 701 624).
Forbindelser med lignende struktur, men N-(2,6-disubstituerte-fenyl)-3-substituerte-pyrrolidin-2,5-dion-deri-
vater er også beskrevet i DE-offentliggjørelsesskrift 2 143 601.
Forbindelsene utviser antimikrobiell virkning.
N-aryl-maleinimid og fenylsulfonsyre omsettes i en addis jonsreaks jon (Bull. of the Chem. Soc. of Japan 48^ (12),
3675 - 3677 (1975)). I artikkelen er kun reaksjonen beskre-
vet og ikke anvendeligheten av forbindelsene.
Mikrobene blir etter en viss tid resistente overfor
de påførte virkestoffer, og det er således et stadig behov for nye antimikrobielle virkestoffer. Det er nå funnet at de nye l-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-
derivater av generell formel I utviser antimikrobiell virk-
ning, og i første rekke fungicid virkning, og også overfor
slike mikroorganisme-stammer som allerede er blitt resistente overfor de vanlige fungicide virkestoffer. Analogifrem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at a^) en cycloalkylthiol av generell formel
hvori A er som ovenfor angitt, additivt omsettes med et 1-substituert pyrrolin-2,5-dion av generell formel hvori R er som ovenfor angitt, og at det erholdte 1-substituerte-3-cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-derivat av generell formel hvori A og R er som ovenfor angitt, oxyderes, eller a2) et l-substituert-3-cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-derivat av generell formel hvori A og R er som ovenfor angitt, oxyderes, eller b) en cycloalkylsulfinylsyre av generell formel hvori A er som ovenfor angitt, additivt omsettes med et 1-substituert-pyrrolin-2,5-dion-derivat av generell formel
hvori R er som ovenfor angitt, eller
c) et l-substituert-3-halogenpyrrolidin-2,5-dion-derivat av generell formel
hvori R er som ovenfor angitt og X betegner Cl, Br eller J, omsettes med et alkalimetallsulfinat av generell formel Me - 0 - SO - A (VI) hvori A er som ovenfor angitt og Me betegner alkalimetall, eller d) et cycloalkyl-sulfonyl-ravsyresemiamid av generell formel
hvor A er som ovenfor angitt og en av substituentene B og D betegner hydroxy og den andre en -NH-R-gruppe, hvori R er som ovenfor angitt, behandles med et vannbindende middel.
Omsetningen av l-substituert-pyrrolin-2,5-dioner av generell formel II og cycloalkylthiolene av generell formel III etter fremgangsmåtevariant a^) kan eventuelt utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel og/eller en basisk kata-lysator. Som løsningsmiddel anvendes eksempelvis aromatiske hydrocarboner, slik som f.eks. benzen, ether, f.eks. dioxan,
alkanoler, f.eks. ethanol.
Som basiske katalysatorer kan det anvendes organiske eller uorganiske baser. Som eksempler på slike baser kan nevnes triethylamin eller triethylen. Reagensene av generell formel I eller II anvendes fortrinnsvis i ekvimolare mengder, men i bestemte tilfeller kan anvendelse av et overskudd av én av reaktantene være fordelaktig. Det under reaksjonen danne-de l-substituert-3-cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-derivat av generell formel IV kan isoleres ved inndampning av reaksjonsblandingen. Inndampningen kan utføres ved normaltrykk eller ved redusert trykk. l-substituerte-3-cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-derivatet av generell formel IV kan fortrinnsvis oxyderes slik at forbindelsen løses eller suspenderes i et inert løs-ningsmiddel, f.eks. i vann, i et lavere keton, f.eks. aceton,
i en lavere alkancarboxylsyre, alkancarboxylsyreanhydrid eller i en blanding av de ovenfor angitte løsningsmidler, f.eks.
i en blanding av eddiksyre og eddiksyreanhydrid, og oxyderes med et oxydasjonsmiddel, fortrinnsvis med hydrogenperoxyd eller kaliumpermanganat ved 0 - 50° C. Oxydasjonsmidlet anvendes fortrinnsvis i overskudd.
Forbindelsen av generell formel II og V omsettes ifølge fremgangsmåtevariant b) slik at forbindelsen av generell formel II først løses eller suspenderes i en blanding av vann og en lavere alkanol, og denne blanding tilføres under omrøring ved 0 - 25° C cycloalkyl-sulfinsyre av generell formel V. Reaksjonen forløper under de angitte betingelser i løpet av noen timer, og produktet av generell formel I utskilles fra blandingen.
l-substituerte-halogen-pyrrolidin-2,5-dion av generell formel VII og alkalimetallsulfinat av generell formel VI omsettes fortrinnsvis i et inert, polart, aprotisk løs-ningsmiddel. Som løsningsmiddel anvendes eksempelvis dimethylformamid. Reaksjonen forløper under anvendelse av ekvimolare mengder av reagensene ved en reaksjonstemperatur på 15 - 35°C
i løpet av 30 - 120 minutter.
Dehydratisering av cycloalkyl-sulfonyl-ravsyresemiamid av generell formel VIII kan fortrinnsvis utføres i et overskudd av et vannbindende middel. Som vannbindende middel anvendes fortrinnsvis fosforpentoxyd, fosfortriklorid, acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel. Det er sær-lig fordelaktig å anvende samme forbindelse som løsningsmid-del og som vannbindende middel, eksempelvis eddiksyreanhydrid. Reaksjonen kan begunstiges ved oppvarming av reaksjonsblandingen. Man arbeider generelt ved 20 - 140° C, fortrinnsvis ved 90 - 95° C.
Forbindelsene av generell formel I som dannes
under reaksjonen, utskilles fra reaksjonsblandingen, eller kan separeres ved filtrering eller sentrifugering, eller for-bli i løsning. I det siste tilfelle opparbeides reaksjonsblandingen på vanlig måte slik at eventuell foreliggende biprodukt skilles ved filtrering og reaksjonsblandingen hel-les over på eksempelvis is og det utskilte produkt isoleres. Ifølge en annen metode fjernes de flyktige komponenter og løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen ved destillering, og residuet renses eksempelvis ved omkrystallisering. Slutt-produktet kan selvsagt også renses ved andre metoder som er vanlig innen den organiske kjemi.
Med uttrykket lavere alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkancarboxylsyre og alkancarboxylsyre-anhydrid, skal forstås en gruppe inneholdende en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Utgangsmaterialene av formel II, V, VII, VI og VIII er kjente eller kan fremstilles etter litteraturkjente metoder. De 1-substituerte 3-pyrrolin-2,5-dioner av formel II kan erholdes ved omsetning av maleinsyreanhydrid og det til-svarende amin og ved behandling av den erholdte 4-substituerte amino-4-oxo-smørsyre med et vannbindende middel. (Wiss.
Z. Univ. Halle XXV, 76M, 4, 5 (1975) og J.Org. Chem., 26, 2037 (1961)). Sulfonsyrene av generell formel V og dennes salter av generell formel VII kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (J. Amer. Chem. Soc, 61, 3089 (1939), Org. Synth. Coll. Vol. I. 492 (1943), J. Org. Chem., 17, 1529
(1952) og de her siterte litteratursteder). De 1-substituerte 3-halogen-pyrrolidin-2,5-dion av generell formel VTI kan erholdes etter litteraturkjente metoder: (Zs. Obscs. Him. 2jj, 208 (1956), J. Org. Chem., 28_, 1713 (1963) og sørafri-kansk patentskrift 70.01624). Forbindelsene av generell formel VIII kan fremstilles fra 4-substituerte amino-4-oxosmørsyrer og cycloalkyl-thioler - hvis fremstilling er angitt ovenfor etter fremgangsmåtevariant a-^) , ved en addisjonsreaksjon og ved oxy-dering av produktene ifølge fremgangsmåtevariant a2)• De enkelte utgangsmaterialer er kommersielt til-gjengelige produkter. Den fungicide virkning av de nye forbindelser av generell formel I ble undersøkt som følger: Sabouraud næringsmedium ble inokulert med 10 /ml kimer og spiresoppen ble etter 24, 48, 72, 144 og 288 timers inkubasjonstid undersøkt, og den minimale hemmingskonsentrasjon ble bestemt. De erholdte resultater er oppført i tabell I og II.
Følgende testorganismer ble undersøkt:
I tabellene er nummeret på mikroorganismen angitt i stedet for navnet på denne.
Forkortelser etter mikroorganismenavn:
CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern, Nederland CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism, J.E.
Purkyne University Brno, CSSR
DSM. : Deutsche Sammlung fiir Mikroorganismen, Institution of
Mycology, Berlin- Dahlem, Bundeserepublik Deutschland OKI.: Orszågos Kozegészseégtani Intézet, Budapest.
Ved intraperitonenal administrering er LD ^-verdien for N-fenyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dioner hos hunnmus 382 mg/kg og hannmus 461 mg/kg.
Forbindelsene viser ingen toksiske egenskaper per os.
I det etterfølgende er angitt den minimale hemmingskonsentrasjon av 1-(p-tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dioner i yg/ml medium etter 24 og 48 timers observasjon for de viktigste patogene spiresopper:
De angitte minimale hemmingskonsentrasjoner hemmer fullstendig veksten av mikroorganismen. Som næringsmedium ble anvendt Sabourod-næringsmedium.
1-(p-tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion og 1-fenyl-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion utviser en virkning også overfor følgende fytopatogene sopp-arter: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclerotiorum, Verticillium alsoatrum, Vertical-lium dahliae og Venturia.
De nye 1-substituerte 3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2 , 5-dion-derivater av generell formel I kan på grunn av deres sterke fungicide virkning anvendes som virke-stoff i fungicide midler.
I de etterfølgende eksempler illustreres fremstilling av forbindelser av generell formel I.
Eksempel 1
,. 3- cyclohexyl- sulf onyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
I en blanding av 15 ml iseddik og 15 ml eddiksyreanhydrid ble suspendert 3,19 g (0,015 mol) 3-cyclohexyl-thio-pyrrolidin-2,5-dion. Til suspensjonen ble det under omrøring og avkjøling med isvann dråpevis tilsatt 7,2 ml (0,075 mol) av en 30 %-ig hydrogenperoxydløsning, og systemet ble omrørt ved romtemperatur til en fullstendig oppløsning ble erholdt. Løsningen ble deretter avkjølt til 0 - 5° C og omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Blandingen fikk stå over natten og ble helt over i knust is. Det utskilte materiale ble filtrert og syren ble fjernet ved vasking med vann. Det ble erholdt 2,6 g (71,0 %) av titelproduktet med smeltepunkt
159 - 160° C. Etter omkrystallisering fra vann smelter produktet ved 160 - 16 2° C.
Minimal hemmingskonsentrasjon av forbindelsen ved Trichophyton mentagrophytes: 50 yg/ml, og ved Epidermophyton floccosum: 25 yg/ml.
Eksempel 2
1- fenyl- 3- cyclohexyl- sulfonyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
I en blanding av 10 ml iseddik og 10 ml eddiksyreanhydrid ble suspendert 2,89 g (0,01 mol) 1-fenyl-3-cyclo-hexylthio-pyrrolidin-2,5-dion. En 30 %-ig løsning av 4,8 ml (0,05 mol) hydrogenperoxyd ble under omrøring og avkjøling med is-vann dråpevis tilsatt suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble uten avkjøling holdt ved romtemperatur til fullstendig oppløsning ble erholdt, og ble deretter omrørt under avkjøling med is-vann i 5 timer. Etter 1 dags henstand ble det utskilte produkt filtrert fra og syren ble fjernet ved vasking med vann. Det ble erholdt 3,18 g (99 %) av titelproduktet med smeltepunkt 149 - 151° C.
Eksempel 3
1- fenyl- 3- cyclohexyl- sulfonyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
En løsning av 0,296 g (0,002 mol) cyclohexyl-sulfinsyre i 100 ml vann ble ved 15° C under omrøring tilsatt en løsning av 0,346 g (0,002 mol) 1-fenyl-pyrrolin-2,5-din i 100 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 timer ved 15° C. Det utskilte produkt ble filtrert og vasket med vann. Det ble erholdt 0,475 g (74 %) av titelforbindelsen med smeltepunkt 149 - 151° C.
Eksempel 4
1- fenyl- 3- cyclohexyl- sulfonyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
Til en løsning av 2,54 g (0,01 mol) l-fenyl-3-brom-pyrrolidin-2,5-dion i 50 ml dimethylformamid ble ved 30° C tilsatt en løsning av 1,7 g (0,01 mol) natrium-cyclohexyl-sulfinat under omrøring. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur og reaksjonsblandingen ble for-tynnet med vann til det tidoble volum, og den utskilte titelforbindelse ble filtrert fra. Etter vasking og tørking ble det erholdt 2,63 g (82 %) av titelforbindelsen med smeltepunkt 148 - 151° C.
Eksempel 5
1- fenyl- 3- cyclohexyl- sulfonyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
3,39 g (0,01 mol) 2-cyclohexyl-sulfonyl-4-fenyl-amino-4-oxo-butansyre ble løst i en blanding av 20 ml eddiksyreanhydrid og 0,82 g (0,01 mol) vannfritt natriumacetat, og løsningen ble oppvarmet 1 time ved 100° C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i knust is, og den utskilte titelforbindelse ble filtrert og syren fjernet ved vaskning med vann. Det ble erholdt 2,76 g (86 %) av titelforbindelsen med smeltepunkt 149 - 151° C. Etter omkrystallisering fra methanol smelter produktet ved 150 - 152° C.
Minimal hemmingskonsentrasjon ved Trichophyton mentagrophytes: 2,5 yg/ml, ved Epidermophyton floccosum:
1,0 yg/ml.
Eksempel 6
1-( p- tolyl)- 3- cyclohexyl- sulfonyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
4,54 g (0,015 mol) 1-(p-bolyl)-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion ble suspendert i en blanding av 15 ml iseddik og 15 ml eddiksyreanhydrid, og under omrøring og av-kjøling med is-vann ble en 30 %-ig løsning av 7,2 ml (0,075 mol) hydrogenperoxyd dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur til fullstendig opp-løsning ble erholdt, og ble avkjølt til 0 - 5° C med is-
vann og ble omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten. Det utskilte produkt ble filtrert og vasket syrefritt med vann. Det ble erholdt 4,84 g (97 %) av titelforbindelsen med smeltepunkt 166 - 168° C. Etter omkrystallisering fra methanol smelter forbindelsen ved 170 - 171° C.
Minimal hemmingskonsentrasjon ved Trychophyton mehtagrophytes: 2,5 yg/ml. Epidermophyton floccosum:
5,0 yg/ml.
Eksempel 7
1- ( 3- acetoxy- 4- methoxycarbonyl- fenyl)- 3- cyclohexyl-sulf onyl- pyrrolidin- 2, 5- dion
4,05 g (0,01 mol) 1- (3-acetoxy-4-methoxycarbonyl-fenyl-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion ble suspendert i en blanding av 10 ml iseddik og 10 ml eddiksyreanhydrid, og under omrøring og avkjøling ble en 30 %-ig løsning av 4,8 ml (0,05 mol) hydrogenperoxyd dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur til fullstendig opp-løsning ble erholdt, og omrøringen ble deretter fortsatt under avkjøling med is-vann i ytterligere 5 timer. Den rene løsning fikk stå over natten og ble helt over i is.. Det utskilte produkt ble filtrert og vasket syrefritt med vann. Det ble erholdt 3,8 g (87 %) av titelforbindelsen med smeltepunkt 17 4 - 17 6° C. Etter omkrystallisering fra methanol smeltet produktet ved 177 - 178° C.
Minimal hemmingskonsentrasjon ved Trichophyton mentagrophytes: 2,5 yg/ml, Epidermophyton floccosum:
10 yg/ml.
Eksempel 8
1-( 3- acetoxy- 4- carboxy- fenyl)- 3- cyclohexyl- sulfonyl-pyrrolidin- 2 , 5- dion
8,24 g (0,03 mol) 1-(3-acetoxy-4-carboxy-fenyl)-pyrrolin-2,5-dion ble løst i 80 ml dioxan og 3,6 ml (0,03 mol) cyclohexanthiol ble t-ilsatt. 2 dråper triethylamin-katalysator ble tilsatt reaksjonsblandingen og denne ble holdt ved 80 - 90° C i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndam-pet i vakuum. Som residuum ble det erholdt et oljeaktig
1-(3-acetoxy-4-carboxy-fenyl)-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion. Det erholdte produkt ble løst i en blanding av 30 ml iseddik og 30 ml eddiksyreanhydrid og under avkjøling med isvann og under omrøring ble en 30 %-ig løsning av 14,4 ml (0,15 mol) hydrogenperoxyd dråpevis tilsatt. Kjølingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 30° C. Blandingen ble avkjølt med is-vann til 0 - 5° C og ble om-rørt ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten. Den rene løsning ble neste dag helt over i is-vann og det utskilte produkt ble filtrert og vasket syrefritt med vann. Det ble erholdt 6,7 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 155 - 158° C. Utbytte: 52,9 %.
Smeltepunkt etter omkrystallisering fra 50 % ethanol: 160 - 161° C.
Følgende forbindelser ble fremstilt etter den ovenfor angitte fremgangsmåte: l-ethyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, utbytte: 47,6 %, sm.p. 118 - 120° C.
1-n-hexy1-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, utbytte: 39,8 %. sm.p. 127 - 130° C.
1-(2-klorfenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, utbytte: 71,4 %, sm.p. 153 - 155° C.
1-(3-nitrofenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Utbytte: 9 2 %, sm.p. 14 5 - 14 6° C.
1-(4-acetoxyfenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Utbytte: 79,1 %, sm.p. 203 - 206° C.
1-(4-sulfonylamino-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Utbytte: 71,8 %, sm.p. 208 - 210° C. 1-(4-methoxyfenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Utbytte: 85,7 %, sm.p. 139 - 140° C.
1-[4-(N-ethoxycarbonyl-sulfonylamino)-fenyl]-3-cyclo-hexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Utbytte: 42,6 %, sm.p. 115 - 118° C.
l-benzyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
Utbytte: 84 %. sm.p. 160 - 162° C.
1-fenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
Utbytte: 60,2 %, sm.p. 158 - 159° C (utkrystallisert fra ethanol)
1-(p-tolyl)-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Utbytte: 86,1 %, sm.p. 178 - 180° C (utkrystallisert fra ethanol).
1-(p-sulfo-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Utbytte: 56,2 %, sm.p. 230 - 236° C.
1-(4-methyl-2-sulfo-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Utbytte: 53,1 %, sm.p. 244 - 247° C. 1-(3,4-dihydroxy-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Utbytte: 91,8 %, sm.p. 186 - 188° C.
1-(4-methyl-3-carboxy-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion. Utbytte: 46,7 %, sm.p. 184 - 188° C. 1-(4-methyl-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2 , 5-dion. Utbytte: 86,2 %, sm.p. 174 - 177° C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive l-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater av generell formel
hvori A betegner cyclopentyl eller cyclohexyl, R betegner hydrogen, tolyl, fenyl som eventuelt er substituert med nitro, carboxy, halogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, acyloxy med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, acyl med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at a^) en cycloalkylthiol av generell formel
hvori A er som ovenfor angitt, additivt omsettes med et 1-substituert pyrrolin-2,5-dion av generell formel
hvori R er som ovenfor angitt, og at det erholdte 1-substituerte- 3-cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-derivat av generell formel
hvori A og R er som ovenfor angitt, oxyderes, eller
a2) et l-substituert-3-cycloalkylthio-pyrrolidin-
2,5-dion-derivat av generell formel
hvori A og R er som ovenfor angitt, oxyderes, eller b) en cycloalkylsulfinylsyre av generell formel
HO - SO - A (V) hvori A er som ovenfor angitt, additivt omsettes med et 1-substituert-pyrrolin-2,5-dion-derivat av generell formel hvori R er som ovenfor angitt, eller c) et l-substituert-3-halogenpyrrolidin-2,5-dion- derivat av generell formel hvori R er som ovenfor angitt og X betegner Cl, Br eller J, omsettes med et alkalimetallsulfinat av generell formel hvori A er som ovenfor angitt og Me betegner alkalimetall, eller d) et cycloalkyl-sulfonyl-ravsyresemiamid av generell formel hvor A er som ovenfor angitt og en av substituentene B og D betegner hydroxy og den andre en -NH-R-gruppe, hvori R er som ovenfor angitt, behandles med et vannbindende middel.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(p-tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, karakterisert ved at 1-(p-tolyl)-3-cyclo-hexylthio-pyrrolidin-2,5-dion oxyderes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1951A HU178455B (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802134L NO802134L (no) | 1981-01-19 |
| NO154493B true NO154493B (no) | 1986-06-23 |
| NO154493C NO154493C (no) | 1986-10-01 |
Family
ID=10994755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802134A NO154493C (no) | 1979-07-17 | 1980-07-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364958A (no) |
| JP (1) | JPS5639067A (no) |
| AT (1) | AT374177B (no) |
| AU (1) | AU535388B2 (no) |
| BE (1) | BE884353A (no) |
| CA (1) | CA1135707A (no) |
| CH (1) | CH651296A5 (no) |
| CS (1) | CS226015B2 (no) |
| DD (3) | DD156572A5 (no) |
| DE (1) | DE3026755A1 (no) |
| DK (1) | DK159418C (no) |
| ES (1) | ES8106141A1 (no) |
| FI (1) | FI74948C (no) |
| FR (1) | FR2461700A1 (no) |
| GB (1) | GB2054589B (no) |
| GR (1) | GR69590B (no) |
| HU (1) | HU178455B (no) |
| IL (1) | IL60612A (no) |
| IN (1) | IN151488B (no) |
| IT (1) | IT1141606B (no) |
| LU (1) | LU82636A1 (no) |
| NL (1) | NL8004093A (no) |
| NO (1) | NO154493C (no) |
| PL (4) | PL127257B1 (no) |
| SE (1) | SE450831B (no) |
| SU (5) | SU1007555A3 (no) |
| YU (1) | YU41935B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3637507A1 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-05 | Bayer Ag | Neues verfahren zur herstellung von teilweise neuen 3-sulfenylmaleinimiden und ihre verwendung |
| DE3719764A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Bayer Ag | Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung |
| AU9318498A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-05 | Pierce Chemical Company | Sulfo-n-hydroxy succinimide and method of preparation |
| US5892057A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-06 | Pierce Chemical Company | Preparation of sulfo-N-hydroxysuccinimide salts |
| CA2344412A1 (en) | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiol compound, their production and use |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538114A (en) * | 1966-08-12 | 1970-11-03 | Basf Ag | N-(substituted-phenyl)-succinimides |
| GB1319772A (en) * | 1969-06-18 | 1973-06-06 | Geistlich Soehne Ag | Succinimides |
| US3804856A (en) * | 1970-09-04 | 1974-04-16 | Sumitomo Chemical Co | N-phenylsuccinimides |
| DE2143601C3 (de) * | 1970-09-04 | 1981-12-24 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | N-Phenylsuccimidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Mikroorganismen |
| JPS4833025A (no) * | 1971-08-28 | 1973-05-07 | ||
| JPS5412904B2 (no) * | 1973-05-18 | 1979-05-26 |
-
1979
- 1979-07-17 HU HU79CI1951A patent/HU178455B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-15 DE DE19803026755 patent/DE3026755A1/de active Granted
- 1980-07-16 DD DD80227899A patent/DD156572A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 IN IN814/CAL/80A patent/IN151488B/en unknown
- 1980-07-16 PL PL1980231600A patent/PL127257B1/pl unknown
- 1980-07-16 IL IL60612A patent/IL60612A/xx unknown
- 1980-07-16 SU SU802953400A patent/SU1007555A3/ru active
- 1980-07-16 NL NL8004093A patent/NL8004093A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-16 AT AT0368480A patent/AT374177B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 FR FR8015678A patent/FR2461700A1/fr active Granted
- 1980-07-16 DK DK307580A patent/DK159418C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 NO NO802134A patent/NO154493C/no unknown
- 1980-07-16 CS CS805047A patent/CS226015B2/cs unknown
- 1980-07-16 PL PL1980225695A patent/PL127097B1/pl unknown
- 1980-07-16 SE SE8005208A patent/SE450831B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 GR GR62474A patent/GR69590B/el unknown
- 1980-07-16 PL PL1980231601A patent/PL127256B1/pl unknown
- 1980-07-16 YU YU1830/80A patent/YU41935B/xx unknown
- 1980-07-16 DD DD80222669A patent/DD152126A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 GB GB8023219A patent/GB2054589B/en not_active Expired
- 1980-07-16 LU LU82636A patent/LU82636A1/de unknown
- 1980-07-16 US US06/169,439 patent/US4364958A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-16 SU SU802950855A patent/SU1373704A1/ru active
- 1980-07-16 DD DD80227898A patent/DD156562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 CH CH5466/80A patent/CH651296A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 PL PL1980231602A patent/PL127255B1/pl unknown
- 1980-07-17 JP JP9813780A patent/JPS5639067A/ja active Granted
- 1980-07-17 FI FI802268A patent/FI74948C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 AU AU60480/80A patent/AU535388B2/en not_active Ceased
- 1980-07-17 CA CA000356425A patent/CA1135707A/en not_active Expired
- 1980-07-17 BE BE0/201435A patent/BE884353A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 IT IT68139/80A patent/IT1141606B/it active
- 1980-07-17 ES ES494310A patent/ES8106141A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-12 SU SU813317073A patent/SU1156594A3/ru active
- 1981-08-12 SU SU813315400A patent/SU1192616A3/ru active
- 1981-08-12 SU SU813322502A patent/SU1165231A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| US3755350A (en) | Substituted 3-phenyl hydantoins useful as fungicides | |
| EP0104532B1 (en) | O-halobenzoic acid derivatives, process for their preparation, herbicidal compositions and their use | |
| US3823240A (en) | Fungicidal hydantoin derivatives | |
| NO174889B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater | |
| EP0433899B1 (en) | New pyrazolyl acrylic acid derivatives, useful as systemic fungicides for plant and material protection | |
| DE2828529A1 (de) | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| NO860349L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av hyposensitive forbindelser. | |
| NO154493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. | |
| EP0033614A1 (en) | Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO152913B (no) | List, fortrinnsvis fotlist | |
| AU638349B2 (en) | Heterocycle-substituted benzene derivative, production thereof, and herbicide containing the same as active ingredient | |
| IL45214A (en) | 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethylpentan-3-one derivatives their preparation and fungicidal compositions containing them | |
| EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| NO832146L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxazoleddiksyrederivater | |
| US4808210A (en) | Herbicidal method of using 5-pyrazolones | |
| US4404020A (en) | Certain esters of 2-[(2,6-dichloro-3-pyridyl)oxy]propionic acid, compositions containing same and their herbicidal properties | |
| EP0080051A2 (en) | Heterocyclic compounds and antibacterial and antifungal compositions containing the same as active ingredients | |
| US4614821A (en) | Method of producing 1,2,3-trithiane compounds | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US3847927A (en) | Sulfur-containing hydroxypyridones | |
| HU197331B (en) | Process for producing benzopiran derivatives, as well as insecticide and nematocide compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| EP0006633B1 (en) | 6-(3,5-dichlorophenyl)perhydroimidazo(5,1-b)thiazole derivatives, antifungal compositions and a method of controlling fungal infections in plants | |
| JPS5910351B2 (ja) | ３−オキシ−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| US4537616A (en) | Herbicidal 2,6-dioxocyclohexylidene derivatives |