DK159418B

DK159418B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 3-cycloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionderivater

Info

Publication number: DK159418B
Application number: DK307580A
Authority: DK
Inventors: Jeno Seres; Erika Varkonyi; Sandor Virag; Gabor Kulcsar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1980-07-16
Publication date: 1990-10-15
Also published as: DD156562A5; PL127255B1; SU1373704A1; GR69590B; IL60612A; ES494310A0; IN151488B; NO154493C; PL127256B1; YU41935B; PL225695A1; AU6048080A; ATA368480A; PL127257B1; JPS5639067A; SU1165231A3; FI74948C; BE884353A; NO802134L; US4364958A

Description

O

i

DK 159418 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-substituerede 3-cycloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionderivater med den almene formel

5 , SO -A

y o —I J_ o (I)

R

10 hvor A betyder cycloalkyl med 5-10 carbonatomer, og R betyder hydrogen eller eventuelt en eller to gange med alkyl med 1-4 carbonatomer, nitro, hydroxy, carboxy, halogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, acyloxy med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbo-15 nyl med 2-5 carbonatomer eller acyl med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl.

Disse hidtil ukendte, 1-substituerede 3-cycloalkyl-sulfonylpyrrolidin-2,5-dionderivater har stærkt fungicid aktivitet og er egnede til bekæmpelse af human- og veterinær-2o pathologiske svampe.

Det er blevet beskrevet, at 3(,4)-di)-substituerede N-(3,5-dihalogenphenyl)-pyrrolidin-2,5-dionderivater har anti-mikrobiel aktivitet, jfr. ZA-patentskrift nr. 701.624.

Forbindelser af lignende struktur, dvs. 3-substi-25 tuerede N-(2,6-disubstitueret phenyl)-pyrrolidin-2,5-dionderivater er beskrevet i DE-patentskrift nr. 2.143.601. Forbindelserne udviser antimikrobiel aktivitet.

Ingen af disse kendte forbindelser indeholder imidlertid en 3-cycloalkylsulfonylgruppe, ligesom det kun er på-30 vist, at forbindelserne er aktive imod phytopathogene svampe.

Koblingsreaktionen mellem N-arylmaleinimider og phenylsulfinsyre er beskrevet i Bull, of the Chem. Soc. of Japan, 48, (12), 3675-3677 (1975). Der er i denne artikel ingen anvendelighed af forbindelserne angivet.

35

O

2

DK 159418 B

Efterhånden som mikroberne bliver resistente mod anvendte aktive ingredienser, kræver terapien ustandseligt nye antimikrobielle ingredienser.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte, 1-substi-5 tuerede 3-cycloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionderivater med den almene formel (I) udviser fungicid aktivitet imod selv sådanne mikroorganismer, som er blevet resistente mod de konventionelt anvendte, fungicidt aktive ingredienser.

Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles de 10 hidtil ukendte, 1-substituerede 3-cycloalkylsulfonylpyrro-lidin-2,5-dionderivater ved a) kobling af en cycloalkylthiol med den almene formel 15 HS - A (III) hvor A har den ovenfor anførte betydning, med en 1-substi-tueret pyrrolin-2,5-dion med den almene formel 20 — 0==l J==o

if (ID

R

25 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og oxidation af det fremkomne, 1-substituerede 3-cycloalkylthiopyrrolidin-2,5--dionderivat med den almene formel

✓ S - A

30 0 o (IV)

R

hvor A og R har den ovenfor anførte betydning, eller 35 b) kobling af en cycloalkylsulfinsyre med den al mene formel

DK 159418 B

3

O

HO - SO - A (V) hvor A har den ovenfor anførte betydning, med en 1-substi-tueret pyrrolin-2,5-dion med den almene formel 5 0===4^^==-0 (II)

R

10 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætning af eh 1-substitueret 3-halogenpyrro-lidin-2,5-dion med den almene formel 15 ---/x o =1 J= 0 (VI)

20 R

hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen, med et alkalimetalsulfinat med den almene formel 25 Me - 0 - SO - A (VII) hvor A har den ovenfor anførte betydning, og Me betyder et alkalimetal, eller d) behandling af et cycloalkylsulfonylravsyresemi-30 amid med den almene formel

CH0 - CH - S0o - A

i 2 i 2 0=C C=0 (VIII)

I I

Q D

hvor A har den ovenfor anførte betydning, og den ene af sub- 35 4

O

DK 159418 B

stituenterne Q og D betyder hydroxy, og den anden betyder -NH-R, hvor R har den ovenfor anførte betydning, med et vandbindende middel.

Omsætningen af en 1-substitueret pyrrolin-2,5-5 -dion med den almene formel (II) og en cycloalkylthiol med den almene formel (III) ifølge fremgangsmådevariant a) kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel og/eller en basisk katalysator. Som egnede organiske opløsningsmidler kan 10 der anvendes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, ethere, såsom dioxan, eller alkoholer, såsom ethanol.

Som basiske katalysatorer foretrækkes organiske eller uorganiske baser. Som eksempler på de basiske katalysatorer kan nævnes triethylamin eller triethylendiamin.

15 Reaktanterne med den almene formel (II) og (III) anvendes fortrinsvis i ækvimolære mængder, men i visse tilfælde kan den ene af reaktanterne anvendes i overskud.

De i løbet af ovennævnte reaktion fremkomne, 1-substi-tuerede 3-cycloalkylthiopyrrolidin-2,5-dionderivater 20 med den almene formel (IV) kan udvindes ved inddampning af reaktionsblandingen. Indampningen kan gennemføres ved atmosfæretryk eller ved formindsket tryk.

1-Substituerede 3-cycloalkylthiopyrro1idin--2,5-dionderivater med den almene formel (IV) kan oxi-25 deres ved opløsning eller suspendering af forbindelsen i et indifferent opløsningsmiddel, såsom vand, lavere ketoner, såsom acetone, lavere alkancarboxylsyrer, lavere alkancarboxylsyreanhydrider eller en egnet blanding af de nævnte opløsningsmidler, såsom en lil-blan-30 ding af eddikesyre og eddikesyreanhydrid, og oxidation af det opnåede produkt, fortrinsvis ved 0 - 50°C, med et oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid eller kalium-permanganat. Oxidationsmidlet anvendes fortrinsvis i overskud.

35 Forbindelser med den almene formel (II) og (V) ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes fortrinsvis ved

O

DK 159418 B

5 opløsning eller suspendering af forbindelsen med den almene formel (II) i en blanding af vand og en lavere alkanol, og cycloalkylsulfinsyren med den almene formel (V) sættes til denne opløsning eller suspension under 5 omrøring, fortrinsvis ved 0 - 25°C. Under ovennævnte betingelser er omsætningen afsluttet i løbet af få timer, og forbindelsen med den almene formel (I) fælder ud fra reaktionsblandingen.

En 1-substitueret 3-halogenpyrrolidin-2,5-dion 10 med den almene formel (VI) og et alkalimetalsulfinat med den almene formel (VII) omsættes fortrinsvis i et indifferent polært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid. Ved anvendelse af ækvimolære mængder af reaktanterne er omsætningen afsluttet i løbet af 30. - 120 15 minutter ved en temperatur, som varierer fra 15 - 35°C.

Dehydratisering af et cycloalkylsulfonylravsyre-semiamid med den almene formel (VIII) gennemføres fortrinsvis i et overskud af det vandbindende middel, såsom phosphorpentoxid, phosphortrichlorid, acetylchlorid eller 20 eddikesyreanhydrid. Dehydratiseringen gennemføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Det er især fortrukket at anvende samme stof som vandbindende middel og som opløsningsmiddel. F.eks. kan eddikesyreanhydrid anvendes både som opløsningsmiddel og som vand-25 bindende middel. Omsætningen kan accelereres ved opvarmning. Reaktionstemperaturen ligger almindeligvis i et område fra 20 - 140°C, fortrinsvis 90 - 95°C.

De dannede forbindelser med den almene formel (I) fælder ud fra blandingen eller isoleres ved filtre-30 ring eller centrifugering eller forbliver i opløsningen.

I sidstnævnte tilfælde behandles reaktionsblandingen sædvanligvis ved isolering af biprodukterne, hvis der er sådanne, ved filtrering efterfulgt af udhældning af reaktionsblandingen på is eller i vand og isolering af det på 35 denne måde udfældede produkt. Ved en anden fremgangsmåde afdestilleres de flygtige komponenter og opløsningsmidlet' 6

DK 159418 B

O

fra blandingen, eventuelt ved formindsket tryk, og den opnåede remanens renses ved omkrystallisation. Udvinding og rensning af slutprodukterne kan gennemføres ved enhver anden, konventionelt anvendt teknik.

5 Forbindelser med den almene formel (II), (V), (VII), (VI) og (VIII), som anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. 1-Sub-stituerede 3-pyrrolin-2,5-dioner med den almene formel 10 (II) kan fås ved omsætning af maleinsyreanhydrid med en tilsvarende amin efterfulgt af behandling af den fremkomne 4-(substitueret amino)-4-oxobutensyre med et vandbindende middel, Wiss. Z. Univ. Halle XXV 76M, £, 5 (1976), og J. Org. Chem., 26, 2037 (1961).

15 Sulfinsyrer med den almene formel (V) og salte deraf med den almene formel (VII) kan fremstilles ved metoder, som tidligere er beskrevet, jfr. J. Amer. Chem.

Soc., 61, 3089 (1939), Org. Synth., Coll. Vol. I 492 (1943), J. Org. Chem., Γ7, 1529 (1952), og de deri an-20 førte litteraturhenvisninger.

1-Substituerede 3-halogenpyrrolidin-2,5-dioner med den almene formel (VI) kan fremstilles ved metoder, som er mage til dem, som er beskrevet i Obscs. Him., 26, 208 (1956), J. Org, Chem. 28, 1713 (1963),og ZA-PS 25 nr. 70.01624.

Forbindelser med den almene formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved kobling af 4-(substitueret amino) --4-oxobutensyrer med cycloalkylthioler med den almene formel (III).

30 Nogle af udgangsmaterialerne er kommercielt til gængelige.

Den fungicide aktivitet af forbindelserne med den almene formel (I) fremstillet ifølge opfindelsen er blevet undersøgt som følger: 35

O

7

DK 159418 B

5

Sabouraud-medium blev inoculeret med 10 organismer pr. ml, og propageringen af svampene blev undersøgt efter en inkuberingstid på 24, 48, 72, 144 og 288 timer, og de minimale hæmningskoncentrationer blev be-5 stemt.

De opnåede resultater er opsummeret i tabel I ' og tabel II.

Følgende forsøgsorganismer er blevet anvendt: Saccharomyces cerevisiae OKI. 1282 "1" 10 Candida albicans CBS. 562 "2"

Candida tropicalis CBS. 433 "3"

Aspergillus niger CBS. 12648 "4"

Aspergillus niger CCM.F-330 "20"

Aspergillus fumigatus CBS.11326 "5" 15 Aspergillus flavus CBS.24765 "6"

Penicillium digitatum CBS.31948 "7"

Penicillium digitatum CCM. F-382 "8"

Penicillium chrysogenium CBS.19646 "9"

Penicillium chrysogenium CCM. F-362 "10" 20 Microsporum gypseum ver. vinosum CBS.10064 "11"

Sporotrichum schenkii CBS.34035 "12"

Trichophyton rubrum CBS.30338 "13"

Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 "14"

Epidermophyton floccosum OKI/IV. "15" 25 Candida krusei 79/K47 "21"

Cryptococcus neoform. 78/K16 "22" I tabellerne er navnene på mikroorganismerne erstattet af deres ovenfor anførte nummer.

Forkortelserne efter navnet på mikroorganismerne 30 betyder: CBS.: Centralbureau voor Schirnmelcultures, Baarn, Holland, CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism, J.E.

Purkyne, Brno universitet, CSSR, DSM.: Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen, Institute 35 of Mycology, Berlin-Dahlem, Forbundsrepublikken

Tyskland, 8

DK 159418 B

O

OKI.: Orszågos Kozegészségtani Intézet, Budapest.

LD50 for N-phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,3--dion ved intraperitoneal indgift.

5 Hunmus: 382 mg/kg

Hanmus: 461 mg/kg.

Ingen toksiske egenskaber ved forbindelserne er blevet iagttaget ved peroral indgift, idet LD^-q er over 3000 mg/kg på mus og over 5000 mg/kg for A = cyclohexyl i 10 formel (I) og R = 1. 3-nitropheny1, 2. 4-acetylphenyl, 3. 4-methoxyphenyl, 4. 3,4-dioxymethylenphenyl, 15 5. 3-acetoxy-4-methoxycarbonylphenyl.

20 25 30 35

DK 159418 B

9

O

Tabel I

Forsøgs- l-p-Fluorphenyl-3-cyclo- 1-(p-Chlorphenyl)-3- 5 mikro- hexylsulfonylpyrrolidin- -cyclohexylsulfonyl-orga- -2f5-dion pyrrolidin-2,5-dion isme Minimale hæmningskoncentrationer, ^ig/ml 24 48 72 144 288 timer 24 48 72 144 288 timer "1" . 50 50 - - - 25 25 - ••2" 75 100 - ~ - - 25' 50 -,,3,, 150 150 - - - 100 150 - - - - »4” : - 75 150 150 - - 25 75 75 15 »5» - 50 150 150 - 50 150' 150 •«6« - - 100 200 250 - - 150 250 »7«· - 10 25 25 - ' - 10 10 10 »8» - - 25 50 75 - - 25 25 75 20 “9» - - 50 75 75 - - 50 75 75 »10» · - - 75 200 200 ‘ - ·- 75 150 150 “11” - - 10 10 10 - - 10 25 25 »12» - - 10 10 50 - 5 10 25 25 .. : · ·: . . _ »13» - 2,5 10 10 - - " 2,5 5 5 »14» v - 5 10 10 - 2,5 2,5 5 »15» - - 2,5 5 5 - - 5 5 5 30 »20» - - 150 200 250 - - 100 150 250 35 10

O

DK 159418 B

Tabel I (fortsat)

Forsøgs- l-p-Fluorphenyl-3-cyclohexyl- 1-(p-Chlorphenyl)-5 mikro- sulfonylpyrrolidin-2,5-dion -3-cyclohexylsulfo- orga- ny lpyr tQ 1 idi.n-2,5 -dign lsme Minimale hæmningskoncentrationer, ;ig/ml 24 48 72 144 .288 timer 24 48 72 144 288 timer 10 »»11» .75 75 -i - io 25 - - «2« 50 50 - - - 10 25 - - - «3»» 75 75 - - - - - - «4«. - - 75 150 150 - 25 50 75 15 «5» - 50 150 200 - - - - - »»6« - - 75 . 150 200 . - - - - ' -"7" - - 10 25 50" - - 10 -10 10 ”SM - - 10 50 50 - - · - - 20 · «9»» - - * 50 75 150 - - - - - «10« - - 75 150 200 - - - - - "11" - - 10 25 . 25 25 "12" - - 50 75 100 - - 5 25 25 "13" ' - - 2*5 10 ' 10 -------. - 1 2,5 2,5 "14" - - 2,5 10. 25 - - 2,5 2,5 5 «15« - - 1 2,5 10 - - 2,5 · 5 5 30 «20» - - 75 150 150 - - - - - "21" 10 10 - - - - “ - - "22" 25 25 - - - - - “ - " i 35

DK 159418 B

o

H

>1 G

«0 ri

OH O

D Ό S

ΙΟΙ ·Η >iH in 4-> ' X O - m ' ΕυΤ oo. , O o o o cvj o

5 S ? ri N 1 1 8 S h 10 H

ΦΜ·Η W.

glfl “i

Jh^I| ^ O o O ΙΛ CVJ o , 73o H> 1 « 2 “ ^ >1 ri n H ^

§ S ^ M . . O O O in CVJ O

4JP4ft Is 11 θ' ΙΛ ΙΛ W H

<D Η H w 0 >i >i 10 f g o " I I I I I I I l

η o w cn I I I I I I I I

r-i g n

\ (D

tn g

1 2 H

H \ +J

Ί ir >i ri

15 ff) o ri 00 O O IfV ΙΛ IA

OH O CO t I I in m C- f— CVJ

Η Ό ri CN H

Η I 0 rim h cn *> -ri o -O in O in hin cd ^ i i I in in t*- in. cvi

>ι I ri H H

X ri H

fflrl fi & ό o cn . o o o o in · oh o f~ i i lintninincvj

20 HH C H

O O O

>1 ri 44 00 ·

0 ri to ^ I I I 1 l . I . I I

1 >i t n ro a ri H ^

I 04 I I I I I I I I

i ri ooo 25 Η I H g

0 ri 0 H

!*H g -P

? 2 Ti oo ooinooo Λη -H 00 1 ‘ “} Ώ ^ Π Π Π

1 O g CN· HH HHH

sL>, ^ o o in in o b 0 o. ^ I l m in cvi c- o in

OH H HH HH

30 no cn I I in o in in in o ri h ri r- t-ocvjf-t'-o

+J Η 0 Η H

H 0 Η _ Λ ..... , z rati co O O I I I I I 5 1 h i h in in

ft >iin H

*.—» ^ i O cn h in in I I I I i l h ,ri rr cn cvj c·- 35 η i H 10

tn I

H «.0 10 C = n = o co ri cd g sssscvicnn-in

Λ ri 44 t n m HCVJH-f-HHHH

id o h ri H csssssss

En fe g O ri

DK 159418B

12

O

i i O m H *- OC4 μ I O) 0 fi g

1 Ή -H

m T3 4J

JLh m . , O O O O O ΙΛ 5 H O oo 1 1 Ϊ5 Ώ H H- S ' >i M c\] “

β U

2 ^ _ ΟΟΟ Ό ΙΛΙΛ ftH ^.IlOOHHt-CVi >i >) H ri ri X β ^ ϋ i2 ^l linOmOoTin

-P H p- O H

(!) β H

10 ? M

a >, o ” in in l I I I I l w >4 ·1 ri i (ΡΌ

Hf! I i* in O I I I I I I

tN w in ; I ^ I 0) · ~ H g

>i 1 -H

T r * m J - · 15 O) *. h 6 ™ β oo. . o in o in o in o i \ o I .1 ιλ w in w in w

33 S' " H

>113 \ o -i - o in in o - in o

IH U ^ I IO.OJCM HCVJ H

T S S - . H' — u o H >· Ti cn , I I m o o in in in

20 SS·· ti ^ t- Η H

0 >1 M

^ S U oo m o 7 «2 § § ^ cm o i i » i i i g H -1 o r* 1 Ρ Ό β in Λ

H ” 1 St S « S I I I I I I

ra ' , · ·

Φ M

I β 0) ' 25 H -H g >ι I β -i X! in g -P · . ' <D *· S Λ ,β cnj β co . o o o o in o oi oo I I in in in in cvj h

Ηβ <D Cl · · . ' ' H

O -Η H . .

J>(O id ··-.: .....

o -i g i* o o in in in. .o ih -i 1*1 1 in in cm cm cm »i

η o β Η H

30 JL B g H >1 cm I I O O O O O in >jft o* OHriHH ·

•P HH H

β O >ι _

m EhC oo in O

+j ιοβ i* οι o I I I i I I

u o m o H

m i i* in in I I I I I I

^ H W I CM OI f— 35 h i

Η M

tj> I

h ·& o i <u (D wPidg s s s s XI p ,ϋ t n t n ssscOi cn^in

« 0 -Η P H HOJ^t*-HHHH

Β fe S o cl s scscsss

O

13

DK 159418 B

i H , o ω .

hi g O ti Η ΙΛ ,Λ !*h +1 “1 “i .

OO ' O O ΙΛ w N o

Λη S « » O in CM H

10 cm H

— μ in in 5 >*S. ^ S S S} N* ” ej ft ^ i I o in cm £ in in in ft ej · ·» » ·

H O cm I I 0-00 CM CM CM

0 Ή ti- r» m Η H

Η H O ’ ; · „ r^H rj er| * ? 3 P P I I I I I -"Γ '-· io SsT"- |(Dcm -s* o m ·.....

Η x! I cm rH, CM I I I I I · I

1 M ' 1 . Q) O 1J P- .

Hl g 5

o ti \ M

NH tn ^ .

ou 3 oo ooooin o

i ζ ih \ oo 1 i tn in in Η H

7¾ H " H

— HQ) HH ti ^ o o o o in in

>?>tO ^ i l in in in H

fi ft h . —l o η -P ..... in in in .

Xj j>j CT) m m m

Οιβ H cm I I ' o in o w cm CM

HQ Ή pv, ir\ CM »J

ohScj ^ inwrt H i—I O Q)

20 il P Ή O 00 ΙΛ O

Vh7 O ® P S I 1 I i i i

0 >iin M

TmcM^S» ^ m O I III I I

h,$7 c ^ cm in

•H

1 g . · ·

O g H

Η I f3 Q) - Ό ti Λ S ·

oc κΊ Η H

3b o nb o) -P . .

μη Ίΰ oo o o in o in tn 10 g CO I I . in tn cm m cm f-,

— HH cm HH

r-\ Η β c o! a ' '"'•'ό· o tn · m in o §Γ 5 I I in o cm cm · cm m

,£j rH H HH

ft >1 •an >,0 cm I I in tn in o o in

JU _ |?ιί β 1- f- O Η H CM

+J 0) H 0 (C O PJ -H _

Mriitofd °o O in 4Jihi in c- i · i · · * H ft >im h i (PN h in o

^ Hil I CM CM in I I I · I I

Hl

o c H CQ

3b tr> i H SOI® _ _ _ _ a) c« H to g s — s ·· ΛΗ^^ω = - = = w, ^ 1 5

(ΰ OH HH HCM.^hF-HHHH

CCS .SSSS S

DK 159418 B

14 . O

5 10 i

rH

>1

S d P

Λ O 0) ° -H g Η Ό ·Η

0 1 H +J

~ . , o o in in in o ?es ϋϊ S 1 1 Ώ ^ 15 T fe 01 C irt ^ . ΟΟΙΛΙΛΙΛ Ο

S I I ΙΛ in ι> H

firl C rH ^ ._ a) o o o, H +> cnj I I in in in in cm in 0 >i ni r- t- cvj cm

p a P

-P HI -P

•h>i ΰ coino. .

20 iscjo^f-ollllll

1 o o H

S1« S .

~ i—i o ^ in o

id -¾ cNt>ml I I I I I

η in ω o> fl •ri i S p

0 S (D

H g S

o c Ο ·Η

25 >ι Λ1 -P

? ^ ^ o o o in o o ' r-m S* I , O i in in t- - in in M S ro °o CVI H ri

1 O S CM

Ή Ή

ςί ? .S - O O O O O O

β! i S 5 1 1 o in in tn in o d)H ·. i—1 ™ rH ri Æj >1<H ' τη o o d cm I I O in O O m in 30 ~ p«p-h £ incMHint-c- -P -P rH Td d ·η d -H '

in 3 in H CO O O

4j i i—i o <s< o in « I i i i i

P O >i P OJ H

0 ~ * P _

*H I 0) ►, O LH

— H ,d ft ojOt—l I * I 1 I

rH

Η 1 -s c h - in 35 tn i H -0.01(1) s = = s

ø t n P td g = = s r CMm-H-LA

Λ pliCnin HCVJ vJ*fwrHHriH

(d O-Hp-H sssccccc EH h S 0 d 15

DK 159418 B

Ved samme undersøgelsesmetode er en række forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blevet undersøgt for fungicid aktivitet i sammenligning med en række kendte fungicider. Resultaterne er sammenfattet i 5 nedenstående tabel III, og det vil af denne ses, at de omhandlede forbindelsers aktivitet, udtrykt som den minimale hæmningskoncentration, i langt de fleste tilfælde er mindst dobbelt så høj som aktiviteten af de kendte forbindelser.

Af særlig interesse er, at dette også gælder imod Candida 10 albicans og Candida tropicalis (forbindelser "2" hhv. "3" i tabel III), som er årsag til 90% af tilfældene af dermato-mycosis.

De anvendte mikroorganismer er i tabel III identificeret ved samme numre som i tabel I og II. De afprøvede 15 forbindelser er identificeret ved betegnelserne "a" til "z" for de omhandlede forbindelser og "l" til "10" for de kendte forbindelser. Specifik identifikation for de enkelte forbindelser er angivet nedenfor. De angivne resultater er udtrykt som den minimale hæmningskoncentration i μg/mlr medens "NT" 20 betyder "Ikke afprøvet". Inkubationstiden er 24 timer for organismerne "1", "2" og "3", men 144 timer for de øvrige organismer ("4", "7", "13", "14" og "15").

For de afprøvede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen gælder, at A i ovenstående formel (I) er cyclo-25 pentyl for forbindelser v, x, y og z, men cyclohexyl for de øvrige forbindelser (a til u). Substituenten R i formel (I) har følgende betydninger: 16

DK 159418 B

Forbindelser R

a. phenyl b. 4-methylphenyl 5 c. 4-fluorphenyl d. 4-chlorpheny1 e. 4-nitropheny1

f. H

g. 3-acetoxy-4-methoxypheny1 10 h. 2-methylpheny1 i. 3-methylpheny1 j. 4-methoxypheny1 k. 4-acetylpheny1 l. 2-chlorpheny1 15 m. 3-chlorphenyl n. 2-nitropheny1 o. 3-nitropheny1 p. 2-chlor-4-methylpheny1 r. 3-chlor-4-methylphenyl 20 t. 4-(propyl-2)-phenyl u. 4-hydroxyphenyl v. phenyl x. 4-methylphenyl y. 4-chlorpheny1 25 z. 4-fluorphenyl

Af disse forbindelser er forbindelserne a, b, c, d, m, p, r, y og z særlig aktive.

De afprøvede, kendte forbindelser er følgende: 30 l. l-(2-Ethylphenyl)-3-cyclohexylthiopyrrolidin-2,5-dion 2. l-Phenyl-3-cyclohexylthiopyrrolidin-2,5-dion 3. 1-(3^41-Dichlorphenyl)-3-cyclohexylthiopyrrolidin--2,5-dion 4. 3-Phenylamino-4-benzylthiopyrrolin-2,5-dion 35 5. 3-Phenylamino-4-phenylthiopyrrolin-2,5-dion 17

DK 159418 B

6. 3-Phenylamino-4-phenylsulfony1-2,5-dion 7. 4-[(4'-Methylphenyl)-amino]-4-oxobuten-2-syre 8. 2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat ("Tolnaftate") 5 9. 1-C(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyl]-lH-imidazol ("Clotrimazole") 10. cis-l-Acetyl-4-<4-[(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imid-azol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxy]-phenyl>--piperazin ("Ketoconazole") 18

DK 159418 B

Tabel III

Minimale hæmningskoncentrationer ^g/ml)

Mikroorganisme

Forbindelse "1" "2" "3" "4" "7” "IS" "14" "15" 5 a. 50 75 150 150 25 10 10 5,0 b. 5,0 2,5 5,0 25 10 2,5 2,5 5,0 c. 75 50 75 NT 25 10 10 2,5 10 d. 10 10 NT 50 10 2,5 2,5 5,0

e. 25 NT NT NT NT NT NT NT

f. NT NT NT NT 50 NT 50 25 g. NT NT NT NT 50 25 2,5 10 h. 25 75 NT NT 50 25 25 10 15 i. 25 50 NT 100 25 10 25 10 j. 25 50 NT 100 NT 10 75 25 k. 25 50 NT 100 NT 25 25 50 l. 25 50 NT 150 50 10 5,0 5,0 m. 10 25 NT 100 50 2,5 2,5 5,0

20 n. NT 75 NT NT 50 50 NT NT

o. 75 50 NT NT 50 5,0 5,0 10

p. 10 10 50 NT NT NT 2,5 NT

r. 10 10 100 NT NT NT NT NT

t. 50 NT NT NT NT 50 50 10 25 u. 50 NT NT NT NT 50 50 50

v. NT 50 25 NT NT NT NT NT

X. 10 25 25 NT NT NT 5,0 NT

y. 2,5 5,0 5,0 NT NT NT 10 NT

z. NT 50 50 NT NT NT NT NT

30 ---- 19

DK 159418 B

Tabel III (fortsat)

Minimale hæmningskoncentrationer (jug/ml)

Mikroorganisme

Forbindelse "l" "2” "3” "4" "7" "13" "14" "15" 5 - 1. 200 NT NT >200 NT 200 200 200

2. >200 >200 NT 200 NT NT NT NT

3. 200 NT NT NT NT 200 200 200 4. >200 >200 NT 200 100 200 NT 150 10 5. >200 >200 NT 200 100 NT 100 150 6. >200 >200 NT 200 100 150 NT 100 7. >200 150 >200 200 NT 150 150 150

8. 200 200 200 NT NT NT NT NT

9. NT 200 200 NT NT NT NT NT

15 10. 200 150 200 NT NT NT NT NT

0 20

DK 159418 B

De minimale hæmningskoncentrationer i ^ig/ml medium' for 1-(p-tolyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin--2,5-dion er angivet efter en iagttagelsesperiode på 24 og 48 timer for de vigtigste patogene, hastigt for-5 merende svampe:

Formerende svamp Minimal hæmnings koncentration 24 timer 48 timer 10 Candida benhamii 25 75

Candida guilliermondii 5 10

Candida humicola 5 25

Candida krusei (79/K47) 2,5 10

Candida lipolytic 5 10 15 Candida parapsilosis 10 50

Candida pseudotropic 2,5 10

Candida valida 5 10

Candida vini 1 5

Cryptococcus neoform (78/K16) 1 10 20

De angivne, minimale hæmningskoncentrationer hæmmede væksten af mikroorganismerne fuldstændigt. Som medium blev der anvendt Saboroud medium.

1-(p-Tolyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-25 -dion og l-phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5- -dion var aktive også imod følgende phytopatogene svampe: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Cercospora beticola, Taphrina defomans, Phytophtora infestans, Sclerotinia scle-rotiorum, Verticillium albo-atrum, Verticillium dahlise 30 og Venturia.

De hidtil ukendte, 1-substituerede 3-cycloalkylsulfo-nylpyrrolidin-2,5-dionderivater fremstillet ifølge opfindelsen kan på grund af deres stærke fungicide aktivitet anvendes som aktive ingredienser i fungicidt aktive farmaceutiske præ-35 parater. En eller flere forbindelser med den almene formel (I) kan formuleres ved anvendelse af de konventionelle fyldstoffer, fortyndingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller smags- 21

DK 159418 B

O

stoffer og/eller formuleringsexcipienter. Præparaterne kan foreligge i fast, flydende eller halvflydende form.

Som faste præparater kan der nævnes tabletter, kapsler, bolsjer, granuler, piller og pulvere. Tabletterne kan 5 være forsynet med delestreger. Overtrækket på dragéerne og kapslerne kan eventuelt være forsynet med en farvekode i overensstemmelse med indholdet af aktiv ingrediens. Som flydende præparater kan der anvendes lotioner, sprøjtelige præparater, rensemidler, flydende mediciner, 10 injicerbare opløsninger og aerosoller. Som halvflydende præparater kan der anvendes salver, pastaer eller cremer.

Fungicide præparater indeholder som den aktive hovedingrediens en forbindelse med den almene formel (I), hvor R og A har den ovenfor anførte betydning, i en mæng-15 de på 1-80% samt 0-20% kolloidal kiselsyre, 0-20% overfladeaktivt middel, 0-20% mineralsk fyldstof, 0-5% slimstof, 0-10% beskyttelseskolloid, 0-80% stivelse, 0-50% glycerol, 0-15% vand, 0-99% indifferent, atoksisk organisk opløsningsmiddel og 0-60% spraydrivmiddel.

20 De efterfølgende eksempler viser detaljer ved frem stillingen af forbindelserne med den almene formel (I) og af de farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med den almene formel (I) som aktiv ingrediens.

25 Eksempel 1 3-Cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion I en blanding af 15 ml iseddikesyre og 15 ml eddikesyreanhydfid suspenderes 3,19 g (0,015 mol) 3-cyclo-hexylthiopyrrolidin-2,5-dion. 7,2 ml (0,075 mol) af en 30 30%'s hydrogenperoxidopløsning sættes dråbevis til suspen sionen under omrøring og afkøling med isvand, og systemet opløses derefter fuldstændigt ved stuetemperatur. Derpå køles opløsningen igen ned til en temperatur på 0-5°C og omrøres i 5 timer ved denne temperatur. Blandingen 35 får derefter lov at henstå natten over og hældes ud på knust is. Det udfældede produkt frafiltreres og 22

DK 159418 B

O

vaskes med ftand til fjernelse af syre. Der fås 2,6 g (71%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 159-160°C, smp. efter omkrystallisation fra vand 160-162°C. Den minimale hæmningskoncentration til hæmning 5 af væksten af Trychophyton metagrophytes er 50 jug/ml og for Epidermophyton floccosum 25 jug/ml.

Eksempel 2 l-Phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion 10 I en blanding af 10 ml iseddikesyre og 10 ml eddikesyreanhydrid suspenderes 2,89 g (0,01 mol) 1-phenyl--3-cyclohexylthiopyrrolidine-2,5-dion. En 30%'s opløsning af 4,8 ml (0,5 mol) hydrogenperoxid sættes dråbevis til suspensionen under afkøling med isvand og omrøring.

15 Reaktionsblandingen holdes på stuetemperatur ved afkøling udefra, indtil en fuldstændig opløsning er opnået, hvorefter blandingen omrøres i 5 timer lunder afkøling med is og vand. Blandingen får lov at henstå i et døgn, og det udfældede produkt frafiltreres og vaskes med vand til 20 fjernelse af syre. Der fås 3,18 g af den i overskriften anførte forbindelse, udbytte 99%, smp. 149-151°C.

Eksempel 3 l-Phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion 25 En opløsning af 0,296 g (0,002 mol) cyclohexyl- sulfinsyre i 100 ml vand sættes til en opløsning af 0,346 g (0,002 mol) l-phenylpyrrolin-2,5-dion i 100 ml ethanol ved 15°C under omrøring. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 10 timer ved 30 15°C. Det udfældede produkt frafiltreres og vaskes med vand. Der fås 0,475 g (74%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 149-151°C.

35

O

23

DK 159413 B

Eksempel 4 l-Phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion

Til en opløsning af 2,54 g (0,01 mol) 1-phenyl--3-brompyrrolidin-2,5-dion i 50 ml dimethylformamid sæt-5 tes 1,70 g (0,01 mol) natrium-cyclohexylsulfinat ved 30°C under omrøring. Derefter fortsættes omrøringen i to timer, og reaktionsblandingen fortyndes derefter med vand til det tidobbelte rumfang, og den udfældede forbindelse (den i overskriften anførte) frafiltreres. Ef-10 ter vask og tørring fås der 2,63 g (82%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 148-151°C.

Eksempel 5 l-Phenyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion 15 3,39g(0,01 mol) 2-cyclohexylsulfonyl-4-phenyl- amino-4-αχόsmørsyre opløses i 20 ml eddikesyreanhydrid og 0,82 g (0,01 mol) vandfrit natriumacetat, og opløsningen opvarmes i en time til 100°C. Derefter hældes reaktionsblandingen ud på knust is, og den udfældede 20 forbindelse (den i overskriften anførte) frafiltreres og vaskes med vand til fjernelse af syre. Der fås 2,76 g (86%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp.

149- 151°C, smp. efter omkrystallisation fra methanol 150- 152°C. Den minimale hæmningskoncentration til hæm-25 ning af væksten af Trychophyton mentagrophytes er 2,5 yug/ml og for Epidermophyton floccosum 1,0 jag/m.

Eksempel 6 1-(p-Tolyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion 30 4,54 g (0,015 mol) 1-(p-tolyl)-3-cyclohexylthiopyrro- lidin-2,5-dion suspenderes i en blanding af 15 ml iseddikesyre og 15 ml eddikesyreanhydrid,og under afkøling med isvand og under omrøring tilsættes 7,2 ml (0,075 mol) 30%'s hydrogenperoxidopløsning dråbevis. Reaktionsblan-35 dingen holdes på stuetemperatur, indtil en fuldstændig opløsning er opnået. Blandingen afkøles derefter til 0-5°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 5 timer. Re- 24

DK 159418 B

O

aktionsblandingen: får lov at henstå natten over, hvorefter den udfældende blanding filtreres, og der vaskes med vand til fjernelse af syre. Der fås 4,84 g (97%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 166-168°C, 5 smp. efter omkrystallisation fra methanol 170-171°C.

Den minimale hæmningskoncentration, som haammer væksten af Trichophyton mentagrophytes er 2,5 jag/ml og af Epidermophyton floccosum 5,0 jig/ml.

lo Eksempel 7 1-(3-Acetoxy-4-methoxycarbonylphenyl)-3-cyclohexylsulfo-nylpyrrolidin-2,5-dion 4,05 g (0,01 mol) 1-(3-acetoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-cyclohexylthiopyrrolidin-2,5-dion suspenderes 15 i en blanding af 10 ml iseddikesyre og 10 ml eddikesyre- anhydrid. En 30%'s opløsning af 4,8 ml (0,05 mol) hydrogen-peroxid tilsættes dråbevis. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil opløsningen er fuldstændig, og blandingen omrøres derefter i yderligere 5 timer under 20 afkøling med is og vand. Den rene opløsning får lov at henstå natten over, hældes ud på is, det udfældede produkt frafiltreres,og syren fjernes ved vask med vand. Der fås 3,8 g (87%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 174-176°C, smp. efter omkrystallisation fra methanol 25 177-178°C.

Den minimale hæmningskoncentration til hæmning af væksten af Trichophyton mentagrophytes er 2,5 pg/ml og for Epidermophyton floccosum 10 ug/ml.

30 Eksempel 8 1-(3-Acetoxy-4-carboxyphenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrroli-din-2,5-dion 8,24 g (0,03 mol) 1-(3-acetoxy-4-carboxyphenyl)-pyrrolin-2,5-dion opløses i 80 ml dioxan, og 3,6 ml (0,03 mol) cyclohexanthiol tilsættes. Derefter tilsættes to dråber triethylamin-katalysator dråbevis til reaktionsblandingen, og blandingen holdes på 80-90°C i 4 timer. Opløs- 25

DK 159418 B

O

ningsmidlet afdestilleres i vacuum. Som remanens fås der olieagtig l-(3-acetoxy-4-carboxyphenyl)-3-cyclo-hexylthiopyrrolidin-2,5-dion. Produktet opløses i en blanding af 30 ml iseddikesyre og 30 ml eddikesyrean-5 hydrid, og under afkøling med isvand og omrøring tilsættes 14,4 ml (0,15 mol) af en 30%'s hydrogenperoxid-opløsning dråbevis. Afkølingen standses, og reaktionsblandingen får lov at varme op til 30°C. Derpå afkøles blandingen igen med isvand til 0-5°C og omrøres ved 10 denne temperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over. Næste dag hældes den rene opløsning ud på is, og det udfældede produkt frafiltreres og vaskes med vand til fjernelse af syre, smp. 155-158°C, udbytte 6,7 g (52,9%), smp. efter omkrystallisation fra 15 50%'s ethanol 160-161°C.

Ved de i eksemplerne beskrevne fremgangsmåder fremstilles følgende forbindelser med den almene formel (I) : l-Ethyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, 20 udbytte 47,6%, smp. 118-120°C, l-n-hexyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, udbytte 39,8%, smp. 127-130°C, 1-(2-chlorphenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, udbytte 71,4%, smp. 153-155°C, 25 1-(3-nitrophenyl)3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, udbytte 92%, smp. 145-148°C, 1-(4-acetylphehyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, udbytte 79,1%, smp. 203-206°C, 1-(4-methoxyphenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, 30 udbytte 85,7%, smp. 139-140°C, l-phenyl-3-cyclopentylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, udbytte 60,2%, smp. 158-159°C (krystalliseret fra ethanol), 1-(p-tolyl)-3-cyclopentylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, 35 o udbytte 86,1%, smp. 178-180 C (krystalliseret fra ethanol), 26

DK 159418 B

O

1-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidin--2,5-dion, udbytte 91,8%, smp. 186-188°C.

1-(4-methyl-3-carboxyphenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrroli-din-2,5-dion, udbytte 46,7%, smp. 184-188°C.

5 De efterfølgende eksempler viser formuleringen af de aktive ingredienser med den almene formel (I) til fungicidt aktive farmaceutiske præparater.

10 Eksempel a

Salve

En homogen blanding fremstilles i en røremaskine ud fra følgende komponenter:

Aktiv ingrediens med den almene formel (I) 2,0 g 15 Propyl-(p-hydroxybenzoat) 0,06 g

Methyl-(p-hydroxybenzoat) 0,14 g

Krystallinsk magnesiumsulfat 0,30 g

Hvid voks (Cera alba) 1,00 g

Glycerol 5,00 g 20 "Miglyol812"** 8,00 g

Flydende paraffin 8,00 g "Dehymuls ® F,,#) 10,00 g "Cetiol^V"*0 10,00 g

Hvid vaseline 10,00 g 25 Destilleret vand °P til 100,00 g

Den fremkomne salve fyldes i tuber eller krukker*

Sf)

Stoffer, som er mærket med har følgende kemiske komponenter: "Miglyol ® 812" er en blanding af estere af fede qn syrer med 8-12 carbonatomer med glycerol. Det er et additiv, som fremmer homogeniseringen af komponenterne. Fabrikant: Chemische Werke Witten GmbH, Witten, Forbundsrepublikken Tyskland.

"Cetiol ®V" er et deciloleat. Fabrikant: Dehydag, qc

Dtisseldorf, Forbundsrepublikken Tyskland.

DK 159418B

O

27 "Dehymuls ® F" er en blanding af aliphatiske estere og er emulgator. Fabrikant: Dehydag/ Diisseldorf, Forbundsrepublikken Tyskland.

5 Eksempel b Talkum

En homogen pudderblanding fremstilles ud fra det fine pulver af følgende komponenter:

Aktiv ingrediens med den almene formel (I) 2,00 g 10 Kolloidalt siliciumdioxid 1,00 g

Magnesiumstearat 1,00 g

Zinkoxid 2,00 g

Hvidt ler 5,00 g

Magnesiumcarbonat 10,00 g 15 Talkum 79,00 g

Pudderbiandingen fyldes i æsker.

Eksempel c Aerosolpræparat 20 En blanding fremstilles ud fra følgende komponen ter:

Aktiv ingrediens med den almene formel (I) 0,80 g

Abs. alkohol 11,00 g "Miglyol ®812" 12,00 g 25 Methylenchlorid 17,60 g

Blandingen fyldes i aerosolflasker. Flasken forsynes med en fødeventil, og til sidst fyldes den op med et aerosoldrivmiddel, såsom en blanding af halogenerede 30 carbonhydrider.

Præparaterne a) - c) er blevet underkastet samme mikroorganismehæmningsforsøg, som er beskrevet i forbindelse med de aktive ingredienser. Resultater af forsøget gennemført med 1-(p-tolyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrroli-35 din-2,5-dion er anført nedenfor.

O

28

DK 159418 B

Forsøgs- Salve Aerosol Talkum orga- Minimale hæmningskoncentrationer i 5 nisme ^g/ml 24/48/72/144 timer 24/48/72/144 timer 24/48/72/144 timer “l” . 25/25/-/- . ... 2,5/5/-/- 25/50/-/- io "2* 25/75/-/- 25/75/-/- 50/75/-/- "3" 25/50/-/- 25/50/-/- 50/75/-/- '*4" -/-/50/75 1 ; -/-/25/50 -/-/50/50 "5” -/-/50/100 -/-/50/50 -/-/75/100 15 "7" -/-/10/10 -/-/2,5/10 -/-/10/10 "9“ -/-/10/75 -/-/25/50 -/-/25/50 »12» -/-/25/75 -/-/10/25 -/-/10/10 "13" . -/-/10/50 -/-/1/5 -/-/5/10 20 "14" -/-/10/25 -/-/1/2,5 -/-/±0/25 "21" " 10/25/-/- . 2,5/10/-/- 25/25/-/- "22" 25/50/-/- : 10/25/-/- 25/25/-/- 25 "15" -/-/5/10 -/-/2,5/2,5 -/-/10/10 "11" -/-/10/25 -/-/10/10 -/-/10/25 30 35

Claims

29 DK 159418 B O Patentkrav .

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-sub-stituerede 3-cycloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionderivater med den almene formel

5. S09 - A y o j; J=o R 10 hvor A betyder cycloalkyl med 5-10 carbonatomer, og R betyder hydrogen eller eventuelt en eller to gange med alkyl med 1-4 carbonatomer, nitro, hydroxy, carboxy, halogen, 15 alkoxy med 1-4 carbonatomer, acyloxy med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer eller acyl med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl, kendetegnet ved a) kobling af en cycloalkylthiol med den almene for- 20 mel HS - A (III) hvor A har den ovenfor anførte betydning, med en 1-substitu-25 eret pyrrolidin-2,5-dion med den almene formel Q ==l J--0 (II) 3° I hvor R har den ovenfor anførte betydning, og oxidation af det fremkomne, 1-substituerede 3-cycloalkylthiopyrrolidin-2,5-35 -dionderivat med den almene formel O DK 159418 B ........./ A o =J J= o (iv) a T R hvor A og R har den ovenfor anførte betydning, eller b) kobling af en cycloalkylsulfinsyre med den al-mene formel HO - SO - A (V) hvor A har den ovenfor anførte betydning, med en 1-subtitu-15 eret pyrrolin-2,5-dion med den almene formel 0""'\ 0 (II) N

20 R hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætning af 1-substitueret 3-halogenpyrrolidin- 25 -2,5-dion med den almene formel ._/x i !_Λ (VI) R hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen, med et alkalimetalsulfinat med den almene formel 35 O 3i DK 159418B Me - O - SO - A (VII) hvor A har den ovenfor anførte betydning, og Me betyder et alkalimetal, eller 5 d) behandling af et cycloalkylsulfonylravsyresemi- amid med den almene formel CH0 - CH - S00 - A I 2 i 2 0=C C=0 (VIII)

10. D hvor A har den ovenfor anførte betydning, og den ene af sub-stituenterne Q og D betyder hydroxy, og den anden betyder -NH-R, hvor R har den ovenfor anførte betydning, med et vand-15 bindende middel.

2. Analogifremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant a) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at additionen gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis aromatiske carbonhydrider, etheropløsningsmidler 20 og/eller alkoholer, og/eller i nærværelse af en basisk katalysator, fortrinsvis triethylamin eller triethylendiamin.

3. Analogifremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant b) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koblingen gennemføres i en blanding af vand og en lavere alkanol.

4. Analogifremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant c) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koblingen gennemføres i et indifferent polært, aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid.

5. Analogifremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant 30 d) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at dehydratise-ringen gennemføres med syreanhydrider, fortrinsvis eddikesyre-anhydrid. 35