CS226049B2

CS226049B2 - Způsob výroby derivátů 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu, substituovaného v poloze 1

Info

Publication number: CS226049B2
Application number: CS805047A
Authority: CS
Inventors: Jenoe Dr Ing Seres; Erika Roz Schlavicsko Varkonyi; Sandor Dr Virag; Gabor Dr Kulcsar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1982-07-13
Publication date: 1984-03-19
Also published as: CS226050B2; CS226048B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu, substituovaného v poloze I, majících fungicidní účinnost, kterých je možno použít jako účinných složek ve fungicidních prostředcích spolu s obvyklými pomocnými látkemi, jakož i solí těchto derivátů.

Nové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I

(I) kde

A

R znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku a znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminosulfonylovou skupinou, halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku něho N-(alkoxykarbonyl)aminosulfonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku v alkyloxykarbonylové části, nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Jak již bylo výše uvedeno, vyznačují se tyto nové deriváty 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu substituovaného v poloze 1 výraznými fungicidními vlastnostmi a jsou vhodné pro hubení parazitních hub, vyvolávajících onemocnění u lidí, zvířt a rostlin. Je již známo, že deriváty N-(3,5-dihalogenfenyl)-3,4-(di)substituovaného pyrrolidin-2,5-dionu se vyznačuji

226049 2 antimikrobiálními účinky (patentový spis Jihoafrické republiky č. 701 624). Sloučeniny obdobné struktury, které vSak jsou deriváty N-(2,6-disubstituovaný fenyl)-pyrrolidin-2,5-dionu substituovaného v poloze'3, jsou popsány v německém zveřejňovecím spisu č. 2 143 601.

Tyto sloučeniny se vyznačuji antimikrobiélním účinkem.

Adiční reakce N-arylmaleinimidu s kyselinou fenylsulfonovou je popsána v článku uveřejněném v časopisu Bull. of the Chem. Soc. of Japan, 48 (12), str. 3 675 až 3 677 [1975]).

Slánek popisuje pouze tuto reakci, nezmiňuje se však o použitelnosti získaných sloučenin.

Po nějaké době se mikrobi stávají rezistentními vůči použitým účinným látkám a hledají se proto stále nové antimikrobiálně účinná látky.

Nyní bylo zjiětěno, že nové deriváty 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu, substituovaného v poloze 1, obecného vzorce X, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, se vyznačují antimikrobiálnlm, předeším fungicidním účinkem a to i proti takovým kmenům mikroorganismů, které se již staly rezistentními vůči obvyklým fungicidně účinným látkám.

Způsob podle vynálezu k přípravě uvedených nových derivátů 3-cykloalkylsulfonylpyrrolldin-2,5-dionu, substituovaného v poloze 1, obecného vzorce I /SO₂—A

0=1^ J= O (I)

R kde

A a R mají výše uvedený význam, se vyznačuje tím, že se 3-halogenpyrrolidin-2,5-dion, substituovaný v poloze 1, obecného vzorce VII

R kde

R mé výše uvedený význam a

X znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo 3· ch, nechá reagovat se 3ulfinátem alkalického kovu obecného vzorce VI

Me-C-SO-A <VI} kde

A má výše uvedený význam a

Ke znamená alkalický kov, s výhodou v inertním, polárním, aprotickém, rozpouštědle, například dimethylformamidu.

Reakce 3-halogenpyrrolidin-2,5-dionu obecného vzorce VII se sulfinétem alkalického kovu obecného vzorce VI proběhne při pužití ekvimolárních množství reakčních složek při teplotě v rozmezí 15 až 35 °C během 30 až 120 minut.

Sloučeniny obecného vzorce I, které vzniknou při reakci, se vylučují z reakční směsi e mohou se izolovat odfiltrováním nebo odstředěním, nebo zůstávají v roztoku. V tomto posledním případě se reakční směs zpravidla zpracuje tím, že se popřípadě vzniklé vedlejší produkty odděl! odfiltrováním a reakční směs se například vlije na led, načež se vyloučený produkt izoluje. Při jiném postupu se těkavé složky a rozpouštědlo odstraní z reakční smě si oddestilovéním a zbytek se přečistí například překrystalováním. Konečné produkty však je samozřejmě možno izolovat a přečistit i jinými metodami obvyklými v organické chemii.

V tomto popisu se nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkenoýlovou skupinou, nižší alkankarboxylovou kyselinou a enhydridem nižěí alkankarboxylová kyseliny rozumí skupina, obsahující alkylovou část s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců VI a VII, jichž se používá při způsobu podle vynálezu, jsou známé nebo je lze připravit postupy popsanými v literatuře.

Soli sulfinové kyseliny obecného vzorce VI je možno připravit postupy známými z literatury (J. Amer. Che. Soc., 61. str» 3 089 [1938], Org. Synth. Cůll. sv. I, str. 492 [1943], J. Org. Chem..’ 17. str. 1 529 [1952]). 3-halogenpyrrolidin-2,5-diony, substituované v poloze 1, obecného vzorce VII je možno připravit postupy známými z literatury (např ž. Obščej. Chimii, 26, str. 208[l956] , J. Org. Chem., 28, Str. 1963 a patentový spis Jihoafrické republiky č. 70.01624).

Uvedené výchozí látky jsou komerčně dostupnými produkty.

Fungicidní účinnost nových sloučenin obecného vzorce I byla zjišíována takto,:

Sabouraudova živná půda byla naočkována suspenzí, obsahující v 1 ml 10 zárodků a po 24, 48, 72, 144 a 288 hodinách inkubační doby byly stanoveny minimální inhibiční koncentrace. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulách I a II.

Při testech bylo použito těchto organismů:

Saccharomyces cerevisiae, OKI 1282 1

Candida albicans, CBS.562 ”2

Candida tropicalis, CBS.433 3

Aspergillus niger CBS.12648 4

Aspergillus niger CCM.F-330 20

Aspergillus fumigatus CBS.11326 5

Aspergillus flavuš CBS.24765 6

Penieillium digitatum CBS.31948 7

Penicillium digitatum CCM.F-382 8

Penieillium chrysogenium CBS.19646 9

Penicillium chrysogenium CCM.F-362 10

Microsporum gypseum var. vinosum CBS.10064 11

Sporotrichum schenkii CBS.34035 . 12

Trichophyton rubrum CBS.30338 13

Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 14Γ

Epidermophyton floccosum OKI/IV 15

Fusariuijj graminocorum DSM.,1802 16

Fusarium oxysporum DSM.10975 17

Fusarium moniliforme DSM.11778 18

Fusarium culmorum DSM. 11425 19“.

Candida krusei 79/K47 21

Cryptococcus neoíořm. 78/K16 «22

V dále uvedených tabulkách jsou místo jmen mikroorganismů uvedena příslušná čísla v uvozovkách.

Významy zkratek, uvedených za jmény mikroorganismů:

CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern, Nizozemí.

CCM.: Československá sbírka mikroorganismů, Universita J. E. Purkyně, Brno, &SSR.

DSM: Deutsche Sammlung fůr Mikroorganismen, Institution fůr Mycologie, Berlin-Dahlen,

Západní Berlín

OKI. 5' Qrszágo s Kozegászságtani Intázet, Budapeší.

Při intraperitoneální aplikaci je hodnota LD^q N-fenyl-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu u samiček myší 382 mg/kg, u samečků myší 461 mg/kg.

Při orální aplikaci se sloučeniny obecného vzorce I nevyznačují toxickými vlastnostmi.

Tabulka I

Minimální inhibiční koncentrace Qug/ml)

Mikroorga- 1-fenyl-3-cyklohyxylsulfonyl- 1-(p-tolyl)-3-cyklohexylsulfonismus po- pyrrolidin-2,5-dion nyl-pyrrolidin-2,5-dion užitý při testech hodiny hodiny

	24	48	72	144	288	24	48	72	144	288
II j 11	50	50		-	-	25	25	-
11 2 «	75	100	-	-	-	25	50	-	-	-
11 ₃ 11	150	150	-	-	-	100	150	-	-	-
11411	-	-	75	150	150	-	-	25	75	75
5	-	-	50	150	150	-	-	50	150	150
-6	-	-	100	200	250	-	-	,50	250	-
11 y 11	-	-	10	25	25	-	-	10	10	10
8	-	-	25	50	75	-	-	25	25	75
ΗφΙΙ	-	-	50	75	75	-	-	50	75	75
10	-	-	75	200	200	-	-	75	150	150
11	-	-	10	10	10	-	-	10	25	25
12	-	-	10	10	50	-	-	5	10	25
13	-	-	2,5	10	10	-	-	2,5	5	5
14	-	-	5	to	10	-	-	2,5	2,5	5
1 5	-	-	2,5	5	5		-	5	5	5
16	-	-	50	100	100	-	-	50	50	50
17	-	-	50	75	75	-	-	150	200	200
1Θ	-	-	100	150	1 50	-	-	10c	150	150
19”	-	-	50	50	100	-	-	75	1 50	150
20	-	-	150	200	250	-	-	100	150	250

Tabulka 1 - pokračováni

Mikroorganismus použitý při testech	1-(p-fluorfenyl)-3-cyklohexylsulfonyl-pyrrolidin- 2,5-dion	1-(p-chlorfenyl)-3-cyklohexyl-
sulfonyIpyrroliáin-2,	,5-dion 144	288
24	minimální inhibiční	koncentrace 24	(/ig/ml) hodiny
hodiny	144	288
48	72	48	72
1	75	75	-	-	-	10	25	-	-
» 2 ^M	50	50	-	-	-	10	25	-	-	-
3	75	75	-	-	-	-	-	-	-	-
4	-	-	75	150	150	-	-	25	50	75
II CJII	-	-	50	150	200	-	-	-	-	-
6	-	-	75	150	200	-	-	-	-	-
7”	-	-	10	25	50	-	-	,0	,0	10
8	-	-	10	50	50	-	-	-	-	-
«9 II		-	50	75	150	-	-	-	-	-
10”	-	-	75	150	200	-	-	-	-	-
11	-	-	10	25	25	-	-	-	-	-
12	-	-	50	75	100	-	-	5	25	25
13	-	-	2,5	10	10	-	-	1	2,5	2,
14	-	-	2,5	10	25	-	-	2,5	2,5	5
1 5	-	-	1	2,	5 10	-	-	2,5	5	5
17	-	-	50	75	75	-	-	-	-	-
18	-	-	75	150	200	-	-	-	-	-
20	-	-	75	1 50	150	-	-	-	-	-
21	10	10	-	-	-	-	-	-	-	-
22	25	25	-		-		•	-	-

Tabulka II na straně 6 a 7.

Dále jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace 1-(p-tolyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrro lidin-2,5-dionu vyug/ml prostředí po 24 a 48 hodinách pozorování pro nejdůležitější pathogenní houby, rozmnožující se pučením.

Houba	Minimální inhibiční koncentrace yug/ml
24 hodiny	48 hodin
Candida benhamii	25	75
Candida guilliermondii	5	10
Candida humicola	5	25
Candida krusei (79/K47)	2,5	10
Candida lipolytic	5	10
Candida parapsilosis	10	50
Candida pseudotropic	2,5	10
Candida valida	5	10
Candida vini	1	5
Cryptococcus neoform (78/K16)	1	10

Uvedené minimální inhibiční koncentrace zcela inhibují růst těchto mikroorganismů. Jako živné půdy bylo použito Sabouraudovy živné půdy.

¢0 rH

Η

I Ό

I

Η ΙΑ ί?<Μ £ έ ρ-1 Ή

S*0 β -Η Ο Ρ Λ Q β β 0 β •51 £

S?

ρ ο 0 β» SP I 3

OT I Η >»>> Η Μ Ο Φ Ρ 43 Φ Ο Ο Ρ 0 44 I řb ΑΙ Ο

I ι <η — ι

Ο β

Ρ £

£ &. φ β 43 ο Ο Ρ Ρ *0 Μ I >>Α Ο « I AJ «η ι •8

ΑΙ &

•Η

Ό

Ο AJ 43 C* <0

Φ

ΑΙ

Ο 0.0 ο Ο Ο ΙΑ Α AJ —

AJ ·—

Ο A AJ Ο Ο ΑΙ τI | | © Ο A A Α

ΙΑ ΙΑ t- ř- Α» >» β

ο «β γ^-I &

φ

Ο rH >>

ο m ι β ο

Ρ Ή >>Ό β I φ Α A-t * ř*jAJ κ ι ^c

Ή Ρ Ό Φ Ρ θ Ρ I Ο ίΧβ ~ β I >» — CX &

Ο <β φ

ΑΙ &

•Η

Ό σ

•ξ .1 οο φ

I Ο Ο Ο Ο Ο Α Α Α «— »- Ο tο A Α ι- 1- Α!

| | A Ο A Ο AI Α | | Ο A Ο A Ο Α

A AJ A AI Α ΛΙ β

Ρ β

Φ

Ο β

ο

Ρ Ρ β *3 >Ο Ο Ρ 43 43 & ίϋ

C0 (Μ >>

κ φ

Ο β Η Ο

Ρ So

Ο I I Α Ρ> * I AJ

Ρ Í >>Ρ

Ρ Ό Ο Ρ Ρ γΗ I ο 0 Ρ '' β I >ϊ — α β

Ρ β

Φ

Ο β

ο >» β

Ή

Ό

Ο

C0

A Ο I I .1 1 ι ι φ

ο

Ρ β

Ο >>Ρ ϋ·0 I I ίηΐΛ

I *· x-xCM

Η I &-S

Φ »0 Α-Ι Ρ Ο Η β Ο Ρ β •3U

I (X <Χ I

Ρ

4£

AJ

Ό

Ο

00

I I

Ο Ρ W<X*4 β CX4J ο ot ο 0-3^· β a ρρ 44 ω ρ « •Η ·Η >H φ S β 3Ρ

Ο Ο ΙΑ ΙΑ Ο Ο A A AI t- © Α

A Ο A A Α Ο c- ο αι r~ c— ο

A A t I AI t• s «Λ χ ΑΙ 1*1 Α — ΛΙ fr» γ- - — — κεκχχχχε ω

Ρ

5?

φ

Ο β Ρ Ο

Ή >9*0 υ ι I Α ί*Ί « I AJ

I

Ρ β

Sp

ΗΌ Ο Ρ ΡΗ I Ο ο Ϊ4 — β I >» — CX

ΑΙ t*0 ¢0 ο

I I

Ο Ρ «α>β β <Χ43 Ο OT Ο ο 3*>»Φ β SPP 44 w ρ » PPM Φ 5Β β 3 Ρ

A Α | AI rAJ m Μ- A §

>

o kj £

o

Q.

H

X>

CO

H ι

Η

&	CO
o	CO
	CM
H
ti
03
H
>3
X	M·
Φ	*Φ
43	«—
O
H
44	ř>>
>>	ti
O	H
1 ti
CA O	O CM
1 H	4? r-
«—·»Ο

H I

Q)CM q-i i ti ti O Ή p

OH

I O ti ti

2. &

•«ť

CM

>3	Φ
X	O		'd'
Φ	OJ		M·
43	ti		»—
O	P
H	ti
44 ti	Φ
>»O	O
O H	ti
1 Ό	o
CA 1	44	>3	CM
1 LA		ti	ř-
,—, Λ	ví	•rl
HCM	ti	73
>3 1	KJ	O
ti ti	H	43
Φ Ή	43
<ti Ό	•rl
ti H	43		<0

O H H O 43 ti O ti I >» O Q.

Ό» a

•H a

W

H >»

X

Φ

O

H ,M >sti O O I P CAO I I -~vlA H ** >>(M ti 1 Φ ti tirl Η Ό >>H PH Φ O o ti « ti I >> (X o.

' H >3 hti •rl Ό O 43

I I

O H tOCX>ti ti CX43 O W O o 2'>>φ ti θ P P 44 W ·Η w •Η Η >N φ a ti ti p

LA LA | I o O LA CM CM O O LA CM *·

LA IA

I I O O LA CM CM LA O LA CM

IA LA IA | | O O O CM CM CM

IA *“ r—

LA IA | | 1 | | |

CM OO IA I | I I t I *- CM [A LA LA

O CM CJ CM lili

LA LA LA O O IA t- r- — «- cm tlil s ε s CM CA M- LA <M M· | I O O LA IA LA LA LA t*- CM

H

O ti ti ►>

cx

H &

o

4d >>

O

I

CA

I

H &

Φ

ŘH

O ti

P •rl ti

I a

ti ti &

H &

<8

H ti »

H &

Φ

O

H >3

O

I

CA

I ti

O ti ti P o •rt »rl ti Ό I I O IA t I

O H LaOCPti ti 0.43 o co o O tiS>3 Φ ti SP P 44 «QH co Η*ΗΧ£ Φ a c ti p

LA LA LA LA CM ť- CM CM

IA O e*. la lili

O O O LA O LA IA řO o O LA CM ·“ «- CM **ť t*

150 150

100 150

CM CA IA

1-(p-tolyl)-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion a l-fenylcyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion se vyznačují účinností i proti těmto fytopathogennlm druhům hub: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Cereospora betioola, Xaphrine deformans, Phytophthora infestana, Sclerotinia sclerotiorum, Verticillium alsoatrum, Verticillium dahliae a Venturia.

Nové derivéty 1-substituovaného 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu obecného vzorce I mohou být vzhledem ke svému silnému fungicidnímu účinku použity jako účinné složky fungicidních prostředků. Jedna nebo několik sloučenin obecného vzorce I se formuluje s obvyklými plnivy, ředidly, stabilizátory a/nebo aromatizujícími činidly a/nebo jinými pomocnými látkami. Je možno vyrobit tuhá, kapalné a polotuhé prostředky. Jako tuhé prostředky je možno uvést tablety, tobolky, dražé, práSky a pilulky. Tablety mohou být popřípadě dělené. »

Povlak dražé a tobolky mohou popřípadě být opatřeny barevným kódem podle obsahu účinné složky.

Kapalné prostředky mohou mít podobu kapalin pro nanášení štětcem, pro obklady, nebo mohou být v podobě postřiků, mořiv, injekčních prostředků popřípadě aerosolů. Jako polotuhé prostředky je možno vyrobit masti, pasty nebo krémy.

Výše uvedené fungicidní prostředky obsahují jako účinnou složku 1 až 80 % sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde R a A mají výše uvedený význam, a až 20 % kyseliny křemičité, až 10 % povrchově aktivní látky, 1 až 20 % minerálního plniva, až 5 % slízu, až 10 % ochranných koloidů, až 80 % škrobu, až 50 % glycerolu, až 15 % vody, až 99 % inertního atoxického organického rozpouštědla a až 60 % aerosolového hnacího plynu.

V déle uvedeném příkladu je blíže bbjasněna výroba sloučenin obecného vzorce I, a v dalších příkladech výroba fungicidních prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I. Těmito příklady však není rozsah vynálezu nikterak omezen.

Příklad 1

1-fenyl-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion

K roztoku 2,54 g (0,01 molu) 1-fenyl-3-brompyrrolidin-2,5-dionu v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 30 °C přidá za míchání roztok 1,7 g (0,01 molu) cyklohexylsulfinátu sodného. Vzniklá směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 30 °C, načež se zředí vodou na 10násobný objem a vyloučená, v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje. Po promytí a vysušení se získá 2,63 g (výtěžek 82 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 148 až 151 °C.

Obdobným postupem je možno připravit tyto sloučeniny:

1-ethyl-3-cyklohexyl-sulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 47,6 %, teplota tání 113 až 120 °C;

1-n-hexyl-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 39,8 %, teplota tání 127 až 130 °Cj

1—(2-chlorfenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 71,4%, teplote tání 153 až 155 °C;

1-(3-nitrofenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 92 %,. teplota tání v rozmezí 145 až 146 °Cj

1-(4-acetylfenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 79,1 %, teplota tání v rozmezí 203 až 206 °Cj

1—(4-aminosulfonylfenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 71,8 %, teplota tání v rozmezí 208 až 210 °Cj

1-(4-methoxyfenyl)-3-cyklohexyl8ftlfonylpyrrolidin-2,5-diony výtěžek 85,7 %, teplota tání v rozmezí 139 až 140 °C;

1-(4-(N-sthoxykarbonylaminosulřonyl)fenyl] -3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 42,6 %, teplota tání v rozmezí ,15 až 118 °C,

1-benzyl-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 84 %, teplota tání v rozmezí ,60 až ,62 °Cj

1-fenyl-3-cykloj»entylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 60,2 %, teplota táni v rozmezí ,58 až ,59 °C (po překryetalování z ethanolu);

1-(p-tolyl)-3-cyklopentylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 86,1 %, teplota tání v rozmezí 178 až 180 °C (po překryetalování a ethanolu);

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 91,8 %, teplota tání v rozmezí ,86 až ,88 °C;

1-(4-methyl-3-karbonylfenyl)-3-cyklohexylsulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 46,7 %, teplota tání v rozmezí 184 až 188 °C;

1-(4-metbyl-2-hydroxymethylfeny1)-3-cyklohexyleulfonylpyrrolidin-2,5-dion, výtěžek 86,2 %, teplota tání v rozmezí 174 až 177 °C;

Fungicidní prostředek obsahující jako úěinnou sloužku sloučeninu obecného vzorce I, ae připraví takto:

Příklad A

Mast

V míchacím stroji se z níže uvedených složek připraví homogenní směs:

Účinná látka obecného vzorce 1 2,0 g propyl-(p-hydroxybenzoát) 0,06 g me thyl-(p-hydroxybenzoát) 0,14 g krystalický síran hořečnatý 0,30 g bílý vosk (cera alba) 1,00 g glycerol 5,00 g Miglyol 812^X 8,00 g kapalný parafin 8,00 g Dehymuls F* 8,00 g Cetiol V* 10,00 g bílá vazelína Ιβ,ΦΟ g destilovaná voda 100,00 g

Získaná hemegenní mast se plní do kelímků nebo tub.

Látky označená ^x^ mají toto chemická složení:

Miglyol 812: směs esterů glycerolu a mastnými kyselinami o 8 až 12 atomech uhlíku. Tato přísada podporuje homogenizaci složek. Výrobce: Chemieche Werke Witten GmbH, Witten MSB.

Cetiol V: decyloleát, výrobce: Dehydat, Diiseeldorf, MSB.

Dehymuls F: směs alifatických esterů, emulgátor. Výrobce: Dehydat, Diisseldorf, MSB.

Příklad B

Zásyp

Homogenní práěková směs se připraví z níže uvedených jemně práškových látek:

účinná látka obecného vzorce 1 2,00 g koloidní kysličník křemičitý 1,00 g stearát hořečnatý 1,00 g kysličník zinečnatý 2,00 g bílá hlinka (kysličník hlinitý) 5,00 g uhličitan hořečnatý 10,00 g maatek 79,00 g

PráSková směs se plní do obalů na zásypy.

Příklad C

Aerosolový prostředek

Z níže uvedených látek se připraví směs:

účinná látka obecného vzorce I 0,80 g bezvodý alkohol 11,00 g Miglyol 812 12,00 g methylenohlorld 17,60 g

Vzniklou směsí se plní aerosolové lahvičky, které se opatří tlačítkovým ventilem a naplní aerosolovým hnacím plynem, například směsí halogenovaných uhlovodíků.

S prostředky popsanými v příkladě A až C se opakuje test ke stanovení inhibiční schopnosti vůči mikroorganismům. Jako testované látky se použije 1-(p-tolyl)-3-cyklohexylsulfopylpyrrolidin-2,5-dionu. Výsledky testu jsou sestaveny v dále uvedené tabulce.

Tabulka

Mikroorganismus použitý při testu	Mast	Aerosol	Zásyp hodiny
24	hodiny	minimální 24	inhibiční koncentrace	(yug/ml) 24
hodiny	,44
48	72	144	48	72	48	72	144
II	25	25	-	-	2,5	5	-	-	25	50	-	-
«2«	25	75	-	-	25	75	-	-	50	75	-	-
”3'*	25	50	-	-	25	50	-	-	50	75	-	-
«4«	-	-	50	75	-		25	50	-	-	50	50
I, fjh	-	-	50	100	-	-	50	50	-	-	75	,00
μ «y ii	-	-	,0	10	-	-	2,5	,0	-	-	10	10
ncpi	-	-	10	75	-	-	25	50	-	-	25	50
12	-	-	25	75·	-	-	10	25	-	-	10	10
13	-	-	,0	50	-	-	1	5	-	-	5	10
14	-	-	10	25	-	-	1	2,5	-	-	10	25
21	10	25	-	-	2,5	10	-	-	25	25	-	-
22”	25	50	-	-	,0	25	-	-	25	25	-	-
.., 5»	-	-	5	,0	-	-	2,5	2,5	-	-	10	10
11	-	-	10	25	-	-	,0	10	-	-	10	25
18	-	-	100	100	-	-	50	50	-	-	75	100
17	-	-	75	75	-	-	25	25	-	-	75	,00

Claims

1. Způsob výroby derivátů 3-eykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu substituovaného v poloze 1, obecného vzorce 1

R (I) kde

A znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku a

R znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminosulfonylovou skupinou, halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-(alkoxykarbonyl)aminosulfonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo fenylový 2bytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se 3-halogenpyrrolidin-2,5-dion, substituovaný v poloze 1, obecného vzorce Til

X ί I (VXD ί

R kde

R má výše uvedený význam a

X znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat se aulfinátem alkalického kovu obecného vzorce VI

Me-O-SO-A (VI) kde

A má výěe uvedený význam a

Ke znamená alkalický kov.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VI provádí v inertním, polárním, aprotickém rozpouštědle.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jako inertního, polárního, aprotického rozpouštědla se použije dlmethylformamidu..