DE3303139A1 - Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden

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Rolf Prof. Dr. 6000 Frankfurt Geiger
Rainer Dr. 6300 Giessen Henning
Volker Dr. 6238 Hofheim Teetz
Hansjörg Dr. 6243 Kronberg Urbach
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Carboxylkyldipeptiden
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formeln I a oder I b in welchen die mit einem Stern (*) markierten Kohlenstoffatome jeweils die R- oder die S-Konfiguration aufweisen können, a) A und B1= Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel - [CH2]n - mit N = 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel - [CH2]p-CH=CH-CH-[CH2]q - mit (p+q)= 1,2 3 oder 4 bilden, b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]nmit n= 3, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit(p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder c) A und C= Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]mmit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, r = 0 oder 1, R1= Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen aliphatischen Rest mit 4 bis 11 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 0-Atomen, der auch teilhydriert sein kann, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aroylaliphatischen Rest mit 8 bis 13 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden gegebenenfalls geschützten Aminosäure, R2= Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C"Atomen, substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 0-Atomen, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 0-Atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atotnen oder Indolyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man optisch reine Verbindungen Formeln II a oder II b in der A, B1, B2 und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 14 bis 10 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, mit optisch reinen Verbindungen der Formel III in der die beiden mit einem Stern (*) markierten C-Atome die Konfiguration S, R. R, S: R, R oder vorzugsweise S, S aufweisen und R, R1, R2, X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder gegebenenfalls als Aktivester umsetzt, den Rest R durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltet und die optisch reinen Verbindungen der Formeln I a oder I b gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze überführt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln Ia oder Ib hergestellt werden, in denen n = 0 oder 1, r = Wasserstoff, (C1 bis C6)-A]kyl oder Aralkyl. mit 7 bis 9 C-Atomen, R1 = Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C6)-Cycloalkenyl, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 bis 12 C-Atomen, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, R2: Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, X = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z= zusammen Sauerstoff und X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C14)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkylamino oder Methylendioxy mono, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten.
  • Bevorzugt ist die Herstellung der S,S,S-Verbindungen der Formel Ia.
  • Unter Aryl ist hier wie im folgenden vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl zu verstehen.
  • Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.
  • Unter einem mono- bzw. bicyclischer Heterocylen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, in welchem die Ringatome die oben genannten Bedeutungen haben , wird beispielsweise Thicnyl, Benzo[b]-thienyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuryl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl , Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Indolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Oxazolyl, Osoxazolyl, Thioazolyl oder Isothiazolyl verstanden. Diese Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
  • Falls R1 für eine Seitenkette einer geschützten natürlich vorkommenden c<-Aminosäure steht, wie z. B. geschütztes oder gegebenenfalls substituiertes Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg. Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, flis oder Hpy, sind als Schutzgruppen die in der Peptidchemie üblichen Gruppen bevorzugt (vgl. Houben-Weyl, Bd. XV/1 und XV(2)). Im Falle, daß R1 die geschützte Lysin-Seitenkette bedeutet, werden die bekannten Amino-Schutzgruppen, insbesondere aber (C1-C6-Alkanoyl bevorzugt. Bevorzugte O-Schutzgruppen für Tyrosin sind Methyl oder Ethyl Die optisch reinen Verbindungen der Formeln II a und II b werden dadurch erhalten, daß man die Salze der racemischen Ester mit N-acylierten optisch aktiven R- oder S-Aminocarbonsäuren, die einen Phenylkern enthalten, herstellt, diese aus einem aprotischen organischen Lösemittel oder einem Alkohol mit bis zu 6 C-Atomen umkristallisiert, ausgefallene, optisch einheitliche diastereomere Salze in an sich bekannter Weise zerlegt und die Enantiomeren der Formeln II a bzw.
  • II b isoliert.
  • Eine bevorzugte Verfahrensvariante zur Racematspaltung bicyclischer Imino-α-carbonsäureester ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze raemischer Ester der Formeln II a bzw. II b, in welchen die beiden Brückkopl-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind und die COOR-Gruppe endoständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist, vorzugsweise kristallin abscheidet.
  • Als Imino-α-carbonsäureester kommen vor allem hydrogenoAytisch oder hydrolytisch spaltbare Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in Frage, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/1, Stuttgart 19714, auf Seite 314 - 427 beschrieben sind. Bevorzugt sind Ester der Formeln II a und II b, in denen R für Alkyl mit 1 bis 6 0-Atomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 0-Atomen, das gegebenenfalls durch N02 substituiert sein kann, steht insbesondere Alkylester mit bis zu 4 Alkyl-C-Atomen und Aralkylester wie Benzyl- Nitrobenzyl- oder Benzhydrylester.
  • Als N-acylierte, einen Phenylkern enthaltende Aminocarbonsäuren kommen beispielsweise Derivate von R- oder S-Phenylalanin, C-Phenylglycin, -ß-Phenyl-α-aminobuttersäure, -3,4-Diyhdroxyphenylalanin, -R-Phenylserin und -Tyrosin in Frage. Bevorzugt sind N-Acyl-Derivate von R- oder S-Phenylalanin, -C-Phenylglycin und -Tyrosin.
  • Als N-Acyl-Schutzgruppen sind die in Houben-Weyl Bd. XI/1, Seite 146-305 beschriebenen üblichen NH2-Schutzgruppen brauchbar. Bevorzugt sind Alkanoyl umit 1 bis 6 0-Atomen, insbesondere Formyl, t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
  • Eventuell vorhandene freie OEl-Gruppen können gegegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 0-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, durch Benzyl oder andere in der Peptidchemie übliche OH-Schutzgruppen O-alkyliert sein (vgl. Houben-Weyl, Bd. XV/1).
  • Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt aprotische organische Lösungsmittel wie z. B. Ether, Essigester, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, doch können auch Alkoho'e mit bis zu 6 C-Atomen, verwendet werden.
  • Octahydroindo]-2-carbonsäure und deren Derivatc sind aus der EP-A- 37 231, bekannt. 2-Azabicyclo [3.3.0]-octan-3-carbonsäure ist u.a. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 26 768.1 und 2 3, 3a, 4, 5, 7a-Hexahydro-[1H]indol-2-carbon- säure ist u.a. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 10 496.0. Octa-hydroisoindo]-1-carbonsäure sowie 3-Azabicyclo[3.3.0]octan-4-carbonsäure sind u.a. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 11 676.4. Aus der EP-A-50 800 sind spirocyclische Azacarbonsäuren und deren Derivatebekannt, sie sind auch Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 11 397.8.
  • Verbindungen der Forme] III sind in den vorstehend genannten Dokumenten beschrieben oder sind aus der EP-A 146 953 bekannt. Der Umsatz einer Verbindung der Formel III mit (1)-(2i, 3aß, 7aß)-Octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure-tert.-butylester und die anschließende Abspaltung eines tert.-Butylrestes, wobei ein entsprechends Octahydroindol-Derivat der Formel 1 b resultiert, ist aus der EP-A 37 231 bekannt.
  • Dieser Umsatz mußte sich jedoch auf die Reaktion einer Verbindung der Formel II a bzw. II b mit C, B2= H und A + 3 = (CH2)4 beschranken, di bisher nur auf umständliche Weise über die N-Benzoylverbindungv, Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit S-K-Phenylethylamin, Freisetzung der N-Benzoylverbindung, Abspaltung der Benzoylgruppe und Veresterung hergestellt werden konnte.
  • Die Ubertragung dieser Reaktionsfolge auf die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel II und II b ist bisher nicht gelungen. Auch die Trennung racemischer Gemische von Verbindungen der Formel II a und II b durch Trennung gängiger diastereoisomerer Salze mit optisch aktiven Carbon- oder Sulfosäuren gelang nicht. Erst durch die oben beschriebene Arbeitsweise wurden die Verbindungen der Fromel II a und II b für FoAgereaktionen zugänglich.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders ökonomisch, da Verbindungen der Formel III nach der Deutschen Patentanmeldung P 32 26 768.1 auf einfachem Wege direkt in optisch reiner Form hergestellt werden können. Dort mußten diese Zwischenprodukte allerdings noch mit racemischer Aminosäure umgesetzt und durch einen zusätzlichen Reinigungsschritt in die optisch reine der allgemeinen Formeln I a bzw. I b übergeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren1das bevorzugt mit S,S-Verbindungen der Formel III durchgeführt wird, stellt somit für die Herstellung der umfaßten Verbindungen das bei weitem ökonomischste Verfahren dar, da bei allen anderen Verfahrensweisen hohe Verluste durch Chromatographie oder Kristallisation teilweise komplexer Stereoisomerengernische hingenommen werden mußten.
  • Der Kondensationsschritt erfolgt nach einer der gängigen, racemisierungsarm verlaufenden Verfahren der Peptidsynthese, wie sie bei Houben-Weyl; Band 15, beschrieben sind. Besonders vorteilhaft ist die DCC/HOBt-Methode, nach Chem.
  • Ber. 103 (1979), Seiten 788 - 798. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß reaktionsfähige funktionelle Gruppen im Rest R1 nach den bekannten Methoden der Peptidchemie (Houben-Weyl, Band 15) vorübergehend geschützt werden müssen.
  • Die optisch einheitlichen Verbindungen der Formel T a bzw.
  • I b werden in an sich bekannter Weise nach Abspalten von R und gegebenenfalls R2 in hoher Ausbeute ohne Anwendung aufwendiger Trenntechniken erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze besitzen lang andauernde, intensive blutdrucksenkende Wirkung. Sie sind starke Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Sie können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt werden. Auch ihre Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, gefäßerweiternden oder diuretisch wirksamen Verbindungen ist möglich. Typische Vertreter dieser Wirkklassen sind z. B. in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972, bsc!jrieben. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder perora] erfolgen.
  • Die Dosierung bei oraler Gabe liegt bei 1 - 500 mg, vorzugsweise bei 1 - 100 mg je Einzeldosis bei einem normalgewichtigen erwachsenen Patienten. Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Eigenschaften bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in entsprechender pharamzeutischer Zubereitung verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. R. Gummi arabicum, Magnesiumkarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucosc oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünsehtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z. B. i Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol , Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenenen genannten Lösungsmitteln.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren, das analog auf die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen übertragen werden kann.
  • Beispiel I N-(1-S-Carobethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis,endoazabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure (1) 2-Acetylamino-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester: 269 g 3-Chlor-2-acetyl-amino-propionsäuremethylester und 257 g Cyclopentenopyrrolidin werden in 1,5 1 DMF 24 Stunden bci Raumtemperatur gehalten. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und extrahiert 2 mal mit je 4 1 Essigester. Beim Einengen der organischen Phase hinterbleibt ein hellgelbes öl.
  • Ausbeute: 290 g.
  • NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s,3H): 4,4 - 4,8 (m,1H) (CDCl3) Anlalyse: C H N ber. 58,1 7,514 6,16 ger. 58,5 7,2 6,5 (2) Cissendo-2-Azabicyclo-E3.3.07-octan-3-carbonsäurehydrochlorid 270 g des unter (1) hergestellten Acetylamino-Derivates werden in 1,5 1 2 n Salzsäure 145 Minuten am Rückfluß gckocht. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Eisessig auf, versetzt mit 5 g P/C (10 % Pt) und hydriert bei 5 bar. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand aus Chloroform/Diisoplopylether kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 205 -. 20900, Ausbeute: 150 g (1S, 3S, 5S)2-Azabicyclo [3.3.0]octan-3-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid (Abk. (S)-Aoc-OBzl-HCl.) (3) (1S, 3R/SL, 5S)-Aoc-OBzl CHL 1,2 1 (11,5 Mol) Benzylalkohol werden auf -10° gekühlt. Man tropft unter Küh]en und Rühren 126 m3 (1,73 Mol) Thionylchlorid zu und trägt anschließend bei -10° unter Rühren 126,5 g (0,66 Mol) rohes AocoHCl ein und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Dann läßt man die Temperatur langsam auf 200 - 2500 ansteigen, wobei sich das Produkt unter Rühren innerhalb von 5 Stunden löst. Nach Stehen über Nacht wird die braune Lösung unter Rühren in 4,0 l Diisopropylether einlaufen gelassen. Nach 1 Stunde filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Diisopropyiether und trocknet im Vakuum. Aus den vereinigten Diisopropyletherlösungen fällt über Nacht ein weiterer Niederschlag aus.
  • Ausbeute: 168,5 g (90.6 %) (4)(S)-Aoc-0Bzl.Z-Phe-OH 166,0-g (0,589 Mol) racemisches Aoc-OBzlHCl werden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 25 g (0,625 Mol) NaOH in 250 ml Wasser gut geschüttelt.
  • Es tritt Lösung ein. Nach kurzer Zeit hat sich die zunächst.
  • gebildete Emulsion getrennt. Man trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit 100 ml 0,1 n NaOH und zweimal mit je 50 ml Wasser und extrahiert die vereingten wäßrigen Phasen zweimal mit je 100 m7 Methylenchlorid. Die zusammengefaßten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahl vakuum schonend eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird sogleich in 100 ml Essigester aufgenommen und mit der Lösung von 117,6 g (0,39 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-S-pheny)alann (Z-Phe-OH) in 200 ml Essigester versetzt. Der Kolben wird mit 100 ml Essigester nachge- waschen. Die klare Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1600 ml Cyclohexan (= 4-fache Vol-Menge) versetzt. Nach Anreiben beginnt die Kristallisation, die durch Stehen im Kühlraum über Nacht vervollständigt wird. Man filtriert den krist. Niederschlag ab, wäscht mit 250 ml Essigester/Cyclohexan (1+4) und trocknet.
  • Ausbeute: 133,6 g (S)-Aoc-OBzl.Z-Phe-OH (50,9 %), entspr.
  • 102 % d. Th.), Schmp.: 101 - 103°C; [α]D27 : -5,3° (c= 1 Methanol) Nach Umkristallisieren aus Essigester/Cyelohexan (1:1) findet man für das Z-Phe-OH-Salz folgende Daten: Schmp.: 103 - 104°C, [α]D27: -6,1° (c= 1, in Methanol).
  • (5) (S)-Aoc-OBzl.HCl 63,0 g (0,142 Mol) des nach B erhaltenen Z-Phe-OH-Salzes werden in 300 Lfll Methylenchlorid gelöst, mit 6,0 g (0,15 Mol) NaOH in ca. 150 ml Wasser gut geschüttelt. Die Phasentrennung nimmt wegen wenig ungelösten Anteilen etwas Zeit in Anspruch. Man trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit 50 ml 0,1 N NaOH, zweimal mit je 50 ml Wasser und trocknet. Man engt auf ca. 100 ml ein, verdünnt mit 100 ml Diisopropylether und versetzt unter Rühren mit 25 ml 6 N HCl in Ether. Nach 1 h wird filtriert, der Niederschlag mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 32,5 g (81,3 %) Schmp. : 185 - 18600 [α]D30: -42,5° (c= 1, in Wasser) (6) N-(2-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-eis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäurebenzylester 14 g des nach (5) hergestelltell Benzylesterhydrochlorids werden durch Ausschütteln der alkalischen wäßrigen Lösung mit Diethylether in den freien Estern übergeführt, der nach Abdestillieren des Ethers mit 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanin, und 10,2 g Dicyclohexylcarbdiimid in 200 ml Dimethylformami.d zur Reaktion gebracht wird. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur saugt man von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff ab, engt ein, nimmt in 1 1 Essigester auf und schüttelt mit 3 x 500 ml 5-prozentiger NaHCO3-Lösung aus. Die organische Phase wird eingeengt.
  • Es werden 22,4 g (90 %) Produkt als Öl erhalten.
  • NMR: der S,S,S-Verbindung: Charakteristische Signale: 1,20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,17 (q,3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H) 7,32 (s,5H) (CDCl3) Analyse: C H N C3OH38N2O5 ber. 71,1 7,56 5,53 gef. 70,8 7,8 5,7 (7) N-(1-S-Carobeth xy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure 8,0 g des S,S,S-benzylesters aus (4) werden in 100 ml Athanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g 10 % Pd/C bei Normaldruck hydrongenolisch entbenzyliert. Diese Reaktion kann auch unter Druck bei gleichzeigiter Verkürzung der Reaktionszeit vorgenommen werden. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeeengt. Das Zwitterion kristallisiert in fast quantitativer Ausbeute aus Ether: Schmelzpunkt: 110 - 1120 (Zers.) Durch Zusatz einer äquivalenten Menge Salzsäure kann ein Hydrochlorid (ab 120°C Zersetzung) erhalten werden.
  • Analyse: C H N C23H32N2O5 ber. 66,3 7,7 6,73 gef. 66,1 7,8 6,6 Die erhaltenen 1H-NMR- und Massenspektren sind im Einklang mit der angegebenen Struktur.
  • [α]D= +15,6° (c= 1, Methanol).
  • Beispiel 2 N-(1-S-Carbethoxy-2-benzoyl-ethy])-0-ethyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azbicyclo[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure (1) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-S-tyrosylbenzylester Man setzt 24 g Benzoylacrylsäure-ethylester in 100 ml Ethanol mit 30 g O-Ethyl-S-tyrosin-benzy3ester in Anwesenheit von 0.5 ml Triethylamin um und erhält nach Einengen der Lösung und Digerieren des Rückstandes mit Diethylether/ Petrolether (1:1) und Trocknen im Vakuum 42 g der RS,S-Verbindung. Diastereomerentrennung durch Chromatographie an Kieselgel im System Essigester/Cyclohexan (1 : 3).
  • Ausbeute 17 g der S,S-Verbindung.
  • (2) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin 17 g der nach (1) erhaltenen Verbindung werden in 800 ml Essigsäure mit 4 g Pd/C (10 %) bei 100 bar und Raumtemperatur hydriert. Ausb. nach Chromatographie an Kieselgel im Lösungsmittel Essigester/Cyclohexan (1 : 3) und Trocknen des Eindampfrückstandes 12 g dünnschicht chromatographisch nahezu einheitliche Titelverbindung.
  • Schmp. 205 - 2130 C23H29N05 (399,5) Ber. C 69,15 H 7,31 N 3,50 Gef. C 69,5 H 7,4 N 3,3 (3) N-(1-S-Carbethoxy-3~phellyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosylcis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure Man setzt analog Beispiel I(6) 8 g der nach Beispiel I(5) und Ausschütteln mit Diethylether aus alkalischer Lösung erhaltenen freien Benzylesters mit 8 g der nach (2) erhaltenen Verbindung mittels 4,4 g Dicyclohexy]carbodimid in Anwesenheit von 2,7 g 1-Hydroxybenzotriazol um und erhält 14,3 g öligen Benzylester als Zwischenprodukt.
  • Die ¹H-NMR- und Massenspektren sind im Einklang mit der angegebenen Struktur.
  • Der Benzylester wird in 50 ml Ethanol unter Normaldruck an Pd(C) katalytisch hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand zurück, der mit Diethylether/Petrolether digeriert und getrocknet wird. Ausb. 11,2 g.
  • Beispiel III N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-methyl-S-tyrosyl-cis endo-2-azabicyclo[3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure Man arbeitet wie in Beispiel II beschrieben, setzt aber in der (1) analogen Stufe O-Methyl-S-tyrosin-benzylester ein und erhält die Titelverbindung, deren ¹H-NMR-Spektrum im Einklang mit der angegebenen Struktur ist.
  • ¹H-NMR (CDCl3): 1,2 - 3,0 (m, 15H); 1,27 (t,3H); 1,4 (t,3H) 3,0 - 4,3 (M, 4H): 3,8 - 4,2 (m,4H); 6,5 - 7,1 (2d,4H); 7,3 (s,5H) Beispie3 IV N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-spiro[4,5]-2-aza-decan-3-S-carbonsäure (1) 1-(Di-(ethoxy)ethyl)-cyclohexancarbonitril Zu 312,5 ml (0,5 Mol) einer 15 %igen Lösung von n-Butyl-Iithium in Hexan erden bei -10°C unter Schutzgas 51,7 ml (0,5 Mol) wasserfreies Dicthy]amin getropft. Man rührt 20 Minuten und kühlt dann auf -70°C ab. Im Verlauf von 30 Minuten werden 54,6 g Oyclohexancarbonitril eingetropft, nach weiteren 30 Minuten innerhalb 1 Stunde 98,5 g Bromacetaldehyd-diethylacetal zugefügt und 24 Stunden bei tiefer Temperatur belassen. Man erwärmt auf Raumtemperatur, gibt 100 g Eis hinzu, extrahiert zweimal mit 500 ml Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und unterwirft den Rückstand der Vakuumdestillation.
  • Ausbeute: 90 g (rund 80 % d. Th.) Kp. 78 - 79°C bei 8 Torr.
  • (2) 1-Aminomethyl-1-(di(ethyloxy)ethyl)-cyclohexan 90 g Di-(ethyloxy)ethyl-cyclohexancarbonitril werden in 1 1 Ethanol gelöst und mit 60 g Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls werden 100 ml Wasser zugefügt und das Lösungsmittel wird weitgehend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und 3x mit 200 ml Ether extrahiert. Man trocknet die etherische Phase über Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum.
  • Ausbeute 83 g (etwa 90 % d. Th.) Kp. 69 - 720 C bei 8 Torr.
  • (3) Spiro[4.5]-2-aza-decan-3-carbonitril 80,2 g Aminomethyl-di-(ethyloxy)ethyl-cyclohexan werden unter Schutzgas (N2 oder Ar) in einem Gemisch aus 300 ml Ethanol und 300 ml 1 n Salzsäure ca. 1 Stunde gerührt. Nach vollständiger Spaltung des Ausgangsproduktes wird auf OOC gekühlt und die Lösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge schnell auf pH 5 gebracht. Man versetzt sofort mit 300 ml Eisessig (pH etwa 3), kühlt auf -10°C und fügt 17,5 g Natriumcyanid zu. Das Reaktionsgefäß wird versehlossen und etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Mari kontrolliert mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (System Essigester/ Petrolether 2 : 1) auf vollständige Umsetzung (Schiff'sche Base Rf= 0,6 - 0,7: Aminonitril Rf= 0,28) und engt die Reaktionslösung zur Trockene ein. Das rohe Aminonitril wird alsbald nach Beispiel 14 oder 5 weiter verarbeitet.
  • (4) Spiro[4.5]-2-aza-decan-3-carbonsäure Die Hälfte des in Beispiel 3 erhaltenen Aminonitrils wird mit 250 ml 14 n Salzsäure versetzt und 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Spuren von entweichender Blausäure werden auf geeignete Weise (Ausfrieren, Absorption in basischer Eisen-II-saAzlösung) unschadlich gemacht. Die Lösung wird neutralisiert,zur Trockene gebracht und mehrfach mit n-Butanol extrahiert. Der Abdampfrückstand der organischen Phase wird a) zur Gewinnung des Hydrochlorids aus Chloroform-Diisopropylether kristallisiert und wenn nötig nochmals aus einem Gemisch mit Ethanol umgefällt oder b) durch Ausrühren mit Ionenaustauscher, z. B. IR 45 (OH-Form) (AmberliteR) in wäßriger Lösung gereinigt und das Zwitterion nach Entfernen des Wassers aus Ethanol/Rther kristallisiert.
  • Ausbeute nach a): 31 - 32 g (82 %) Schmp. 20500 (Zers.) Hydrochlorid (5) SpiroSh.57-2-aza-decan-3-carbonsäurebenzyle3ter-hydrochlorid Die Hälfte des nach Beispiel 3 gewonnenen Aminosäurenitrils wird in 70 ml Benzylalkohol aufgenommen. Man leitet bei Raumtemperatur 5 Min. einen langsamen HCl-Gasstrom durch die Lösung, hält 2 - 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum gut ein, versetzt mit wäßriger Bicarbonatlösung bis pH 8,5 erreicht ist und extrahiert den Benzylester in Essigester. Die organische Phase wird getrocknet, mit einer äquivaJenten Menge etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropyl ether und kann aus Methylenchlorid/l)iisopropylether umkristallisiert worden.
  • Ausbeute: 143 g (ca.80 %) Schmp. 1ll5oc (Zersetzung) (6) Spiro[4.5]-2-aza-decan-3-S-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid Das nach Beispiel IV(5) erhaltene racemische Hydrochlorid wird analog den Beispielen I(4) und (5) einer Racematspaltung unterworfen.
  • (7) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-spiro [4.5]-2-aza-nonan-3-S-carbonsäure-benzylester 15.6 g Spiro[4.5]-2-aza-nonan-3-S-carbonsäurebenzyesterhydrochlorid, 6,7 g 1-Hydroxybenzotriazol und 13.8 g (S,S)-N-(1-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-alanin werden in 200 ml DMF gelöst und mit 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid über Nacht zur Reaktion gebracht. Zusatz von tert. Basen, z. B. 6,4 ml N-Ethylmorpholin erhöht die Ausbeute nur unwesentlich. Man filtriert vom ausgefallenen DC-Harnstoff ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf, schüttelt mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung aus, trocknet die organische Phase über festem Natriumsulfat und engt erneut ein. Die NMR-Spektren (in CDCl3) bestätigen die Struktur.
  • (8) Nw S-Carbethoxy-3-phenl-propyl)-S-alanyl-spiroz4.42-2-aza-nonan-3-S-carbonsäure Das in Beispiel IV(7) erhaltene Benzylester wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Pd/C (10 % Pd) hydrogenooptisch entbenzyliert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Unter Zusatz von Pentan kann im Vakuum ein fester, hygroskopischer Schaum des zwitterionischen Dipeptiddeilvates erhalten werden.
  • [α]D21 = 38,3 (c= 1; Methanol) Beispiel V Nb S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alany]-cis,endo-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-hexahydro[1 H]indol-2-S-carbonsäure (1) Cis-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-Hexahydro[1 H]indol-2-S-carbonsäuremethylester-hydrochlorid Racemisches cis-2, 3, 3a, 14, 5, 7a-Hexahydro[1H]indol-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (erhältlich analog der in der deutschen Patentanmeldung P 32 10 496.0 beschriebenen Verfahrensweise) wird analog den Beispielen I(4) und (5) einer Racematspaltung unterworfen.
  • [α]D = +68,4° (c= 1, H2O) (2) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-hexahydro[1 H]indol-2-S-carbonsäure hydrochlorid Man erhält die Titelverbindung analog der in den Beispielen I(6) und (7) beschriebenen Verfahrensweise.
  • H-NMR-Daten 0,9 - 3,0 (m, 17 H) 3,4 - 4,9 (m, 6 H) 5,2 - 6,0 (m, 2 H) 7,2 (s, 5 H)

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib in welchen die mit einem Stern (*) markierten Kohlenstoffatome jeweils die R- oder die S-Konfiguration aufweisen können, a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel - [CH2]nmit N = 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel - [CH2]p-CH=CH-[CH2)q- mit (p+q)= 1,2,3 oder 4 bilden, b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -fCH gnmit n= 3, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder c) A und C= Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel -CH gm~ mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, r = 0 oder 1, R1= Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen aliphatischen Rest mit 4 bis 11 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch teilhydriert sein kann, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aroylaliphatischen Rest mit 8 bis 13 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden gegebenenfalls geschätzten Aminosäure, R2= Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, Y =.Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Saucrstoff und X = einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder Indoxyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß rnan optisch reine Verbindungen Formeln II a oder II b in der A, B1, B2 und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 14 bis 10 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, mit optisch reinen Verbindungen der Formel III R, R1, R2, X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder gegebenenfalls als Aktivestern umsetzt, den Rest R durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltet und die optisch reinen Verbindungen der Formeln I a oder I b gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze überführt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln Ia oder Ib hergestellt werden, in denen r = 0 oder 1, R = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, R1 = Wasserstoff oder (C1 bis 06)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenil, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 bis 12 0-Atomen, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C,-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, R2= Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z - Wasserstoff oder Y und Z= zusammen Sauerstoff und X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkylamino oder Methylendioxy mono, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten.
  3. 3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Ia oder Ib hergestellt werden in denen a) A und B1= Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine der in Anspruch 1 (unter a) denfinierten Ketten bildet oder b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der im Anspruch 1 und b) definierten Ketten bildet.
  4. 14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß die (S,S,S)-Verbindung hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine ci s, endo-Verbindung hergestellt wird.
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