CN104341310A - (1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法 - Google Patents
(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法，以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3，又经立体选择性还原，得到化合物4，再经环合，环丙烷化，水解，脱溴，得到化合物8，再成酰胺后，经霍夫曼消除得到目标化合物1。该方法改进了传统制备工艺，高效、简便地制备（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺，总收率较高，立体选择性较高，各步中间体易于纯化与储存。其反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法。
背景技术
替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。
（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺是制备替卡格雷的关键中间体，中国专利ZL01810563.7报道的合成方法如下：
此方法用3，4-二氟苯甲醛为原料，与丙二酸反应得到3-(3,4-二氟苯)-2-丙烯酸,经氯化,与L-薄荷醇反应后,再环化、氯化、叠氮化后得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。其中3，4-二氟苯甲醛价格较高；环化的立体选择性差，叠氮化较危险。
中国专利申请CN101495444A和CN101495442A报道的合成方法如下：
此方法用1，2-二氟苯为原料，经傅-克酰基化，还原，环合，环丙烷化，水解，再成酰胺后，在次氯酸钠的作用下发生霍夫曼降解得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。该方法中还原，环合，环丙烷化的产物均为油状物，其中还原的立体选择性相对较低，ee（对映体过量,enantiomeric excess）值87.5%，环丙烷化的产率相对较低，最后一步采用了次氯酸钠作为反应试剂，污染严重，环保压力比较大而且计量困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法。该方法改进了（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的传统制备工艺，高效、简便地制备（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺，总收率较高，立体选择性较高，各步中间体易于纯化与储存。
为解决上述技术问题，本发明的（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备路线如下：
本发明以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3，又经立体选择性还原，得到化合物4，再经环合，环丙烷化，水解，脱溴，得到化合物8，再成酰胺后，经霍夫曼消除得到目标化合物1。
具体步骤包括：
（a）以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3。
所使用的路易斯酸为三氯化铝，氯化锌、或氯化锡，优选三氯化铝。
反应温度为0-80℃，较佳地为30-60℃。
（b）化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下，经立体选择性还原，得到化合物4。
所使用的惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯，优选甲苯。
反应温度为0-80℃，较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制，通常为0.5-24小时，较佳地为1-3小时。
（c）化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，经环合，得到化合物5。
所使用的惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯，优选甲苯。
可使用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，较佳地为氢氧化钠，氢氧化钾。
反应温度为0-80℃，较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制，通常为0.5-24小时，较佳地为1-4小时。
（d）化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下与磷酰乙酸三乙酯反应，环丙烷化，得到化合物6。
所使用的惰性溶剂为：甲苯、二甲苯、或氯苯，优选甲苯。
可使用的碱包括：叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠。
反应温度为20-100℃，较佳地为50-80℃。
反应时间没有特别限制，通常为4-40小时，较佳地为15-30小时。
（e）化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解，得到化合物7。
可使用的惰性溶剂为：乙醇，甲醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯，优选乙醇。
可使用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾。
反应温度为0-100℃，较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为3-6小时。
（f）化合物7在一定温度及惰性溶剂条件下脱溴，得到化合物8。
可使用的惰性溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯，优选甲醇。
反应温度为0-100℃，较佳地为20-40℃。
反应时间没有特别限制，通常为5-50小时，较佳地为20-30小时。
（g）化合物8在一定温度及惰性溶剂条件下，先与氯化亚砜反应，生成酰氯；然后，在一定温度及惰性溶剂条件下与氨水反应，生成酰胺，得到化合物9。
生成酰氯时所使用的惰性溶剂为：甲苯，或二氯甲烷，优选甲苯。生成酰胺时所使用的惰性溶剂为：乙酸乙酯、或二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
生成酰氯时反应温度为0-100℃，较佳地为50-70℃，生成酰胺时反应温度为-20-50℃，较佳地为0-10℃。
（h）化合物9在一定温度及惰性溶剂、高价碘化合物作用下，经霍夫曼消除得到目标化合物1。
所使用的惰性溶剂为：水，乙腈、甲醇、或乙醇，优选乙腈。
所用的高价碘化合物为：二乙酰氧碘苯，DMP，或IBX，优选二乙酰氧碘苯。
反应温度为0-80℃，较佳地为10-50℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为2-20小时。
本发明方法的主要优点在于：
（a）所用原料和试剂工业上易得，价格低廉，步骤简单，操作方便，污染相对较小，环保压力小，易于工业上放大生产。
（b）化合物4的立体选择性高，ee值99%以上。
（c）中间体化合物5，7，8，9均为固体，易于纯化与储存。
（d）各步反应收率较高，总收率可达42.0%。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
所有实施例中，温度计未校正，收率都以摩尔收率表示；1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；GC为岛津系统；质谱用Agilent6120LC-MS液质联用仪测定。
实施例1
2-氯-1-（2-溴-4，5-二氟苯基）乙酮（化合物3）的制备
将3，4-二氟溴苯（300g，1.554mol，化合物2）加入到1L的三口瓶中，氩气保护，加入三氯化铝（414.5g，3.109mol），机械搅拌，油浴升温至40℃，滴加氯乙酰氯（263.3g，2.331mol），滴毕，40℃下机械搅拌72h，HPLC（反相高效液相色谱法）监测反应完毕，将反应液缓慢倒入冰水（2L）中，搅拌，加入二氯甲烷（1.8L）萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠（1.8L）洗，水（1.8L*2）洗，饱和食盐水（1.8L）洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得418.6g油状物，减压蒸馏（200Pa，外温150℃），得339.3g无色油状物（即化合物3），收率：81.0%，HPLC：Purity=95.1%。
化合物3的MS:268.95（M+H+）
化合物3的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.49(m,1H);7.38(m,1H);4.64(s,2H)。
实施例2
2-氯-1-S-（2-溴-4，5-二氟苯基）乙醇（化合物4）的制备
将S-二苯基脯氨醇（4.18g，0.0165mol）溶于甲苯（180mL）中，加入硼酸三甲酯（2.63mL,0.023mol），20～30℃搅拌90min，40℃下滴加硼烷二甲硫醚（20.1g，0.264mol），控温35～45℃，滴毕，40℃下搅拌60min，再滴加2-氯-1-（2-溴-4，5-二氟苯基）乙酮（89g，0.33mol，实施例1制得的化合物3）的甲苯（225mL）溶液，控温35～45℃，滴毕，40℃下搅拌60min。TCL（薄层色谱）监测（乙酸乙酯：石油醚=1：20），反应完毕，冰浴冷却至0～5℃，滴加甲醇（100mL），有气体放出，搅拌30min，40℃下旋除甲醇，再用油泵旋除甲苯，得99g油状物，加入二氯甲烷（300mL）溶解，用10%的乙酸水溶液（250mL*2）洗，再用水（250mL*3）洗，旋除二氯甲烷，得96.0g油状产物（即化合物4），HPLC：Purity=93.6%，ee值99%，产物直接用于下一步的反应。
对比实施例2
2-氯-1-S-（3，4-二氟苯基）乙醇（化合物4a）的制备
将S-二苯基脯氨醇（2.68g，0.01mol）溶于甲苯（80mL）中，加入硼酸三甲酯（1.6mL,0.013mol），20～30℃搅拌90min，40℃下滴加硼烷二甲硫醚（12.8g，0.168mol），控温35～45℃，滴毕，40℃下搅拌60min，再滴加2-氯-1-（4，5-二氟苯基）乙酮（40g，0.21mol，即化合物3a）的甲苯（100mL）溶液，控温35～45℃，滴毕，40℃下搅拌60min。TCL监测（乙酸乙酯：石油醚=1：10），反应完毕，冰浴冷却至0～5℃，滴加甲醇（50mL），有气体放出，搅拌30min，40℃下旋除甲醇，再用油泵旋除甲苯，得42g褐色油状物，加入二氯甲烷（100mL）溶解，用10%的乙酸水溶液（100mL*2）洗，再用水（100mL*3）洗，旋除二氯甲烷，得42.4g褐色油状产物（即化合物4a），HPLC：Purity=83.6%，ee值87.5%，产物直接用于下一步的反应。与上述实施例2相比，化合物4的立体选择性高，ee值99%明显高于该对比实施例2的87.5%，但是收率相当。
实施例3
（2S）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环氧乙烷（化合物5）的制备
将2-氯-1-S-（2-溴-4，5-二氟苯基）乙醇（96g，0.354mol，实施例2制得的化合物4）溶于甲苯（300mL）中，加入氢氧化钠（21.2g，0.53mol）的水（200mL）溶液，40℃下搅拌1h，TCL监测（乙酸乙酯：石油醚=1：10），反应完毕，分液，留甲苯层，水（200mL*3）洗，旋除甲苯，得74.4g粗品，加入正庚烷使其溶解，快速冲柱（硅胶1倍量），无水硫酸钠干燥，旋除正庚烷，得67.2g白色固体（即化合物5），收率：86.6%（以化合物3计算），HPLC：Purity=94.1%。
化合物5的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.38(m,1H);7.07(m,1H);4.06(t,1H);3.18(m,1H);2.60(m,1H)。
对比实施例3
（2S）-2-（3，4-二氟苯基）环氧乙烷（化合物5a）的制备
将2-氯-1-S-（3，4-二氟苯基）乙醇（42.4g，0.22mol，由对比实施例2制得的化合物4a）溶于甲苯（160mL）中，加入氢氧化钠（13.2g，0.33mol）的水（110mL）溶液，40℃下搅拌1h，TCL监测（乙酸乙酯：石油醚=1：10），反应完毕，分液，留甲苯层，水（100mL*3）洗，旋除甲苯，得28.5g粗品，加入正庚烷使其溶解，快速冲柱（硅胶1倍量），无水硫酸钠干燥，旋除正庚烷，得24.8g褐色油状产物（即化合物5a），收率：75.7%（以化合物3a计算），HPLC：Purity=93.2%。与上述实施例3相比，化合物5收率86.6%明显高于该对比实施例3的75.7%，且化合物5是固体，易于纯化与储存。
实施例4
（1R,2R）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环丙基甲酸乙酯（化合物6）的制备
氩气保护下，将叔丁醇钾（41.4g，0.369mol）加入到甲苯（600mL）中，加热至40℃，滴加磷酰乙酸三乙酯（85.8g，0.384mol），控温40～45℃，滴毕，溶液变澄清，搅拌20min，滴加（2S）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环氧乙烷（60g，0.255mol，实施例3制得的化合物5）的甲苯（150mL）溶液，滴毕，加热至70℃，机械搅拌24h，TCL监测（乙酸乙酯：石油醚=1：30），将反应液冰浴降温至0～5℃，加入水（450mL），搅拌5min，分液，水（450mL*3），洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得78.2g油状物粗品（即化合物6），粗品直接用于下步反应。
化合物6的MS:305.0（M+H+）
化合物6的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.34(m,1H);6.86(m,1H);4.20(m,2H);2.61(m,1H);1.75(m,1H);1.63(m,1H);1.30(t,3H);1.24(m,1H)。
实施例5
（1R,2R）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环丙基甲酸（化合物7）的制备
将（1R,2R）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环丙基甲酸乙酯（78.2g，0.256mol，实施例4制得的化合物6）加入到三口瓶中，加入乙醇（750mL），搅拌溶解，再加入氢氧化钠（20.5g，0.512mol）水（105mL）溶液，加热至46℃，搅拌5h，旋除乙醇，加入水（500mL）搅拌，再加入二氯甲烷（100mL）搅拌，分液，留水层，滴加盐酸调PH至1，析出固体，抽滤，干燥，得58.3g白色固体（即化合物7），收率：82.4%（以化合物5计算），HPLC：Purity=94.1%。
化合物7的MS:276.9（M+H+）
化合物7的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.35(m,1H);6.88(m,1H);2.70(m,1H);1.74(m,2H);1.37(m,1H)。
实施例6
（1R,2R）-2-（3，4-二氟苯基）环丙基甲酸（化合物8）的制备
将（1R,2R）-2-（2-溴-4，5-二氟苯基）环丙基甲酸（16g，0.058mol，实施例5制得的化合物7）溶于甲醇（150mL）中，加入醋酸钠（7.11g，0.087mol），再加入钯碳（1.6g），通氢气，室温搅拌30h，液质监测，反应完毕，抽滤，旋除甲醇，得23g残余物，加水（100mL）和二氯甲烷（100mL），搅拌，分液，留有机层，再水（100mL*2）洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得11.4g白色固体（即化合物8），收率：100%，HPLC：Purity=95.5%，直接用于下一步反应。
化合物8的MS:199.1（M+H+）
化合物8的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.07(m,1H);6.91(m,1H);6.86(m,1H);2.56(m,1H);1.85(m,1H);1.66(m,1H);1.35(m,1H)。
实施例7
（1R,2R）-2-（3，4-二氟苯基）环丙基甲酰胺（化合物9）的制备
将（1R,2R）-2-（3，4-二氟苯基）环丙基甲酸（11.4g，0.058mol，实施例6制得的化合物8）溶于甲苯（60mL）中，加入氯化亚砜（5.53mL，0.076mol），再滴加两滴吡啶，65℃下搅拌12h，TCL监测（乙酸乙酯：石油醚=1：10），反应完毕，旋除溶剂，得13.8g油状物，冰浴降温至0～5℃，加入乙酸乙酯（80mL），再滴加冷的氨水（14.2g）和水（35mL）的溶液，控温0～15℃，冰浴下搅拌2h，反应完毕，分液，饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*2）洗，水（50mL*2）洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得9.9g白色固体（即化合物9），收率：87.3%，HPLC：Purity=96.3%。
化合物9的MS:198.2（M+H+）
化合物9的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.06(m,1H);6.86(m,2H);6.02(s,2H);2.48(m,1H);1.64(m,2H);1.24(m,1H)。
实施例8
（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺（化合物1）的制备
将（1R,2R）-2-（3，4-二氟苯基）环丙基甲酰胺（6g，0.03mol，实施例7制得的化合物9）加入到三口瓶中，加入二乙酰氧碘苯（9.8g，0.03mol），15-25℃下搅拌12h，TCL监测（二氯甲烷：甲醇=20：1），反应完毕，旋除溶剂，残留物中加入乙酸乙酯（50mL）和水（30mL），用2N HCl调pH2以下，收集水层（有机相中的碘苯类化合物可以回收），水层用2N NaOH调pH8以上，加入乙酸乙酯（50mL）萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得4.29g黄色油状物（即化合物1），收率：83.3%，HPLC：Purity=97.9%。
化合物1的MS:170.2（M+H+）
化合物1的1H NMR（CDCl3,400MHz）δ(ppm)：7.02(m,1H);6.76(m,2H);2.49(m,1H);1.81(m,1H);1.72(s,2H);1.05(m,1H);0.90(m,1H)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）以化合物2为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3；
（b）化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下，经立体选择性还原，得到化合物4；
（c）化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，经环合，得到化合物5；
（d）化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，与磷酰乙酸三乙酯反应，环丙烷化，得到化合物6；
（e）化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解，得到化合物7；
（f）化合物7在一定温度及惰性溶剂条件下脱溴，得到化合物8；
（g）化合物8在一定温度及惰性溶剂条件下，先与氯化亚砜反应，生成酰氯；然后在一定温度及惰性溶剂条件下与氨水反应，生成酰胺，得到化合物9；
（h）化合物9在一定温度及惰性溶剂、高价碘化合物作用下，经霍夫曼消除得到目标化合物1，即得（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺；
其反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述路易斯酸为三氯化铝，氯化锌、或氯化锡；反应温度为0-80℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，所述惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯；反应温度为0-80℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯；所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，或碳酸钾；反应温度为0-80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述惰性溶剂为：甲苯、二甲苯、或氯苯；所述碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，或氢化钠；反应温度为20-100℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（e）中，所述惰性溶剂为：乙醇，甲醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯；所述碱为氢氧化钠，或氢氧化钾；反应温度为0-100℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（f）中，所述惰性溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯；反应温度为0-100℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（g）中，生成酰氯时所使用的惰性溶剂为：甲苯，或二氯甲烷，反应温度为0-100℃；生成酰胺时所使用的惰性溶剂为：乙酸乙酯、或二氯甲烷，反应温度为-20-50℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（h）中，所述惰性溶剂为：水，乙腈、甲醇、或乙醇；所述高价碘化合物为：二乙酰氧碘苯，DMP，或IBX；反应温度为0-80℃。
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