SK9822001A3 - 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy - Google Patents

1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy Download PDF

Info

Publication number
SK9822001A3
SK9822001A3 SK982-2001A SK9822001A SK9822001A3 SK 9822001 A3 SK9822001 A3 SK 9822001A3 SK 9822001 A SK9822001 A SK 9822001A SK 9822001 A3 SK9822001 A3 SK 9822001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
iodo
methyl
phenyl
phenylamino
fluoro
Prior art date
Application number
SK982-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Haile Tecle
Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Lu-Yan Zhang
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK9822001A3 publication Critical patent/SK9822001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka diarylamínov, ako sú 1-heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia.
Oblasť techniky
MEK enzýmy sú kinázy s dvojitou špecificitou, ktoré sa napríklad podielajú na imunomodulácii, zápalu a proliferačných chorobách, ako je rakovina a restenóza.
Proliferačné choroby sú vyvolané defektom v systéme intracelulárnej signalizácie alebo mechanizmu transdukcie signálu niektorých proteínov. Defekty zahrnujú zmenu vnútornej aktivity alebo bunečnej koncentrácie jedného či viacej zo signalizačných proteínov v signalizačnej kaskáde. Bunka môže produkovať rastový faktor, ktorý sa viaže k jej vlastným receptorom za vzniku autokrinnej slučky, čo neustále stimuluje proliferáciu. Mutácia alebo nadexpresia intracelulárnych signalizačných proteínov môže viesť k falošným mitogénnym signálom v bunke. Niektoré z naj zvyčajnejších mutácii sa vyskytujú v génoch kódujúcich proteín známy ako Ras, tzn. Gproteín, ktorý je aktivovaný väzbou na GTP a inaktivovaný väzbou na GDP. Vyššie uvedené receptory rastových faktorov a rad iných mitogénnych receptorov, ak sú aktivované, vedú k premene stavu Ras z GDP-viazaného na GTP viazaný. Tento signál je takmer nezbytný pre proliferáciu u väčšiny typov buniek. Defekty v tomto signalizačnom systéme, najmä v deaktivácii komplexu Ras-GTP, sú u rakovín obvyklé a vedú k signalizačnej kaskáde pod chronicky aktivovaným Ras.
Aktivovaný Ras teda vedie k aktivácii kaskády serin/treonin kináz. Jednu zo skupin kináz, o ktorej je známe, že pre svoju vlastnú aktiváciu potrebuje aktivnu Ras-GTP je skupina Raf. Tieto kinázy ďalej aktivujú MEK (napríklad MEKí a MEK2 ) , ktorá potom aktivuje MAP kinázu, ERK (ERKí a ERK2 ) . Aktivácia MAP kinázy mitogénmi sa zdá byť nezbytnou pre proliferáciu; konštitutívnu aktiváciu týchto kináz postačuje pre indukciu bunečnej transformácie. Blokáda Ras signalizácia, napríklad za použitia dominantného negatívneho proteinu Raf-1, môže zcela inhibovať mitogenézu, ať je indukovaná z receptorov bunečného povrchu alebo onkogénnych mutantov Ras. Hoci Ras samotný nie je proteín kinázou, podiela sa na aktivácii Raf a iných kináz, s vysokou pravdepodobnosťou prostredníctvom fosforylačného mechanizmu. Ako náhle sú aktivované, Raf a iné kinázy fosforylujú MEK na dvoch blízko susediacich zvyškoch serínu, v prípade MEK-1 S218 a S22z, ktoré sú nezbytné pre aktiváciu MEK ako kinázy. MEK ďalej fosforyluje MAP kinázu ako na zvyšku tyrozínu, Y185 , tak na zvyšku treonínu, T183 , ktoré sú oddelené jedinou aminokyselinou. Táto dvojitá fosforylácia aktivuje MAP kinázu aspoň stonásobne. Aktivovaná MAP kináza potom môže katalyzovať fosforyláciu veľkého počtu proteinov, vrátane niekoľkých transkripčných faktorov a iných kináz. Vada týchto MAP kinázových fosforylácií je mitogenicky aktivujúca pre cieľový proteín, ako kinázu, transkripčný faktor alebo ďalší bunečný proteín. Okrem toho sa Raf-1 a MEKK, iné kinázy aktivujúce MEK a MEK samotný javí ako kináza integrujúca signál. Obvykle je MEK považovaná za vysoko špecifickú pre fosforyláciu MAP kinázy. V skutočnosti však dosial nebol pre MEK preukázaný žiadny iný substrát ako MAP kináza, ERK, a MEK nefosforyluje peptidy založené na MAP kinázovej fosforylačnej sekvencií, alebo dokonca fosforyluje denaturovanú MAP kinázu.
Tiež sa zdá, že MEK je s MAP kinázou silne spojená pred jej fosforyláciou, čo napovedá, že fosforylácia MAP kinázy prostredníctvom MEK môže vyžadovať predchádzajúcu silnú interakciu medzi týmito dvomi proteínmi. Táto požiadavka, a tiež neobvyklá špecificita MEK napovedajú, že MEK vo svojom mechanizme pôsobenia na iné proteín kinázy môže mať dostatočnú odlišnosť, aby bolo možno nájsť selektívne inhibitory MEK, pravdepodobne pôsobiace prostredníctvom alosterického mechanizmu, ale nie prostredníctvom zvyčajnej blokády ATP väzobného miesta.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I kde W predstavuje jednu zo skupín vzorcov i až xvii
HO
Xi predstavuje kyslík, siru alebo skupinu NRF . X2 predstavuje skupinu OH, SH alebo NHRE. Každý z RE a RE predstavuje vodik alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; Ri a R2 je každý nezávisle zvolený z vodíka, fluóru, N02 , brómu a chlóru; Ri tiež môže predstavovať skupinu SO2NRGRH, alebo Ri a R2 dohromady s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, indazol, benzimisazol alebo benztioazol. R3 je zvolený z vodíka a fluóru; každý z RG, RH a R4 je nezávisle zvolený z vodíka, chlóru a CH3 . R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Každý z vyššie uvedených uhlovodíkových zvyškov je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino) sulfonylskupiny a NO2 . Každý z heterocyklických zvyškov uvedených vyššie je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 3 až 4 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 3 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02 , pričom každý z alkylových, cykloalkylových, alkenylových, alkynylových alebo fenylových substituentov je ďalej poprípade substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny a NO2 . Predmetom vynálezu sú taktiež farmaceutický vhodné soli alebo estery s 1 až 8 atómami uhlíka vyššie popísaných zlúčenín. Napríklad vyššie popísané zlúčeniny, ktoré obsahujú alkoholickú hydroxyskupinu, môžu tvoriť estery so štruktúrou získanou nahradením vodíka hydroxyskupiny acylskupinou skupinou -C(=O)acyl s 1 až 7 atómami uhlíka v acylovej časti.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) .zlúčeninu obecného vzorca I a (b) farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia proliferačných chorôb, ako rakoviny, restenózy, psoriasis, autoimunitných chorôb a aterosklerózy. Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia rakoviny, solídnej alebo hematopoietickej. Ako príklady rakoviny je možno uviesť rakovinu kolorekta, cervix, prsníka, vaječníka a mozgu, leukémiu, rakovinu žalúdka, nemalobunečnú rakovinu plúc, Ďalším predmetom vynálezu zmierňovanie symptómov buniek, rakovinu pankreasu a obličiek, sú pri kože, spôsoby liečenia alebo odmietaní xenoštepu končatín, orgánov alebo reumatoidnej artritis, diabetes (ako diabetickej hepatomegália, (transplantovaných kostnej drene), cystickej fibrózy, retinopatie a diabetickej nefropatie), kardiomegália, mŕtvica (ako ložiskového akútneho ischemického osteoartritis, , komplikácií diabetickej záchvatu a globálnej mozgovej ischémie), srdcového zlyhania, septického šoku, astmy a Alzheimerovej choroby. Zlúčeniny podía vynálezu sú tiež účinné ako protivírusové činidlá pre liečenie vírusových infekcií, ako infekcii HIV, vírusom hepatitis (B) (HBV), ľudským papillomavírusom (HPV), cytomegalovirusom (CMV) a vírusom Epstein-Barrovej (EBV). Podstata týchto spôsobov spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo trpí takou chorobou alebo stavom, podáva farmaceutický účinné množstvo popísanej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície.
Ďalším predmetom vynálezu sú spôsoby kombinačnej terapie, ako spôsob liečenia rakoviny, pričom tento spôsob ďalej zahrnuje aplikácie radiačnej terapie alebo chemoterapie, napríklad za použitia inhibítorov mitózy, ako taxánov alebo vinkových alkaloidov. Ako inhibítory mitózy je možno uviesť paklitaxel, docetaxel, vinkristín, vinblastín, vinorelbín a vinflunin. Ako iné terapeutické kombinácie možno menovať kombinácie MEK inhibítora podía vynálezu a protirakovinového ^činidla, ako· čisplatiny, 5-fluóruracilu, 5-fluór-2-4(1H,H)pyrimidindiónu (5FU), flutamidu a gemcitabínu.
Chemoterapiu alebo radiačnú terapiu je podía potreby pacienta možno aplikovať pred podávaním popísanej zlúčeniny, súčasne s jej podávaním alebo po jej podávaní.
Predmetom vynálezu sú tiež syntetické medziprodukty a spôsoby.
Ďalšie aspekty tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcom popise, príkladoch a patentových nárokoch.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Predmetom vynálezu sú diarylamínové zlúčeniny, farmaceutické kompozície na ich báze a spôsoby použitia týchto zlúčenín a kompozícií.
Podlá jedného aspektu sú zlúčeniny podlá vynálezu inhibitormi MEK. Ako skúšky MEK inhibície je možno uviesť kaskádovú skúšku in vitro pre inhibítory MAP kinázovej dráhy popísanou v stĺpci 6 riadku 36 až stĺpci 7 riadku 4 US patentu 5 525 625 a skúšku MEK in vitro popísanú v stĺpci 7 riadku 4 až 27 rovnakého patentu. Tieto patenty sú citované náhradou na prenesenie celého ich obsahu do tohto textu (viď tiež príklady 9 až 12 ďalej) .
A. Pojmy
Ďalej sú definované niektoré pojmy a ich použitie v tomto popise.
Do rozsahu alkylskupín spadajú alifatické (tzn. hydrokarbylové alebo uhlovodíkové radikálové štruktúry obsahujú atómy vodíka a uhlíka) s voľnou valenciou. Pod pojmom alkylskupina sa rozumia štruktúry s reťazcom priamym i rozvetveným. Ako príklady alkylskupín je možno uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, n-butyl-, izobutyl-, terc-butyl-, pentyl-, izopentyl-, 2,3-dimetylpropyl-, hexyl-, 2,3-dimetylhexyl-, 1,1-dimetylpentyl-, heptyl- a oktylskupinu. Ako cykloalkylová skupiny možno menovať cyklopropyl, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl- a cyklooktylskupinu.
Alkylskupiny môžu byť substituované 1, 2, 3 alebo viacej substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu (fluóru, chlóru, brómu a jódu), hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, cykloalkylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklického zvyšku a skupiny (heterocyklický zvyšok)oxy. Ako konkrétne príklady možno uviesť fluórmetyl-, hydroxyetyl-,
2,3-dihydroxyetyl-, 2- alebo 3-furyl)metyl-, cyklopropylmetylt benzyloxyetyl-, (3-pyridyl)metyl-, (2- alebo 3-furyl)metyl-, (2-tienyl)etyl-, hydroxypropyl-, aminocyklohexyl-, 2dimetylaminobutyl-, metoxymetyl-, N-pyridyletyl-, dietylaminoetyl- a cyklobutylmetylskupinu.
Alkenylové skupiny sú analógmi alkylskupiny, avšak obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu (dva susedné sp2 atómy uhlíka). V závislosti na umiestnení dvojitej väzby a substituentov (pokial sú prítomné) geometria dvojitej väzby môže byť entgegen” (E) alebo zusammen (Z), cis alebo trans. Podobné alkynylové skupiny obsahujú aspoň jednu trojitú väzbu (dva susedné sp atómy uhlíka). Nenasýtené alkenylové skupiny môžu obsahovať jednu či viacej dvojitých väzieb a nenasýtené alkynylové skupiny môžu obsahovať jednu či viacej trojitých väzieb. V úvahu prichádzajú aj skupiny obsahujúce kombinácie dvojitých a trojitých väzieb. Rovnako ako alkylskupiny, tieto nenasýtené skupiny môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený a môžu byť substituované ako spôsobom popísaným vyššie pre alkylskupiny, tak spôsobom, ktorý je v popise ilustrovaný pomocou príkladov. Ako príklady alkenylskupín, alkynylskupín a ich substituovaných foriem je možno uviesť cis-2-butenyl-, trans-2-butenyl-, 3-butynyl-, 3-fenyl-2-propynyl-, 3-(2*fluórfenyl)-2-propynyl-, 3-metyl-(5-fenyl)-4-pentynyl-, 2hydroxy-2-propynyl-, 2-metyl-2-propynyl-, 2-propenyl-, 4hydroxy-3-butynyl-, 3-(3—fluórfenyl)-2-propynyl- a 2-metyl-2propenylskupinu. Alkenylskupiny a alkynylskupiny v definícii obecného vzorca I môžu napríklad obsahovať 2 až 4 atómy uhlíka alebo 2 až 8 atómov uhlíka, prednostné 3 až 4 atómami uhlíka alebo 3 až 8 atómov uhlíka.
Ako zvyčajnejšie formy substituovaných uhlovodíkových zvyškov je možno uviesť hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydroxycykloalkyl- a hydroxyarylskupinu a formy odpovedajúce prefixom amino-, halogén- (napríklad fluór-, chlór- alebo bróm-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atď. alebo kombinácie substituentov. Na základe obecného vzorca I je teda ako substituované alkylskupiny možno uviesť hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, nitroalkyl-, halogénalkyl-, alkylalkyl- (rozvetvené alkylskupiny, ako metylpentylskupinu), (cykloalkyl)alkyl-, fenylalkyl-, alkoxy-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, arylalkyl-, aryloxyalkyl- a arylalkyloxyalkylskupinu a skupinu (heterocyklický zvyšok)alkyl- a (heterocyklický zvyšok)oxyalkyl. Ri teda zahrnuje hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydroxycykloalkyl-, hydroxyaryl-, aminoalkyl-, aminoalkenyl-, aminoalkynyl-, aminocykloalkyl-, aminoaryl-, alkylalkenyl-, (aikylaryl)alkyl-, (halogénaryl)alkyl-, (hydroxyaryl)alkynylskupinu apod. Podobne RA zahrnuje hydroxyalkylskupinu a aminoarylskupinu, a Rb zahrnuje hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu a skupinu hydroxyalkyl(heterocyklický zvyšok)alkyl.
Ako heterocyklické zvyšky, ktorých neobmedzujúcim príkladom sú heteroaryly, je možno uviesť furyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiofenyl-, tiazolyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-,
1,3,4-triazolyl-, tetrazolyl, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- a indolylskupinu a ich nearomatické oponety. Ako ďalšie príklady heterocyklických zvyškov možno menovať piperidyl-, chinolyl-, izotiazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl, piperazinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oktahydroindolyl-, oktahydrobenzotiofuryl- a oktahydrobenzofurylskupinu.
Selektívne inhibítory MEK 1 alebo MEK 2 sú zlúčeniny, ktoré inhibujú enzýmy MEK 1 alebo MEK 2, aj keby podstatne neinhibovali iné enzýmy, ako MKK3, PKC, Cdk2A, fosforyláza kinázu, EGF a PDGF receptorové kinázy a C-src. Selektívne inhibitory MEK 1 alebo MEK 2 vykazujú hodnotu IC50 pre MEK 1 alebo MEK 2, ktorá predstavuje aspoň jednu päťdesiatinu (1/50) ich hodnoty IC50 pre jeden z vyššie uvedených iných enzýmov. V prednostnom prevedení selektívny inhibítor vykazuje hodnotu IC50 ,ktorá predstavuje aspoň 1/100, výhodnejšie 1/500, a ešte výhodnejšie 1/1000, 1/5000 alebo menšie hodnoty jeho IC50 pre jeden či viacej z vyššie uvedených enzýmov.
B. Zlúčeniny
Jedným aspektom tohto vynálezu sú popísané zlúčeniny obecného vzorca I znázorneného vyššie.
Ako prevedenie zlúčenín podía vynálezu je možno uviesť zlúčeniny, kde: (a) Ri predstavuje bróm alebo chlór; (b) R2 predstavuje fluór; (c) R3 predstavuje vodík; (d) každý z R2 a R3 predstavuje vodík; (e) každý z R2 a R3 predstavuje fluór; (f) Ri predstavuje bróm; (g) každý z Rx, R2 a R3 predstavuje fluór; (h) R2 predstavuje nitroskupinu; (i) R3 predstavuje vodík; (j) R4 predstavuje chlór; (k) R4 predstavuje metylskupinu; (1) R5 predstavuje vodík; (m) R5 predstavuje skupinu CH3 ; (n) Xi predstavuje kyslík alebo síru; (o) Xi predstavuje skupinu NH alebo NCH3 ; (p) X2 predstavuje skupinu OH, SH alebo NH2 ; (q)
X2 predstavuje skupinu OH; (r) X2 predstavuje skupinu NHRE ; (s) R4 predstavuje vodík; (t) R4 predstavuje chlór alebo metylskupinu;. a ich kombinácie.
V prednostnom prevedení, keď je jedným zo substituentov na heterocyklickom zvyšku alkenylskupina alebo alkynylskupina, potom dvojitá alebo trojitá väzba neprilieha k bodu pripojenia, ak je ním heteroatóm. V takej situácii je substituentom prednostne napríklad prop-2-ynyl- alebo but-2alebo -3-enylskupina, a menej výhodnejšie prop-l-ynyl- alebo but-l-enylskupina.
Ako príklady zlúčenín je možno uviesť [5-fluór-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
[2, 3-difluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
(4-jód-2-metylfenyl)-[2,3,4-trifluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]amín;
(4-bróm-2,3-difluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2metylfenyl)amín;
[5-fluór-4-nitro-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluórfenyl]-(4-jód-
2-metylfenyl) amín;
(6- (4,4-dimetyl-4, 5-dihydrooxazol-2-yl)-2, 3-difluórfenyl]-(4jód-2-metylfenyl) amín;
[6-(4,4-dimetyl-4, 5-dihydrooxazol-2-yl)-2, 3,4-trifluórfenyl](4-jód-2-metylfenyl)amín;
[4-bróm-6-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3-difluórfenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
[2- (4,4-dimetyl-4, 5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluór-4-nitrofenyl](4-jód-2-metylfenyl)amín;
5-[4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3, 4]tiadiazol2-ol;
5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4] tiadiazol-2-ol;
5-[3, 4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol2-01;
5- [3, 4-difluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] - [1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5- [3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ol;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,3,4]triazol-3-ol;
5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1,2,4]triazol-3-ol;
5- [3,4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol;
5-[5-brom-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol a
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol.
Ako ďalšie príklady je možno uviesť
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol2-ylamín;
5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]— tiadiazol-2-ylamín;
5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamin;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamín;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamín;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol2-ylamín;
5- [3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamín;
5-[3, 4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin;
5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamín;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamín;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1, 3,4]tiadiazol2-tiol;
5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5- [3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-tiol;
5- [5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]15
Strana 10WD 00/42029 (PCT/US99/30416) v dobe chýbala.
zverejnenia fenylamino)-5-nitrofenyl]izotiazol-3-ol;
4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
4-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
4-[3, 4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3ol;
4-[5-bróm-3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]isoxazol-3-ol;
4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]izoxazol-
3- ol;
4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1-metyl-lHpyrazol-3-ol;
4-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1-metyl-lHpyrazol-3-ol;
l-metyl-4-[3, 4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]lH-pyrazol-3-ol;
4-[5-bróm-3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1metyl-lH-pyrazol-3-ol a
4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1-metyllH-pyrazol-3-ol.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny, ako
5- [2-(2-amino-4-jódfenylamino)-4-fluórfenyl]-1-metyl-lH- [1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-3,4-difluórfeňyl]-1-metyl-lH[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluórfenyl]-1-metyl1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-5-bróm-3,4-difluórfenyl]-1metyl-lH-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-4-fluór-5-nitrofenyl]-1-metyl1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-3-metyl-3H- [1,2,3]triazol-4-ol;
5-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-3-metyl-3H- [1,2,3]triazol-4-ol;
3- metyl-5~[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-3metyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-3-metyl3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2-metyl-2Hpyrazol-3-ol;
4-[3,4-difluór-2-(4-jód-2~metylfenylamino)fenyl]-2-metyl-2Hpyrazol-3-ol;
2-metyl-4-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]2H-pyrazol-3-ol;
4-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2metyl-2H-pyrazol-3-ol;
4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-2-metyl2H-pyrazol-3-ol;
1-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4-metyl-l, 4dihydrotetrazol-5-όη;
1-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4-metyl-l,4dihydrotetrazol-5-όη;
l-metyl-4-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-
1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
1-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4metyl-1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
1- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4-metyl-
1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
1- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1- [3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1- [3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H- [1,2,3]triazol-4-ol;
1- [5-bróm-3, 4-difluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] -1H19 [1.2.3] triazol-4-ol; a
1-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1H- [1.2.3] triazol-4-ol.
Ako ďalšie príklady zlúčenín podlá vynálezu je možno uviesť
3-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2H-izoxazol-5-ón;
3-(3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2H-izoxazol-
5-ón;
3-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2Hizoxazol-5-όη;
3-(5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2Hizoxazol-5-όη;
3-[4—fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-2H-izoxazol-5-όη;
[5-fluór-2-(2-OXO-2/ 3-dihydro-2/>4_ -[1,2,3,5]oxatiadiazol-4yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amin;
[2,3-difluór-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2/>4_-[1,2,3,5] oxathiadidzol-4-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amin;
(4-jód-2-metylfenyl)-[2,3, 4-trifluór-6-(2-oxo-2,3-dihydro2/>4_ -[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl]amin;
(4-bróm-2,3-difluór-6-(2-oxo-2, 3-dihydro-2/>4_ (1, 2, 3, 5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl] -(4-jód-2-metylfenyl)amin;
[5-fluór-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2/>4_ -[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amin;
4-[4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol-5-ón;
4- [3,4-difluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol-
5- ón;
4-[3, 4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol-5-όη;
4-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl)-4Hizoxazol-5-όη; a
4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H-izoxazol-5-όη.
Ďalšie zlúčeniny, kde Ri tiež môže predstavovať skupinu SOzNRgRh / alebo Ri a R2 dohromady s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené tvoria indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, indazol, benzimidazol alebo benztioazol, zahrnujú nasledujúce skupiny:
Skupina 1 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3, 4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jód-2metylfenylamino)benzénsulfónamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3,4oxadiazol-2-yl)-N-metylbenzénsulfónamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jod-2methylfenylamino)-N,N-dimethylbenzensulfónamid (4) 4- (2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy21
1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-metyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jódfenylamino)-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]benzénsulfonamid (6) N-(2-dimetylaminoetyl)-2-fluór-5-(5-hydroxy-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl)-4- (4-jódfenylamino)-N-metylbenzénsulfonamid
Skupina 2 (1) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenyl amino)-2-fluórbenzénsulfonamid (3) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluór-4-(4-jód-2 -mety1fenylamino)benzénsulfonamid (4) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenyl amino)-2,3-difluórbenzénsulfonamid (5) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenyl amino)benzénsulfonamid (6) 4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-5-(4-jódfenyl amino)benzénsulfonamid
Skupina 2b (1) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2
-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino) -N-metyl-N-(3-morfolíη-4-ylpropyl)benzénsulfónamid (3) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluór-4-(4-jód-2 -metylfenylamino)benzénsulfónamid (4) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino) benzénsulf ónamid (5) 5-(5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-N-[3-(4-metylpiperazín-l-yl)propyl]benzénsulfónamid (6) 5-(5-amino-l,3, 4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino) -2-fluór-N-(3-piperidín-l-ylpropyl)benzénsulfonamid
Skupina 3 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-merkapto-l,3,4oxadiazol-2-yl)benzénsulfonamid (2) 2-fluór-5-(4-jódfenylamino)-4-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-
2-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-merkapto-
1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzénsulfonamid (4) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-
2-yl)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino) -2, 3-difluór-5-(5-merkapto-
1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzénsulfonamid (6) 4- (2-chlór-4-jódfenylamino) -2-fluór-5- (5-merkapto
1/3,423 oxadiazol-2-yl)benzénsulfonamid
Skupina 4 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(4-jód-2metylfenylamino) benzénsulf ónamid (2) 2-fluór-4-(5-hydroxy-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-5-(5-hydroxy-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(4
-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(4-jód fenylamino)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-hydroxy -1,3,4-tiadiazol-2-yl)benzénsulfonamid (6) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-l,3,4
-tiadiazol-2-yl)benzénsulfonamid
Skupina 5 (1) 5-(5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2 -metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 4-(5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-yl)-5-(4-jódfenylamino) -2-merkaptobenzénsulfónamid (3) 5-(5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-yl)-2,3-difluór-4-(4-jód
-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenyl amino)benzénsulfonamid (5) 5-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenyl amino)-2,3-difluórbenzénsulfonamid (6) 5-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluórbenzénsulfonamid
Skupina 6 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-4H-l, 2, 4-triazol-3-yl)-4-(4-jód-2 -metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 2-fluór-4-(5-hydroxy-4H-l,2, 4-triazol-3-yl)-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-5-(5-hydroxy-4H-l,2, 4-triazol-3-yl)-4-(4-jód-2metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 5-[4-(2-dimetylaminoetyl)-5-hyaroxy-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-
2-fluór-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jodfenylamino)-2, 3-difluór-5-(5-hydroxy-4H-
1,2,4-triazol-3-yl)benzénsulfonamid (6) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-4-metyl-
4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzénsulfonamid
Skupina 7 (1) 5-(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl) -2-fluór-4-(4-jód
-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 4-(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-2-fluór-5-(4-jód fenylamino)benzénsulfonamid (3) 5-(5-amino-4-metyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)-2,3-difluór
-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfónamid (4) 5-[5-amino-4-(3-dimetylaminopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3- yl]-2-fluór-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (5) 5-(5-amino-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chlór-4-jód fenylamino)-2,3-difluórbenzénsulfónamid (6) 5-(5-amino-4-metyl-4H-l,2, 4-triazol-3-yl)-4-(2-chlór
-4-jódfenylamino)-2-fluórbenzénsulfónamid
Skupina 8 (1) 2-fluór-5-(3-hydroxyizoxazol-5-yl)-4-(4-jód-2-metyl fenylamino)benzénsulfónamid (2) 2-fluór-4-(3-hydroxyizoxazol-5-yl)-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid (3) 2,3-difluór-5-(3-hydroxyizoxazol-5-yl)-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 2-fluór-5-(3-hydroxyizoxazol-5-yl)-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2, 3-difluór-5-(3-hydroxyizoxazol-5-yl)benzénsulfonamid (6) 4- (2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(3-hydroxyizoxazol-5yl)benzénsulfonamid
Skupina 9 (1) 5-(3-aminoizoxazol-5-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 4-(3-aminoizoxazol-5-yl)-2-bróm-5-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid (3) 5-(3-aminoizoxazol-5-yl)-2,3-difluór-4-(4-jód-2-metyl fenylamino)benzénsulfonamid (4) 5-(3-aminoizoxazol-5-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid (5) 5-(3-aminoizoxazol-5-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)
-2,3-difluórbenzénsulfonamid (6) 5-(3-aminoizoxazol-5-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)
-2-fluórbenzénsulfonamid
Skupina 10 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(3-merkaptoizoxazol-5-yl)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(3-merkaptoizoxazol-5-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(3-merkaptoizoxazol-5-yl)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(3-merkapto- izoxazol-5-yl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(3-merkaptoizoxazol-5
-yl)benzénsulfónamid (6) 2-bróm-5-(4-jódfenylamino)-4-(3-merkaptoizoxazol-5-yl) benzénsulfónamid
Skupina 11 (1) 2-fluór-5-(3-hydrcxyizoxazol-4-yl)-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfónamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(3-hydroxyizoxazol4-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-5-(3-hydroxyizoxazol-4-yl)-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfónamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2, 3-difluór-5-(3-hydroxyizoxazol-4-yl)benzénsulfónamid (5) 2-fluór-5-(3-hydroxyizoxazol-4-yl)-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid (6) 2-bróm-4-(3-hydroxyizoxazol-4-yl)-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid
Skupina 12 (1) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfónamid (2) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2fluórbenzénsulfónamid (3) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3di fluórbenzénsulfónamid (5) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (6) 4-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2-chlór-5-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid
Skupina 13 (1) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenyl amino)benzénsulfonamid (2) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2 -fluórbenzénsulfónamid (3) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2, 3-difluór-4-(4-jód-2-metyl fenylamino)benzénsulfonamid (4) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)
-2,3-difluórbenzénsulfónamid (5) 5-(3-aminoizoxazol-4-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid (6) 4- (3-aminoizoxazol-4-yl)-2-chlór-5-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid
Skupina 14 (1) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluór-4-(4-jód-2-metyl fenylamino)benzénsulfónamid (2) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino) -2-fluórbenzénsulfonamid (3) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2, 3-difluór-4-(4-jód-2-metyl fenylamino)benzénsulfónamid (4) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-
2,3-difluórbenzénsulfónamid (5) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluór-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid (6) 4-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-chlór-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid
Skupina 15 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-(4-jód-2metylfenylamino)benzénsulfónamid (2) 4- (2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-lHpyrazol-4-yl)benzénsulfonamid (3) 2, 3-difluór-5- (5-hydroxy-lH-pyrazol-4-yl) -4- (4--jód-2metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2, 3-difluór-5-(5-hydroxy-lHpyrazol-4-yl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-5-(5-hydroxy-l-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]]lH-pyrazol-4-yl)-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (6) 2-fluór-4-(5-hydroxy-lH-pyrazol-4-yl)-5-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid
Skupina 16 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3-metyl-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4j ód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-3H
-1,2,3-triazol-4-yl)benzénsulfónamid (3) 2,3-difluór-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-jód-
2-metylfenylamino)benzénsulfónamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-hydroxy-3H-
1,2,3-triazol-4-yl)benzénsulfónamid (5) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl) -4-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid (6) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-3H-1,2,3triazol-4-yl}-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfónamid
Skupina 17 (1) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3-metyl-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4j ód-2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3triazol-4-yl)benzénsulfónamid (3) 2,3-difluór-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-jód-
2-metylfenylamino)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-hydroxy-3H-
1,2,3-triazol-4-yl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-jódfenylamino) benzénsulfonamid (6) 2-fluór-5-(5-hydroxy-3-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-3H-1,2,3triazol-4-yl)-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid
Skupina 18 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-oxo-4, 5-dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-oxo-4,5dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-oxo-4,5dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-
1-yl)benzénsulfonamid (6) 2,6-difluór-3-(4-jódfenylamino)-4-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid
Skupina 19 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(4-metyl-5-oxo-4,5dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(4-metyl-5-oxo-4,5dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-oxo-4,5dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzénsulfonamid (5) 5-[4-(2-dimetylaminoetyl)-5-OXO-4,5-dihydrotetrazol-l-yl]-
2-fluór-4-(4-jódfenylamino)benzénsulfonamid (6) 2-fluór-5-(4-jódfenylamino)-4-(4-metyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl) benzénsulfonamid
Skupina 20 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(2-oxo-2, 3-dihydro-
1.2.3.5- oxathiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (2) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(2-oxo-2,3-dihydro-
1.2.3.5- oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(2-oxo-2,3dihydro-1,2, 3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (4) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(2-oxo-2,3dihydro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (5) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (6) 2-fluór-5-(4-jódfenylamino)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid
Skupina 21 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(3-metyl-2-oxo-2,3dihydro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfónamid (2) 2,6-difluór-3-(4-jódfenylamino)-4-(3-metyl-2-oxo-2,3dihydro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (3) 2, 3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(3-metyl-2-oxo-
2.3- dihydro-l,2, 3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (4) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(3-metyl-2-oxo-2, 3-dihydro-
1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(3-metyl-2-oxo-
2.3- dihydro-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid (6) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-N-metyl-5-(3-metyl-2oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)benzénsulfonamid
Skupina 22 (1) 2-fluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzénsulfonamid (2) 2,6-difluór-3-(4-jódfenylamino)-4-(5-oxo-2, 5-dihydroizoxazol-3-yl)benzénsulfonamid (3) 2,3-difluór-4-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-(5-oxo-2,5dihydroizoxazol-3-yl)benzénsulfonamid (4) 2-fluór-4-(4-jódfenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydroizoxazol-
3-yl)benzénsulfonamid (5) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2,3-difluór-5-(5-oxo-2,5dihydroizoxazol-3-yl)benzénsulfónamid (6) 4-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-fluór-5-(5-oxo-2,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzénsulfónamid
Skupina 23 (1) 5-[6-(4-jód-2-metylfenylamino)-lH-benzimidazol-5-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5- [6-(4-jódfenylamino)benzofurán-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2ol (3) 5-[7-fluór-6-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoxazol-5-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jódfenylamino)benzofurán-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2ol (5) 5-[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-7-fluór-l, 3-dihydroizobenzofurán-5-yl]-1,3, 4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-1-metyl-lH-benzimidazol -5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Skupina 24 (1) 5-[2-amino-6-(4-jód-2-metylfenylamino)-lH-benzimidazol -5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jódfenylamino)benzo[b]tiofén-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5- [7-flu.ór-6- (4-jód-2-metylfenylamino)benzotiazol-5
-yl]-1, 3, 4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jodfenylamino)benzo[b]tiofén-6-yl]-1,3, 4-oxadiazol-2-ol (5) 5-[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-7-fluór-l,3-dihydrobenzo- [c]tiofén-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-2$|>4 _-2,1,3-benzotiadiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Skupina 25 (1) 5-[2-amino-6-(4-jód-2-metylfenylamino)benzotiazol-5-yl]
1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jódfenylamino)-lH-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-[7-fluór-6-(4-jód-2-metylfenylamino)benzotiazol-5-yl]
-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jódfenylamino)-lH-indol-6-yl]-1,3, 4-oxadiazol-2-ol (5) 5—[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-7-fluór-2,3-dihydro-lH-izoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[5-(2-chlór-4-jódfenylamino)-lH-indazol-6-yl]-1,3,4
-oxadiazol-2-ol
Skupina 26 (1) 5-[2-amino-6-(4-jód~2-metylfenylamino)benzotiazol-5-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jódfenylamino)-lH-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-[7-fluór-6-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoxazol-5-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jódfenylamino)benzoxazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2ol (5) 5-[6-(2-chlór-4-jódfenylamino)-7-fluór-2,3-dihydro-lHizoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[5-(2-chlór-4-jódfenylamino)-lH-indazol-6-yl-l,3,4oxadiazol-2-ol
C. Syntéza
Popísané zlúčeniny je možno syntetizovať spôsobmi znázornenými v schémach 1 až 25 alebo podobnými spôsobmi. Stratégie pri syntéze je ilustrovaná v príkladoch prevedenia 1 až 8. Rozpúšťadlom uvedeným medzi zlúčeninami 4 a 5 je toluén (PhMe) .
Schéma 2
O
N-NH’
H-----Pyridín
OH
K-n=S=O
Et3NZPh
R:
.0
Schéma 4
1. PCI5/POCI3
2.
,Δ
Schéma 5
CH,
__H
Lawessonovo činidlo
r2
Schéma 7
S c h e m a 8
Schéma 9
R4
NaOCHj/CHjOH Reflux
R2
Schéma 10
NHjNH, ΡΥ-ΒΟΓ
R4
1) CS2, KOH
2) HCI
Y
SH
R2
S c h é m a i i
R4
R2
R2
S c h e* m a 13
Schéma 14
COOH
R2
I
I x
Schéma 15
Schéma 16
alkylácia
N=N / \
HO •%XN -R R4 I
IÍ7 'S iS
R1x 'R3 ''λ;
R2
Schéma 17
Schéma 18
R4
^RjNCO/NaOH/HjO
OH
R1
I
R2
Schéma 19
✓
Schéma 20
1) n-BuLI/THF
2) CO,
3) HSO-
R2
Schéma 21
I
Schéma 22
•i
Schéma 23
Schéma
4
Schéma 25
D. Použitie
Popísané látky sú užitočné ako pri profylaxii, tak aj pri liečení chorôb alebo stavov uvedených vyššie, a tiež chorôb alebo stavov modulovaných MEK kaskádou. Ako ich príklady je možno uviesť mŕtvicu, srdcové zlyhanie, osteoarthritis, rheumatoidnú arthritis, odmietanie transplantovaného orgánu a rôzne nádory, ako nádory vaječníkov, plúc, podžalúdkovej
1. Dávkovanie
Odborník v tomto obore bude schopný na základe známych postupov stanoviť dávku vhodnú pre pacienta pri rešpektovaní takých faktorov, ako veku, hmotnosti, celkového zdravotného stavu, typu bolesti vyžadujúce liečení a inej medikácii. Obvykle bude účinná látka ležať v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg/kg za deň, prednostne medzi 1 až 300 mg/kg telesnej hmostnosti, a dennej dávky podávané dospelému subjektu o normálnej hmotnosti budú v rozmedzí od 10 do 5000 mg. Obchodne dostupné 100, 200, 300 alebo 400 mg tobolky nebo iné formulácie (ako kvapalné formulácie a poťahované tablety) je možno podávať popísanými spôsobmi.
2. Formulácie
Ako dávkovací jednotky je možno uviesť tablety, tobolky, piluly, prášky, granuly, vodné a nevodné roztoky a suspenzie pre perorálne podávanie a parenterálne roztoky balené v kontajneroch prispôsobených pre rozdelenie na jednotlivé dávky. Jednotkové dávkovacie formy tiež môžu byť prispôsobené pre rôzne spôsoby podávania, ako sú formulácie pre riadené uvoľňovanie, ako subkutánne implantáty. Ako spôsoby podávania možno menovať podávanie perorálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, intravesikálne, lokálne (kvapky, púdre, masti, želé alebo krémy) a inhalačné (bukálny alebo nazálny sprej) podávanie.
Ako parenterálne formulácie je možno uviesť farmaceutický vhodné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie, emulzie a sterilné prášky pre ich prípravu. Vhodnými nosičmi polyolý........ (prppylénglykol, polyetylénglykol), rastlinné oleje a injektovatelné organické estery, ako etyloleát. Tekutosť je možno udržovať za použitia poťahovacích látok, ako lecitínu, povrchovo aktívnych látok alebo udržovaním vhodnej veľkosti častíc. Ako nosičov pre pevné dávkovacie formy možno uviesť (a) plnivá, (b) spojivá, (c) zmáčadlá, (d) rozvoľňovadlá, (e) spomaľujúce prísady, (f) urýchľovače absorpcie, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) pufrovacie činidlá a (j) propelenty.
Kompozície tiež môžu obsahovať adjuvans, ako konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá; antimikrobiálne činidlá, ako parabény, chlórbutanol, fenol a kyselinu sorbovú; izotonické činidlá, ako cukor alebo chlorid sodný; činidlá predlžujúci absorpciu, ako stearan hlinitý a želatínu; a činidlá podporujúca absorpciu.
3. Príbuzné zlúčeniny
Predmetom vynálezu sú popísané zlúčeniny, im blízko príbuzné farmaceutický vhodné formy, ako soli, estery, amidy, hydráty alebo ich solvatované formy; maskované alebo chránené formy; a racemické zmesi alebo enantiomérne alebo opticky čisté formy.
Farmaceutický vhodné soli, estery a amidy zahrnujú karboxylátové soli (napr. alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyl, aryl, heteroaryl alebo nearomatický heterocyklus) , adičné soli s aminokyselinami, estery a amidy, ktoré vykazujú priaznivý pomer prínos/riziko, sú farmakologicky účinné a vhodné pre kontakt s tkanivami pacienta bez nežiadúcej toxicity, podráždenia alebo alergickej odpovedi. Ako solí je možno uviesť hydrobromidy, hydrochloridy, hydrogensulfáty, nitráty, acetáty, oxaláty, valeráty, benzoáty,.
maleáty, príklady
H fosfáty, p-toluénsulfonáty, sukcináty, tartráty, glukoheptanoáty, laktobionáty obsahovať katióny alkalických sulfáty, oleáty, ^laktáty, fumaráty, metánsulfonáty,
Soli môžu l&'<sAD.orátV' citráty, naftoáty, a laurylsulfonáty. kovov alebo kovov alkalických vápnika a horčíka, ako netoxické amónium, kvartérne amónium a amínové katióny, trimetylamín a etylamín.
Salts”, zemín, ako sodíka, draslíka, tetrametylamónium, metylamín, napríklad S. M. Berge et al.,
Pharmaceutical aj ako
Viď
J.
Pharm. Sci., 1977, 66: 1 až 19 náhradou za prenesenie celého jej (táto publikácia obsahu do tohto je citovaná textu). Ako reprezentatívne príklady farmaceutický vhodných amidov zlúčenín podľa vynálezu možno uviesť amidy odvodené od amónia, primárne alkylamíny s 1 až 6 atómami uhlíka a sekundárne dialkylamíny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí. Ako sekundárne aminy je možno uviesť päť- alebo šesťčlánkové heterocyklické alebo heteroaromatické zvyšky obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka a poprípade 1 až 2 prídavné heteroatómy. Prednostnými amidmi sú amidy odvodené od amónia, primárnych alkylamínov s 1 až 3 atómami uhlíka a dialkylamínov s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí. Ako reprezentatívne príklady farmaceutický vhodných esterov zlúčenín podľa vynálezu je možno uviesť alkylestery s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylestery s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylestery a fenylalkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti. Prednosť sa dáva metylesterom.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú popísané zlúčeniny, v ktorých je jedna či viacej funkčných skupin (napríklad hydroxyskupín, aminoskupín alebo karboxyskupin) maskované chrániacimi skupinami. Niektoré z týchto maskovaných či chránených zlúčenín sú farmaceutický vhodné, iné budú užitočné ako medziprodukty. Syntetické medziprodukty a popísané spôsoby a ich nepodstatné modifikácie taktiež spadajú do rozsahu tohto
Chrániace skupiny hydroxyskupiny
Ako chrániace skupiny hydroxyskupiny je možno uviesť étery, estery a ochranu pre 1,2a 1,3-dioly. Ako éterové chrániace skupiny možno menovať metyléter, substituovaný metyléter, substituovaný etyléter, substituovaný benzyléter, silylétery a konverziu silyléterov na iné funkčné skupiny.
Substituované metylétery
Ako substituované metylétery je možno uviesť metoxymetyl, metyltiometyl, terc-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoxymetyl, metoxymetyl, benzyloxymetyl, p-etoxybenzyloxymetyl, (4-metoxyfenoxy)metyl, guaiakolmetyl, terc-butoxymetyl,
4-pentenyloxymetyl, siloxymetyl, 2metoxyetoxymety1,
2,2,2-trichlóretoxymetyl, bis(2chlóretoxy)metyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl,
2-(5-trimethylsilyl)etoxymetyl,
3-brómtetrahydropyranyl,
1-metoxycyklohexyl, 4- metoxytetrahydropyranyl
S,S-dioxido, metyl)fenyl]-4-metoxypiperidín-4-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl metoxytetrahydropyranyl,
4-metoxytetrahydrotiopyranyl,
41-[(2-chlór-41,4-dioxán-2-yl,
2, 3,3a,4,5,6,7,7a66 oktahydro-7, 8,8-trimetyl-4,7-etanobenzofurán-2-yl.
Substituované etylétery
Ako substituované etylétery možno uviesť 1-etoxyetyl, 1(2-chlórethoxy)etyl, benzyloxyetyl,
1-metyl-1-metoxyetyl, 1-metyl-l- l-metyl-l-benzyloxy-2-fluóretyl, 2,2,2- trichlóretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, tercbutyl, allyl, p-chlórfenyl, p-metoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a
Substituované benzylétery
Substituované benzylétery zahrnujú: p-metoxybenzyl, 3,4dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogénbenzyl, 2,6-dichlórbenzyl, p-kyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- a 4pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl N-oxido, difenylmetyl, p,p'dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, tri fenylmetyl, otnaftyldifenylmetyl, p-metoxyfenyldifenylmetyl, di (pmetoxyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoxyfenyl)metyl, 4-(4'brómfenylacyloxy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4-tris(4,5dichlórftalimidofenyl)metyl, 4,4',4tris (levulinoyloxyfenyl)metyl, 4,4', 4”-tris(benzoyloxyfenyl )metyl, 3-(imidazol-l-ylmetyl(bis-(4',4-dimetoxyfenyl) metyl, 1,1-bis(4-metoxyfenyl)-1'-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)antryl, 1,3-benzoditiolán-2yl a benzizotiazolyl S,S-dioxido.
Silylétery
Silylétery zahrnujú trimetylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, dimetylizopropylsilyl, dietylizopropylsilyl, dimetoxyhexylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, tercbutyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, tri67 fenylsilyl, difenylmetylsilyl a terc-butylmetoxyfenylsilyl.
Estery
Esterové chrániace skupiny zahrnujú estery, karbonáty, asistované štiepenie, zmesné estery a sulfonáty.
Estery
benzoylformiát, acetát, j e jpg^no,, uviesť :, formiát, chlóracetát, dichlóracetát, trichlóracetát, trifluóracetát, metoxyacetát, trifenylmetoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlórfenoxyacetát, p-P-fe nylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát), 4,4(etylénditio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4metoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát a 2,4,6-trimetylbenzoát.
Karbonáty
Karbonáty zahrnujú metyl, 9-fluórenylmetyl, etyl, 2,2,2trichlóretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2(trifenylfosfónio)etyl, izobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoxybenzyl, 3,4-di- metoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzyltiokarbonát, 4-etoxy-l-naftyl a metylditiokarbonát.
Asistované štiepenie
Ako príklady chrániacich skupín s asistovaným štiepením je možno uviesť: 2-jódbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro~4metylpentanoát, o-(dibrómmetyl)benzoát, 2formylbenzénsulfonát, 2-(metyltiometoxy)etylkarbonát, 4(metyltiometoxymetyl)benzoát a 2-(metyltiometoxymetylbenzoát).
Rôzne estery rôzne estery zahrnujú 2,62,6-dichlór-4-(1,1,3,32,4-bis(1,1-dimetylpropyl)izobutyrát, monosukeinát,
Vedľa vyššie uvedených tried dichlór-4-metylfenoxyacetát, tetrametylbutyl)fenoxyacetát, fenoxyacetát, chlórdifenylacetát, (E)-2-metyl-2-butenoát (tigloát), p-P-benzoát, a-naftoát, o-(metoxykarbonyl)benzoát, nitrát, alkyl-Ν,Ν,Ν',N'dimetylfosfinotioyl a 2,4-dinitrofenylsulfenát.
Sulfonáty
Chrániace sulfáty zahrnujú: sulfát, metánsulfonát, benzylsulfonát a p-toluénsulfonát.
Ochrana pre 1,2- a 1,3-dioly
Ochrana pre 1,2- a 1,3-dioly zahrnuje: cyklické acetály a ketály, cyklické ortoestery a silylové deriváty.
Cyklické acetály a ketály
Cyklické acetály a ketály zahrnujú: metylén, etylidén, 1terc-butyletylidén, 1-fenyletylidén, (4-metoxyfenyl)etylidén,
2,2,2-trichlóretylidén, acetonid (izopropylidén), cyklopentylidén, cyklohexylidén, cykloheptylidén, benzylidén, p-metoxybenzylidén, 2,4-dimetoxybenzylidén, 3,4dimetoxybenzylidén a 2-nitrobenzylidén.
Cyklické ortoestery
Cyklické ortoestery zahrnujú: metoxymetylén, etoxymetylén, dimetoxymetylén, 1-metoxyetylidén, 1-etoxyetylidén, 1,2dimetoxyetylidén, α-metoxy-benzylidén, 1-(N,Ndimetylamino)etylidénový derivát, a-(N,Ndimetylamino)benzylidénový derivát a 2-oxacyklopentylidén.
Chrániace skupiny karboxyskupiny
Estery
^estery,.. subsii.tuované metylestery,
2-substituované etylestery, substituované benzylestery, silylestery, aktivované estery, rôzne deriváty a stannylestery.
Substituované metylestery
Substituované metylestery zahrnujú: 9-fluorenylmetyl, metoxymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, metoxyetoxymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl, benzyloxymetyl, fenacyl, p-fromfenacyl, a a metylfenacyl, p-metoxyfenacyl, karboxamidometyl a Nftalimidometyl.
2-Substituované etylestery
2-Substituované etylestery zahrnujú: 2,2,2-trichlóretyl,
2-halogénetyl, chlóralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2metyltioetyl, 1,3-ditianyl-2-metyl, 2-(pnitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluénsulfonyl)etyl, 2-(2'pyridyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, 1-metyl-l-fenyletyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-butén-l-yl, 4(trimethylsilyl)-2-butén-l-yl, cinnamyl, a -metylcinnamyl, fenyl, p-(metylmerkapto)fenyl a benzyl.
Substituované benzylestery
Substituované benzylestery zahrnujú: trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10dioxo)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2(trifluórmetyl)-6-chromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pbrómbenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, 2,6dimetoxybenzyl, 4-(metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl a 4-P-benzyl.
. Λ-- -·.
Silylové estery
Silylové estery zahrnujú: trimetylsilyl, trietylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, i-propyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl a diterc-butylmetylsilyl.
Rôzne deriváty
Rôzne deriváty zahrnujú: oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazoliny,
4-alkyl-5-oxo-l, 3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,3-dioxolány, ortoestery, fenylskupinu a pentaaminokobaltité komplexy.
Stannylestery
Ako príklady stannylesterov je možno uviesť trietylstannyl a tri-n-butylstannyl.
Amidy a hydrazidy
Amidy zahrnujú: Ν,Ν-dimetyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
5,β-dihydrofenantridinyl, o-nitroanilidy, Ν-7-nitroindolyl, N8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzén sulfónamidy.
Hydrazidy zahrnujú: N-fenyl, Ν,Ν'-diizopropyl a iné dialkylhydrazidy.
Karbamáty zahrnujú: karbamáty, asistované štiepenie, fotolytické močovinového typu a rôzne karbamáty substituovaný etyl, štiepenie, deriváty
Chránené aminoskupiny
Karbamáty
•ť
Karbamáty zahrnujú: metyl a etyl, 9-fluórenylmethyl, 9-(2sulfo)fluórenylmetyl, 9-(2,7-dibróm)fluórenylmetyl, 2,7diterc-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metyl a 4-metoxyfenacyl.
Substituovaný etyl
Substituované etylové chrániace skupiny zahrnujú: 2,2,2trichlóretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, 1-(1adamantyl)-1-metyletyl, 1,l-dimetyl-2-halogénetyl, 1,1dimetyl-2,2-dibrómetyl, 1,l-dimetyl-2,2,2-trichlóretyl, 1metyl-1-(4-bifenylyl)etyl, 1-(3,5-diterc-butylfenyl)-1metyletyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N bicyklohexylkarboxamido)etyl, terc-butyl,
1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-izopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkylditio, benzyl, p-metoxybenzyl, pnitrobenzyl, p-brómbenzyl, p-chlórbenzyl, 2,4-dichlórbenzyl,
4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl a difenylmetyl.
Asistované štiepenie
Ochrana prostredníctvom asistovaného štiepenia zahrnuje:
2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(p-toluénsulfonyl)etyl, [2-(1,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl,
2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfónioizopropyl, 1,l-dimetyl-2kyanoetyl, m-chlór-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl,
5-benzizoxazolylmetyl a 2-(trifluórmetyl)-6-chrómonylmetyl.
Fotolytické štiepenie
Postupy fotolytického štiepenia využívajú skupin, ako je m-nitrofenyl, 3,5-dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoxy-
Deriváty močovinového typu
Ako príklady derivátov močovinového typu je možno uviesť: fenotiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluénsulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminotiokarbonyl.
Rôzne karbamáty
Okrem vyššie uvedených rôzne karbamáty zahrnujú: t-amyl, S-benzyltiokarbamát, p-kyanobenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl, p-decyloxybenzyl, diizopropylmetyl, 2,2-dimetoxykarbonylvinyl, o-(N,Ndimetylkarboxamido)benzyl, 1,l-dimetyl-3-(N,Ndimetylkarboxamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di (2pyridyl)metyl, 2-furylmetyl, 2~jódetyl, izobornyl, izobutyl, izonikotinyl, p-(p'-metoxyfenylazo)benzyl, 1-metylcyklobutyl,
1-metylcyklohexyl, 1-metyl-l-cyklopropylmetyl, 1-metyl-(3,5dimetoxyfenyl)etyl, 1-metyl-l-(p-henylazofenyl)ethyl, 1-metyl-
1-fenyletyl, 1-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4(trimetylamónium)benzyl a 2,4, 6-trimetylbenzyl.
Amidy
Amidy
Amidy zahrnujú: N-formyl, N-acetyl, N-chlóracetyl, Ntrichlóracetyl, N-trifluóracetyl, N-fenylacetyl, N-3fenylpropionyl, N-pikolinoyl, Ν-3-pyridylkarboxamid, Nbenzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl a N-p-fenylbenzoyl.
Asistované štiepenia ditiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, zahrnul ú: N--o-nit.ro,f· r« “* .
N-acetoacetyl, (N'N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl,
N-(3-(o-nitrofenyl)propionyl,
N-2-metyl-2-(0nitrofenoxy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, Ν-4-chlórbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-onitrocinnamoyl, N-acetylmetioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymetyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-ón.
Cyklické imidové deriváty
Cyklické imidové deriváty zahrnujú: N-ftalimid, Nditiasukcinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetrametyldisilylazacyklopentánový adukt, 5substituovaný 1,3-dimetyl-l,3,5-triazacyklohexán-2-ón, 5substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexán-2-ón a 1substituovaný 3, 5-dinitro-4-pyridonyl.
Špeciálne skupiny pre ochranu -NH
N-Alkyl a N-arylaminy
Skupiny pre ochranu -NH zahrnujú: N-alkyl a N-arylaminy, iminové deriváty, enaminové deriváty a N-heteroatóm deriváty (ako N-kov, N-N, N-P, N-Si a N-S), N-sulfenyl a N-sulfonyl.
N-Alkyl a N-arylamíny zahrnujú: N-metyl, N-allyl, N-[2(trimetylsilyl)etoxyjmetyl, Ν-3-acetoxypropyl, N(1-izopropyl4-nitro-2-oxo-3-pyrrolín-3-yl), kvartérne amóniové soli, Nbenzyl, N-di(4-metoxyfenyl)metyl, Ν-5-dibenzosuberyl, Ntrifenylmetyl, N-(4-metoxyfenyl)difenylmetyl, N-9fenylfluórenyl, N-2,7-dichlór-9-fluórenylmetylén, Nferrocenylmetyl a Ν-2-pikolylamin N'-oxid.
Imínové deriváty zahrnujú: N-l,1-dimetyltiometylén, Nbenzylidén, N-p-metoxybenzylidén, N-difenylmetylén, N-[(2pyridýl)mezityl]metylén, N-(Ν',N'-dimetylaminometylén), N,N'izopropylidén, N-p-nitrobenzylidén, N-salicylidén, N-5chlórsalicylidén, N-(5-chlór-2-hydroxyfenyl)fenylmetylén a Ncyklohexylidén.
Enaminové deriváty
Ako príklad enamínových derivátov možno uviesť N-(5,5dimetyl-3-oxo-l-cyklohexenyl).
N-Heteroatóm deriváty
Deriváty N-kov zahrnujú: N-boránové deriváty, deriváty Ndifenylborínovej kyseliny, N-[fenyl(pentakarbonylchrómiumalebo -volfrám)]karbenyl a N-meď a N-zinok cheláty. Ako príklady derivátov N-N možno uviesť N-nitro, N-nitrózo a Noxid. Ako príklady derivátov N-P je možno uviesť: Ndifenylfosfinyl, N-dimetyltiofosfinyl, N-difenyltiofosfinyl, N-dialkylfosforyl, N-dibenzylfosforyl a N-difenylfosforyl. Ako príklady N-sulfenylových derivátov možno uviesť Nbenzénsulfenyl, N-o-nitrobenzénsulfenyl,
N-2,475 dinitrobenzénsulfenyl, N-pentachlórbenzénsulfenyl, Ν-2-nitro4-metoxybenzénsulfenyl, N-trifenylmetylsulfenyl a N-3nitropyridinsulfenyl. N-sulfonylové deriváty zahrnujú: N-ptoluénsulfonyl, N-benzénsulfonyl, N-2,3,4-trimetyl-4metoxybenzénsulfonyl, N-2,4,6-trimetoxybenzénsulfonyl, N-2,6dimetyl-4-metoxybenzénsulfonyl, N-pentametylbenzénsulfonyl, N-
2,3,5,6-tetrametyl-4-metoxybenzénsulfonyl, N-4metoxybenzénsulfonyl, N-2,4,6-trimetylbenzénsulfonyl, N-2,6dimetoxy-4-metylbenzénsulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylchroman-
N-meta:
9-antracénsulfonyl,
N-4-(4',8'-dimetoxynaftylmetyl) benzénsulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluórmetylsulfonyl a Nfenylacylsulfonyl.
Popísané zlúčeniny, ktoré sú maskované či chránené môžu byť proliečivami, zlúčeninami, ktoré sa in vivo metabolizujú alebo transformujú za vzniku popísaných zlúčenín, napríklad prechodne počas metabolizmu. Touto transformáciou môže byť hydrolýza alebo oxidácia, ku ktorej dochádza pri kontakte s telesnými tekutinami, ako krvou, alebo pôsobením kyselín alebo pečeňových, gastrointestinálnych alebo iných enzýmov.
Znaky vynálezu sú ďalej popísané v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady majú výhradné ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príkla d 1
Príklady prevedenia vynálezu [4-Chlór-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl) -(4-jód-
2-metylfenyl) amin (18) (Schéma 2, Ri = Cl, R2= R3= H, R4= ch3)
a) Zmes 5-chlór-2-metoxybenzoová kyseliny 16 (14,8 g, g' 14' 97 ml0,1584 .mo 1) sa 2 hodiny zohrieva k spätnému toku a prebytok tionylchloridu sa odstráni. Biely pevný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniklý roztok sa pridá k roztoku 2-amino-2-metyl-l-propanolu (13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) v dichlórmetáne chladenom v ľadovom kúpeli. Ľadový kúpeľ sa odstaví a po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa vyzráža biela pevná látka. Táto zrazenina sa odfiltruje a zahodí. Filtrát sa skoncentruje na hustý bezfarebný olej, ku ktorému sa prekvapká tionylchlorid (17,4 ml). Dôjde k exotermickej reakcii, ktorá vedie k vzniku voľného tečúceho roztoku. Po 30minútovom miešaní sa reakčná zmes naleje do dietyléteru (200 ml) . Olej sa oddelí. Dietyléterová vrstva sa dekantuje a zahodí. Olejovitý zvyšok sa rozpusti v minimálnom množstve vody, vodný roztok sa zalkalizuje 20% vodným hydroxidom sodným a extrahuje dietyléterom. Dietyléterová vrstva sa vysuší uhličitanom draselným a skoncentruje. Získa sa zlúčenina 17 vo forme zlatohnedého oleja. Výťažok: 14,63 g (77 %).
b) Lítiumdiizopropylamid (5 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuráne) sa pri -78°C pridá k roztoku 4-jód-2metylanilínu (2,33 g, 0,010 mol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C, potom sa k nej pridá roztok zlúčeniny 17 (1,199 g, 0,005 mol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Vzniklá zmes sa 16 hodín mieša, pričom sa zohreje na teplotu miestnosti, potom rozloží vodným chloridom amónnym a extrahuje dietyléterom. Diétyléterová vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na surovú zlúčeninu 18 vo forme hnedého oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 1,7 g (77 %) čistej zlúčeniny 18 vo forme hnedého oleja. 409 mg tohto oleja sa rozpustí v dietylétere a tento roztok sa zmieša s chlorovodíkom v dietylétere. Získa sa hydrochloridová soľ vo vw°Jp 356' 4 <81 *>·
Teplota topenia 324 až 330°C. Analýza pre
CieHisNzOClI.HCl.0,5H2O : C 44,47/44,32, H 4,15/3,95,
N 5,76/5,66
Príklad 2 [2,3-Difluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-(4-jód-2-metylfenyl)amín
[2,3-Difluór-6-kyanofenyl)-(4-jód-2-metylfenyl)amín (1,11 g, 3 mmol) a azid sodný (0,255 g, 3,9 mmol) a hydrochlorid trietylamínu (0,537 g, 3,9 mmol) sa suspendujú v 10 ml toluénu a vzniklá suspenzia sa 12 hodín mieša pri 100°C. Vzniklá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme penovo pevnej látky. Výťažok: asi 50 %.
Teplota topenia: 83,4 až 88,7°C.
XH NMR (CDCla , 400Hz): δ/ppm 7,69 (1H, m, fenyl-H), 7,42 (1H, s, fenyl-H), 7,27 (1H, m, fenyl-H), 6,91 (1H, dd, J= 16,2 HZ,
8,3 Hz, fenyl-H), 6,40 (1H, dd, fenyl-H), 2,28 (3H, s, CH3 )
[6-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3-difluórfenyl](4 jód-2-metylfenyl) amin
Roztok 3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej kyseliny (1,17 g, 3 mmol), oxalylchloridu (0,457 g, 3,6 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa zmieša s 2 kvapkami dimetylformamidu. Vzniklá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa pri 0°C prekvapká k roztoku 2-amino-
2-metyl-l-propanolu (0, 623 g, 7 mmol) v 25 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa premyje vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanom sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Surový produkt sa resuspenduje v 25 ml chloroformu a k vzniklému roztoku sa pri 0°C pridá tionylchlorid. Vzniklá zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá IN kyselina chlorovodíková, aby sa pH zmesi upravilo na 11. Po oddelení vrstiev a extrakcii chloroformom sa produkt vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí na stĺpci za použitia zmesi hexánov a dichlórmetánu v forme^ bielej kryštalickej látky. Výťažok: 65 %. Teplota topenia: 103,7 až 104,4°C.
XH NMR (CDC13 , 400Hz): δ/ppm 10,2 (1H, s, NH), 7,48 - 7,58 (1H, m, fenyl-H) , 7,48 (1H, S, fenyl-H) , 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz, fenyl-H), 6, 66 - 6, 72 (1H, m, fenyl-H), 6,58 (1H, t, J = 8,0 HZ, fenyl-H), 4,01 (2H, s, -CH2-), 2,31 (3H, s, fenylCH3), 1,32 (6H, S, -C(CH3)2 )
Príklad 4
Metylester 3,4-difluór-2-(4-jód-2metylfenylamino)benzoovej kyseliny
3,4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoová kyselina sa rozpustí v 100 ml metanolu. K vzniklému roztoku sa pridá 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 4 dni zohrieva k spätnému toku. Po prečistení na stĺpci za použitia zmesi hexánov a dichlórmetánu sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 50 %. Teplota topenia: 90,1 až 90,4°C.
2H NMR (CDC13 , 400Hz): δ/ppm 8,92 (1H, s, NH) , 7,75 - 7,78 (1H, m, fenyl-H), 7,49 (1H, s, fenyl-H), 7,38 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, fenyl-H), 6,66 - 6,73 (1H, m, fenyl-H), 6,56
- 6,60 (1H, m, fenyl-H), 3,88 (3H, s, -OCH3) , 2,30 (3H, s, fenyl- CH3)
Príklad
5-[3,4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1,2,4]triazol-3-ylamín
Aminoguanidínnitrát (1,65 g, 12 mmol) sa pri 0°C pridá k roztoku metoxidu sodného (0,648 g, 12 mmol) v metanole (12 ml). K vzniklej zmesi sa pridá metylester 3,4-difluór-2-(4jód-2-metylfenylamino)benzoovej kyseliny vo forme roztoku v metanole. Reakčná zmes sa 20 hodín zohrieva k spätnému toku, skoncentruje a nechá prejsť stĺpcom za použitia zmesi hexánov a etylacetátu. Získa sa produkt vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 60 %. Teplota topenia 191,7 až 192,0°C.
ΧΗ NMR (DMSO, 400Hz): δ/ppm 9,45 (1H, S, -NH-), 7,79 (1H, t, J = 7,3 HZ, fenyl-H), 7,51 (1H, s, fenyl-H), 7,35 (1H, d, J =
10,1 HZ, fenyl-H), 7,05 - 7,11 (1H, m, fenyl-H), 6,44 - 6,48 (1H, m, fenyl-H), 6,32 (2H, s, -NH2 ), 2,32 (3H, S, CH3)
Príklad 6
5-[3, 4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] — [1,3,4] — oxadiazol-2-ylainín
K roztoku hydazidu 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej kyseliny (0,806 g, 2 mmol) v 5 ml dioxánu sa pridá brómkyán (0,212 g, 2 mmol) a potom roztok hydrogénuhličitanu sodného (0,17 g, 2 mmol) v 5 ml vody. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti.
Vzniklý roztok sa skoncentruje a zvyšok sa nechá prejsť stĺpcom za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 i. Získaný produkt sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získajú sa svetlo žlté kryštály. Výťažok: 58 %.
Teplota topenia 183,7 až 184,0°C.
XH NMR (CDC13 , 400Hz): δ/ppm 8,87 (1H, s, -NH-) , 7,52 (1H, s, fenyl-H), 7, 45 - 7, 49 (1H, m, fenyl-H), 7,40 (1H, d, J = 8,3
HZ, fenyl-H), 6,77 - 6, 83 (1H, m, fenyl-H), 6, 60 - 6, 63 (1H, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2 ), 2,36 (3H, s, CH3 )
Príklad 7
2-[3,4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoyl]hydrazínkarbotioamid
Roztok 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej kyseliny (3,9 g, 0,01 mol), oxalylchloridu (1,90 g, 0,015 mol) v 40 ml dichlórmetánu sa zmieša sa 2 kvapkami dimetylformamidu. Vzniklá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a tetrahydrofuránový roztok sa pri 0°C pridá k roztoku tiosemikarbazidu (2,0 g, 0, 022 mol) v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a zvyšok sa nechá prejsť stĺpcom za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1. Získa sa produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 63 %. Teplota topenia: 159,5 až 160,0°C.
XH NMR (DMSO, 400Hz): δ/ppm 10,58 (1H, s, -NH-), 9,28 (1H, s, NH-), 8,83 (1H, S, -NH-), 7,95 (1H, s, fenyl-H), 7,12 - 7,75 (2H, m, NH2 ), 7,51 (1H, 5, fenyl-H), 7,37 (1H, dd, J = 8,6 HZ,
1,7 Hz, fenyl-H), 7,16 (1H, dd, J = 17 Hz, 9,0 HZ, fenyl-H),
6,40 - 6,50 (1Η, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2 ), 2,00 (3H, s,
CH3 )
Príklad 8
5-[3, 4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4] triazol-3-tiol
2-[3,4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoyl]hydrazínkarbotioamid (1,386 g, 3 mmol) sa rozpustí v 15 ml bezvodného metanolu. K vzniklému roztoku sa pri 0°C v jednej dávke pridá metoxid sodný (25% hmotn. v metanole, 2,5 ml). Výsledná zmes sa 17 hodín zohrieva k spätnému toku, potom skoncentruje a zvyšok sa nechá prejsť stĺpcom za použitia hexánov a etylacetátu. Získa sa produkt vo forme bielych ihlicovitých kryštálov. Výťažok: 40 %. Teplota topenia 196,5°C (za rozkladu).
XH NMR (DMSO, 400Hz) : δ/ppm 13,87 (1H, S, -NH-) , 13,80 (1H, s,
-NH-), 8,16 (1H, s, -NH-), 7,61 - 7,65 (1H, m, fenyl-H), 7,48 (1H, s, fenyl-H), 7,32 (1H, dd, J = 8, 6 HZ, 2,2 Hz, fenyl-H),
7,24 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 9,5 Hz, fenyl-H), 6, 42 - 6, 46 (1H, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2 ), 2,20 (3H, s, CH3 )
Príklad 9 (2, 3-Difluór-6-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenyl)-(4-jód-2-metylfenyl)amin
Hydrazid 3, 4-difluór-2- (4-jód-2-metylfenylaroino)benzoovej kyseliny (146 mg, 0,36 mmol) sa suspenduje v 7 ml absolútneho etanolu. K zmesi sa pridajú 2 ml HC(OEt)3 spolu s asi 3 mg pTsOH>. Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje v rotačnom odparováku. Zvyšok sa prečistí na oxidu kremičitom za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 117 mg (79 %) (2,3-difluór-6-[1,3, 4]oxadiazol-2-ylfenyl)-(4-jód-2metylfenyl)aminu vo forme žltého prášku o teplote topenia
144,4 až 145,5°C.
XH NMR (CDC13 , 400Hz): δ/ppm 8,89 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,14 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H) , 2,37 (S, 3H)
Príklad 10
5- (3,4-Difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol
CS2, KOH
EtOH
Hydrazid 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej kyseliny (170 mg, 0,42 mmol) sa suspenduje v 7 ml absolútneho etanolu. Etanolická suspenzia sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej sírouhlík (74 mg, 0,97 mmol) a potom 24 mg (0,42 mmol) práškovitého hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C a 1 hodinu pri teplote miestnosti a 3 hodiny zohrieva k spätnému toku. Získaná homogénna reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom dôjde k vylúčeniu zrazeniny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa zriedi 5 ml etylacetátu. Pre okyslení vodnej vrstvy (pH = 2) sa pridá IM kyselina chlorovodíková. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 96 mg (51 %) 5-[3,4-difluór-2(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiolu vo
forme žltého prášku. Teplota topenia: 231,8 až 232,8°C.
Y NMR (CDCla , 400Hz ): δ/ppm 7,62 (m, 2H), 7, 47 (s, 1H), , Ί, 30
(komplex m, 2H), 6,44 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H) , 2,19 (s, 3H)
Príklad 11
Kaskádová skúška pre inhibítory dráhy MAP kinázy
Začlenenie 32P do myelinového bázického proteínu (MBP) sa skúša za prítomnosti glutatión S-transferázového fúzneho proteínu obsahujúceho p44MAP kinázu (GST-MAPK) a glutatión Stransferázového fúzneho proteínu obsahujúceho p45MEK (GSTMEK) . Skúškový roztok v konečnom objeme 100 pl obsahuje 20mM HEPES, pH 7,4, lOmM chlorid horečnatý, lmM chlorid manganatý, lmM EGTA, 50pM [gamma- 32P]ATP, 10 pg GST-MEK, 0,5 pg GST-MAPK a 40 pg MBP. Reakcia sa zastaví po 20 minútach prídavkom trichlóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu GF/C. 32P zachytený vo filtračnej vrstve sa stanoví za použitia 1205 Betaplate. Zlúčeniny sa skúšajú pri 10 pM koncentrácii na schopnosť inhibovať začlenenie 32P.
Pre overenie, či zlúčeniny inhibujú GST-MEK alebo GST-MAPK sa používa dvoch ďalších protokolov. Podlá prvého protokolu sa zlúčeniny pridajú do skúmaviek obsahujúcich GST-MEK, potom sa pridá GST-MAPK, MBP a [gamma- 32P]ATP. Podlá druhého protokolu sa zlúčeniny pridajú do skúmaviek obsahujúcich ako GST-MEK, tak GST-MAPK, potom sa pridá MBP a [gamma- 32P]ATP.
Zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu pri skúškach podľa oboch protokolov sa ohodnotia ako inhibítory ΜΆΡΚ, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu iba pri skúške podľa prvého protokolu sa ohodnotí ako inhibítory MEK.
Príklad 12
Skúška MAP kinázy in vitro
Inhibičnú aktivitu je možno potvrdiť priamymi skúškami. Pri skúške na MAP kinázu sa 1 pg GST-MAPK inkubuje sa 40 pg MBP po dobu 15 minút pri 30 °C pri konečnom objeme 50 pl (50mM Tris, pH 7,5, lOpM chlorid horečnatý, 2pM EGTA a lOpM [gamma32P]ATP. Reakcia sa zastaví prídavkom Laemmliho SDS pufra a fosforylovaný MBP sa podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovom géle. Rádioaktivita začlenená do MBP sa stanoví ako autorádiograficky, tak scintiláciou excidovaných pásov.
Príklad 13
Skúška MEK in vitro
Za účelom hodnotenia priamej aktivity MEK sa 10 pg GSTMEKí inkubuje s 5 pg glutatión S-transferázového fúzneho proteínu obsahujúceho p44MAP kinázu s mutáciou lyzín-alanín v polohe 71 (GST-MAP-KA.) . Tieto mutácie eliminujú aktivitu MAPK, takže ostáva iba kinázová aktivita kinázovú pridanej
MEK. Inkubácia sa prevádza 15 minút pri 30°C pri konečnom objeme 50 pl (50mM Tris, pH 7,5, EGTA a 10 pM [gamma- 32P]ATP.
Laemmliho SDS vzorkového pufra.
lOpM chloridu horečnatom, 2pM
Reakcia sa zastaví prídavkom Fosforylovaný GST-ΜΆΡΚ-ΚΑ sa podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovom géle.
Rádioaktivita začlenená do
GST-MAPK-KA sa stanoví autorádiografiou a následným scintilačným zrátaním excidovaných pásov. Prídavné sa používa umelo aktivovanej MEK obsahujúcej mutáciu serín-glutamát v polohách 218 a 222 (GSTMEK-2E). Keď sa tieto dve miesta fosforylujú, je aktivita MEK zvýšená. Fosforyláciu týchto miest je možno napodobiť mutáciou zvyškov serínu na glutamát. Pri tejto skúške sa GST-MEK-2E inkubuje s 5 pg GST-ΜΆΡΚ-ΚΑ po dobu 15 minút pri 30°C v rovnakom reakčnom pufri, aký je popísaný vyššie. Ukončenie reakcie a analýza sa prevedú tiež vyššie popísaným spôsobom.
Príklad 14
Skúška MAP kinázy v celých bunkách
Pre stanovenie, či zlúčeniny blokujú aktiváciu MAP kinázy v celých bunkách sa použije nasledujúceho protokolu. Bunky sa navzorkujú na multijamkové doštičky a nechajú rásť do konfluencie. Bunky sa cez noc sérovo deprivujú, vystavia sa požadovanej koncentrácii zlúčeniny alebo vehikulá (DMSO) po dobu 30 minút, potom sa pridá rastový faktor, napríklad PDGF (100 ng/ml). Po päťminútovom ošetrení rastovým faktorom sa bunky omyjú PBS a lisujú v pufri obsahujúcom 70mM chlorid sodný, lOmM Hepes (pH 7,4), 50mM glycerolfosfát a 1% Tritón X100. Lyzáty sa vyčíria centrifugáciou pri 13 000 x g po dobu 10 minút. 5 pg výsledných supernatantov sa inkubuje s 10 pg proteínu asociovaného s mikrotubulami 2 (Map2) po dobu 15 minút pri 30°C pri konečnom objeme 25 pl (50mM Tris, pH 7,4; lOmM chlorid horečnatý, 2mM EGTA a 30 pM [gamma- 32P]ATP. Reakcia sa ukončí prídavkem Laemmliho vzorkového pufra. Fosforylovaný Map2 sa rozčlení na 7,5% akrylamidovom géle a začlenená rádioaktivita sa stanoví scintilačným zrátaním excidovaných pásov.
Príklad 15
Rast v monovrstve
Bunky sa navzorkujú na multijamkové doštičky v množstve 10 až 20 000 buniek/ml. 48 hodín po zaočkovaní sa k rastovému médiu pre bunky pridajú skúšané zlúčeniny a v inkubácii sa pokračuje ďalšie 2 dni. Potom sa bunky z jamiek odstráni inkubáciou s trypsínom a zrátajú za použitia počítača Coulter.
Príklad 16
Rast v mäkkom agare
Bunky sa zaočkujú do 35mm misiek v množstve 10 000 buniek/miska za použitia rastového média obsahujúceho 0,3% agar. Po ochladení, pri ktorom agar stuhne, sa bunky inkubujú pri 37 °C v inkubátore. Po sedem- až desaťdennom raste sa manuálne za použitia mikroskopu zrátajú viditelné kolónie.
Príklad 17
Kolagénom indukovaná arthritis u myší
Kolagénom tyoz II indukovaná arthritis (CIA) u myší je experimentálny model arthritis, ktorý vykazuje rad patologických, imunologických a genetických znakov spoločných s reumatoidnou arthritis. Choroba sa indukuje imunizáciou myší DBA/1 100 pg kolagénu typu II, ktorý je hlavnou zložkou kĺbovej chrupavky, podávaným intradermálne vo Freundove úplnom adjuvans. Susceptibilita k tejto chorobe je regulovaná génovým lokusom triedy II MHC, čo je analóg asociácie reumatoidnej arthritis s HLA-DR4.
Progresívna a zápalová arthritis, ktorá sa vyvíja u väčšiny imunizovaných myší, je charakteristická zväčšením šírky labky až o 100 %. Skúšaná zlúčenina sa myšiam podáva v rôznych množstvách, ako v množstve 20, 60, 100 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Skúška sa môže prevádzať po dobu niekolkých týždňov až niekoľko mesiacov, ako po dobu 40, 60 alebo 80 dní. Pre hodnotenie progresie choroby sa používa klinického skóre: erytém až edém (štádium 1), deformácia kĺba (štádium 2) , až ankylóza kĺba (štádium 3) . Choroba je premenlivá v tom, že môže postihnúť jednu labku alebo všetky labky zvieraťa, takže možné celkové skóre pre každú myš je 12. Histopatológia artritického kĺba ukáže synovitis, tvorba pannusu a eróziu chrupavky a kosti. Všetky myšacie línie, ktoré sú susceptibilné CIA vykazujú vysokú protilátkovú odpoveď na kolagén typu II, a je marker celulárnou odpoveďou na CII.
P r i k 1 a d 18
Monoartikulárna arthritis indukovaná SCW
Arthritis sa indukuje spôsobom popísaným v Schwab et al.,
Infection and Immunity, zmenami. Potkanom sa v deň 0 pl Dulbeccova PBS, DPBS) pravého tibiotalárneho kĺbu.
SCW (250 pl) zaháji DTH. Pri skúškach zlúčeniny suspendujú hydroxypropylcelusose/0,2% Tween dvakrát za deň (10 ml/kg objem), sa
59:4436 až 4442 (1991) s malými podá 6 pg sonikovaného SCW (v intraartikulárnou injekciou do
V deň 21 vo sa iv. podaním 100 perorálnym podávaním vehikule (0,5%
80), pričom sonikuj e a sa začína 1 podáva hodinu pred reaktiváciou za použitia SCW. Zlúčeniny sa podávajú v množstvách od 10 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, ako v množstvách 20, 30, 60, 100, 200 a 300 mg/kg za deň. Edém sa meria stanovením objemov základnej línie senzitizovanej zadnej labky pred reaktiváciou v deň 21 a ich porovnaním s objemami v následných okamihoch, ako v deň 22, 23, 24 a 25. Objem labky sa stanoví za použitia ortuťovej pletyzmografie.
Príklad
Model transplantácie ucho-srdce u myši
Fey, T. A. et al., popísali spôsoby transplantácie neonatálnych srdcových štepov do ušnej ušnice myší a potkanov (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9 až 17 (1998)). Zlúčeniny sa rozpustia v roztokoch obsahujúcich kombinácie absolútneho etanolu, 0,2% hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, propylénglykolu, kremofóru a dextrózy, alebo iného rozpúšťadla alebo suspenzného vehikula. Myšiam sú medikované orálne alebo intraperitoneálne jednou, dvakrát alebo trikrát za deň, počínajúc dňom transplantácie (deň 0) do dňa 13 alebo dokial štep nie je odmietnutý. Potkania sa ošetrujú jeden raz, dva razy alebo tri razy za deň, počínajúc dňom 0 do dňa 13. Všetky zvieratá sa anestetizujú a rez sa vedie na báze recipientova ucha tak, že sa reže iba dorzálna epidermis a dermis. Rez sa rozšíri a prehĺbi k chrupavke paralelné k hlave a v dostatočnej šírke, aby bolo možno umiestniť vhodný nástroj pre vytvorenie tunela u potkanov alebo vložiť nástroj u myší. Novorodená myš alebo myš o veku menej ako 60 hodín sa anestetizuje a cervikálne dislokuje. Srdce sa vyberie z hrudi, opláchne solným roztokom, pozdĺžne rozreže skalpelom a omyje sterilným solným roztokom. Fragment srdce darca sa umiestni do vopred vytvoreného tunela za použitia vloženého nástroja alebo sa reziduálna kvapalina z tunela opatrne vytlačí miernym tlakom. Nie je treba žiadneho šitia, lepenia, obväzovania ani ošetrenia antibiotikami.
Implantáty sa skúmajú pri 10 až 20násobnom zväčšení za použitia stereoskopického mikroskopu bez anestézie.
Recipienti, ktorých štepy viditelne nebijú je možno anestetizovať a hodnotiť na prítomnosť elektrickej aktivity za použitia platinových subdermálnych hrotových mikroelektród
Grass E-2 umiestnených v ušnici alebo priamo vo štepe, a tachografe. Implantáty možno skúmať 1 až 4x za deň po dobu
10, 20, 30 alebo viacej dní. Schopnosť skúšaných zlúčenín zmierňovať symptómy odmietania transplantátu je možno porovnať s kontrolnými zlúčeninami, ako cyklosporínom, takrolímom alebo perorálne podávaným lefluonomidom.
Príklad 20
Eozinofília indukovaná ovalbumínom u myší
Samice myší C57BL/6 sa získajú od firmy Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) .
Všetkým zvieratám sa podáva potrava a voda ad libitum. Myši injekciou OVA (kvalita sa v deň 0 senzitizujú jedinou ip. Sigma Chemical Company, St. Louis,
V,
MO, USA) adsorbovaného na kamenec (10 pg OVA + 9 mg kamenca v
200 μΐ solného roztoku) alebo kontrolného vehikula (9 mg kamenca v 200 μΐ soľného roztoku. V deň 14 sa myši provokujú
12minútovou inhaláciou aerosólu tvoreného
1,5% OVA (hmotnosť/objem) v soľnom roztoku vytvoreného za použitia rozprašovača (generátora malých častíc, model
SPAG-2; ICN
Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA,
USA) . Skupine ôsmich myší sa podá perorálne vehikulum (0, 5% hydroxypropylmetylcelulosa/0,25% Tween 80) alebo skúsená zlúčenina v dávke 10, 30 alebo 100 mg/kg v perorálnom vehikule, 200 μΙ/myš perorálne. Podávanie sa prevádza jeden raz za deň, počínajúc dňom 7 alebo 13, ďalej ako do dňa 16.
Pre stanovenie pulmonárnych eozinofilov sa 3 dni po prvej provokácii OVA aerosólom (deň 17) sa myši anestetizujú ip. injekciou anestetika (ketamín/acepromazín/xylazín) a ich trachea sa exponuje a kanyluje. Pľúca a horné cesty dýchacie sa dvakrát premyjú 0,5 ml chladného PBS. Rast (200 μΐ) kvapaliny z bronchoalveolárnej laváže (BAL) sa zráta za použitia počítača Coulter model ZBI (Coulter Electronics,
Hialeah, FL, USA). Ostávajúca BAL kvapalina sa centrifuguje pri 300 g po dobu 5 minút, a bunky sa resuspendujú v 1 ml HBSS (Bibco BRL) obsahujúcom 0,5% fetálne teľacie sérum (HyClone) a lOmM Hepes (Gibco BRL). Bunečná suspenzia sa centrifuguje v cytospínu (Shandon Southern Instruments, Sewecley, PA) a sfarbi za použitia Diff Quick (Američan Scientific Products, McGraw Park, IL, USA), aby sa BAL leukocyty diferenciovali na neutrofily, eozinofily, monocyty alebo lymfocyty. Počet eozinofilov v BAL kvapaline sa Stanovi vynásobením percenta eozinofilov celkovým počtom buniek.
F. Iné prevedenia
Z vyššie uvedeného popisu a príkladov a nadväzujúcich patentových nárokov sú plne zrejmé základné znaky vynálezu. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú rôzne modifikácie a adaptácie, ktoré sú v rámci znalostí priemerného odborníka. V príkladoch je popísaná zlúčenina modifikovaná pridaním alebo odstránením chrániacich skupín, alebo ester, farmaceutický vhodná sol, hydrát, kyselina alebo amid popísaných zlúčenín. Všetky publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich celého obsahu do tohto textu.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny obecného vzorca I kde W predstavuje jednu zo skupín vzorcov i až xvii
    Xi predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NRF;
    X2 predstavuje skupinu OH, SH alebo NHRE;
    Re a Rf predstavuje každý vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Ri a R2 je každý nezávisle zvolený z vodíka, fluóru, NO2 , brómu a chlóru; Ri tiež môže predstavovať skupinu SO2NRgRh/ alebo Rľ a R2 dohromady s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, indazol, benzimisazol alebo benztioazol;
    R3 je zvolený z vodíka a fluóru;
    Rg, Rh a R; je nezávisle zvolený z vodíka, chlóru a CH3 ;
    R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    pričom každý z vyššie uvedených uhľovodíkových zvyškov je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02; a každý z heterocyklických zvyškov uvedených vyššie je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 3 až 4 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 3 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a NO2 , pričom každý z alkylových, cykloalkylových, alkenylových, alkynylových alebo fenylových substituentov je ďalej poprípade substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny a N02;
    a ich farmaceutický vhodné soli alebo estery s 1 až 8 atómami uhlika.
  2. 2.
    Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Ri predstavuje bróm alebo chlór.
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R2 predstavuje fluór.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R3 predstavuje vodík.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde každý z R2 a R3 predstavuje vodík.
  6. 6.
    Zlúčeniny podlá nároku 1, kde každý z R2 a R3 predstavuje fluór.
  7. 7. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Ri predstavuje bróm.
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde každý Rj.t R2 a R3 predstavuje fluór.
  9. 9.
    Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R2 predstavuje nitroskupinu.
  10. 10.
    Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R3 predstavuje vodík.
  11. 11.
    Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R4 predstavuje chlór.
    predstavuje
    Rs
  12. 12.
    Zlúčeniny podľa nároku
    1, kde metylskupinu.
  13. 13.
    Zlúčeniny podľa nároku
    1, kde predstavuje vodík.
  14. 14.
    Zlúčeniny podľa nároku
    1, kde
    Rs predstavuje skupinu CH3.
    Zlúčeniny kyslík alebo síru.
  15. 15.
    podľa nároku
    1, kde
    Xi predstavuj e skupinu
  16. 16. Zlúčeniny
    NH alebo NCH3.
    podľa nároku
    1, kde
    Xi predstavuje
  17. 17.
    skupinu
    OH, SH
    Zlúčeniny alebo NH2.
    podľa nároku
    1, kde
    X2 predstavuje
  18. 18.
    skupinu
    NHCH3
    Zlúčeniny podľa alebo OH.
    nároku
    1, kde
    X2 predstavuje
  19. 19.
    Farmaceutická kompozícia, ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa a farmaceutický vhodný nosič.
    sa t v y nároku 1 z na čuj úca
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [5-fluór-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
    [2,3-difluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
    (4-jód-2-metylfenyl)-[2,3, 4-trifluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]amín;
    (4-bróm-2,3-difluór-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2metylfenyl)amin;
    [5-fluór-4-nitro-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amin;
    [2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluórfenyl]-(4-jód2-metylfenyl)amin;
    [6-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2, 3-difluórfenyl]-(4jód-2-metylfenyl)amin;
    [6-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2, 3, 4-trifluórfenyl](4-jód-2-metylfenyl)amin;
    [4-bróm-6-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3-difluórfenyl] - (4-jód-2-metylfenyl)amin;
    [2-(4,4-dimetyl-4, 5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluór-4-nitrofenyl](4-jód-2-metylfenyl)amin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol2-ol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
    5- [3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4]tiadiazol-2-ol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] - [1,3,4]tiadiazol-2-ol;
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) -5-nitrofenyl] - [1.3.4] tiadiazol-2-ol;
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] - [1,3, 4]oxadiazol-
    2-ol;
    5-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
    5-[3, 4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,3,4]triazol-3-ol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol;
    5- [5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol alebo
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ol.
  21. 21. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je
    100
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] -[1,3,4] tiadiazol2-ylamin,·
    5-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] — [1,3,4] — tiadiazol-2-ylamin;
    5-[3, 4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl][1,3, 4]tiadiazol-2-ylamin;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamín;
    5- [4-fluôr-2- (4-jód-2-metylfenylamino) -5-nitrofenyl'] - [1.3.4] tiadiazol-2-ylamin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-ylamin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol2-ylamín;
    5-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] — [1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
    5-[3,4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ylamin;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ylamín;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [1.3.4] oxadiazol-2-ylamin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]
    101 triazol-3-ylamin;
    5-(3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamin;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamín;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol2-tiol;
    5-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-tiol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H- [1.2.4] triazol-3-ylamin;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol2-tiol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1,3,4] — tiadiazol-2-tiol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]- [1.3.4] tiadiazol-2-tiol;
    102
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) -5-nitrofenyl] - [1,3,4]2-tiol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol2-tiol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1, 3,4]oxadiazol-2-tiol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl][1,3,4] oxadiazol-2-tiol;
    5- [4-f.luór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) -5-nitrofenyl] -[1,3,4] oxadiazol-2-tiol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4] triazol-3-tiol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H- [1,2,4]triazol-3-tiol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]
    -4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
    alebo
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H
    -[1,2,4]triazol-3-tiol.
    103
  22. 22. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izotiazol-3-ol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izotiazol
    -3-ol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izotiazol
    -3-01;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izotiazol-3-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]izotiazol-
    3-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
    5-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3ol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]izoxazol-
    3-ol;
    5- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-lH-pyrazol-3-ol;
    5- [3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-lH-pyrazol-3ol;
    104
    5-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-lH-pyrazol-3-ol;
    5-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1Hpyrazol-3-ol;
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylainino) -5-nitrofenyl] -lH-pyrazol-3-ol;
    4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol-3-ol;
    4- [3, 4-difluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] izoxazol-3-ol;
    4-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]izoxazol -3-01;
    4-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] izoxazol-3-ol;
    4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]izoxazol-
    3- ol;
    4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1-metyl-lHpyrazol-3-ol;
    4-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1-metyl -lH-pyrazol-3-ol;
    l-metyl-4-(3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]lH-pyrazol-3-ol;
    4- [5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1metyl-lH-pyrazol-3-ol alebo
    105
    4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1 -metyl-lH-pyrazol-3-ol.
  23. 23. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je
    5- [2-(2-amino~4-jódfenylamino)-4-fluórfenyl]-1-metyl-lH- [1,2,3]triazol-4-ol;
    5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-3,4-difluórfenyl]-1-metyl-lH- [1,2,3]triazol-4-ol;
    5- [2- (2-amino-4-jódfenylainino) -3, 4,5-trifluórfenyl] -l-metyl1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
    5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-5-bróm-3,4-difluórfenyl]-1 -metyl-lH-[1,2,3]triazol-4-ol;
    5-[2-(2-amino-4-jódfenylamino)-4-fluór-5-nitrofenyl]-1-metyl1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
    5- [4-fluór-2- (4-jód-2-metylfenylainino) fenyl] -3-metyl-3H -[1,2,3]triazol-4-ol;
    5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-3-methyl-3H- [1,2,3]triazol-4-ol;
    3-metyl-5-[3, 4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino) fenyl]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
    5- [5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-3metyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
    5-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-3
    -metyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
    106
    4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2-metyl
    -2H-pyrazol-3-ol;
    4-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2-metyl -2H-pyrazol-3-ol;
    2-metyl-4-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino) fenyl]-2H-pyrazol-3-ol;
    4-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] -2-metyl-2H-pyrazol-3-ol;
    4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-2-metyl -2H-pyrazol-3-ol;
    1-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4-metyl-l, 4-di hydrotetrazol-5-όη;
    1-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4-metyl-l,4dihydrotetrazol-5-όη;
    l-metyl-4-[3,4, 5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl] -1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
    1-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4 -metyl-1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
    1-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4-metyl-
    1,4-dihydrotetrazol-5-ón;
    1- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H[1,2,3]triazol-4-01;
    107
    1-[3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3] triazol-4-ol;
    1-[3,4,5-trifluór-2- (4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3] triazol-4-ol;
    1-[5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-1H
    - [1,2,3]triazol-4-ol; alebo
    1-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1H- [1,2,3]triazol-4-ol.
  24. 24. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je
    3-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2H-izoxazol-5-ón;
    3- [3, 4-di.f luór-2- (4-jód-2-metylfenylamino) fenyl] -2H-izoxazol -5-ón;
    3-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2H-izo xazol-5-όη;
    3- [5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-2Hizoxazol-5-όη;
    3- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-2H-izo xazol-5-όη;
    [5-fluór-2-(2-oxo-2, 3-dihydro-2|>4_- [1,2,3,5]oxatiadiazol-4 yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
    [2,3-difluór-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
    108 (4-jód-2-metylfenyl)-(2,3,4-trifluór-6-(2-oxo-2, 3-dihydro2|>4_- [1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl] amín;
    [4-bróm-2, 3-difluór-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_ -[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl)amín;
    [5-fluór-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4 -[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jód-2-metylfenyl) amín;
    4-[4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol-5-ón;
    4-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol -5-ón;
    4-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4H-izoxazol-5-όη;
    4-(5-bróm-3, 4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]-4Hizoxazol-5-όη; alebo
    4- [4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H-izoxazol-5-όη.
  25. 25. Spôsob liečenia proliferačnej choroby, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podlá nároku 1.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že choroba je zvolená z psoriázis, restenózy, autoimunitnej choroby a aterosklerózy.
  27. 27. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačuj úci
    109 sa t ý m , že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúce zlúčeninu podía nároku 1.
  28. 28. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa t ý m , že rakovina je spojená s MEK.
  29. 29. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa t ý m , že rakovina je rakovinou mozgu, prsníka, plúc, vaječníkov, pankreasu, prostaty, obličiek alebo kolorekta.
  30. 30. Spôsob liečenia alebo zmierňovania následkov mŕtvice, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúce zlúčeninu podía nároku 1.
  31. 31. Spôsob liečenia alebo zmierňovania následkov srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  32. 32. Spôsob liečenia alebo zmierňovania symptómov odmietania xenoštepu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi s transplantovaným orgánom, transplantovanou končatinou, kožným transplantátom, transplantovanou bunkou alebo transplantovanými bunkami, alebo transplantovanou kostnou dreňou podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
    110
  33. 33. Spôsob liečenia osteoarthritis, v y z n a č u j úci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  34. 34. Spôsob liečenia reumatoidnej arthritis,v y z n ačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  35. 35. Spôsob liečenia cystickej fibrózy, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  36. 36. Spôsob liečenia hepatomegálie, vyznačuj úci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  37. 37. Spôsob liečenia kardiomegálie, vyznačuj úci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
  38. 38. Spôsob liečenia Alzheimerovej choroby, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podía nároku 1.
    111
  39. 39. Spôsob liečenia komplikácii diabetes, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa nároku 1.
    Si
  40. 40. Spôsob liečenia septického šoku, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podlá nároku 1.
  41. 41. Spôsob liečenia vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa nároku 1.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa t ý m , že infekciou je infekcia HIV.
  43. 43. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačuj úci sa t ý m , že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva (a) farmaceutický účinné množstvo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa nároku; a (b) terapia zvolená z radiačnej terapie a chemoterapie.
  44. 44. Spôsob podía nároku 43, vyznačuj úci sa t ý m , že chemoterapia zahrnuje inhibítor mitózy.
    112
  45. 45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítorom mitózy je paklitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin a vinflunín.
SK982-2001A 1999-01-13 1999-12-21 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy SK9822001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587599P 1999-01-13 1999-01-13
US12242099P 1999-03-02 1999-03-02
PCT/US1999/030416 WO2000042029A1 (en) 1999-01-13 1999-12-21 1-heterocycle substituted diarylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9822001A3 true SK9822001A3 (en) 2002-08-06

Family

ID=26813666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK982-2001A SK9822001A3 (en) 1999-01-13 1999-12-21 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6545030B1 (sk)
EP (1) EP1144394B1 (sk)
JP (1) JP2002534515A (sk)
KR (1) KR20010108093A (sk)
CN (1) CN1149204C (sk)
AP (1) AP2001002225A0 (sk)
AT (1) ATE302761T1 (sk)
AU (1) AU2482700A (sk)
BG (1) BG105801A (sk)
BR (1) BR9916896A (sk)
CA (1) CA2355374A1 (sk)
CZ (1) CZ20012528A3 (sk)
DE (1) DE69926914T2 (sk)
EA (1) EA200100773A1 (sk)
EE (1) EE200100374A (sk)
ES (1) ES2249060T3 (sk)
GE (1) GEP20032999B (sk)
HK (1) HK1042488A1 (sk)
HR (1) HRP20010525A2 (sk)
HU (1) HUP0105092A3 (sk)
IL (1) IL144215A0 (sk)
IS (1) IS5975A (sk)
MA (1) MA26770A1 (sk)
NO (1) NO20013451L (sk)
NZ (1) NZ513432A (sk)
OA (1) OA11819A (sk)
PL (1) PL348870A1 (sk)
SK (1) SK9822001A3 (sk)
TR (1) TR200102029T2 (sk)
WO (1) WO2000042029A1 (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020015379A (ko) * 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
PT1255544E (pt) 2000-01-31 2007-06-15 Genaera Corp Inibidores da síntese da mucina.
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
JP2003527379A (ja) * 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
DE10017480A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
US20020054869A1 (en) 2000-09-01 2002-05-09 Han-Mo Koo Inhibition of mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526471A (en) 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002255852B2 (en) * 2001-03-22 2006-11-09 Van Andel Research Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
JP4602667B2 (ja) * 2001-10-23 2010-12-22 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾール誘導体および該アゾール誘導体を含有する医薬組成物
ATE480527T1 (de) 2001-12-11 2010-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiadiazolinderivate zur krebsbehandlung
PT3000810T (pt) * 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
ATE537158T1 (de) 2003-04-18 2011-12-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd M-stage-kinesin-inhibitor
DE10321297B4 (de) * 2003-05-13 2005-11-10 Clariant Gmbh Flammwidrige duroplastische Massen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20070276017A1 (en) * 2003-06-10 2007-11-29 Chikara Murakata Thiadiazoline Derivative
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1671957A4 (en) * 2003-10-10 2007-03-14 THIADIAZOLINDERIVATE
CA2542210A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of n-[(r)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4768628B2 (ja) 2003-11-19 2011-09-07 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法
AU2004293026B2 (en) 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
JP5275628B2 (ja) * 2004-08-25 2013-08-28 ターゲジェン インコーポレーティッド 複素環式化合物および使用方法
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
KR101318012B1 (ko) 2004-10-20 2013-10-14 메르크 세로노 에스.에이. 3-아릴아미노 피리딘 유도체
JPWO2006101103A1 (ja) * 2005-03-22 2008-09-04 協和醗酵工業株式会社 造血器腫瘍治療剤
US20080194653A1 (en) * 2005-03-22 2008-08-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic Agent For Solid Tumor
SG177981A1 (en) 2005-05-18 2012-02-28 Array Biopharma Inc 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7910611B2 (en) 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006302174B2 (en) * 2005-10-06 2013-06-20 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone Inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
PL1934174T3 (pl) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetydyny jako inhibitory w leczeniu chorób proliferacyjnych
CA2644425A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as mek inhibitors
US7772233B2 (en) 2006-04-19 2010-08-10 Merck Serono, S.A. Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA99597C2 (ru) 2006-07-06 2012-09-10 Еррей Біофарма Інк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназ
CN101605540A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
EP2173723B3 (en) 2007-07-05 2014-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MX2010001244A (es) * 2007-07-30 2010-08-31 Ardea Biosciences Inc Derivados de n-(arilamino) sulfonamidas que incluyen polimorfos como inhibidores de mek asi como composiciones, metodos de uso y de preparacion de los mismos.
UA99731C2 (ru) * 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
CA2694499A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009089459A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
KR101624752B1 (ko) 2008-01-09 2016-05-26 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 저해물질로써의 수산화된 피리미딜 시클로펜탄
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
US8808742B2 (en) * 2008-04-14 2014-08-19 Ardea Biosciences, Inc. Compositions and methods for preparing and using same
HUE027223T2 (en) 2008-08-04 2016-08-29 Merck Patent Gmbh New Phenylamino Isonicotinamide Compounds
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
EP2491015A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
CA2780759A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
JP5002077B2 (ja) 2009-12-25 2012-08-15 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体
MX340392B (es) 2010-02-25 2016-07-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Mutaciones del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf (braf) que confieren resistencia a los inhibidores del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf.
EA030276B1 (ru) 2010-03-09 2018-07-31 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Способы идентификации страдающих раком пациентов и лечения рака у пациентов, у которых имеется или развивается резистентность к первой терапии рака
CA2813639A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. Cyclic amide derivative
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
CA2844699C (en) 2011-04-01 2019-05-07 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
US8557766B2 (en) 2011-04-27 2013-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
EP2855434B1 (en) * 2012-05-30 2016-06-22 Merck Patent GmbH Solid state forms of n-((s)-2,3-dihydroxy-propyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-isonicotinamide
CN104394855A (zh) 2012-05-31 2015-03-04 拜耳医药股份有限公司 用于测定肝细胞癌(hcc)患者的治疗的有效响应的生物标记
NZ706723A (en) 2012-10-12 2018-07-27 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
AU2013348167A1 (en) 2012-11-20 2015-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN111132673A (zh) 2017-05-03 2020-05-08 维瓦斯治疗公司 非稠合三环化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019113236A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
EP4233865A3 (en) * 2018-11-20 2023-09-27 NFlection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
CA3120371A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
CA3147876A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Florian Richalet 1,2,4-oxadiazol-5-one derivatives for the treatment of cancer
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479599A (de) 1965-04-12 1969-10-15 Bristol Myers Co Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Nitrilen mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
WO1999001421A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
ATE277895T1 (de) 1997-07-01 2004-10-15 Warner Lambert Co 4-brom or 4-iod-phenylamino- benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000042029A1 (en) 2000-07-20
MA26770A1 (fr) 2004-12-20
EA200100773A1 (ru) 2002-02-28
DE69926914T2 (de) 2006-06-29
IL144215A0 (en) 2002-05-23
CA2355374A1 (en) 2000-07-20
HUP0105092A3 (en) 2003-12-29
NO20013451D0 (no) 2001-07-12
HRP20010525A2 (en) 2003-06-30
GEP20032999B (en) 2003-06-25
HUP0105092A2 (hu) 2002-04-29
AP2001002225A0 (en) 2001-09-30
BR9916896A (pt) 2001-11-20
KR20010108093A (ko) 2001-12-07
OA11819A (en) 2005-08-17
PL348870A1 (en) 2002-06-17
CN1149204C (zh) 2004-05-12
AU2482700A (en) 2000-08-01
JP2002534515A (ja) 2002-10-15
US20030004193A1 (en) 2003-01-02
HK1042488A1 (en) 2002-08-16
EP1144394A1 (en) 2001-10-17
ATE302761T1 (de) 2005-09-15
ES2249060T3 (es) 2006-03-16
EE200100374A (et) 2002-12-16
NO20013451L (no) 2001-07-12
US6545030B1 (en) 2003-04-08
IS5975A (is) 2001-06-22
CN1334807A (zh) 2002-02-06
EP1144394B1 (en) 2005-08-24
NZ513432A (en) 2004-02-27
BG105801A (bg) 2002-07-31
DE69926914D1 (de) 2005-09-29
TR200102029T2 (tr) 2001-11-21
CZ20012528A3 (cs) 2002-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9822001A3 (en) 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy
US6469004B1 (en) Benzoheterocycles and their uses as MEK inhibitors
US6455582B1 (en) Sulohydroxamic acids and sulohyroxamates and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6750217B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as MEK inhibitors
AU5785900A (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2003527379A (ja) Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
JP2002534491A (ja) 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体
US20030225076A1 (en) 5-Amide substituted diarylamines as mex inhibitors
JP2000204077A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000204079A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2004503535A (ja) インドールおよびベンゾイミダゾール１５−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
JP2000212141A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
MXPA01006659A (en) 1-heterocycle substituted diarylamines
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek