BG105801A - 1 - хетероциклични заместени диариламини - Google Patents

1 - хетероциклични заместени диариламини Download PDF

Info

Publication number
BG105801A
BG105801A BG105801A BG10580101A BG105801A BG 105801 A BG105801 A BG 105801A BG 105801 A BG105801 A BG 105801A BG 10580101 A BG10580101 A BG 10580101A BG 105801 A BG105801 A BG 105801A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
phenyl
phenylamino
iodo
difluoro
Prior art date
Application number
BG105801A
Other languages
English (en)
Inventor
Haile Tecle
Stephan BARRETT
Alexander BRIDGES
Lu - Yan ZHANG
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG105801A publication Critical patent/BG105801A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 1-хетероциклични заместени диариламини с формула до методи за получаването и приложението им, както и до състави, които гисъдържат.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до диариламини, по специално до 1 - хетероциклични заместени диариламини.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
МЕК - ензимите представляват кинази с двойна специфичност, участващи например в имуномодулацията, инфламинацията и пролиферативните заболявания, като рак и рестеноза.
Пролиферативните заболявания се предизвикват от дефект във вътреклетъчната сигнална система или в механизмите за пренасяне на сигналите от различни протеини. Дефектите включват промени или във вътрешната активност или в клетъчната концентрация на един или повече сигнални протеини в сигналната каскада. Клетката може да произвежда растежен фактор, който се свързва към своя собствен рецептор, в резултат на което се получава автокринна верига, която непрекъснато стимулира пролиферацията. Мутации и свръхпроизводство на вътреклетъчни сигнални протеини могат да доведат до фалшив митогенен сигнал вътре в клетката. Някои от най - често срещаните мутации се откриват в гени, кодиращи протеини, известни като Ras, G протеин, който се активира, когато се свърже с GTP ( гуанинтрифосфат ) и се инактивира, когато се свърже с GDP ( гуаниндифосфат ). Споменатите по - горе растежно - факторни рецептори, както и много други митогенни рецептори, когато се активират водят до превръщането на Ras от GDP - свързващо състояние в GTP - свързващо състояние. Този сигнал е абсолютна предпоставка за пролиферацията на повечето клетъчни типове. Дефекти в тази сигнална система, по - специално в деактивирането на Ras - GTP - комплекса са общи при карциномите и водят до сигнална каскада, при която Ras е хронично активиран.
Активираният Ras, от своя страна, води до отключване активирането на каскада от серин / треонин - кинази. Една от групите кинази, за която е известно, че изисква активен Ras - GTP за собствено активиране, е Ras - фамилията. Те от своя страна активират МЕК ( напр. МЕК3 и МЕК2), който след това активира MAP - киназата, ERK ( ERK3 и ERK2 ). Активирането на MAP киназата чрез митогени се оказва, че е твърде важно за пролиферацията; получената активност на тези кинази е достатъчна да предизвика клетъчна трансформация. Блокирането на потока от Ras - сигнали, например чрез използване на доминантно негативен Raf -1 протеин, може напълно да инхибира митогенезата, която се предизвиква или от разположените по клетъчната повърхност рецептори или от онкогенни Ras - мутанти. Въпреки, че Ras не е сам по себе си протеин - киназа, той участва в активирането на Raf и други кинази, по механизма главно на фосфорилирането. Веднъж активирани, Raf и другите кинази фосфорилират МЕК в областта в два близко разположени серинни остатъка, S218 и S222 в случая на МЕК!, което е предпоставка за активирането на МЕК като киназа. МЕК, от своя страна, фосфорилира MAP - киназата на две места тирозин, Y185 и трионин остатък, Т183, разделени само от аминокиселина. Това двойно фосфорилиране активира MAP - киназата най - малко стократно. Активираната MAP - киназа може след това да катализира фосфорилирането на голям брой протеини, включително различни транскрибционни фактори и други кинази. Много от тези MAP фосфорилирани кинази са митогенно активирани за редица протеини, с които се свързват, като киназа, транскрибционен фактор или други клетъчни протеини. Допълнително, към Raf! и МЕКК, други кинази активират МЕК, при което МЕК сам по себе си се явява като сигнал за натрупваща се киназа. Понастоящем се счита, че МЕК притежава висока специфичност при фосфорилирането на MAP - киназата. фактически до момента не съществува друг субстрат за МЕК освен MAP - киназата, ERK, и МЕК не фосфорилира пептиди, базиращи се на фосфорилиращи участъци от MAP - киназата или дори фосфорилират денатурирана MAP - киназа. Оказва се, също така, че МЕК е свързан здраво с MAP - киназата преди да я фосфорилира, което навежда на мисълта, че фосфорилирането на MAP - киназата с помощта на МЕК може да изисква предварително силно взаимодействие между двата протеина. Всички тези изисквания и необикновенната специфичност на МЕК водят до извода, че е налице достатъчна разлика в механизъма на действието й по отношение на другите протеин - кинази, които селективно инхибират МЕК , вероятно действайки по - скоро по алостеричен механизъм, отколкото чрез обикновено блокиране на АТР свързващите места.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И ПРЕДИМСТВА
Настоящото изобретение се отнася до съединение със следната формула (I):
I
(i)
n-nr5 NXo
I (viii)
в която Wee една от следните формули (i) - (xiii):
HO
(xiv)
(xv)
N-N
(xvi) (xvii)
където Xn е 0, S или NRF, X2 e OH, SH или NHRE. Всеки един от Re и Rf е H или См алкил; всеки един от R! и R2 е независимо един от друг избрани от групата на Н, F, NO2 и Cl; R3 може също да бъде SO2NRgRh или R3 и R2, заедно с бензоловия пръстен образуват индол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол или бензтиазол. R3 е избан от групата на Н и F; всеки един от радикалите RG, RH и R4, независимо един от друг, са избрани от групата на Н, CI и СН3. R5 е Н или См алкил. Всеки един от изброените по - горе радикали може да бъде заместен по избор с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на хало, хидрокси, амино, (амино)сулфонил и NO2. Всеки от хетероциклените радикали, изброени по - горе, е заместен по избор с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на хало, См алкил, циклоалкил, Сз.4 алкенил, С3.4 алкинил, фенил, хидрокси, амино, (амино)сулфонил и NO2, при което тези заместители от своя страна могат да бъдат заместени по избор с 1 до 2 от следните, избрани независимо един от друг заместители : хало, Ci_2алкил, хидрокси, амино и NO2.
Освен до горните съединения, изобретението се отнася, също така, и до фармацевтично приемливите им соли или до техните С%8 естери. Например, описаните алкохолни съединения могат да образуват естери със структура, получена посредством изместване на Н от хидроксилната група с - С (=0 )Ci_7 ацилова група.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави, включващи : а) съединение с формула (I) и Ь) фармацевтично приемлив носител.
По - нататък, изобретението се отнася до метод за лечение на пролиферативни заболявания, като рак, рестеноза, псориазис, автоимунни заболявания и атеросклероза. Други аспекти на изобретението са свързани с методи за лечение на свързани с МЕК ( включително свързани с Ras ) ракови заболявания, както солидни, така и хематопоетични. Видовете рак включват: колоректален, цервикален, рак на млечната жлеза, овариален, тумор на мозъка, остра левкемия, рак на стомаха, недребноклеъчен белодробен рак, рак на панкреаса и на бъбреците. Друг аспект на изобретението се отнася до методи за лечение и ограничаване на симптомите на отхвърляне при ® присаждане на клетка(и), органи, крайници, кожа и костен мозък, лечение на остеоартрит, ревматоиден артрит, кистозна фиброза, усложнения, свързани с диабет ( вкл. диабетична ретинопатия и диабетична нефропатия ), хепатомегалия, кардиомегалия, удар ί (остър локален исхемичен удар и обширна церебрална исхемия ), сърдечни увреждания, септичен шок, астма и заболявания на Alzheimer. Съединенията, съгласно изобретението, могат също така да се прилагат като антивирусни агенти за лечение на вирусни инфекции, като като вируса на HIV, вируса на хепатит( В ) ( HBV ), човешки папиломен вирус ( HPV ), цитомегаловирус ф ( CMV ) и вируса на Epstein - Barr ( EBV ). Тези методи включват етап на въвеждане в пациента, нуждаещ се от лечение или страдащ от посочените заболявания или състояния, на фармацевтичноефективно количество от описаното съединение или на фармацевтичен състав, който го съдържа.
Изобретението се отнася, също така, до методи за комбинирана терапия, като методи за лечениена рак, при които следва облъчваща терапия или химиотерапия, например с митотични инхибитори, като taxane или vinca alkaloid. Митотични инхибитори са например следните препарати: paclitaxel, docetaxel, a J ί vincristine, vinblastine, vinorelbine и vinflunine. Други терапевтични комбинации включват МЕК - инхибитор, съгласно изобретението, и противотуморен аген, като cisplatin, 5 - fluoruracii или 5 - флуор 2,4 - (1Н, ЗН) - пиримидиндион (5FU), flutamide и gemcitabine.
Химиотерапията или облъчващата терапия могат да се прилагат преди, едновременно с, или след въвеждането на описаното съединение, съгласно изобретението, в зависимост от нуждите на пациента.
Изобретението се отнася, също така, до методите за синтез на основните и междинните съединения.
Други аспекти на изобретението са разкрити в описанието, примерите и превенциите, които следват по - долу.
ДЕТАЙЛНО РАЗКРИВАНЕ СЪЩНОСТТА НА ИЗОРЕТЕНИЕТО :
Изобретението се отнася до диариламинови съединения, фармацевтични състави на тяхна основа и до методи за приложението на тези съединения и състави.
Съгласно един аспект на изобретението, съединенията са МЕК- инхибитори. Изследванията на инхибиращия ефект на МЕК включват каскада от опити in vitro за инхибитори на MAP - кйназа, които са описани последователно в колона 6, ред 36 до колона 7, ред 4 в US N 5 525 625 и in vitro изследвания-на МЕК, дадени в колона 7, ред 4 - 27 на същия патент, (виж също Примери 9 -12 по - долу).
А. Термини:
По - долу са дефинирани термините в светлината на използването им в настоящото описание.
Алкилови групи включват алифатни ( напр. хидрокарбилови или въглеводородни радикалови структури, съдържащи въглеродни и водородни атоми ) със свободна валенция. Под алкилова група се разбира такава с права или разклонена структура. Примери за алкилови групи са: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, η - бутил, изобутил, t - бутил, пентил, изопентил, 2, 3 - диметилпропил, хексил, 2, 3 - диметилхексил, 1,1диметилпентил, хептил и октил. Циклоалкиловите групи включват : циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1, 2, 3 или повече заместители, които са независимо един от друг избрани от групата на халоген (флуор, хлор, бром или йод), хидрокси, амино, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил, арил, арилокси, арилалкилокси, хетероциклен радикал и оксихетероциклен радикал. Характерни представители включват: флуорметил, хидроксиетил, 2, 3 - дихидроксиетил, ( 2 или 3 - фуранил)метил, циклопропилметил, бензилоксиетил, ( 3 - пиридинил )метил, (2 или 3 - фуранил )метил, ( 2 - тиенил )етил, хидроксипропил, аминоциклохексил, 2 - диметиламинобутил, метоксиметил, N пиридинилетил, диетиламиноетил и циклобутилметил.
Алкениловите групи са аналогични на алкиловите групи, но са най - малко с една двойна връзка (два съседни sp2 въглеродни атома ). В зависимост от мястото на двойната връзка и заместителите, без значение какви са те, геометрията на двойната връзка се определя като entgegen (Е) или zuzamen (Z) , cis или trans. Аналогично, алкиниловите групи имат най - малко
една тройна връзка ( два съседви sp въглеродни атома ). Ненаситените алкенилови или алкинилови групи могат да притежават една или повече двойни или тройни връзки, респективно, или смес от тях; подобно на алкиловите групи, ненаситените групи могат да бъдат с права или разклонена верига, като могат да бъдат заместени, както беше посочено по горе за алкиловите групи и както ще бъде илюстрирано в примерите. Примери за алкенили, алкинили и заместени форми включват cis - 2 - бутенил, trans - 2 - бутенил, 3 - бутинил, 3 - фенил 2 - пропинил, 3 - ( 2’ - флуорфенил) - 2 - пропинил, 3 - метил ( 5 фенил ) - 4 - пентинил, 2 - хидрокси - 2 - пропинил, 2 - метил - 2 пропинил, 2 - пропенил, 4 - хидрокси - 3 - бутинил, 3 - ( 3 флуофенил) - 2 - пропинил и 2 - метил - 2 пропенил. Във формула (I), алкениловите и алкиниловите групи могат да бъдат напр. : С2_4 или С2.8, и са за предпочитане С3.4или С3.8.
По - общо форми на заместени въглеводородни радикали включват хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, хидроксициклоалкил, хидроксиарил и съответните форми на представките амино-, хало-, ( напр. флуор-, хлор- или бром- ), нитро-, алкил- фенил-, циклоалкил- и пр. или комбинация от заместители. Ето защо, във формула (I) заместените алкили включват хидроксиалкил, аминоалкил, нитроалкил, халоалкил, алкилалкил ( разклонени алкили, като метилфенил ), (циклоалкил) алкил,фенилалкил, алкокси, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, ( хетероцикличен радикал )алкил и ( хетероцикличен радикал )оксиалкил. Така R, включва хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, хидроксициклоалкил, хидроксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоциклоалкил, аминоарил, алкилалкенил, ( алкиларил )алкил, ( халоарил )алкил, ( хидроксиарил )алкинил и пр. Аналогично, RA включва хидроксиалкил и аминоарил, a RB включва хидроксиалкил, аминоалкил и хидроксиалкил (хетероцикличен радикал )алкил.
Хетероцикличните радикали, които включват, без да се ограничават само до хетероарили, са : фурил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, тиазолил, пиролил, имидазолил, 1, 3, 4 триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, ® индолил и техните неароматни аналози. Примери за хетероциклични радикали по - нататък включват: пиперидил, хинолил, изотиазолил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидрофурил, тетрахидропиролил, октахидроиндолил, октахидробензотиофуранил и октахидробензофуранил.
Селективни МЕК 1 и МЕК 2 - инхибитори са тези съединения, които инхибират МЕК 1 и МЕК 2 - ензимите, съответно, без в действителност да инхибират други ензими, като МКК 3, РКС, CdK2A, фосфорилаза киназа, EGF и PDGF - рецепторкинази и С - src. Най - общо, селективен МЕК 1 и МЕК 2 - инхибитори имат ® ICso за МЕК 1 и МЕК 2, което е най - малко една петдесета (1/50) от ICso за всеки един от по - горе изброените ензими. Предпочита се, когато селективният инхибитор е с 1С50, което е най - малко 1/100, по - добре 1/500, а най - добре 1/1000, 1/5000, или по - малко спрямо ICgo за един или повече от по - горе изброените ензими.
В. Съединения
Един аспект, съгласно изобретението, се отнася до съединенията, описаните във формула (I) в раздела „Същност на
I изобретението“.
I i
j
I
Различни варианти на изобретението включват съединения, в които: (a) R3 е бром или хлор; (в) R2 е флуор; (с) R3 е Н; (d) R2 и R3 е Η; (е) R2 и R3 е флуор; (f) R1 е бром; (g) R3, R2 и R3 е флуор; (h) R2 е нитро; (i) R3 е Η; (j) R4 е хлор; (к) R4 е метил; (I) R5 е H; ( m) R5 e CH3; ( n ) X3 e 0 или S; ( o ) X3 e NH или NCH3; ( p) X2 e OH, SH или NH2; ( q ) X2 e OH; (r) X2 e NHRE; ( s ) R4 е хлор или метил; както и различни техни комбинации.
За предпочитане е, когато един от заместителите в хетероцикличния радикал е алкенилов или алкинилов, чиято двойна или тройна връзка съответно не са в съседство с мястото на свързването. Например, в подобна ситуация, заместителят е за предпочитане е проп - 2 - инил или бут - 2 или 3 - енил, или не толкова предпочитани е проп -1 - инил или бут -1 - енил.
Примери за тези съединения включват: [5 - флуор - 2 - (1Н тетразол - 5 - ил ) - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил ) - амин ; [2, 3 - дифлуор - 6 - (1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] - (4 - йод - 2 метил - фенил ) - амин ; (4 - йод - 2 - метил - фенил ) - [2, 3, 4 трифлуор - 6 - (1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] - амин; [4 - бром 2, 3 - дифлуор - 6 - (1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] - (4 - йод - 2 метил - фенил) - амин ; [5 - флуор - 4 - нитро - 2 - (1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил ) - амин ; [2 - (4, 4 диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) - 5 - флуор - фенил] - (4 йод - 2 - метил - фенил) - амин ; [6 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро оксазол - 2 - ил ) - 2, 3 - дифлуор - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил фенил ) - амин ; [6 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 ил ) - 2, 3, 4 - трифлуор - фенил] - (4 - йод - 2 - метил - фенил ) амин; [4 - бром - 6 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 ил) - 2, 3 - дифлуор - фенил] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин; [2 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) - 5 - флуор - 4
- нитро - фенил] -(4- йод - 2 - метил - фенил) - амин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] -[1,3, 4]тиадиазол 2 - ол ; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 - ол;
- [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] [1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] -[1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 [3,4,5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] [1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [5 - бром - 3,4 - дифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] -[1,3, 4]оксадиадиазол - 2 ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро
- фенил] -[1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод
- 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол;
- [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; 5 - [5 бром - 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил]
- 4Н - [1, 2,4]триазол - 3 - ол; и 5 - [4 - флуор - 2 - (4 - йод - 2 - метил
- фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 4Н - [ 1, 2,4]триазол - 3 - ол;
Други примери включват: 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенйл] [1,3,4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [3,4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [5 - бром - 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) 13 фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил]- [1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил]- [1, 3, 4]оксадиазол - 2 иламин; 5 - [3, 4 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил]- [1, 3, 4, ]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [5 - бром - 3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил][1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 В метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] -[1,3, 4]оксадиазол - 2 иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - 4Н - [1,2, 4]триазол - 3 - иламин; 5 - [3, 4 - дифлуор - 2 - (4
- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил]- 4Н - [1, 2, 4, ]триазол - 3 иламин; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)
- фенил]- 4Н - [1, 2, 4, ]триазол - 3 - иламин; 5 - [5 - бром - 3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил]- 4Н - [1, 2, 4, ]триазол - 3 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - иламин;
- [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] © [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [3, 4 - дифлуор - 2 - ( 4 - йод - 2 метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - тиол;
- [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] -[1,3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор - 2
- (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - [1,3, 4]тиадиазол - 2
- тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 нитро - фенил] - [1,3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 тиол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - [1,3,4] оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор - 2 - (4
- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 тиол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - [1,3,4] оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 4Н - [ 1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [5 - бром
- 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 4Н
- [1, 2,4] триазол - 3 - тиол; и 5 - [4 - флуор - 2 - (4 - йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] -[1,2,4] триазол - 3 - тиол.
Допълнителни примери за съединенията включват : 5 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - изотиазол
- 3 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] изотиазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - изоксазол - 3 ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [3,4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [5 - бром - 3, 4, - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] изоксазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н - пиразол - 3 ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) 15 фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино) - фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 5 - [5 - бром -
3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н пиразол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)
- 5 - нитро - фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод
- 2 - метил - фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] изотиазол - 3 - ол; 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] изотиазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 3 - ол; 4 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] изоксазол - 3 - ол; 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] изоксазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] -1 - метил - 1Н пиразол - 3 - ол; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] -1 - метил - 1Н - пиразол - 3 - ол; 1 - метил -
- [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] -1 - метил - 1Н - пиразол 3 - ол; и 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 нитро - фенил] -1 - метил - 1Н - пиразол - 3 - ол.
Изобретението включва също така следните съединения :
- [2 - (2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 4 - флуор - фенил] -1
- метил - 1Н - [1, 2,3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - (2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 3, 4 - дифлуор - фенил] - 1 - метил - 1Н [1,2,3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - (2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино)
- 3, 4, 5 - трифлуор - фенил] -1 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 ол; 5 - [2 - (2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 5 - бром - 3, 4 дифлуор - фенил] -1 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - (2
- амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 4 - флуор - 5 - нитро - фенил] 1 - метил - 1Н - [1, 2,3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино) - фенил] - 3 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол -
- ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 3 - метил - 1Н - [1,2,3 ]триазол - 4 - ол; 3 - метил - 5 - [3,4,
- трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - ЗН [1, 2,3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [5 - бром - 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино) - фенил] - 3 - метил - ЗН - [1, 2, 3 ]триазол 4 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 нитро - фенил] - 3 - метил - ЗН - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 4 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2 - метил 2Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 2 - метил - 2Н - пиразол - 3 - ол; 2 - метил 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 2Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2 - метил - 2Н - пиразол 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 нитро - фенил] - 2 - метил - 2Н - пиразол - 3 - ол; 1 - [4 - флуор - 2 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 4 - метил - 1, 4 дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - 4 - метил -1,4- дихидро - тетразол
- 5 - он; 1 - метил - 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] -1, 4 - дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - [5 бром - 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил]
- 4 - метил -1,4- дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - [4 - флуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 4 - метил -1,4дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 1 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 1 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 1Н - [1,2,3 ]триазол - 4 - ол; 1 - [5 - бром 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; и 1 - [ 4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол.
Други примери, съгласно изобретението включват : 3 - [ 4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2Н изоксазол - 5 - он; 3 - [ 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 2Н -изоксазол - 5 - он; 3 - [ 3, 4, 5 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2Н изоксазол - 5 - он; 3 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - 2Н - изоксазол - 5 - он; 3 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] 2Н - изоксазол - 5 - он; [5 - флуор -2-(2- оксо - 2, 3 - дихидро 21>4_- [1, 2, 3, 5 ]оксатиадиазол - 4 - ил ) - фенил ] - (4 - йод - 2 метил - фенил) - амин; [2, 3 - дифлуор -6-(2- оксо - 2, 3 - дихидро
- 21>4_- [1, 2, 3, 5 ]оксатиадиазол - 4 - ил ) - фенил ] - (4 - йод - 2 метил - фенил) - амин; (4 - йод - 2 - метил - фенил) - [2, 3, 4 трифлуор -6-(2- оксо - 2, 3 - дихидро - 21>4_- [1, 2, 3, 5] оксатиадиазол - 4 - ил) - фенил ] - амин;) [4 - бром - 2,3 - дифлуор 6- (2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 21>4_- [1, 2, 3, 5] - оксатиадиазол - 4 ил ) - фенил ] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) амин; [5 - флуор - 4 нитро -2-(2- оксо - 2, 3 - дихидро - 21>4_- [1, 2, 3, 5] оксатиадиазол - 4 - ил) - фенил ] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) амин; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил ] - 4Н изоксазол - 5 - он; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 - он; 4 - [3, 4, 5 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил ] - 4Н изоксазол - 5 - он; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 - он; и 4 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил ] - 4Н -изоксазол - 5 - он.
Следват съединения, в които R-ι може да бъде също SO2NRgRh или R1 и R2 заедно с бензолното ядро , към което те са прикрепени, образуват индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол или бензотиазол, включващи следните групи съединения :
Г рупа 1 (1) 2 - флуор - 5 - (5 - хидрокси -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) -
- (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - 2 - метил - фениламино) - 2 - флуор -
- (5 - хидрокси -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - N - метил бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -5-(5- хидрокси -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 ил) - 4 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - N, N - диметил - бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор - 5 (5 - хидрокси -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - N - метил - N (3 - морфолин - 4 - ил - пропил) - бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -5-(5- хидрокси -1,3,4- оксадиазол - 2 - ил) 4 - (4 - йод - фениламино) - N - [2 - (2 - метокси - етокси)
- етил ] - бензолсулфонамид (6) N - ( 2 - диметиламино - етил ) - 2 - флуор - 5 - ( 5 хидрокси - 1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил ) - 4 - ( 4 - йод фениламино) - N - метил - бензолсулфонамид
Г рупа 2 (1) 5 - (5 - амино -1,3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид (3) 5 - (5 - амино -1,3,4- оксадиазол - 2 - ил) - 2,3 - дифлуор
- 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 5 - (5 - амино -1, 3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - бензолсулфонамид (5) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 4 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 5 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид
Г рупа 2Ь (1) 5 - (5 - амино -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 4 - (4 - йод фениламино ) - N - метил - N - ( 3 - морфолин - 4 - ил пропил) - бензолсулфонамид
(3) 5 - (5 - амино -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (5) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор 4 - йод - фениламино) - 2, 3 - дифлуор - N - [3, (4 - метил пиперазин -1 - ил) - пропил] - бензолсулфонамид (6) 5 - (5 - амино -1,3,4- оксадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор - N - (3 - пиперидин -1 ил - пропил) - бензолсулфонамид
Група 3 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(5меркапто - 1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил ) бензолсулфонамид (2) 2 - флуор -5-(4- йод - фениламино )-4-(5- меркапто -
1,3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 ( 5 - меркапто - 1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил ) бензолсулфонамид (4) 2 - флуор - 4 - (4 - йод - фениламино) - 5 - (5 - меркапто -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ил) - бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (5 меркапто - 1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил ) бензолсулфонамид (6) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор - 5 - ( 5 меркапто - 1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ил ) бензолсулфонамид гЦЗД№г
Група 4 (1) 2 - флуор -5-(5- хидрокси -1, 3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 4
- (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 2 - флуор -4-(5- хидрокси -1,3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 5
- (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -5-(5- хидрокси -1, 3, 4 - тиадиазол - 2 ил ) - 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 2 - флуор - 5 - (5 - хидрокси -1, 3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 4
- (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор - 5 ( 5 - хидрокси - 1, 3, 4 - тиадиазол - 2 - ил ) бензолсулфонамид (6) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор - 5 - (5 - хидрокси -1,3,4 - тиадиазол - 2 - ил) - бензолсулфонамид
Г рупа 5 (1) 5 - (5 - амино -1, 3,4 - тиадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 4 - (5 - амино -1,3,4- тиадиазол - 2 - ил ) - 5 - (4 - йод фениламино) - 2 - меркапто - бензолсулфонамид (3) 5 - (5 - амино -1,3,4 - тиадиазол - 2 - ил) - 2, 3 - дифлуор 4 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 2 - флуор - 4 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (5) 5 - (5 - амино -1,3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4
- йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - бензолсулфонамид (6) 5 - (5 - амино -1, 3, 4 - тиадиазол - 2 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4
- йод - фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид
Г рупа 6 (1) 2 - флуор - 5 - (5 - хидрокси - 4Н -1, 2,4 - триазол - 3 - ил) -4-(4- йод - 2 - метил - фениламин) - бензолсулфонамид (2) 2 - флуор -4-(5- хидрокси - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 - ил) -5-(4- йод - фениламин) - бензолсулфонамид (3) 2,3 - дифлуор -5-(5- хидрокси - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 ил ) - 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламин ) бензолсулфонамид (4) 5 - [4 - (2 - диметиламино - етил ) - 5 - хидрокси - 4Н -1, 2, ® 4 - триазол - 3 - ил ] - 2 - флуор -4-(4- йод - фениламин) бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламин) - 2,3 - дифлуор -5-(5хидрокси - 4Н - 1, 2, 4 - триазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид (6) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламин ) - 2 - флуор - 5 - ( 5 хидрокси - 4 - метил - 4Н - 1, 2, 4 - триазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид
Г рупа 7 (1)5-(5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4- (4-йод-
- метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 4 - (5 - амино - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 - ил) 2 - флуор - 5 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (3) 5 - (5 - амино - 4 - метил - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 - ил ) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 5 - [ 5 - амино -4-(3- диметиламино - пропил ) - 4Н 1, 2, 4 - триазол - 3 - ил ] - 2 - флуор - 4 - ( 4 - йод фениламино) - бензолсулфонамид (5) 5 - (5 - амино - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 - ил) - 4 - (2 - хлор 4 - йод - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор бензолсулфонамид (6) 5 - (5 - амино - 4 - метил - 4Н -1, 2, 4 - триазол - 3 - ил) - 4 ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор бензолсулфонамид
Г рупа 8 (1) 2 - флуор - 5 - ( 3 - хидрокси - изоксазол - 5 - ил ) - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 2 - флуор - 5 - ( 3 - хидрокси - изоксазол - 5 - ил ) - 4 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор - 5 - (3 - хидрокси - изоксазол - 5 - ил ) - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 2 - флуор - 5 - ( 3 - хидрокси - изоксазол - 5 - ил ) - 4 (4 - йод - фениламино) - бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор - 5 (3 - хидрокси - изоксазол - 5- ил) - бензолсулфонамид (6) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор - 5 (3 - хидрокси - изоксазол - 5- ил) - бензолсулфонамид
Г рупа 9 (1) 5 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 2 - флуор -4-(4- йод -
- метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 4 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 2 - бром -5-(4- йод фениламино) - бензолсулфонамид (3) 5 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 2, 3 - дифлуор -4-(4йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 5 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 2 - флуор -4-(4- йод - фениламино) - бензолсулфонамид (5) 5 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод фениламино) - 2, 3 - дифлуор - бензолсулфонамид (6) 5 - (3 - амино - изоксазол - 5 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид
Група 10 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(3меркапто - изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор - 5 - ( 3 меркапто - изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 (3 - меркапто - изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2, 3 - дифлуор - 5 (3 - меркапто - изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -4-(4- йод - фениламино )-5-(3- меркапто изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид (6) 2 - бром -5-(4- йод - фениламино )-4-(3- меркапто изоксазол - 5 - ил) - бензолсулфонамид
Г рупа 11 (1) 2 - флуор - 5 - (3 - хидрокси - изоксазол - 4 - ил ) - 4 - (4 йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор - 5 - ( 3 хидрокси - изоксазол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор - 5 - (3 - хидрокси - изоксазол - 4 - ил) - 4 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (3
- хидрокси - изоксазол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -5-(3- хидрокси - изоксазол - 4 - ил ) - 4 - (4 йод - 2 - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 2 - бром -4-(3- хидрокси - изоксазол - 4 - ил ) - 4 - (4 йод - 2 - фениламино) - бензолсулфонамид
Група 12 (1) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2 - флуор -4-(4- йод 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод -
- фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид (3) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2, 3 - дифлуор -4-(4йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод -
- фениламино) - 2, 3 - дифлуор - бензолсулфонамид (5) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2 - флуор -4-(4- йод
- фениламино) - бензолсулфонамид (6) 4 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2 - хлор -5-(4- йод фениламино) - бензолсулфонамид
Група 13 (1) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2 - флуор -4-(4- йод 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид (3) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2, 3 - дифлуор -4-(-4
- йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод фениламино) - 2,3 - дифлуор - бензолсулфонамид (5) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил ) - 2 - флуор -4-(-4йод - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 5 - (3 - амино - изоксазол - 4 - ил) - 2 - хлор -5-(-4- йод
- фениламино) - бензолсулфонамид
Група 14 (1) 5 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил) - 2 - флуор -4-(-4- йод
- 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (2) 5 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод фениламино) - 2 - флуор - бензолсулфонамид (3) 5 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил) - 2, 3 - дифлуор -4-(4йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 5 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил) - 4 - (2 - хлор - 4 - йод 2 - метил - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор бензолсулфонамид (5) 5 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил ) - 2 - флуор -4-(-4йод - 2 - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 4 - (2 - амино - 5Н - пирол - 3 - ил) - 2 - хлор -5-(4- йод фениламино) - бензолсулфонамид
Група 15 (1) 2 - флуор - 5 - (5 - хидрокси -1 - метил - 1Н - пиразол - 4 ил ) - 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор -5-(5хидрокси - 1Н - пиразол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -5-(5- хидрокси - 1Н - пиразол - 4 - ил ) - 4
- (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (5
- хидрокси - 1Н - пиразол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (5) 2 - флуор - 5 - { 5 - хидрокси - 1 - [3 - ( 4 - метил пиперазин -1 - ил) - пропил] - 1Н - пиразол - 4 - ил } - 4 - (4
- йод - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 2 - флуор -4-(5- хидрокси - 1Н - пиразол - 4 - ил) - 5 - (4 йод - фениламино) - бензолсулфонамид
Група 16 (1) 2 - флуор -5-(5- хидрокси - 3 - метил - ЗН - 1, 2, 3 триазол - 4 - ил ) - 4 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино) бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор - 5 - ( 5 хидрокси - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -5-(5- хидрокси - ЗН -1, 2, 3 - триазол - 4 ил ) - 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (5
- хидрокси - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -5-(5- хидрокси - ЗН -1, 2, 3 - триазол - 4 - ил) -4-(4- йод - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 2 - флуор - 5 - { 5 - хидрокси -3-(2-(2- метокси - етокси)
- етил] - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4-ил}-4-(4 - йод фениламино) - бензолсулфонамид
Група 17 (1) 2 - флуор -5-(5- хидрокси - 3 - метил - ЗН - 1, 2, 3 триазол - 4 - ил) - 4 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор -5-(5хидрокси - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -5-(5- хидрокси - ЗН -1, 2, 3 - триазол - 4 ил ) - 4 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (5
- хидрокси - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -5-(5- хидрокси - ЗН -1, 2, 3 - триазол - 4 - ил) -4-(4- йод - фениламино) - бензолсулфонамид (6) 2 - флуор - 5 - { 5 - хидрокси -3-(2-(2- метокси - етокси)
- етил] - ЗН - 1, 2, 3 - триазол - 4 - ил } - 4 - ( 4 - йод фениламино) - бензолсулфонамид
Група 18 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(5оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (2) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор - 5 - ( 5 оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 ( 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2, 3 - дифлуор - 5 ( 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -4-(4- йод - фениламино )-5-(5- оксо - 4, 5 дихидро - тетразол -1 - ил) - бензолсулфонамид (6) 2, 6 - дифлуор -3-(4- йод - фениламино )-4-(5- оксо 4, 5 - дихидро - тетразол -1 - ил) - бензолсулфонамид
Г ру па 19 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(5оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (2) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор -5-(4метил - 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 ( 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (4) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2, 3 - дифлуор - 5 ( 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид (5) 5 - [4 - (2 - диметиламино - етил) - 5 - оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол -1 - ил ] - 2 - флуор -4-(4- йод - фениламин ) бензолсулфонамид
Win (6) 2 - флуор -5-(4- йод - фениламино )-4-(4- метил - 5 оксо - 4, 5 - дихидро - тетразол - 1 - ил ) бензолсулфонамид
Г рупа 20 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(2оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (2) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор -5-(2оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (3) 2, 3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 (2 - оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2,3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил)
- бензолсулфонамид (4) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино )-2,3- дифлуор - 5 - (2
- оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил) бензолсулфонамид (5) 2 - флуор -4-(4- йод - фениламино )-5-(2- оксо - 2, 3 дихидро - 1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (6) 2 - флуор -5-(4- йод - фениламино )-4-(2- оксо - 2, 3 дихидро - 1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид
Г рупа 21 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(3метил - 2 - оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол 4 - ил) - бензолсулфонамид
(2) 2, 6 - дифлуор -3-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 4 ( 3 - метил - 2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 1, 2, 3, 5 оксатиадиазол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2, 6 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 ( 3 - метил - 2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 1, 2, 3, 5 оксатиадиазол - 4 - ил) - бензолсулфонамид (4) 2 - флуор -4-(4- йод - фениламино )-5-(3- метил - 2 оксо - 2, 3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол - 4 - ил ) бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (3
- метил - 2 - оксо - 2,3 - дихидро -1, 2, 3, 5 - оксатиадиазол
- 4 - ил) - бензолсулфонамид (6) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2 - флуор - N - метил
- 5 - ( 3 - метил - 2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 1, 2, 3, 5 оксатиадиазол - 4 - ил) - бензолсулфонамид
Г рупа 22 (1) 2 - флуор -4-(4- йод - 2 - метил - фениламино )-5-(5оксо - 2, 5 - дихидро - изоксазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид (2) 2, 6 - дифлуор -3-(4- йод - фениламино )-4-(5- оксо -
2, 5 - дихидро - изоксазол - 3 - ил) - бензолсулфонамид (3) 2,3 - дифлуор -4-(4- йод - 2 - метил фениламино )-5-(5
- оксо - 2, 5 - дихидро - изоксазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид (4) 4 - флуор -4-(4- йод - фениламино )-5-(5- оксо - 2, 5 дихидро - изоксазол - 3 - ил) - бензолсулфонамид (5) 4 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2,3 - дифлуор - 5 - (5 - оксо - 2, 5 - дихидро - изоксазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид (6) 4 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино ) - 2 - флуор -5-(5оксо - 2, 5 - дихидро - изоксазол - 3 - ил ) бензолсулфонамид
Г рупа 23 (1) 5 - [6 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино ) - 1Н бензимидазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (2) 5 - [6 - (4 - йод - фениламино) - бензофуран - 5 - ил] -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 - ол (3) 5 - [7 - флуор - 6 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензоксазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (4) 5 - [5 - (4 - йод - фениламино) - бензофуран - 6 - ил] -1, 3, 4 - оксадиазол- 2 - ол (5) 5 - [6 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 7 - флуор -1,3дихидро - изобензофуран - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 ол (6) 5 - [6 - ( 2 - хлор - 4 - йод - фениламино) -1 - метил - 1Н бензимидазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол
Г рупа 24 (1) 5 - [2 - амино -6-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 1Н бензимидазол - 5 - ил] -1, 3,4 - оксадиазол - 2 - ол (2) 5 - [6 - (4 - йод - фениламино) - бензо [Ь]тиофен - 5 - ил] -
1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (3) 5 - [7 - флуор -6-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензотиазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (4) 5 - [5 - (4 - йод - фениламино) - бензо [Ь]тиофен - 6 - ил] -
1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (5) 5 - [6 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 7 - флуор -1,3дихидро - бензо [с]тиофен - 5 - ил] -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 -ол (6) 5 - [6 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 2 - оксо - 2, 3 дихидро - 1Н - 2SI>4_-2, 1, 3 - бензотиадиазол - 5 - ил] -
1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол
Г рупа 25 (1) 5 - [2 - амино -6-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензотиазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (2) 5-(6-(4 - йод - фениламино) - 1Н - индол - 5 - ил] -1, 3, 4
- оксадиазол- 2 - ол (3) 5 - [ 7 - флуор- 6 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) бензотиазол - 5 - ил] -1, 3,4 - оксадиазол - 2 - ол (4) 5 - [ 5 - (4 - йод - фениламино) - 1Н - индол - 6 - ил] -1, 3, 4
- оксадиазол - 2 - ол (5) 5 - [ 6 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 7 - флуор - 2, 3 дихидро - 1Н - изоиндол - 5 - ил] - 1, 3, 4 - оксадиазол 2 - ол (6) 5 - [ 5 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 1Н - индазол - 6 ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол
Г рупа 26 (1) 5 - [ 2 - амино -6-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензотиазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (2) 5 - [6 - (4 - йод - фениламино) - 1Н - индол - 5 - ил] -1, 3, 4 оксадиазол - 2 - ол
(3) 5 - [7 - флуор -6-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) бензоксазол - 5 - ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (4) 5 - [5 - ( 4 - йод - - фениламино ) - бензоксазол - 6 - ил] -
1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол (5) 5 - [6 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 7 - флуор - 2, 3 дихидро - 1Н - изоиндол - 5 - ил] -1, 3, 4 - оксадиазол - 2 ол (6) 5 - [5 - (2 - хлор - 4 - йод - фениламино) - 1Н - индазол - 6 ил] -1,3,4 - оксадиазол - 2 - ол
С. Синтези
Описаните съединения могат да бъдат синтезирани, съгласно Схеми 1 - 25 или техни варианти. Начинът на работа по тези схеми е илюстриран в Примерите от 1 до 8 по - долу. Разтворителят между съединение 4 и 5 в Схема 1 е толуол (PhMe).
Схема 1
яШйнМЙЙМ··
an
Схема 4
1. PCls/POClj
2. ΗΟχ^ζ\^ΝΗ2
Δ
·4-Λ„ ,v„,4.rr
I
ММаШЙШ··* 1 <8'Wg····
Ι^>ιΐ·,ηΊΓ1,Ι·ι
40* Y?
i < * л**·
S, νΊΚ*'· '
41-
Схема 7
4.
43
Схема 9 Jj
R4
NaOCHj/CHjOH
Обратен хладник^
' t
nCSj, KOH
R2
MtMHNNiMMMt мек
’де-
- v t 4-V~ra·
45
*' Схема 11
' Схема 12 (
(1)PPh3,CBr4 (2)n-BuLi, после| cico2c2hsri
47f ,
Схема 13 1
R4
?<-8 'vj''''’ ''SG. N?
! ,, · R4 .Ж <NaH,CS2
НСОИМе2 R1
N-S
R<>
N-S
R2
Υ
, '
R2
Схема 15
R2
ОН
R2
-д
Схема 16
R4
R2 R2
алкилиране
N=N
R2
(Схема 17
I
I
Схема 181
RsNCO/NaOH/HzO +
OH
R2
....... ·|'·Μ|^!Μ^Ι 1ϋ·......
53
Схема 19]
- ..............
; Схема 20
1) n-BuLi/THF
2) 00,
3)Η3Ο·
rrwilllftwifiifti
Схема 211
R2 .лтжл
Вариантен синтез:
ί Схема 23 (
R2
R2
Схема 24 ί
R2
R2
R2
Схема 25 '
D . Приложения
Описаните съединения могат да се използват както за профилактика, така и за лечение на заболявания или състояния, описани в раздела “Същност на изобретението”, както и за заболявания и състояния, модулирани с помощта на каскада от МЕК. Примери за такива състояния и заболявания са удар, сърдечни увреждания, остеоартрит, ревматоиден артрит, отхвърляне на органи при трансплантация и различни видове рак, като овариален, на белия дроб, на панкреаса, на мозъка, на простатата и на дебелото черво.
1. Дозиране
Опитът на специалистите в областта дава възможност за определяне, съгласно известните методи за лечение, на подходящите дози за пациентите, като се отчитат такива фактори като възраст, тегло, общо здравословно състояние, симптомите, поради които се налага лечението, както и приемането в момента на други медикаменти. Най общо, ефективното количество е между 0,1 и 1000 mg/kg дневно, за предпочитане между 1 и 300 mg/kg, като дневната доза може да варира между 10 и 5000 mg при възрастни пациенти с нормално тегло. Капсули, таблети или други форми ( напр. течни или филм - таблети) от 100, 200 300 или 400 mg, могат да се въвеждат, съгласно описания метод.
2. Форми
Единичните дозажни форми включват таблети, капсули, хапчета, прахове, гранули, водни и неводни разтвори и суспензии за орално приложение и разтвори за парентерално въвеждане, специално опаковани в контейнери, приспособени за разделяне на индивидуални дози. Единичните дозажни форми могат също така да бъдат приспособени за различните методи за въвеждане, включително форми
за конролирано освобождаване, например подкожните имплантанти. Методите за въвеждане включват орално, ректално, парентерално ( интравенозно, интрамускулно, подкожно ), интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, интравезикално, локално ( капки, прахове, мехлеми, телове или кремове ) и инхалаторно ( букални или назални спрей - форми ).
Парентералните форми включват фармацевтично приемливи водни и неводни разтвори, дисперсии, суспензии, емулсии и стерилни прахове за тяхното приготвяне. Примери за носители са: вода, етанол, полиоли ( пропиленгликол, полиетиленгликол ), растителни масла и инжекционни органични естери, като етилолеат. Течливостта може да бъде поддържана чрез използване на покрития от лецитин,
повърхностноактивни вещества или чрез подходящи размери на частиците. Носители за твърдите форми включват: а) пълнители или разредители, Ь) свързващи вещества, с) омокрители, d) противослепващи вещества, е) стабилизатори на разтворите, f) абсорбционни ускорители, g) абсорбанти, h) лубриканти, i) буфери и j) пропеланти.
Съставите също могат да съдържат помощни добавки, като консерванти, омокрящи агенти, емулгатори и диспергатори; антимикробни агенти, като парааминобензоена киселина, хлорбутанол, фенол и сорбинова киселина; изотонични агенти, като захар или натриев хлорид; абсорбционно пролонгиращи агенти, като алуминиев моностеарат и желатин; и подобряващи абсорбцията вещества.
3. Родствени съединения
Изобретението се отнася до описаните съединения, както и до свързаните с тях фармацевтично приемливи форми на тези съединения, като соли, естери, амиди, хидрати или техни разтворими форми;
маскирани или защитени форми; и рацемични смеси или оптически чисти форми.
Фармацевтично приемливите соли, естери и амиди включват карбоксисоли ( напр. С].8алкилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови или неароматни хетероциклени ), присъединителни соли на аминокиселини, естери и амиди, при които съотношението полза / риск е приемливо, фармацевтично ефективни и подходящи за контакт с тъканите на пациентите, без да предизвикват токсичен ефект,
зачервяване или алергия.
Препоръчвани соли са хидробромид, хидрохлорид, сулфат, бисулфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, палмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкохептанат, лактиобионат и лаурилсулфонат. Тези соли включват катиони на алкалните и алкалоземните метали, като натрий, калий, калций и магнезий, както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и амониеви катиони, като
тетраметиламониев, метиламин, триметиламин и етиламин. Виж, например, S. М. Berge, et al.,’’Pharmaceutical Salts”, J. Phann. Sci., 1977, 66:1-19. Препоръчваните, съгласно изобретението, фармацевтично приемливи амиди включват производни на амоняка, първични Ci_ балкиламини и вторични ди( С^алкил )амини. Вторичните амини включват 5- или 6 - атомни хетероциклични или хетероароматни части от пръстени, съдържащи най - малко един азотен атом и между 1 и 2 допълнителни хетероатома по избор. Предпочитаните амиди са производни на амоняка, първични Cj _з алкиламини и ди(С1_2алкил)амини. Препоръчваните фармацевтично приемливи естери, съгласно изобретението, включват С1„7алкил, С5.7циклоалкил и фенил(С1.б )алкилови естери. Предпочитани естери са метиловите естери.
Изобретението предвижда съединенията да съдържат една или повече функционални групи ( напр. хидрокси-, амино- или карбоксигрупи ), маскирани с помощта на защитни групи. Някои от тези маскирани или защитени съединения са фармацевтично приемливи; други могат да бъдат използвани като междинни съединения. Синтезираните междинни съединения и методите за получаването им, описани по - горе, както и второстепенните им модификации, са също в обсега на защита на изобретението.
ЗАЩИТНИ ХИДРОКСИГРУПИ
Защитните хидроксигрупи включват : етери, естери и защита за 1, 2- и 1, 3 - диоли. Защитните групи, които представляват етери, включват: метилови, заместени метилови етери, заместени етилови етери, заместени бензинови етери, силилови етери и конверсия на силилови етери в други функционални групи.
ЕТЕРИ
Заместени метилови етери
Заместените метилови етери включват метоксиметил, метилтиометил, t-утилтиометил, (фенилдиметилсилил) - метоксиметил, бензилоксиметил, р - етоксибензилоксиметил, ( 4 - метоксифенокси )метил, гваяколметил, t - бутоксиметил, 4 - пентенилоксиметил,
силоксиметил, 2 - метоксиетоксиметил, 2, 2, 2 -
трихлоретоксиметил, бис( 2 - хлор - етокси )метил, триметилсилил )етоксиметил, тетрахидропиранил, бромтетрахидро - пиранил, тетрахидротиопиранил, 2-( 3 - 1 -
метоксициклохексил, 4 - метокситетрахидропиранил, 4 -
метокситетрахидротиопиранил S, S - диоксидо, 1 - [(2 - хлор - 4 - метил)
фенил] - 4 - метоксипиперидин - 4 - ил,1, 4 - диоксан - 2 - ил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиофуранил и 2, 3, За, 4, 5, 6, 7, 7а октахидро - 7, 8, 8 - триметил - 4, 7 - етанобензофуран - 2 - ил.
Заместени етилови етери
Заместените етилови етери включват : 1 - етоксиетил, 1 - ( 2 хлоретокси )етил, 1 - метил - 1 - метоксиетил, 1 - метил - 1 бензилоксиетил, 1 - метил - 1 - бензилокси - 2 - флуоретил, 2, 2, 2 трихлоретил, 2 - триметилсилилетил, 2 - ( фенилселенил )етил, t - бутил, алил, р - хрорфенил, р - метоксифенил, 2, 4 - динитрофенил и бензил.
Заместени бензинови етери
Заместените бензинови етери влючват : р - метоксибензил, 3, 4 диметоксибензил, о - нитробензил, р - нитробензил, 2, 6 - дихлорбензил, р - цианобензил, р - фенилбензил, 2- и 4 - пиколил, 3 - метил - 2 пиколил N - оксидо, дифенилметил, р, р - динитробензилхидрил, 5 дибензосуберил, трифенилметил, а - нафтил - дифенилметил, р метоксифенилдифенилметил, ди( р - метоксифенил )фенил - метил, три ( р - метоксифенил )метил, 4 - ( 4’ - бромфенаципокси )фенилдифенил - метил, 4, 4’, 4” - трие (4, 5 - дихлорфталимидофенил )метил, 4, 4’, 4” - трие ( бензоилоксифенил) метил, 3 - (имидазол - 1 - ил метил )бис(4’, 4” - диметоксифенил )метил, 1, 1 - бис( 4 метоксифенил)- Г - пиренилметил, 9 - антрил, 9 - ( 9 - фенил )ксантенил, 9 - ( 9 - фенил - 10 - оксо )антрил, 1, 3 - бензодитиолан - 2 - ил и бензизотиазол S, S - диоксидо.
Силилови етери
Сили ловите етери включват : триметилсилил, триетилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диетилизопропилсилил, диметилтексилсилил, t - бутилдиметилсилил, t - бутилдифенилсилил, трибензил, три - р - ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и t - бутилметокси - фенилсилил.
ЕСТЕРИ
Защитните групи, които представляват естери, включват : естери, карбонати, помощни отцепващи се, смесени естери и сулфонати.
Естери
Защитните естери включват : формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифлуорацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, фенаксиацетат, р хлорфеноксиацетат, р - Р - фенилацетат, 3 - фенилпропионат, 4 оксопентаноат ( левулинат ), 4, 4 - ( етилендитио )пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4 - метоксикротонат, бензоат, р фенилбензоат и 2, 4, 6 - триметилбензоат( мезитоат ).
Карбонати
Карбонатите включват : метил, 9 - флуоренилметил, етил, 2, 2, 2 - трихлоретил, 2 - ( триметилсилил )етил, 2 - ( фенилсулфонил )етил, 2 - ( трифенилфосфон )етил, изобутил, винил, алил, р - нитрофенил, бензил, р- метоксибензил, 3, 4 - диметоксибензил, о - нитробензил, р нитробензил, S - бензил тиокарбонат, 4 - етокси - 1 - нафтил и метил дитиокарбонат.
Помощни отцепващи се
Помощни отцепващи се групи са : 2 - йодбензоат, 4 - азидо бутират, 4 - нитро - 4 - метилпентаноат, о - (дибромметил )бензоат, 2 - формил - бензилсулфонат, 2 - (метилтиометокси )етилкарбонат, 4 (метилтиометоксиметил )бензоат и 2 - (метилтиометоксиметил) бензоат.
Смесени естери
Допълнително към гореизброените, смесените естери включват : 2, 6 - дихлор - 4 - метилфеноксиацетат, 2, 6 - дихлор - 4 - ( 1, 1, 3, 3 тетраметилбутил )феноксиацетат, 2, 4 - бис( 1, 1 диметилпропил)феноксиацетат, дифенилацетат, изобутират, моносукцинат, ( Е )- 2 - метил - 2 - бутенат( тиглоат ), о - ( метоксикарбонил) бензоат, р - Р - бензоат, а - нафтоат, нитрат, алкил Ν, Ν, Ν’, Ν’, - тетраметил - фосфордиамидат, N - фенилкарбамат, борат, диметилфосфинтиоил и 2, 4 - динитрофенилсулфенат.
Сулфонати
Защитните сулфонати включват : сулфат, метансулфонат ( мезилат), бензилсулфонат и тозилат.
ЗАЩИТА ЗА L 2 - И 1, 3 - ДИОЛИ
Защитата на 1, 2 и 1, 3 - диоловите групи включва циклични ацетати и кетали, циклични ортоестери и силилови производни.
Циклични ацетати и Кетали
Цикличните ацетати и кетали включват : метален, етилиден, 1 -1
- бутилетилиден, 1 - фенилетилиден, (4 - метоксифенил) етилиден, 2, 2, 2
- трихлоретилиден, ацетонид ( изопропилиден ), циклопентилиден, циклохексилиден, циклохептилиден, бензилиден, р - метоксибензилиден, 2, 4 - диметоксибензилиден, 3, 4 - диметоксибензилиден и 2 нитробензилиден.
Циклични ортоестери
Цикличните ортоестери включват метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1 - метоксиетилиден, 1 етоксиетилиден, 1, 2 - диметоксиетилиден, а - метоксибензилиден,
- ( N, N - диметиламино )етилиденово производно, а - ( N, N диметиламино )бензилиденово производно и 2 - оксациклопентилиден.
ЗАЩИТА ЗА КАРБОКСИГРУПИ
ЕСТЕРИ
Защитни естерни групи включват : естери, заместени метилови естери, 2 - заместени етилови естери, заместени бензилови естери, силилови естери, активирани естери, смесени производни и Станилови естери.
Заместени метилови естери
Заместените метилови естери включват : 9 флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, метоксиетоксиметил, 2 - ( триметилсилил )етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р - бромфенацил, а метилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамидометил и N фталимидометил.
- заместени етилови естери
- заместените етилови естери включват : 2, 2, 2 - трихлоретил, хлоралкил, 2 - ( триметилсилил) етил, 2 - метилтиоетил,
1, 3 - дитианил - 2 - метил, 2( р - нитрофенил - сулфенил )етил, 2 - ( р толуолсулфонил )етил, 2 - ( 2’ - пиридил) етил, 2 - ( дифенил фосфино)етил, 1 - метил - 1 - фенилетилД - бутил, циклопентил, циклохексил, алил, 3 - бутен - 1 - ил, 4 - ( триметилсилил) - 2 бутен 1 ил, цинамил, а - метилцинамил, фенил, р - (метилмеркапто) - фенил и бензил.
Заместени бензилови естери
Заместените бензилови естери включват : трифенилметил, дифенилметил, бис( о - нитрофенил )метил, 9 - антрилметил, 2 - ( 9, 10 диоксо )антрилметил, 5 - дибензо - суберил, 1 - пиренилметил, 2 - ( трифлуорметил ) - 6 - хромилметил, 2, 4, 6 - триметилбензил, р - бромбензил, о - нитробензил, р - нитробензил, р - метоксибензил, 2, 6 - диметоксибензил, 4 - ( метилсулфинил) бензил, 4 - сулфобензил, пиперонил и 4 - Р - бензил.
Силилови естери
Силиловите естери включват : триметилсилил, триетилсилил, t бутилдиметилсилил, i - пропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди t - бутилметилсилил.
Смесени производни
Смесените производни включват : оксазоли, 2 - алкил - 1, 3 оксазолини, 4 - алкил - 5 - оксо - 1, 3 - оксазолидини, 5 - алкил - 4 - оксо 1, 3 - диоксолани, ортоестери, фенилова група и пентааминокобалтов (III) комплекс.
Станилови естери
Станиловите естери включват : триетилстанил и три - и бутилстанил.
АМИДИ И ХИДРАЗИДИ
Амидите включват : N, N - диметил, пиролидинил, пиреридинил, 5, 6 - дихидрофенантридинил, о - нитроанилиди, N - 7 - нитроиндолил, N - 8 - нитро - 1, 2, 3, 4 - тетрахидрохинолил и р- Р - бензенсулфонамиди. Хидразидите включват : N - фенил, Ν, Ν’, - диизопропил и други диалкилови хидразиди.
ЗАЩИТА ЗА АМИНОГРУПЛ
КАРБАМАТИ
Карбаматите включват : карбамати, заместен етил, помощен отцепващ се, фотолитично отцепващ се, заместител от типа карбамид и смесени карбамати.
Карбамати
Карбаматите включват : метил и етил, 9 - флуоренилметил, 9 -( 2 - сулфо ) флуоренилметил, 9 -( 2, 7 - дибром ) флуоренилметил, 2, 7 - ди -1 - бутил - [9 - ( 10, 10 - диоксо - 10, 10, 10, 10 - тетрахидро тиоксантил )]метил и 4 - метоксифенацил.
Заместен етил
Заместените етилови защитни групи включват : 2, 2, 2 трихлоретил, 2 - триметилсилилетил, 2 - фенилетил, 1 - ( 1 - адамантил ) -
- метилетил, 1, 1 - диметил - 2 - халоетил, 1, 1 - диметил - 2, 2 - диброметил, 1, 1 - диметил - 2, 2, 2 - трихлоретил, 1 - метил -1-(4дифенил )етил, 1 - ( 3, 5 - ди -1 - бутилфенил) - 1 - метилфенил, 2 - ( 2’ и 4’ - пиридил )етил, 2 - ( N, N - изоциклохексилкарбоксамидо )етил, t адамантил, винил, алил, 1 - изопропилалил, конамил, 4 нитроцинамил, хинолил, N - хидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, р - метоксибензил, р - нитробензил, р - бромбензил, р - хлорбензил, 2, 4 - дихлорбензил, 4 - метилсулфинилбензил, 9 - антрилметил и дифенилметил.
Помощни отцепващи се
Помощните отцепващи се защитни групи включват
- метилтиоетил, 2 - метилсулфонил - етил, 2 - ( р толуолсулфонил)етил, [2 - ( 1, 3 - дитианил )]метил, 4 - метилтиофенил, 2, 4 - диметил -тиофенил, 2 - фосфонетил, 2- трифенил 70
фосфонизопропил, 1, 1 - диметил - 2 - цианоетил, m - хлор - р ацилоксибензил, р - ( дихидроксиборил )бензил, 5 бензизоксазолилметил и 2 - (трифлуорметил) - 6 - хромонилметил.
Фотолитични отцепващи се
При фотолитичното защитно отцепване се използват следните групи : m - нитрофенил, 3, 5 - диметоксибензил, 3, 4 - диметокси - 6 нитробензил и фенил( о - нитрофенил )метил.
Заместители от типа карбамид
Примери за заместители от типа карбамид са следните : производно на фенотиазинил - ( 10 ) - карбонил, N’ - р толуолсулфониламинокарбонил и N’ - фениламинотиокарбонил.
Смесени карбамати
Към изброените по - горе карбамати могат да се включат още : t - амил, S - бензилтиокарбамат, р - цианобензил, циклохексил, циклопентил, циклопропилметил, р - дециклокси - бензил, диизопропилметил, 2, 2 - диметокси - карбонил, о - ( N, N - диметил карбоксамидо )бензил, 1, 1 - диметил - 3( N, N - диметилкарбоксамидо) пропил, 1, 1 - диметил - пропинил, ди( 2 - пиридил )метил, 2 - фуранилметил, 2 - йодетил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, р( р’ - метоксифенил - азо )бензил, 1 - метилциклобутил,
1- метилциклохексил, 1 - метил - 1 - циклопропилметил, 1 - метил - ( 3, 5
- диметоксифенил )етил, 1 - метил -1( р - фенилазофенил )етил, 1 - метил
- 1 - фенилетил, 1 - метил -1-(4- пиридил )етил, фенил, р - ( фенилазо) бензил, 2, 4, 6 - три - t - бутилфенил, 4 - ( триметиламоний )бензил и 2, 4, 6 - триметилбензил.
АМИДИ
Амиди
Амидите включват : N - формил, N - ацетил, N - хлорацетил, N - трихлорацетил. N - трифлуорацетил, N - фенилацетил, N - 3 фенилпропионил, N - пиколинил, N - 3 - пиридилкарбоксамид, N бензоилфенилаланилово производно, N - бензоил и N - р - фенилбензил.
Помощни отцепващи се
Помощни отцепващи се групи включват : N - о нитрофенилацетил, N - о - нитрофеноксиацетил, N - ацетоацетил, ( N - дитиобензилоксикарбониламино )ацетил, N - 3 - ( р хидроксфенил)пропионил, N - 3 - ( о - нитрофенил )пропионил, N - 2 - метил - 2 - ( о - нитрофенокси )пропионил, N - 2 - метил - 2 - ( о фенилазофенокси )пропионил, N - 4 - хлорбутирил, N - 3 - метил - 3 нитробутирил, N - о - нитроцинамоил, N - ацетилметиониново производно, N - о - нитробензоил, N - о - ( бензоилоксиметил) бензоил и 4, 5 - дифенил - 3 - оксазолин - 2 - он.
Циклични производни на имиди
Цикличните производни на имиди включват : N - фталимид, N дитиосукциноил, N - 2 - 3 - дифенил - малеоил, N - 2, 5 диметилпиролил, N - 1, 1, 4, 4 - тетраметил - дисилилазациклопентаново производно, 5 - заместен 1, 3 - диметил - 1, 3, 5 - триазациклохексан - 2 он, 5 - заместен 1, 3 - дибензил - 1, 3, 5 - триазациклохексан - 2 - он и 1 заместен 3, 5 - динитро - 4 - пиридонил.
СПЕЦИАЛНИ ГРУПИ ЗА ЗАЩИТА НА -NH
Групите за защита на -NH включват : N - алкил и N - арил амини, производни на имини, енаминови производни и производни с
N - хетероатом ( N - метил, N-N, N-P, N-Si и N-S ), N - сулфинил и N сулфонил.
N - алкил и N - арил амини
N - алкил и N - арил амините включват : N - метил, N - алил, N - [2 - ( триметилсилил )етокси]метил, N - 3 - ацетоксипропил, N - ( 1 - изопропил - 4 - нитро - 2 - оксо - 3 - пиролин - 3 - ил ), кватернерна амониева сол, N - бензил, N - ди( 4 - метоксифенил) метил, N - 5 - дибензосуберил, N - трифенилметил, N - ( 4 - метоксифенил )дифенилметил, N - 9 - фенилфлуоренил, N - 2, 7 - дихлор - 9 флуоренилметилен, N - фероценилметил и N - 2 - пиколиламин N оксид.
Иминови производни
Иминовите производни включват : N - 1, 1 - диметилтиометилен, N - бензилиден, N - р - метоксибензилиден, N - дифениметилен, N - [(2
- пиридил )мезитил]метален, N - (N, N - диметиламинометилен), Ν,Ν’ изопропилиден, N - р - нитробензилиден, N - салицилиден, N - 5 хлорсалицилиден, N - ( 5 - хлор- 2 - хидроксифенил)- фенилметилен и N
- циклохексилиден.
Енаминови производни
Пример за енаминово производно е : N - (5, 5 - диметил - 3 - оксо 1 - цилохексенил ).
Производни с N - хетероатом
Производните, съдържащи връзката N - метал включват : N - боранови производни, производни на N - дифенилбориновата киселина, N - [фенил( пентакарбонил хромов или волфрамов )]карбенил и N - меден или N - цинков хелат. Примери за N - N производни включват : N - нитро, N - нитрозо и N - оксид. Примери за N - Р производни включват N - дифенилфосфинил,
N - диметилтиофосфинил, N - дифенилтиофосфинил, N - диалкилфосфорил, N - дибензилфосфорил и N - дифенилфосфорил. Примери за N - сулфенилови производни включват : N - бензенсулфенил, N - о - нитробензенсулфенил, N - 2, 4 - динитробензенсулфенил, N - пентахлорбензенсулфенил, N - 2 - нитро - 4 - метокси бензенсулфенил, N - трифенилметилсулфенил и N - 3 нитропиридинсулфенил. N - сулфониловите производни включват : N - р - толуолсулфонил, N - бензенсулфонил, N - 2, 3, 6 - триметил - 4 метоксибензенсулфонил, N - 2, 4, 6 - триметоксибензенсулфонил, N - 2, 6 диметил 4 метокси - бензенсулфонил,
N - пентаметилбензенсулфонил^’ - 2, 3, 5, 6 - тетраметил - 4 метоксибензесулфонил, N - 4 - метоксибензенсулфонил, N - 2, 4, 6 триметилбензенсулфонил,К - 2, 6 - диметокси 4 метилбензенсулфонил, N - 2, 2, 5, 7, 8 - пентаметил - хром - 6 - сулфонил, N - метансулфонил, N - β - триметилсилилетансулфонил, N - 9 антраценсулфонил, N - 4 - ( 4, 8 - диметоксинафтилметил ) бензенсулфонил, N - бензилсулфонил, N - трифлуорметилсулфонил и N фенацилсулфонил.
Описаните съединения, които са маскирани или защитени могат да бъдат пролекарствени средства, метаболизиращи съединения или трансформиращи се по друг начин in vivo до получаване на описаното съединение, т. е. неустойчиви по време на метаболизма. Тази трансформация може да бъде хидролиза или оксидация, които са резултат от контакта с телесните течности, като кръв, или под въздействието на киселини, или чернодробни, гастроинтестинални или други ензими.
Характеристиките на изобретението са разкрити в примерите по долу.
Е. ПРИМЕРИ
ПРИМЕР 1
Г4 - хлор - 2 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) фенил 1 - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин ( 18 ), ( Схема 2, Ri=Cl, R2=R3=H, R4=CH3)
Етап a : Смес от 5 - хлор - 2 - метоксибензоена киселина 16 ( 14,48 g ml, 0.0793 mol ) и SOC12 ( 28,31 g, 14,97 ml, 0,1584 mol ) ce нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа и излишният SOCI2 се отстранява, при което се получава бяла утайка. Твърдото вещество се разтваря в СН2С12 и се добавя към разтвор на 2 - амино - 2 - метил - 1 пропанол ( 13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol ) в СН2С12, охладен на ледена баня. Ледената баня се отстранява и след разбъркване в продължение на 3 часа се получава бяла твърда утайка. Последната се отделя чрез филтруване. Филтратът се концентрира до получаване на гъсто безцветно масло. Към това масло се добавят на капки SOC12 ( 17,4 ml). Осъществява се екзотермична реакция, която води до получаването на течлив разтвор. След бъркане в продължение на 30 минути, реакционната смес се излива в Et2O (200 ml ). Маслото се отделя и излишният Et2O се отстранява чрез отдекантиране. Маслообразният продукт се разтваря в минимално количество вода, алкализирана с 20%ен воден разтвор на NaOH и се екстрахира с Et2O. Излишният Et2O се суши (К2СО3 ) и се концентрира до получаване на 17 под формата на червено - кафяво масло. Добив 14,63 g (77%).
Етап b : LDA ( 5 ml 2 М разтвор на THF) се добавя към разтвор на 4 - йод - 2 - метиланилин (2,33 g, 0,01 mol) в THF (15 ml) при -78°С. Сместа се бърка при тази температура в продължение на 30 минути и
А към нея се добавя разтвор 17 (1,199 g, 0,005 mol) в THF (15 ml). Получената смес се бърка в продължение на 16 часа, докато се повиши температурата до стайна, след което се охлажда с помощта на воден разтвор на NH4CI и екстрахира с Et2O. Излишният Et2O след това се суши (MgSO4) и концентрира до получаване на суров продукт 18 под формата на кафяво масло. Последното след това се пречиства чрез колонна силициева хроматография. След промиване с СН2С12 се получават 1,7 g (77%) чист продукт 18 под формата на кафяво масло. След това 409 mg от маслото се разтварят в Et2O и след третирането с Et2O - НС1 се получава сол на НС1 под формата на бледожълта утайка. Добив : 365,4 mg (81%); т. т. 324 - 330°С; Анализ: Пресм./Установ. за Ci8Ni8OC1 I‘HC1.0,5H20 : С=44,47/44,32; Н=4,15/3,94; N=5,76/5,66.
ПРИМЕР 2
12,3 - дифлуор - 6 - (1Н - тетразол - 5 - ил) - фенил] - (4 - йод - 2
- метил - фенил) - амин
F [2,3 - дифлуор - 6 - циано - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин (1,11 g, 3 mmol), натриев азид (0,255 g, 3,9 mmol) и триетиламин хидрохлорид (0,537g) се суспендират заедно в 10 ml толуол и се бъркат в продължение на 12 часа при температура 100°С. Сместа се подлага на концентриране и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с етилацетат / метанол (10 / 1) до получаване на пенообразен твърд продукт. Добив : ~ 50%;
Т.т. = 93,4-88,7°С.
© *Н - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 7,69 (1Н, m, Phenyl - Н); 7,42(1Н, s,
Phenyl - Η);. 7,27 (1Н, m, Phenyl - H); 6,91(1H, dd, J=16,2 Hz, 8,3 Hz, Phenyl - H); 6,40 (1H, dd, Phenyl - H); 2.28 (3H, s, CH3).
ПРИМЕР 3:
Г6 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) - 2, 3 дифлуор - фенил! - (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин
Разтвор на 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - бензоена киселина (1,17 g, 3 mmol), оксалилхлорид (0,467 g, 3,6 mmol) в 30 ml дихлорметан се третира с 2 капки диметилформамид, разбърква се в продължение на 3 часа и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 25 ml дихлорметан, след което разтворът се добавя на капки към разтвор на
- амино - 2 - метил - 1 - пропанол ( 0,623 g, 7 mmol ) в 25 ml дихлорметан при 0°С, след което се бърка в продължение на 12 часа при стайна температура, филтрува се за отделяне на твърдия остатък, който се промива с вода, 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, IN НС1 и луга с последващо сушене над натриев сулфат. Полученият при концентрирането суров продукт се ресуспендира в 25 ml хлороформ, след което се добавя тионилхлорид при 0°С и се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа, концентрира се и остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорметан, добавя се IN НС1 до стойност на рН=11, сепарира се и се екстрахира с хлороформ и се суши над натриев сулфат. Следва концентриране и пречистване чрез колонна хроматография с хексан / дихлорметан (20 / 1) до получаване на съединението под формата на бели кристали. Добив : 65%.
Т.т. = 103,7 - 104,4°С.
’Н - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 10,2(1¾ s, NH ), 7,48 - 7,58 (1Н, m, Phenyl - H); 7,48(1H, s, Phenyl - H); 7,38(1¾ d, >8,5 Hz, Phenyl - H); 6,66 - 6,72 (1H, m, Phenyl - H); 6.58 (1H, t, >8,0 Hz, Phenyl - H); 4,01(2¾ s, СЩ-); 2,31 (3H, s, Phenyl - CH3); 1,32(6¾ s, -С(СНз)2ПРИМЕР 4
Метилов естер на ГЗ, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламинобензоената киселина
3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)бензоена киселина (5 g) се разтварят в 100 ml метанол и се добавят 5 капки концентрирана сярна киселина, след което сместа се нагрява на обратен хладник 4 дена. Следва пречистване чрез колонна хроматография с хексан / дихлорметан до получаване на продукта под формата на бяло твърдо вещество с добив : 50%.
Т.т. = 90,1- 90,4°С.
lH - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 8,92 (1Н, s, NH); 7,75 - 7,78(1Н, т, Phenyl - Н); 7,49 (1Н, s, Phenyl - Н); 7,38(1Н, dd, J=8,5 Hz, 2,0 Hz, Phenyl H); 6,66 - 6,73 (1H, m, Phenyl - H); 6.56 - 6,60 (1H, m, Phenyl - H); 3,88(3H, s, - OCH3); 2,30(3H, s, - Phenyl - CH3).
ПРИМЕР 5
- ГЗ. 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил! - 4Н - Г1,2,4>триазол - 3 - ил амин
Аминогуанидин нитрат (l,65g, 12 mmol) се добавят към разтвор на © натриев метоксид (0,648g, 12 mmol) при 0°С, след което се добавя метилов естер на 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) бензоена киселина под формата на разтвор в метанол и сместа се нагрява ня обратен хладник в продължение на 20 часа, конценрира се и се пречиства посредством колонна хроматография с хексан / етилацетат до получаване на продукта под формата на бели кристали. Добив : 60%. Т.т. = 191,7 -192,0°С.
‘Н - NMR ( 400 Hz; DMSO): δ/ppm 9,45 (1Н, s, -NH-); 7,79(1H, t, J=7,3 Hz, Phenyl - H); 7,51 (1H, s, Phenyl - H); 7,35(1H, d, J=10,l Hz, Phenyl - H); 7,05 - 7,11 (1H, m, Phenyl - H); 6.44 - 6,48 (1H, m, Phenyl - H); 6,32(3H, s, • - NH2); 2,32(3H, s, - CH3).
ПРИМЕР 6:
- [3. 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) Фенил! - Г1, 3, 41оксадиазол - 2 - ил амин
Към разтвор на хидразид на 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)бензоената киселина (0,806 g, 2 mmol ) в 5 ml диоксан се добавя цианоген бромид (0,212 g, 2 mmol) и разтвор на натриев бикарбонат (0,17 g, 2 mmol) в 5 ml вода. Получената смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след което разтворът се концентрира и остатъкът се подлага на,: колонна хроматография с хексан/етилацетат (3/1) до получаване на продукт, който се подлага на прекристализация чрез етилацетат/хексан до получаване на бледо жълти кристали.Добив: 58%.
Т.т. = 183,7- 184,0°С.
'Н - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 8,87 (1Н, s, -NH-); 7,52(1Н, s, Phenyl Н); 7,45 - 7,49 (1Н, m, Phenyl - Н); 7,40(1Н, d, J=8,3 Hz, Phenyl - H); 6,77 6,83 (Ш, т, Phenyl - Н); 6.60 - 6,63 (1Н, т, Phenyl - Н); 5,02(2Н, s, -NH2-);2,36(3H, s, СН3).
ПРИМЕР 7
- ГЗ, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) бензоил! хидразинкарботиоамид
Разтвор на 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) бензоена киселина (3,9g, 0,01 mol) и оксалил хлорид(1,90 g, 0,015 mol) в 40 ml дихлорметан се третира с 2 капки диметилформамид, разбърква се в продължение на 3 часа при стайна температура за концентриране. Утайката се разтваря в 10 ml тетрахидрофуран и се добавя към разтвор на тиосемикарбазид (2,0 g, 0,022 mol) в 50 ml тетрахидрофуран при 0°С и се разбърква в продължение на 14 часа при стайна температура. Следва концентриране и колонна хроматография с хексан/етилацетат (1/1) до получаване на продукт под формата на жълто твърдо вещество (2,91 g). Добив: 63%.
Т.т. = 159,5 - 160,0°С.
*Н - NMR ( 400 Hz; DMSO): δ/ppm 10,58 (1Н, s, -NH-); 9,28(1H, s, -NH-); 8,83(1H, s, -NH-); 7,95(1H, s, Phenyl - H); 7,12 - 7,75(2H, m, NH2); 7,51(1H, s, Phenyl - H); 7,37(1H, dd, J=8,6 Hz, 1,7HZ, Phenyl - H); 7,16(1H, dd, J=17Hz, 9,0Hz, Phenyl - H); 6,40 - 6,5O(1H, m, Phenyl - H); 5,02(2H, s, -NH2-); 2,00(3H, s, CH3).
ПРИМЕР 8
- [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил! - 4Н - Г1.2.41триазол - 3 - тиол
- [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) © бензоил] хидразинкарботиоамид(1,386 g, 3 mmol) се разтваря в 15 ml безводен метанол, добавя се натриев метоксид ( 25%тегл. в метанол)
2,5 ml при 0°С наведнъж. Получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 17 часа до концентриране. След пречистване чрез колонна хроматография с хексан / етилацетат се получава продукт под формата на мръсно - бели кристали. Добив: 40%.
Т.т. = 196,5°С(разл.).
!Н - NMR (400 Hz; DMSO): δ/ppm 13,87 (1Н, s, -NH-); 13,8O(1H, s, -NH-);
7,61 - 7,65(1H, m, Phenyl - H); 7,48(1H, s, Phenyl - H); 7,32(1H, dd, J=8,6 Hz, 2,2HZ, Phenyl - H); 7,24(1H, dd, >16,4Hz, 9,5Hz, Phenyl - H); 6,42 • 6,46(1H, m, Phenyl - H); 5,02(2H, s, -NH2-); 2,20(3H, s, CH3).
ПРИМЕР 9 (2,3 - дифлуор - 6 - IT. 3. 41 - оксадиазол - 2 - ил - фенил) ( 4 - йод - 2 - метил- фенил) - амин
. Хидразид на 3,4 - дифлуор - 2 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино) бензоена киселина (170 mg, 0,42 mmol) се суспендира в 7 mL абсолютен етилов алкохол (EtOH), след което се добавят 2 mL HC(OEt)3 заедно с приблизително 3 mg pTsOH>. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се и се концентрира на въртящ се изпарител. Сместа се пречиства (S1O2, 4:1, хексан / EtOAc) до получаване на 117 mg (79%) (2,3 - дифлуор - 6 - [1, 3,4] - оксадиазол 2 - ил - фенил) - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин под формата на жълт прах.
Т.т. = 144,4-145,5°С.
*Н - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 8,89 (s, 1Н); 8,44(s, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,52(d, J=l,7 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Ηζ,ΙΗ); 6.83 (m,lH); 6,14(dd, J = 8,5, 5,9 Ηζ,ΙΗ); 2,37 (s, 3H).
ПРИМЕР 10
- ГЗ, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - Г1. 3. 41оксадиазол - 2 - тиол
Хидразид на 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метал - фениламино) - бензоената киселина (170 mg, 0,42 mmol) се суспендира в 7 ml Ф абсолютен EtOH и се охлажда до 0°С. Добавя се серовъглерод (74 mg,
0,97 mmol) и след това прахообразна КОН (24 mg, 0,42 mmol).
• Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час при 0 С, след това час при стайна температура, след което се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа до получаване на хомогенна реакционна смес. ! След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, при която се образува утайка. Добавя се вода и сместа се разрежда с 5 mL ! EtOAc. След това се добавя IN НС1 за подкисляване на водната фаза до pH = 2, след което се подлага на трикратна екстракция с EtOAc.
Смесената органична фаза се суши над Na2SO4 и се концентрира до • получаване на 96 mg (51%) 5 - [3, 4 - дифлуор - 2 - ( 4 - йод - 2 - метал фениламино) — фенил] — [1, 3, 4]оксадиазол — 2 — тиол под формата на жълт прах.
Т. т. = 231,8 - 232,8°С.
‘Н - NMR ( 400 Hz; CDC13): δ/ppm 7,62(m, 2Н); 7,47(s, 1Н); 7,30( компл.
j m, 2H); 6,44(dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H); 2,19 (s, 3H).
ПРИМЕР 11
Каскадни изследвания на инхибиторите на MAP - киназните пътища
Натрупването на 32Р в основен миелинов протеин ( МВР ) се изследва в присъствието на глутатион S - трансфераза проникващ протеин, съдържащ р44МАР - киназа ( GST - МАРК ), и на глутатион S трансфераза проникващ протеин, съдържащ р45МЕК ( GST - МЕК ). Разтворът за изследване съдържа 20 mM HEPES, рН=7,4, 10 тМ MgCE, 1 тМ EGTA, 50 μΜ [χ-32Ρ]ΑΤΡ, 10 pg GST - МАРК и 40 pg МВР в краен обем 100 pL. Реакциите се спират след 20 минути чрез добавяне на трихлороцетна киселина и се извършва филтруване през GF/С филтърна мрежа. Задържаният върху мрежата Р се определя като се използва брояч 120S Betaplate. Съединенията се изследват през 10 рМ по отношение способността им да инхибират натрупването на Р.
За преценяване дали съединенията инхибират GST - МЕК или GST - МАРК, се използват два допълнителни протокола. При първия протокол съединенията се добавят към епруветки, съдържащи GST МЕК, последвано от добавяне на GST - МАРК, МВР и [χ-32Ρ]ΑΤΡ. Съгласно втория протокол, съединенията се добавят към епруветки, съдържащи едновременно GST - МЕ К и GST - МАРК, както и МВР и [χ32Р]АТР.
Съединенията, които показват активност и при двата протокола, се оценяват като МАРК - инхибитори, а съединенията, показващи активност само при първия протокол, представляват МЕ К - инхибитори.
ПРИМЕР 12
Изследвания in vitro за MAP - киназа
Инхибиторната активност може да бъде потвърдена с директни изледвания. За MAP - киназа, се инкубират 1 pg GST - МАРК с 40 pg МВР за 15 минути при 30°С до краен обем 50 рМ, съдържащ 50 mM Tris ( рН=7,5 ), 10 рМ MgCI2, 2 рМ EGTA и 10 рМ [χ-32Ρ]ΑΤΡ.
Реакцията се спира чрез добавяне на проба от SDS - буфера на Laemmli и фосфорилираното МВР се разделя чрез електрофореза в 10%-ен полиакриамиден гел. Радиоактивността, натрупана в МВР се определя чрез авторадиографично и сцинтилационно броене за възбудените зони.
ПРИМЕР 13
In vitro МЕК - изследвания
За директно оценяване на МЕК - активността, 10 рМ GST - ΜΕ Κι се инкубира с 5 pg глутатион S - трансфераза проникващ протеин, съдържащ р44МАР - киназа с лизин, частично мутирал в аланин на позиция 71 ( GST - МАРК - КА ). Тази мутация илиминира киназната активност на МАРК, така че остава само киназната активност, дължаща се на МЕК. Инкубациите са 15 минутни при 30°С при краен обем 50 pL, съдържащ 50 mM Tris (рН=7,5 ), 10 рМ MgCI2, 2 рМ EGTA и 10 рМ [χ- Р]АТР. Реакцията се спира чрез добавяне на проба от SDS - буфера на Laemmli. Фосфорилираното GST - МАРК - КА се разделя чрез електрофореза в 10%-ен полиакриамиден гел. Радиоактивността, натрупана в GST - МАРК - КА се определя чрез авторадиографично и сцинтилационно броене за възбудените зони. Допълнително се използва изкуствено активиран МЕК, съдържащ серии, частично мутирал в глутамат на позиции 218 и 222 (GST - МЕК - 2Е). Когато тези две места са фосфорилирани, МЕК - активността се повишава. Фосфорилирането на тези места може да бъде имитирано чрез мутация на сериновите остатъци в глутаматни. За това изследване, 5 gg GST - МЕК - 2Е се инкубират с 5 gg GST - МАРК - КА в родължение на 15 минути при ЗО°С при използване на същия буфер, описан по - горе. Реакциите са определени и анализирани, както по - горе.
ПРИМЕР 14
Изследване на MAP - киназа в цяла клетка
За да се определи дали съединенията блокират активността на MAP - киназата във всички клетки, се прилага следните протоколи. Отглеждат се клетки върху плака с много дупчици и израстват до покриване на цялото дъно. Клетките се инкубират лишени от серум в продължение на цяла нощ. Клетките се поставят в контакт с желаните количества от съединението или празна проба ( vehicle ) ( DMSO ) в продължение на 30 минути, с последващо добавяне на растежен фактор, например PDGF (100 ng/mL). След третиране в продължение на 5 минути с растежния фактор, клетките се промиват с PBS и разрушават ( лизират ) в буфер, съдържащ 70 mM NaCl, 10 mM HEPES ( рН=7,4 ), 50 тМ глицеролфосфат и 1% Triton X - 100. Лизатите се пречистват чрез центрофугиране на 13 000 g в продължение на 10 минути. 5 до 15 микрограма от протеина от получената супернатанта се подлагат на Western - blottimg за фосфорилирането на MAP - киназните нива.
ПРИМЕР 15
Еднослоен растеж
Отглеждат се клетки върху плака с много дупчици - 10 до 20 000 клетки/mL. 48 часа след посявката се добавят тестираните съединения към растежната клетъчна среда, след което се инкубират допълнително в продължение на два дни. След това клетките се отстраняват от дупчиците чрез инкубация с трипсин и се преброяват с брояч на Coulter.
ПРИМЕР 16
Растеж в мек агар
Посяват се клетки в 35 - милиметрови съдчета - 5 до 10 000 клетки/съдче, като се използва растежна среда, съдържаща 0,3% агар. След охлаждане за втвърдяване на агара, клетките се прехвърлят в инкубатор на 37°С. След 7 до 10 - дневен растеж, видимите колонии се преброяват ръчно с помощта на дисекционен микроскоп.
ПРИМЕР 17
Колаген - предизвикан артрит в мишки
Колаген тип II - предизвикан артрит в мишки (CIA) представлява експериментален модел за артрит, който се отличава с голям брой патологични, имунологични и генетични свойства, които са общи с ревматоидния артрит. Заболяването се предизвиква посредством имунизиране на мишки от вида DBA/1 с 100 gg колаген тип II, главна съставна част от свързващия хрущял, който се инжектира интрадермално в пълен аджувант на Freund. Възприемчивостта към заболяването се регулира посредством клас II МНС генно място, което е аналогично на свързаното с ревматоидния артрит, а именно HLA - DR4.
Прогресиращият и възпалителен артрит се проявява в болшинството от имунизираните мишки в повишаване размерите на лапичката до 100%. Тестираното съединение се въвежда в мишката в следните количества: 20, 60, 100 и 200 mg/kg телесно тегло/ден. Продължителността на изпитанието може да бъде няколко седмици до
няколко месеца, напр. 40, 60 или 80 дена. Използва се индекс по клинична скала за оценяване развитието на заболяването от еритема и едем (I стадий), разрушаване на ставната връзка (II стадий ) и алкилоза ( III стадий ). Заболяването протича по различен начин, като може да засегне една или всичките лапи на животното, което се отчита като съответния индекс за всяка мишка в клиничната скала, състояща се от 12 степени. Хистопатологията на артритната връзка показва синовитис по формиране на панус и ерозия на хрущяла и костта. Всички линии мишки, възприемчиви към CIA имат висок отговор на възприемчивост към колаген тип II и това представлява отчетлив клетъчен отговор към С II.
ПРИМЕР 18
SCW- предизвикан моноартикуларен артрит
Артритът е предизвикан по начина, описан от Schwab, et al., Infection and Immunity, 59:4436 - 4442 (1991) c малки модификации. Плъховете получават 6 pg разбъркан с ултразвук SCW [в 10 μΐ PBS ( DPBS ) на Dulbecco] като интраставна инжекция в дясната тибиоталарна става в деня 0. В деня 21 се предизвиква DTH с 100 pg SCW (250 pl), въведени интравенозно. При изследванията за перорален прием, съединенията се суспендират във вехикъл ( 0,5% хидроксипропил метилцелулоза / 0,2% Tween 80 ), сместа се разбърква с ултразвук и се въвежда два пъти дневно (10 ml/kg), като се започва един час преди реактивирането с SCW. Съединенията се въвеждат в количества между 10 и 500 mg/kg телесно тегло / дневно, например 20, 30, 60, 100, 200 и 300 mg/kg дневно. Измерванията за едема са получени чрез установяване обема на очувствената задна лапичка преди реактивацията в ден 21 и сравняване на тези стойности с тези за обемите в следващи моменти, като ден 22, 23, 24 и 25. Обемът на лапичката се определя чрез меркуро - плетизмограф.
ПРИМЕР 19
Миши ушно - сърдечен модел за трансплантация
Fey, Т. A. et al. описват методи за транспантация на сърце, отделено от новородено в ушната мида на мишки и плъхове. ( J.
Pharm. And Toxic. Meyh. 39:9-17 (1998)). Съединенията се разтварят в разтвор, съдържащ комбинация от абсолютен етанол, 0,2% хидроксипропил метилцелулоза във вода, пропиленгликол, кремофор и декстроза или друг разтворител или суспендиран вехикъл. Мишките получават дозите перорално или интраперитонеално еднократно, двукратно или три пъти дневно от деня на трансплантирането ( ден 0) до ден 13, докато трансплантантите бъдат отхвърлени. Плъховете получават дозите еднократно, двукратно или три пъти дневно от ден 0 до ден 13. Всяко животно се анестезира и се извършва инцизия в основата на ухото - приемник, срязва се само задния епидермис и дермата. Инцизията се разпростира нагоре и надолу по хрущяла успоредно на главата и достатъчно широко, за да се приспособи за тунелизация при плъховете, или място за поместване при мишките. Неонатален зародиш от плъх или мишка на възраст под 60 часа се анестезира и му се се срязва шията. Сърцето се отделя от гръдния кош, промива се с физиологечен разтвор, разрязва се по дължина със скалпела и се промива със стерилен физиологичен разтвор. Определената за имплантиране част от сърцето се поставя в приготвения тунел с помощта на специален инструмент и въздухът и излишната течност се изтласкват с лек натиск. Не се препоръчва шиене, залепване, бинтоване и третиране с антибиотици.
Инплантирането се изследва при 10 до 20 - кратно увеличение на стереоскопичен дисекционен микроскоп без анестезия. Реципиентите, чиито инплантатни не са отхвърлени видимо, могат да бъдат анестезирани и изследвани за електрическа активност, като се използват платинови подкожни микроелектроди Grass Е - 2, разположени или в ушната мида или направо в инплантанта, Които електроди са свързани с тахограф. Инплантантите се изследват 1-4 пъти дневно в продължение на 10, 20, 30 или повече дни. Възможностите на тестираното съединение да понижават интензивността на симптомите на отхвърляне на транспантанта се сравняват с контролни съединения, като cyclosporine, tacrolimus или перорално въведен lefluonamide.
ПРИМЕР 20
Овоалбумин - предизвикана еозинофилия в мишки
Женски C57BL/6 мишки са получени в Jackson Laboratory ( Bar Harbor, ME ). Ha всички животни е дадена храна и вода, колкото пожелаят. След това мишките се синзибилизират чрез интраперитонеално инжектиране с OVA ( качество V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO ), адсорбирани върху стипца, (10 pg OVA + 9 mg стипца в 200 μΐ физиологичен разтвор ) или с контрола ( вехикьл) - 9 mg стипца в 200 μΐ физиологичен разтвор в ден 0. На 14-ия ден мишките се подлагат на 12 - минутна инхалация с аерозол, съдържащ 1,5% OVA ( тегло/обем ) във физиологичен разтвор, произведен от небулайзер ( генератор на малки частици, модел SPAG - 2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, СА). Група от осем мишки се третират перорално с вехикьл (0,5% хидроксипропилметилцелулоза / 0,25%TWEEN - 80 ) или с тектираното съединение в доза 10, 30 или 100 mg/kg във вехикьл, 200 μΐ за всяка мишка перорално. Това третиране се повтаря ежедневно, като се започне от ден 7 или ден 13 и продължи до ден 16.
За определяне на белодробната еозинофилия, три дена след първото аерозолно третиране с OVA ( ден 17 ), мишката се анестезира чрез интраперитонеално инжектиране с анестетик( Ketamin / Acepromazine / Xylazine ), след което трахеята се открива и канюлизира. Белият дроб и горните дихателни пътища се промиват двукратно с 0,5 ml студен фосфатен буферен физиологичен разтвор ( PBS ). Порция( 200 μΐ) от бронхеалвеоларната промивна течност ( BAL ) се подлага на броене , като се използва брояч на Coulter, модел ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL ). Остатъчната BAL течност след това се центрофугира на 300 g за 5 минути и утаените клетки се ресуспендират в 1 ml HBSS ( Gibco BRL ), съдържащ 0,5% телешки фетален серум ( HyClone ) и 10 mM HEPES ( Gibco BRL ). Клетъчната суспензия се центруфугира в центрофуга тип цитоспин ( Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA ) и се оцветява с Diff Quick ( American Scientifics, McGraw Pdrk, IL ), за диференциране на BAL левкоцитите като неутрофилни, еозинофилни, моноцитни или лимфоцитни подвидове. Броят на еозинофилите в BAL течността се определя чрез изчисляване процента на еозинофилите по отношение на общия брой клетки.
F. ДРУГИ ПРИЛОЖЕНИЯ.
От горните описания и примери, както и от претенциите по - долу, стават съвсем очевидни основните предимства на изобретението. Обхватът на изобретението включва, също така, различни модификации и адалтации в рамките на това, което е известно на специалистите в областта. Примерите включват описаното съединение, модифицирано чрез прибавяне или отнемане на защитна група, естер, фармацевтична сол, хидрат, киселина или амид на съединението.

Claims (45)

1. Съединение със следната формула (I):
W R4 (I) в която Wee една от следните формули (i) - (xiii) :
в която Xi е О, S или NRF ;
X2 e OH, SHhbmNHRe;
всеки един от Re и RF е Н или См алкил;
всеки един от Ri и R2 е независимо един от друг избрани от групата на Н, F, NO2 и Cl; Ri може също да бъде SO2NRgRh или Ri и R2, заедно с бензоловия пръстен образуват индол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол или бензтиазол.
R3 е Н или F;
всеки един от радикалите Rg, Rh и R4, независимо един от друг, са избрани от групата на Н, С1 и СН3.
R5 е Н или С3_4 алкил, при което всеки един от изброените по - горе радикали може да бъде заместен по избор с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на хало, хидрокси, амино, (амино)сулфонил и NO2 и всеки от хетероциклените радикали, изброени по - горе, е заместен по избор с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на хало, С3.4 алкил, С3_б циклоалкил, С3.4 алкенил, С3_4 алкинил, фенил, хидрокси, амино, (амино)сулфонил и NO2, при което тези заместители от своя страна могат да бъдат заместени по избор с 1 до 2 от следните, избрани независимо един от друг заместители : хало, Ci-2 алкил, хидрокси, амино и NO2;
или фармацевтично приемливите им соли или техните С].8 естери.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което Ri е бром или хлор.
3. Съединение, съгласно претенция 1, в което R2 е флуор.
4. Съединение, съгласно претенция 1, в което R3 е Н.
5. Съединение, съгласно претенция 4, в което R2 и R3 е Н.
6. Съединение, съгласно претенция 1, в което R2 и R3 флуор.
7. Съединение, съгласно претенция 6, в което Ri е бром.
8. Съединение, съгласно претенция 6, в което Ri е флуор.
9. Съединение, съгласно претенция 1, в която Ri е нитро.
10. Съединение, съгласно претенция 8, в което R3 е Н.
11. Съединение, съгласно претенция 1, в което R4 е хлор.
12. Съединение, съгласно претенция 1, в което R4 е метил.
13. Съединение, съгласно претенция 1, в което R5 Н.
14. Съединение, съгласно претенция 1, в което R5 е СН3.
15. Съединение, съгласно претенция 1, в което Xi е О или S.
16. Съединение, съгласно претенция 1, в което Xi е NH или NCH3.
17. Съединение, съгласно претенция 1, в което Х2 е OH, SH или NH2.
18. Съединение, съгласно претенция 1, в което Х2 е NHCH3 или ОН.
19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I), съгласно Претенция 1, както и фармацевтично - приемлив носител.
20. Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо следната структура: [5 - флуор - 2 - ( 1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил фенил ) - амин ; [2, 3 - дифлуор - 6 - ( 1Н - тетразол - 5 - ил ) - фенил] (4 - йод - 2 - метил - фенил ) - амин ; ( 4 - йод - 2 - метил - фенил) - [2, 3, 4 - трифлуор - 6 - ( 1Н - тетразол - 5 - ил) - фенил] - амин; [4 - бром - 2, 3 - дифлуор - 6 - ( 1Н - тетразол - 5 - ил) - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил фенил ) - амин ; [5 - флуор - 4 - нитро - 2 - ( 1Н - тетразол - 5 - ил ) фенил] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин; [2 - (4, 4 - диметил - 4, 5 дихидро - оксазол - 2- ил)-5 - флуор - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил фенил) - амин ; [6 - ( 4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) 2, 3 - дифлуор - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил ) - амин ; [6 - (4, 4 диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил) - 2, 3, 4 - трифлуор - фенил] (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин; [4 - бром - 6 - (4, 4 - диметил - 4, 5 дихидро - оксазол - 2 - ил ) - 2, 3 - дифлуор - фенил] - ( 4 - йод - 2 метил - фенил) - амин; [2 - (4, 4 - диметил - 4, 5 - дихидро - оксазол - 2 - ил ) - 5 - флуор - 4 - нитро - фенил] - ( 4 - йод - 2 - метил - фенил ) амин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 ол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2
- ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] [1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил
- фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [3,4,5 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1,3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [5 - бром - 3,4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4]оксадиадиазол - 2 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; 5 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; 5 - [5 - бром - 3,4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол; и 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)
- 5 - нитро - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - ол;
21. Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо следната структура: 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил
- фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3,
4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [3, 4 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4, ]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [5 - бром 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил][1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - [1, 3, 4]оксадиазол - 2 - иламин; 5 - [4
- флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - иламин; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4, ]триазол - 3 - иламин; 5 - [3, 4, 5 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил]- 4Н - [1, 2, 4]триазол - 3 - иламин; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4, ]триазол - 3 - иламин; 5 - [4
- флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - 4Н [1, 2, 4]триазол - 3 - иламин; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [3, 4 - дифлуор 2 - ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 тиол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор - 2 - ( 4
- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1,3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил]
- [1, 3, 4]тиадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4]оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [3, 4 - дифлуор -
2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 тиол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор - 2 ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро фенил] - [1, 3, 4] оксадиазол - 2 - тиол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; 5 - [5 - бром - 3,
4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 4Н - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол; и 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - [1, 2, 4] триазол - 3 - тиол.
22. Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо следната структура:
5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] изотиазол - 3 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор - 2 - (4
- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [5 бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] изотиазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) 5 - нитро - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино ) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор - 2
- ( 4 - йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] изоксазол - 3 - ол; 5 - [5 - бром - 3, 4, - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод 2 - метил - фениламино ) - 5 - нитро - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 5 - [4 -
100 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 1Н - пиразол - 3
- ол; 5 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] 1Н - пиразол - 3 - ол; 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино ) - фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 5 - [5 - бром - 3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино ) - фенил] - 1Н - пиразол
- 3 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро фенил] - 1Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [3, 4, 5 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - изотиазол -
3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изотиазол - 3 - ол; 4 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 3 - ол; 4 - [3, 4 дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - изоксазол - 3
- ол; 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - изоксазол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - изоксазол - 3 - ол; 4 - [4 - флуор - 2 - ( 4
- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - изоксазол - 3 - ол;
4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1 метил - 1Н - пиразол - 3 - ол; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 1 - метил - 1Н - пиразол - 3 - ол; 1 - метил - 4 [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н
- пиразол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1 - метил - 1Н - пиразол - 3 - ол; и 4 - [4 флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 1 метил - 1Н - пиразол - 3 - ол.
101
23. Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо следната структура: 5 - [2 - ( 2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 4 - флуор - фенил] - 1 метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - ( 2 - амино - 4 - йод - 2 фениламино) - 3, 4 - дифлуор - фенил] - 1 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол
- 4 - ол; 5 - [2 - (2 - амино - 4 - йод - 2 - фениламино) - 3, 4, 5 - трифлуор
- фенил] - 1 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - ( 2 - амино - 4 йод - 2 - фениламино) - 5 - бром - 3, 4 - дифлуор - фенил] - 1 - метил 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [2 - ( 2 - амино - 4 - йод - 2 фениламино) - 4 - флуор - 5 - нитро - фенил] - 1 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 3 - метил - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [3, 4 - дифлуор - 2 (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 3 - метил - 1Н - [1, 2, 3]триазол - 4 - ол; 3 - метил - 5 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - фенил] - ЗН - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [5 бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 3
- метил - ЗН - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 5 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 3 - метил - ЗН - [1, 2, 3] триазол - 4 - ол; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 2 - метил - 2Н - 1едазол - 3 - ол; 4 - [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2 - метил - 2Н - 1ебазол - 3 - ол; 2 метил - 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 2Н - 1ебазол - 3 - ол; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2 - метил - 2Н - 1едазол - 3 - ол; 4 - [4
- флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 2 - метил - 2Н - юбазол - 3 - ол; 1 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 4 - метил - 1, 4 - дихидро - тетразол - 5 - он; 1 [3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 4 метил - 1, 4 - дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - метил - 4 - [3, 4, 5 102 трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] -1, 4 - дихидро
- тетразол - 5 - он; 1 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 4 - метил - 1, 4 - дихидро - тетразол - 5 - он; 1 [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 4
- метил - 1, 4 - дихидро - тетразол - 5 - он; 1 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2
- метил - фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 1 - [3, 4
- дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3] триазол - 4 - ол; 1 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол; 1 - [5 - бром - 3, 4
- дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 1Н - [1, 2, 3] триазол - 4-ол;и1-[4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино)
- 5 - нитро - фенил] - 1Н - [1, 2, 3 ]триазол - 4 - ол.
24. Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо следната структура: 3 - [ 4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2Н изоксазол - 5 - он; 3 - [ 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2Н -изоксазол - 5 - он; 3 - [ 3, 4, 5 - трифлуор -
2 - (4 - йод - 2 - метил - фениламино) - фенил] - 2Н -изоксазол - 5 - он;
3 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) фенил] - 2Н - изоксазол - 5 - он; 3 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - 5 - нитро - фенил] - 2Н - изоксазол - 5 - он; [5 - флуор - 2
- ( 2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 2I>4_- [1, 2, 3, 5 ]оксатиадиазол - 4 - ил) фенил ] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин; [2, 3 - дифлуор -6-(2оксо - 2, 3 - дихидро - 2I>4_- [1, 2, 3, 5 ]оксатиадиазол - 4 - ил) - фенил ] (4 - йод - 2 - метил - фенил) - амин; (4 - йод - 2 - метил - фенил) - [2, 3, 4
- трифлуор -6-(2- оксо - 2, 3 - дихидро - 2I>4_- [1, 2, 3, 5] оксатиадиазол - 4 - ил ) - фенил ] - амин;) [4 - бром - 2, 3 - дифлуор - 6( 2 - оксо - 2, 3 - дихидро - 2I>4_- [1, 2, 3, 5] - оксатиадиазол - 4 - ил) -
103 фенил ] - (4 - йод - 2 - метил - фенил) амин; [5 - флуор - 4 - нитро -2-(2оксо - 2, 3 - дихидро - 2I>4_- [1, 2, 3, 5] - оксатиадиазол - 4 - ил) - фенил ]
- (4 - йод - 2 - метил - фенил) амин; 4 - [4 - флуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 - он; 4 - [3, 4 - дифлуор - 2- (4
- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 - он; 4 - [3, 4, 5 - трифлуор -2-(4- йод - 2 - метил - фениламино) - фенил ] - 4Н изоксазол - 5 - он; 4 - [5 - бром - 3, 4 - дифлуор -2-(4- йод - 2 - метил фениламино) - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 - он; и 4 - [4 - флуор -2-(4йод - 2 - метил - фениламино) - 5 - нитро - фенил ] - 4Н - изоксазол - 5 он.
25. Метод за лечение и профилактика на пролиферативни заболявалия, характеризиращ се с това, че се състои във въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
26. Метод, съгласно Претенция 25, характеризиращ се с това, че пролиферативните заболявалия са : псориазис, рестенозис, автоимунни заболявалия и атеросклероза.
27. Метод за лечение на тумори, характеризиращ се с това, че се състои във въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичнофективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
28. Метод за лечение, съгласно Претенция 27, характеризиращ се с това, че споменатите тумори са МЕК - свързани.
104
29. Метод за лечение, съгласно Претенция 27, характеризиращ се с това, че споменатите тумори са мозъчен, на млечната жлеза, белодробен, , овариален, на панкреаса, на простатата, ренален или колоректален.
30. Метод за лечение или намаляване ефекта от усложненията, произтичащи от удар, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
31. Метод за лечение или намаляване ефекта от усложненията, произтичащи от сърдечни увреждания, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
32. Метод за лечение или намаляване на реакцията на отхвърляне при присаждане, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане в трансплантантите : орган, клетка(клетки), крайник, кожа или костен мозък, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
33. Метод за лечение на остеоартрит, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
34. Метод за лечение на ревматоиден артрит, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
35. Метод за лечение на фиброзни кисти, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
36. Метод за лечение на хепатомегалия, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
37. Метод за лечение кардиомегалия, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
38. Метод за лечение заболяването на Alzheimer, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
39. Метод за лечение на усложнения, свързани с диабет, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от
106 такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
40. Метод за лечение на септичен шок, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
41. Метод за лечение на вирусни инфекции, характеризиращ се с това, че методът включва въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1.
42. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че споменатата инфекция е HIV.
43. Метод за лечение на тумори, характеризиращ се с това, че методът включва а) въвеждане у пациентите, нуждаещи се от такова лечение, на фармацевтичноефективно количество от състав, включващ съединението, съгласно Претенция 1 и Ь) провеждане по избор на лъчелечение или химиотерапия.
44. Метод, съгласно Претенция 43, характеризиращ се с това, че химиотерапията включва митотичен инхибитор.
45. Метод, съгласно Претенция 44, характеризиращ се с това, че химиотерапията включва митотичен инхибитор, избран от групата на : paclitaxel, docetaxel, vincristine, vinblastine, vinorelbine и vinflunine.
BG105801A 1999-01-13 2001-08-09 1 - хетероциклични заместени диариламини BG105801A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587599P 1999-01-13 1999-01-13
US12242099P 1999-03-02 1999-03-02
PCT/US1999/030416 WO2000042029A1 (en) 1999-01-13 1999-12-21 1-heterocycle substituted diarylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105801A true BG105801A (bg) 2002-07-31

Family

ID=26813666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105801A BG105801A (bg) 1999-01-13 2001-08-09 1 - хетероциклични заместени диариламини

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6545030B1 (bg)
EP (1) EP1144394B1 (bg)
JP (1) JP2002534515A (bg)
KR (1) KR20010108093A (bg)
CN (1) CN1149204C (bg)
AP (1) AP2001002225A0 (bg)
AT (1) ATE302761T1 (bg)
AU (1) AU2482700A (bg)
BG (1) BG105801A (bg)
BR (1) BR9916896A (bg)
CA (1) CA2355374A1 (bg)
CZ (1) CZ20012528A3 (bg)
DE (1) DE69926914T2 (bg)
EA (1) EA200100773A1 (bg)
EE (1) EE200100374A (bg)
ES (1) ES2249060T3 (bg)
GE (1) GEP20032999B (bg)
HK (1) HK1042488A1 (bg)
HR (1) HRP20010525A2 (bg)
HU (1) HUP0105092A3 (bg)
IL (1) IL144215A0 (bg)
IS (1) IS5975A (bg)
MA (1) MA26770A1 (bg)
NO (1) NO20013451D0 (bg)
NZ (1) NZ513432A (bg)
OA (1) OA11819A (bg)
PL (1) PL348870A1 (bg)
SK (1) SK9822001A3 (bg)
TR (1) TR200102029T2 (bg)
WO (1) WO2000042029A1 (bg)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL147617A0 (en) * 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US6737427B2 (en) * 2000-01-31 2004-05-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
MXPA02008103A (es) * 2000-03-15 2002-11-29 Warner Lambert Co Diarilaminas sustituidas con 5-amida como inhibidores mek.
DE10017480A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
WO2002017952A2 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Van Andel Institute Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
KR100909665B1 (ko) 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2002255852B2 (en) * 2001-03-22 2006-11-09 Van Andel Research Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
WO2003035626A2 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100915287B1 (ko) * 2001-12-11 2009-09-03 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 티아디아졸린 유도체
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI2130537T1 (sl) * 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
WO2004092147A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
DE10321297B4 (de) * 2003-05-13 2005-11-10 Clariant Gmbh Flammwidrige duroplastische Massen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CA2542034A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivatives
BRPI0415710A (pt) 2003-10-21 2006-12-19 Warner Lambert Co formas polimórficas de n-[(r)-2,3-dihidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-io dofenilamino)-benzamida
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
MX2007002208A (es) * 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
DK1802579T3 (da) 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
EP1867640A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd MEANS FOR TREATING SOLID TUMORS
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
WO2009018233A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8053454B2 (en) * 2005-10-06 2011-11-08 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
EP1934174B1 (en) 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2013180A1 (en) * 2006-04-19 2009-01-14 Laboratoires Serono SA Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as mek inhibitors
WO2007123939A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2694646C (en) * 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
AU2008282156B2 (en) 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2247578B1 (en) 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
WO2009129246A2 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Ardea Biosciences, Inc. Compositions and methods for preparing and using same
NZ591498A (en) 2008-08-04 2012-09-28 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2779398A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
CA2780759A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
AU2010336225A1 (en) 2009-12-25 2012-08-16 Mochida Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
BR112012022801B8 (pt) 2010-03-09 2019-10-29 Dana Farber Cancer Inst Inc método de identificar um indivíduo que tem câncer que é provável beneficiar-se do tratamento com uma terapia de combinação com um inibidor de raf e um segundo inibidor e uso de um inibidor de raf e um segundo inibidor para a fabricação de um medicamento para tratar câncer
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
BR112013027883A2 (pt) 2011-04-27 2017-08-08 Mochida Pharm Co Ltd novo derivado de 1-óxido de 3-hidroxiisotiazol
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
ES2592860T3 (es) * 2012-05-30 2016-12-01 Merck Patent Gmbh Formas en estado sólido de N-((S)-2,3-Dihidroxi-propil)-3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-isonicotinamida
MX2014014097A (es) 2012-05-31 2015-04-13 Bayer Pharma AG Biomarcadores para determinar la respuesta eficaz de tratamientos en pacientes de carcinoma hepatocelular (chc).
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
AU2013348167A1 (en) 2012-11-20 2015-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN111132673A (zh) 2017-05-03 2020-05-08 维瓦斯治疗公司 非稠合三环化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
EP3793551A4 (en) 2018-05-16 2022-01-26 Vivace Therapeutics, Inc. OXADIAZOLE COMPOUNDS
WO2020106303A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
US20220402900A1 (en) * 2019-07-29 2022-12-22 Basilea Pharmaceutica International AG 1,2,4-oxadiazol-5-one derivatives for the treatment of cancer
EP4073102A4 (en) 2019-12-12 2024-05-08 Ting Therapeutics LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479599A (de) 1965-04-12 1969-10-15 Bristol Myers Co Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Nitrilen mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
CN1163475C (zh) 1997-07-01 2004-08-25 沃尼尔·朗伯公司 4-溴或4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物及其作为mek抑制剂的用途
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BR9916896A (pt) 2001-11-20
SK9822001A3 (en) 2002-08-06
IL144215A0 (en) 2002-05-23
CN1334807A (zh) 2002-02-06
GEP20032999B (en) 2003-06-25
CZ20012528A3 (cs) 2002-06-12
IS5975A (is) 2001-06-22
NO20013451L (no) 2001-07-12
KR20010108093A (ko) 2001-12-07
NZ513432A (en) 2004-02-27
NO20013451D0 (no) 2001-07-12
HK1042488A1 (en) 2002-08-16
JP2002534515A (ja) 2002-10-15
MA26770A1 (fr) 2004-12-20
AU2482700A (en) 2000-08-01
ATE302761T1 (de) 2005-09-15
PL348870A1 (en) 2002-06-17
HRP20010525A2 (en) 2003-06-30
WO2000042029A1 (en) 2000-07-20
CA2355374A1 (en) 2000-07-20
EP1144394A1 (en) 2001-10-17
HUP0105092A3 (en) 2003-12-29
TR200102029T2 (tr) 2001-11-21
ES2249060T3 (es) 2006-03-16
US6545030B1 (en) 2003-04-08
HUP0105092A2 (hu) 2002-04-29
DE69926914T2 (de) 2006-06-29
EP1144394B1 (en) 2005-08-24
EA200100773A1 (ru) 2002-02-28
AP2001002225A0 (en) 2001-09-30
US20030004193A1 (en) 2003-01-02
OA11819A (en) 2005-08-17
DE69926914D1 (de) 2005-09-29
CN1149204C (zh) 2004-05-12
EE200100374A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105801A (bg) 1 - хетероциклични заместени диариламини
US6455582B1 (en) Sulohydroxamic acids and sulohyroxamates and their use as MEK inhibitors
AU5785900A (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US6469004B1 (en) Benzoheterocycles and their uses as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
CA2377092A1 (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2002534491A (ja) 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体
JP2003527379A (ja) Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
JP2000204077A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000204079A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
JP2000212141A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2004503535A (ja) インドールおよびベンゾイミダゾール１５−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000204075A (ja) ジアリ―ルアミン
MXPA01006659A (en) 1-heterocycle substituted diarylamines
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek