CN1194692C - 用于抑制类维生素a皮肤损害的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

与类维生素A联合使用的erb抑制剂能有效地防止由单独使用的类维生素A引起的皮肤损伤。治疗皮肤老化或类似皮肤病的方法，包括联合施用类维生素A与右述通式所示的erb抑制剂其中E1、E2和E3包括卤素，芳基是烷基羰基或链烯基羰基，且烷氧基是任选被氨基取代的低级烷氧基。

Description

用于抑制类维生素A皮肤损害的药物组合物
                      发明领域
本发明涉及使用类维生素A与erb抑制剂的组合来治疗皮肤病的方法。联合使用所述治疗剂来阻止类维生素A引起的皮肤损伤。
                      发明背景
在生命期间，预计个体将会患有多种皮肤病。皮肤是个体健康、衰老、以及疾病的指标。皮肤受损可显著地危害个体健康。不同病因(激素、代谢、营养、自身免疫、恶性肿瘤)的疾病经常表现出皮肤症状(Bergfeld W.F.，健康皮肤的生命期限：涉及女性。Int J Fertil，1999；44(2)：83-95)。许多皮肤病使得患者有发展成皮肤癌的倾向。
人们需要有助于控制皮肤病的有效治疗来维持健康皮肤、良好的身体健康、精神健康、和良好的生命质量。这对于老年人群是尤其重要的，因为随着皮肤的衰老，皮肤病的发生率很高。
类维生素A是已知可用于治疗皮肤病的一类化合物。有大量类维生素A化合物是已知的(参见美国专利5,49,611)，并且有几种化合物目前正在临床上用于治疗多种不同疾病。例如，13-顺式视黄酸(可作为Accutane获得，Roche Pharmaceuticals)被用于治疗皮肤病例如严重顽抗性小结性痤疮。视黄酸可作为Retin-A获得(Ortho Dermatological)，并可用于治疗寻常痤疮。
使用类维生素A治疗皮肤病会带来严重的毒性作用。许多可用类维生素A治疗的疾病需要将其施用在已受影响的大面积皮肤上。某些疾病需要长时间的类维生素A治疗。类维生素A的毒性作用经常致使医师中止类维生素A治疗，并选择较不理想和有效性较差的治疗。
局部施用类维生素A会带来不利反应，例如：皮肤刺激、干燥、发红、表皮增生。例如，在角质形成细胞中，类维生素A引起增生，从而导致表皮增生(Lever L.，Marks R.，局部施用类维生素A治疗皮肤癌：综述。Skin Pharmacology[Switzerland]，1991；4(3)：125-131)、水肿、发疱、结硬皮、严重的局部皮疹、灼烧感、刺人的瘙痒、暴露于阳光下灼烧敏感性加重、皮肤脱皮、以及全面的身体不适(Physicians’desk Reference，Montvale，NJ：Medical Economics Company，Inc.，2000：2141)。
类维生素A既可以局部施用，也可以系统施用，但是这两条施用途径都会产生不希望的副作用。系统施用类维生素A例如异维甲酸(13-顺式视黄酸)会带来与施用高剂量维生素A的患者相类似的不利反应。这些不利反应包括皮肤干燥、皮肤脆弱、瘙痒、鼻出血、鼻子干燥、和口干。还已观察到了骨骼骨肥厚以及其它骨异常。已确认了系统施用类维生素A与抑郁症、精神病、和自杀观念、自杀企图、以及自杀之间的关系。用类维生素A系统治疗的患者发生了肌与骨骼症状(包括关节痛)。在治疗期间患者还发生了短暂的胸痛。患者还发生了皮疹(包括红斑、皮脂溢和湿疹)以及头发变少。患者还发生了手掌和脚掌脱皮、皮肤感染、非特异性泌尿生殖器症状、非特异性胃肠道症状、疲劳性头痛、和对晒伤的敏感性增加。
虽然类维生素A在临床上有用，并且被广泛地开入处方，但是如果能够消除或至少是减轻其毒性，其实用性可得到显著加强。现在我们已经发现，将称为erb抑制剂的化合物与类维生素A一起使用，可降低类维生素A的不利副作用，同时不降低其有益作用。
Erb抑制剂是能抑制一种或多种称为表皮生长因子受体酪氨酸激酶的哺乳动物酶活性的化合物，EP 0566226和EP 0607039。典型的erb抑制剂包括Olayioye R.M.等人在下述文献中描述的抑制剂：ErbB信号传导网络：在发展和癌症中的受体杂二聚作用，EMBO Journal，2000：19(13)：3159-3167，和下文所述的式I、II、和III化合物，这些erb抑制剂引入本发明以作参考。
本发明提供了使用erb抑制剂来防止类维生素A引起皮肤损伤的方法。本发明提供了通过施用erb抑制剂来防止或控制类维生素A毒性例如皮肤刺激的方法。
                       发明概述
本发明优选的实施方案提供了使用类维生素A与erb抑制剂的组合来治疗皮肤病的方法。联合使用所述治疗剂来阻止类维生素A引起的皮肤损伤。
本发明另一优选的实施方案提供了类维生素A与erb抑制剂的组合。
本发明优选的方面提供了通过施用类维生素A与erb抑制剂的组合来治疗和预防由类维生素A引起的对erb抑制有反应的皮肤损伤的方法。
在优选的实施方案中，本发明是喹唑啉erb抑制剂与类维生素A的组合。
在另一优选的实施方案中，喹唑啉erb抑制剂是选自下述结构式的化合物(WO 97/38938)。
在优选的实施方案中，本发明提供了使用式I化合物、其可药用盐、酯、酰胺、以及前药的方法
其中X是-D-E-F，且Y是-SR4、卤素、-OR4、-NHR3、或氢，或者，X是-SR4、卤素、-OR4、-NHR3、或氢，且Y是-D-E-F；
D是
或不存在；
E是
Figure C0210457000062
或
F是
或
Figure C0210457000065
条件是：当E是
Figure C0210457000066
或
时，D不是 或
R1是氢、卤素、或C1-C6烷基；
R2、R3、和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、-(CH2)n-N-六氢氮杂或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自-OH、-NH2、或
A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；
Z1、Z2、或Z3独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟基甲基、C1-C6酰基、氰基、叠氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-C6磺酰基烷基、C3-C8环烷硫基、C3-C8亚磺酰基环烷基、C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环烯基、或C2-C4炔基；
R5是氢、卤素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氢氮杂、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3个独立地选自Z1、Z2、Z3或单环杂芳基的取代基，并且在R5中的上述每个C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或NAB取代，其中A和B如上所定义，
R6是氢或C1-C6烷基；
R13是氢或卤素；且
n是1-4，p是0-1。
在式I化合物的优选实施方案中，Z1和Z2是氢，且Z3是卤素。
在式I化合物的更优选实施方案中，Z3是溴。
在式I化合物的另一更优选实施方案中，溴位于苯环的3位或间位。
在另一优选的实施方案中，Z1是氢，Z2是F，且Z3是Cl。
在另一更优选的实施方案中，Z1是氢，Z2是F，且Z3是Cl，其中Z2位于苯环的4位，且Z3位于苯环的3位。
在式I化合物的另一优选实施方案中，
X是
且Y是氢，或者
X是氢，且Y是
在式I化合物的另一优选实施方案中，Y是-D-E-F，且-D-E-F是
或
Figure C0210457000084
在式I化合物的另一优选实施方案中，X是-D-E-F，且-D-E-F是
或
Figure C0210457000093
在式I化合物的另一优选实施方案中，R2是氢。
在式I化合物的另一优选实施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O(CH2)n-吗啉代。
在式I化合物的另一优选实施方案中，R5是羧基、(C1-C6烷基)氧基羰基或C1-C6烷基。
在式I化合物的另一优选实施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O(CH2)n-吗啉代。
在式I化合物的另一优选实施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
在式I化合物的另一优选实施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O-(CH2)n-咪唑基，该式I化合物与类维生素A组合。
在另一实施方案中，本发明提供了类维生素A与式II化合物、其可药用盐、酯、酰胺、以及前药的组合
其中Q是
Figure C0210457000102
或
p是0或1；
X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氢，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氢，且Y是-D-E-F；
D是
Figure C0210457000104
或不存在；
E是
或
Figure C0210457000106
F是
或
条件是：当E是
Figure C0210457000113
或
时，D不是
或
Figure C0210457000116
R1是氢、卤素、或C1-C6烷基；
R2、R3、和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、-(CH2)n-N-六氢氮杂或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自-OH、-NH2、或
Figure C0210457000117
A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；
E1、E2、和E3独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟基甲基、C1-C6酰基、氰基、叠氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-C6磺酰基烷基、C3-C8环烷硫基、C3-C8亚磺酰基环烷基、C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环烯基、或C2-C4炔基；
R5是氢、卤素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、
Figure C0210457000121
-CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氢氮杂、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3个独立地选自Z1、Z2、Z3或单环杂芳基的取代基，并且每个C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定义，
R6是氢或C1-C6烷基；且
n是1-4，p是0-1。
在式II化合物的优选实施方案中，E1和E2是氢，且E3是卤素。
在式II化合物的更优选实施方案中，卤素是溴。
在式II化合物的另一更优选实施方案中，溴位于苯环的3位或间位。
在另一优选的实施方案中，E1是氢，E2是F，且E3是Cl。
在式II化合物的另一优选实施方案中，Q是
Figure C0210457000122
在式II化合物的另一优选实施方案中，Q是
Figure C0210457000123
在式II化合物的另一优选实施方案中，Q是
在式II化合物的另一优选实施方案中，Q是
Figure C0210457000132
在式II化合物的另一优选实施方案中，X是
在式II化合物的另一优选实施方案中，X是
Figure C0210457000134
在另一优选的实施方案中，本发明提供了联合使用式III化合物、其可药用盐、酯、酰胺、以及前药与类维生素A的方法
其中Q是
或
Figure C0210457000142
p是0或1；
X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氢，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氢，且Y是-D-E-F；
D是
或不存在；
E是
或
Figure C0210457000145
F是
Figure C0210457000151
或
条件是：当E是
Figure C0210457000153
或
时，D不是
Figure C0210457000155
或
Figure C0210457000156
R1是氢、卤素、或C1-C6烷基；
R2、R3、和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、-(CH2)n-N-六氢氮杂或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自-OH、-NH2、或
A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；
E1、E2、和E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟基甲基、C1-C6酰基、氰基、叠氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-C6磺酰基烷基、C3-C8环烷硫基、C3-C8亚磺酰基环烷基、C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环烯基、或C2-C4炔基；
R5是氢、卤素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代、-(CH2)n-N-硫代吗啉代、 -(CH2)n-N-六氢氮杂、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3个独立地选自Z1、Z2、Z3或单环杂芳基的取代基，并且每个C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定义，
R6是氢或C1-C6烷基；且
n是1-4。
在式III化合物的另一优选实施方案中，Q是
在式III化合物的另一优选实施方案中，Q是
Figure C0210457000163
在式III化合物的另一优选实施方案中，X是
Figure C0210457000164
在式III化合物的另一优选实施方案中，E1是E2是氢，且E3是溴。
在式III化合物的另一优选实施方案中，E1是氢，E2是氯，且E3是氟。
在式III化合物的另一优选实施方案中，X是
在另一优选实施方案中，Q是6-取代的苯并噻吩并[3，2-d]-嘧啶-4-基。
在另一优选实施方案中，本发明还提供了包含式I、II、或III化合物的药物组合物。
在另一优选的方面，本发明还提供了治疗癌症的方法，包括给癌症患者施用治疗有效量的式I、II、或III化合物。
在更优选的实施方案中，本发明还提供了治疗再狭窄的方法，包括给再狭窄患者或有患再狭窄危险的患者施用治疗有效量的式I、II、或III化合物。
在优选的实施方案中，本发明还提供了治疗牛皮癣的方法，包括给牛皮癣患者施用治疗有效量的式I、II、或III化合物。
在优选的实施方案中，本发明还提供了治疗动脉粥样硬化的方法，包括给动脉粥样硬化患者施用治疗有效量的式I、II、或III化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明还提供了治疗子宫内膜异位的方法，包括给子宫内膜异位患者施用治疗有效量的式I、II、或III化合物。
在另一优选的实施方案中，本发明还提供了不可逆地抑制酪氨酸激酶的方法，包括给需要抑制酪氨酸激酶的患者施用酪氨酸激酶抑制量的式I、II、或III化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了类维生素A与选自下列的erb抑制剂的组合：
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4，3-d]-嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-7-基]-N-[3-吗啉代丙基]丙烯酰胺；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨基甲酰基]-丙烯酸；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨基甲酰基]-丙烯酸乙酯；
丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]异丁烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4，N-甲基-1，N-哌嗪子基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4，N-甲基-1，N-哌嗪子基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1，N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N，N-二甲基-氨基)丁氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-N-[3-吗啉代丙基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]异丁烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-4，4，4-三氟-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙炔酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2-炔酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-异丁烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基]丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2，3-二烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-氧代戊-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]戊-2，4-二烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基] E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]肉桂酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-E，3-氯丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙炔酰胺；
N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三氟乙酸盐；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丙烯酸(Z)；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(乙烯磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶；
1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-吡咯-2，5-二酮；
1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-烯-1-酮；
丙烯酸4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]膦酰胺酸甲酯；
丙烯酸4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯；
1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯-2-酮；
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
戊-2，3-二烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
丙-1，2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1，2-丙二烯基)膦酰胺酸甲酯；
N-[1-(3-溴-苯基氨基)-9H-2，4，9-三氮杂-芴-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-9H-1，3，9-三氮杂-芴-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；
(S)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
(R)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4，4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-(咪唑-1-基)-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺酰基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺酰基}-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-[5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-乙烯亚磺酰基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
3-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丙烯酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基-丙基酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4，4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基)-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]-嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺酰基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-酰胺；
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺酰基}-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-酰胺；
(3-溴-苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺；
(3-溴-苯基)-(6-乙烯亚磺酰基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4，4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基)-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-酰胺}；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺酰基]-喹唑啉-4-基}-酰胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺酰基}-喹唑啉-4-基}-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4，4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-丙基)-酰胺]；
3-[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丙烯酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-酰胺；
4-[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基-丙基酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺]1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}；
4，4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-酰胺；
7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
丁-2-烯二酸[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
N-[4-[(3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；和
N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-(1，N-咪唑基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺。
最优选的组合是N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺二盐酸盐与类维生素A的组合。
另一优选的实施方案是包含吡啶并嘧啶erb抑制剂与类维生素A的组合。
本发明另一优选的方面提供了选自式I、II、或III化合物的erb抑制剂的组合。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了5-(4-甲基-哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺与类维生素A的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供了喹唑啉erb抑制剂与类维生素A的组合。
在优选的实施方案中，本发明是包含N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺与类维生素A的组合。
在另一优选的实施方案中，本发明是N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺与类维生素A的组合。
在另一实施方案中，本发明提供了N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺与类维生素A的组合。
在另一优选的实施方案中，本发明方法包括给需要治疗的患者联合施用所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醛、13-顺式视黄醇、9-顺式-视黄醛、或9-顺式-视黄醇与erb抑制剂。
在优选的本发明实施方案中，特征是类维生素A的大量化合物是已知的。Dawson和Hobbs在The Retinoids：Biology，Chemistry，andMedicine的第2章，2nd ed.，Sporn，Roberts，和Goodman.New York：Raven Press，Ltd.，1994中对类维生素A作了综合描述。将该文献引入本发明以参考其提出的类维生素A的合成。本发明所需要的是将特征是类维生素A的化合物以LF(a)降低量施用给动物。
可用于本发明的优选类维生素A包括下式视黄酸
视黄酸衍生物也是优选的，例如下式化合物
Figure C0210457000282
其中Ar是芳基，且“酯”是有机成酯基团。
作为二烯基苯甲酸和enzynyl芳基羧酸的类维生素A是优选的。例如下式化合物
其中R1是环烷基或芳基，且R2是典型的苯基取代基例如卤素、烷基、烷氧基、烷硫基等。
化合物例如
其中R3是例如
Figure C0210457000291
或
也是优选的。
优选地，类维生素A选自所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醇、13-顺式视黄醛、9-顺式-视黄醛、或9-顺式-视黄醇。
本发明所需的所有类维生素A都是已知的，并且可通过众所周知的合成方法获得。
本发明优选提供了治疗和预防皮肤病的方法，包括给需要治疗的动物施用有效量的erb抑制剂与类维生素A的组合。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了治疗和预防皮肤衰老的方法，包括给需要治疗的动物施用抗衰老量的类维生素A与erb抑制剂的组合。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗皮肤衰老的方法，包括施用治疗量的类维生素A与erb抑制剂，其中所述皮肤衰老是光衰老。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗和预防痤疮的方法，包括给需要治疗的动物施用抗痤疮量的erb抑制剂与类维生素A的组合。
本发明优选提供了治疗和预防牛皮癣的方法，包括给需要治疗的动物施用抗牛皮癣量的erb抑制剂与类维生素A的组合。
本发明优选提供了治疗和预防癌前期损害和皮肤癌的方法，包括给需要治疗的动物施用抗癌量的erb抑制剂与类维生素A的组合。
在优选的实施方案中，本发明还提供了药盒，其中在一个隔室中包含类维生素A，在另一个隔室中包含erb抑制剂。
                    发明详述
本发明使用称为类维生素A的化合物。这样的类维生素A描述在Dawson和Hobbs，The Retinoids：Biology，Chemisrty，and Medicine的第2章，2nd ed.，Sporn，Roberts，和Goodman.New York：Raven Press，Ltd.，1994中，该文献引入本发明以作参考。类维生素A包括天然型和维生素A的合成类似物。在美国专利5489611中描述的类维生素A可用于本发明，该文献引入本发明以作参考。类维生素A包括但不限于所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醛、13-顺式-视黄醇、9-顺式-视黄醛、13-顺式-视黄酸、和9-顺式-视黄醛，视黄醇、视黄醛、阿维A酯和阿维A，代表第二代化合物的芳族化合物，多塞平-第三代芳族类维生素A、和更新的类维生素A。
实施本发明所必需的是联合施用类维生素A与erb抑制剂。所述组分可以合并在单一组合物中，或者可以分开给药。
类维生素A以能有效地预防和治疗皮肤病的剂量施用。美国专利5489611中描述了类维生素A的有效剂量，该文献引入本发明以作参考。
局部类维生素A例如RETIN-A、Renova(维甲酸软霜)、和RETIN-Amicro(Ortho Dermatological)通常是如Physicians’DeskReference，2000：2139-2142中所述施用，该文献引入本发明以作参考。
含有维甲酸的凝胶剂、霜剂、和液体制剂被用于治疗寻常痤疮。RETIN-A凝胶剂在丁化羟基甲苯、羟丙基纤维素、和90％w/w醇(用叔丁醇和硫酸马钱子碱变性)的凝胶载体中含有两种强度即0.025％或0.01％重量的维甲酸(视黄酸、维生素A酸)。RETIN-A(维甲酸)霜剂在硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇四零硬脂酸酯、硬脂醇、黄原胶、山梨酸、丁化羟基甲苯的亲水性霜剂载体中含有三种强度即0.1％、0.05％、或0.025％重量的维甲酸。RETIN-A液体制剂含有0.05％重量的维甲酸、聚乙二醇400、丁化羟基甲苯和55％醇(用叔丁醇和硫酸马钱子碱变性)。从化学上来说，维甲酸是所有反式视黄酸。
RETIN-A可每天涂敷一次至数次，应足以覆盖需要治疗的皮肤的患病区域。
为了用于本发明方法，优选将类维生素A与一种或多种可药用稀释剂、载体、赋形剂等混合，以便于对动物、优选人口服、非胃肠道、和局部给药。如上所述，可将类维生素A与erb抑制剂混合，并配制成单一剂型。类维生素A非常适于以片剂、胶囊、分散粉剂、粒剂、悬浮剂、酏剂、颊封闭剂等的形式口服给药。这样的制剂一般含有约1％-约90％重量的活性类维生素A、和/或erb抑制剂，更通常约5％-约60％重量。
口服制剂可含有约0.05％-约5％重量的悬浮剂例如滑石粉等。糖浆剂含有约10％-约50％重量的糖例如葡萄糖。片剂可含有常规量的粘合剂、稳定剂、和常用稀释剂例如淀粉和糖。非胃肠道给药制剂例如IV注射液可通过将类维生素A溶解或悬浮在溶剂例如等渗盐水或5％葡萄糖无菌水溶液中而制得。
类维生素A的给药剂量是能有效地治疗皮肤病的剂量。
erb抑制剂的“抗皮肤病量”是治疗或预防对erb抑制有反应的类维生素A引起的皮肤损伤所需的erb抑制剂的量。
所用活性组分的有效剂量可随所用的特定化合物、给药方式、和所治疗病症的严重程度而变。然而，一般情况下，当类维生素A以约0.5-约500mg/kg动物体重的日剂量给药，优选以均分剂量每天给药2-4次，或在缓释剂型中给药时，可获得令人满意的结果。对于最大的哺乳动物例如人，总的日剂量为约1-100mg，优选为约2-80mg。适于内用的剂型包含约0.5-500mg活性化合物以及与之充分混合的固体或液体可药用载体。可调节给药方案以提供最佳疗效。例如，可以每日施用几个均分剂量，或者随着治疗情境急迫程度有比例地减少剂量。erb抑制剂的一般剂量为0.01mg-2000mg；2mg-650mg；2mg、5mg、25mg、或250mg。
本发明组合物可口服给药，以及通过静脉内、肌内、或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖、和高龄土，液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂、和食用油例如玉米油、花生油、芝麻油，它们应当与活性组分的性质以及所需的特定给药方式相适合。还可以包含制备药物组合物常用的辅料，例如矫味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化剂例如维生素E、抗坏血酸、BHT、和BHA。
从便于制备和给药的角度来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。口服施用化合物是优选的。
这些活性化合物还可以非胃肠道或腹膜内给药。可在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制备游离碱或可药用盐形式的这些化合物的溶液或悬浮液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、及其在油中的混合物中制备分散液。在常规贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物体生长。
适于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于临时配制无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且流动性必须达到易于在注射器中存在的程度。其在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须抗微生物体例如细菌和真菌的污染作用以达到防腐效果。载体必须是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、和植物油。
还可以将化合物包封在脂质体中以静脉内施用药物。适用于本发明的脂质体是脂质囊，并可以包括多层脂质囊、小的超声处理的多层囊、反相蒸发囊、大的多层囊等，其中脂质囊是用一种或多种磷脂例如磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷酰乳酸等形成的。此外，脂质体还可以包含甾醇物质例如胆固醇。
在优选的实施方案中，将类维生素A与erb抑制剂配制成局部给药制剂，例如霜剂、洗剂、软膏剂、以及延长释放剂型例如贴剂。
对于异维甲酸，推荐剂量是0.5-2mg/kg，每天分成两份均分剂量给药，给药15-20周。在比较0.1、0.5、和1mg/kg/天的实验中，结果发现所有剂量都能提供初始的疾病消除效果，但是非常需要用较低剂量进行再治疗。
对于大多数患者，异维甲酸的初始剂量为0.5-1mg/kg/天。疾病非常严重或主要在身体上表现出症状的可需要最高达2mg/kg/天的最大推荐剂量。在治疗期间，可依据疾病和/或出现的临床副作用—其中一些可能与剂量有关—来调节剂量。
完成了15-20周的治疗后，如果总的小结数目与治疗前相比减少了70％以上，则可以停止药物治疗。停止治疗2个月或更长时间后，如果肯定了有持续或复发的严重结节性痤疮，则可以再开始一个疗程。对于任意治疗后过程，必须进行避孕措施。
异维甲酸应当与食物一起施用。
                 按照体重施用异维甲酸
体重                                总mg/天
千克       磅         0.5mg/kg      1mg/kg      2mg/kg
40         88         20            40          80
50         110        25            50          100
60         132        30            60          120
70         154        35            70          140
80         176        40            80          160
90         198        45            90          180
100        220        50            100         200
类维生素A可通过局部、系统、静脉内、肌内、或皮下途径来施用。
erb抑制剂属于身体酪氨酸激酶家族。erb受体是具有细胞外配体结合结构域、跨膜区域、和胞质蛋白酪氨酸激酶结构域的受体家族。涉及EGF的二聚形式的配体结合erb受体的细胞外结构域，该结构域刺激酪氨酸激酶活性，激活胞质结构域的酪氨酸残基的自动磷酸化。该反应给涉及erb受体激活的细胞内信号传导调控以及基因表达生物活动传递信号(Olayioye等人，上文，2000)。
该erbB家族由也称为ERB-B1/HER1的EGF受体、erbB2/Neu/HER2、erbB3/HER3、和erbB4/HER4受体组成(Olayioye等人，上文，2000)。
本发明包括酪氨酸激酶活性的可逆与不可逆药理拮抗剂的应用。这样的erb抑制剂包括但不限于下述类型的化合物。
喹唑啉和吡啶并嘧啶是在式I、II、和III、以及RP 0566226中描述的化合物，该文献引入本发明以作参考。
本发明优选使用下述erb抑制剂：
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺二盐酸盐
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-酰胺
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
Figure C0210457000351
在式I、II和III中描述了含有erb抑制剂的组合物、给药方案、和给药方法。
                      附图简述
附图1表示的是，7天后视黄醇(ROL)和所有反式视黄酸(RA)引起了人皮肤增生，其中是通过每2mm表皮上角质形成细胞的数目(方块)来测定的。
附图2表示的是，当通过角质形成细胞的数目/方块测定时，单独的视黄酸(RA)引起了人皮肤增生，在RA与erb抑制剂PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺)一起存在下增生减轻了。
附图3a表示的是，在相对于未处理对照(-RA)的RA存在下(+RA)，以及在RA与不同浓度的erb抑制剂PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺)(0.1，0.5，和1μM)和PD15780(N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺)(1，5，和10μM)的组合存在下，在单层培养物中人角质形成细胞的存活百分比。
附图3b表示的是，在没有RA存在下(-RA)，在RA存在下(+RA)，以及在RA+抗肝素结合表皮生长因子(RA+抗-HB-EGF)存在下，在单层培养物中人角质形成细胞的存活百分比。
附图4表示的是对由与天然生长因子的抗体(抗-HB-EGF)联合施用的视黄酸(RA)引起的角质形成细胞形成的极微作用。
附图5表示的是，erb抑制剂PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺)和PD 15780(N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺)拮抗RA对成纤维细胞的作用的能力不受加入HB-EGF(GF)的抗体影响。
本发明实验测定了在或不在c-erbB拮抗剂存在下RA对进行器官培养的人皮肤的作用。我们平行测定了这些试剂对单层培养物中的人表皮角质形成细胞和皮肤成纤维细胞的作用。结果有力地支持了下述结论：即直接作用于角质形成细胞中的c-erbB家族成员的HB-EGF在RA引起的表皮增生中起关键作用。
方法和材料
抗HB-EGF的山羊多克隆抗体(cat.#AF-259-NA)得自R&D SystemsInc.(Minneapolis，MN)。该抗体在Balb/3T3细胞增殖测定中中和HB-EGF活性。使用标准山羊血清作为对照。RA和ROL均得自SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)。在二甲亚砜(DMSO)中制备20mg/mL的RA贮备液，并冷冻、避光保存。对于体外测定，在使用时将RA贮备液在培养基中稀释。在所用的最高浓度的RA(3μM)下，DMSO在培养基中的量为0.05μL/mL培养基。该量的DMSO对组织结构或功能没有任何可检测到的影响(Varani J，Larson BK，Perone P，Inman DR，Fligiel SE，Voorhees JJ.所有反式视黄酸和细胞外Ca2+差别影响器官培养物中人皮肤产生的细胞外基质。Am J Pathol，1993；142：1813-1822)。增殖相关抗原Ki-67的单克隆抗体(mib-1)得自Immunotech(Westbrook，ME)。
局部施用类维生素A治疗人皮肤：在避光的臀部皮肤位点上局部施用RA、ROL、或载体来治疗成人志愿者。载体由7份95％乙醇和3份丙二醇(v/v)组成。受试者用0.1％RA治疗3天，或用1％视黄醇(ROL)或载体治疗7天。所有治疗都是在塑料包裹物闭塞下涂敷的，并用不透明的绷带覆盖以防止药物暴露于光。在治疗结束时，从每一个体获得一式两份2mm全层类维生素治疗和载体治疗的皮肤的钻孔活组织检查样本。将组织固定在10％缓冲的福尔马林中，用苏木精和曙红染色后进行组织检查。使用现有技术中的NIH图像软件评估每单位长度表皮的角质形成细胞数目(Varani J，Warner RL，Gharaee-kermani M，Phan SH，Kang S，ChuangJH等人.维生素A拮抗减弱的细胞生长和增加的胶原降解性基质蛋白酶并刺激胶原在天然老年人皮肤中的积聚。J.Invest Dermatol，2000；114；480-486)。用Ki-67的抗体将其它组织切片染色，并计数每单位长度表皮上的阳性细胞的数目。Ki-67的表达与增殖有关(Key G，Becker MH，Baron B，Duchrow M，Schluter C，Flad HD，Gerdes J.新的Ki-67-等同鼠单克隆抗体(MIB1-3)产生抗细菌表达的含有编码Ki-67表位的3个62碱基对重复单元的Ki-67 cDNA部分。Lab Invest，1993；68：629-636)。
人皮肤器官培养物：对于附图2和5所示的实验，从志愿者获得获得一式两份2mm全层避光臀部皮肤的钻孔活组织检查样本。活组织检查取样后，立即将组织浸泡在由角质化基础培养基(KBM)构成的培养基中(Clonetics，Inc.，Walkersville，MD)。KBM是非常适于高密度角质化生长的低-Ca2+、不含血清的MCDB-153培养基的改性形式(Wille J，Jr.，Pittelkow MR，Shipley GD，Scott RE.综合控制在不含血清的培养基中培养的正常人前角质形成细胞的生长和分化：克隆分析，生长动力学，和细胞循环实验。J Cell Phyysiol 1984；121：31-44)。给其补充CaCl2以使Ca2+离子终浓度达到1.4mM。转移到实验室的冰上后，将活组织检查样本在含有200μL补充了Ca2+的、具有或不具有治疗剂的KBM的96-孔培养皿中培养。将培养物在95％空气和5％CO2气氛下于37℃培养。培养8天，每2天用含有不同治疗剂的培养基替换原来的培养基。在培养结束时，将组织固定在10％缓冲的福尔马林中，用苏木精和曙红染色后或者用Ki-67的抗体染色后进行组织检查。对于附图4所示实验，将人皮肤角质活组织在或不在3μM RA存在下进行器官培养，然后分离RNA，并按照现有技术方法进行Northern印迹法测定(Stoll SW，Elder JT.类维生素A在人角质形成细胞和皮肤中调控肝素结合EGF-lke生长因子基因表达。Exp Dermatol，1998；7：391-397)，除了通过加入CaCl2将Ca2+浓度调节至0.1mM或1.4mM。按照现有技术方法通过随机引发制备并标记用于检测HB-EGF和36B4的cDNA探针(Stoll和Elder，Supra 1998)。
在单层培养物中的人表皮角质形成细胞和皮肤成纤维细胞：
从皮肤活组织样本获得正常人表皮角质形成细胞，并在使用角质形成细胞生长培养基(KGM)的单层培养物中保持(Clonetics，Inc.，Walkersville，MD)。KGM含有含有与KBM相同的基础培养基，但是进一步补充了生长因子包括0.1ng/mL EGF、0.5μg/mL胰岛素和2％牛垂体提取物的混合物。在一些实验中，使用HaCaT系无限增殖的人表皮角质形成细胞(Boukamp P，Petrussevska RT，Breitkreutz D，Hornung J，Markham A，Fusenig NE.在自发无限增殖的非整倍人角质形成细胞系中的正常角质化，J Cell Biol，1998；106；761-771)来代替正常角质形成细胞。我们(J.V.，S.W.S.，和J.T.E.，未出版的观察结果)和其它人(Chaturvedi V，Qin JZ，Denning MF，Choubey D，Diaz MO，NickoloffBJ.在增殖、衰老、和无限增殖角质形成细胞中的细胞程序死亡。J.Biol Chem，1999；274：23358-23367)已观察到HaCaT细胞在KGM中生长得很好。因此，HaCaT细胞与NHK以相同方式繁殖。将得自人皮肤的成纤维细胞在使用补充有非必需氨基酸和10％胎牛血清的Dulbecoo’s改良的基本必需培养基(DMEM-FBS)的单层培养物中生长。角质形成细胞和成纤维细胞都保持在37℃、95％空气和5％二氧化碳的气氛下。通过暴露于胰蛋白酶/EDTA将细胞继代培养，并使用2-3代。
增殖和细胞毒性测定：对于增殖测定，首先将细胞以4×104个细胞/孔的浓度铺在24孔培养皿的生长培养基中(KGM用于角质形成细胞，DMEM-FBS用于成纤维细胞)。让细胞附着1-2小时后，除去培养基，并在KBM(角质形成细胞)或补充Ca2+的KBM(成纤维细胞)中洗涤2次。然后用或不用治疗剂(如结果中所示)将细胞培养48小时。在培养结束时，通过用胰蛋白酶作用来收获细胞，并用自动颗粒计数器(CoulterElectronics，Hialeah，FL)计数。
使用51Cr-释放分析来测定不可逆c-erbB-RTK的细胞毒性作用。对于该测定，首先将细胞以2×104个细胞/孔的浓度铺在24孔培养皿的生长培养基(KGM)中，并用1μCi/孔51Cr处理。让51Cr掺入细胞1天后，除去未掺入的同位素，并在KBM中洗涤2次。然后用或不用治疗剂(如结果中所示)将细胞培养18小时。在培养结束时，测定释放到培养基中的掺入的51Cr的百分比。我们以前的实验已经证实了人表皮角质形成细胞中51Cr-释放与致死性损伤之间的关系(Varani J，Inman DR，Perone P，Fligiel SE，Voorhees JJ.类维生素A对成纤维细胞和上皮细胞的毒性与生长促进活性是可分开的。JInvest Dermatol 1993；101：839-842)。
结果
局部施用类维生素A治疗在成人中引起表皮增厚：与RA引起的在器官培养的人皮肤中的增生进行比较。从附图1中可看出，在闭塞条件下局部施用RA或ROL会引起表皮厚度显著增加，并且使每直线单位表皮上的角质形成细胞的数目显著增加。从中还可以看出，在类维生素A治疗组中，与皮肤增厚相一致的是，Ki-67-阳性细胞的数目也显著增加。
在或不在3μM RA存在下将成人皮肤在器官培养物中保持8天。附图2表示的是不在或在RA存在下保持的器官培养的组织的典型组织学外观。在对照培养基(含有1.4mM Ca2+、但是不含任何RA的KBM)中，该组织的组织学外观与刚通过活组织取样获得的皮肤(见现有技术报道，Varani，上文，1993)类似。在基底层中的散布细胞被增殖有关抗原的抗体Ki-67阳性染色，并观察到了偶然的有丝分裂(数据未形式)。RA-处理组织的外观有显著不同。表皮由于表皮角质形成细胞的增多而增厚。基底和基底上的底部细胞对于苏木精和曙红染色表现出特征的苍白色。RA处理组织的表皮比对照更混乱，失去了从基底到多刺到粒状层的正常排列顺序。在一些RA处理的细胞中，经常观察到失去了基底上的角质细胞内聚，从而导致上多刺层分离(数据未显示)。就象在体内类维生素A处理的皮肤中所观察到的那样(附图1)，RA处理的培养物表现出比对照更多的Ki-67-阳性细胞数目，其中Ki-67-阳性细胞是在基底层和第一个基底上层中(未显示)。
在器官培养的皮肤中c-erbB-RTK拮抗剂对于RA引起表皮增生的能力的 影响。可以看出，PD 169540在所用浓度(1μM)逆转了3μM RA的作用。现有技术已经确定了该浓度的PD 169540对c-erbB家族外的酪氨酸激酶没有影响(Smaill JB，Rewcastle GW，Loo JA，Greis KD，Chan OH，Reyner EL.酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体的不可逆抑制剂：携带另外的助溶官能团的4-(苯基氨基)喹唑啉-和4-(苯基氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺。J Med Chem，200；43：1380-1397)。用RA+PD 169540处理的器官培养物的组织学外观与未用任何治疗剂处理的对照器官培养物类似。通过角质形成细胞计数(附图)证明的RA引起的表皮厚度的增加和PD 169540减少RA-刺激的表皮增厚在统计学上都有显著性。PD169540的作用是剂量依赖性的：0.5μM和0.1μM PD 169540也是有效的，虽然效果低于1μM，更低浓度没有任何作用(数据未显示)。测定了浓度为1μM、5μM、和10μM的c-erbB-RTK活性的可逆抑制剂PD158780对RA刺激的增生的影响。象PD 169540一样，该化合物也逆转了RA的作用。仅在5和10μM PD 158780检测到了抗增殖活性(数据未显示)。
在单层培养物中c-erbB-RTK拮抗剂对人表皮角质形成细胞增殖的影响。测定两种c-erbB-RTK拮抗剂抑制单层培养物中人角质形成细胞增殖的能力(附图3)。这两种拮抗剂都以浓度-依赖方式抑制角质形成细胞的生长。在抑制器官培养物中增生的有效性与在单层培养物中阻断上皮细胞增殖的有效性之间有直接的联系。很明显，在两个测定中，PD 169540是效力更强的化合物。另外的实验表明，当从角质形成细胞培养物中删除非-c-erbB角质形成细胞促细胞分裂剂、胰岛素和牛垂体提取物(Wille等人，上文，1984；Boy侧S，Ham R.正常人表皮角质形成细胞。In：Webber M，Sekely L(ed).用于癌症的体外模型。CRC Press，Boca Raton，FL，1983：245-274)时，这两种拮抗剂的效力都有实质增强(表1)。用HaCaT细胞获得了与低代角质形成细胞基本上相同的结果(数据未显示)。在51Cr释放测定中，PD 169540在所测试的任一浓度下没有任何细胞毒性(表1)。
表1.在不同浓度下PD 169540对角质形成细胞的生长抑制和细胞毒性
培养条件              生长抑制(ID50，μRM)*      细胞毒性(ID50，μM)**
KBM+Ca                0.008                        ＞1
+EDF                  0.006                        ＞1
+胰岛素/垂体提取物    0.9                          ＞1
*如上述材料和方法章节所述进行增殖测定。数据是基于两个单独实验以生长抑制50％所需的剂量表示。
**如上述材料和方法章节所述进行细胞毒性测定。数据是基于一个单独实验中的一式两份样本导致50％细胞被杀死所需的剂量表示。
在高钙条件下在器官培养物中类维生素A刺激HB-EGF mRNA的作用是 完整的。所有长期器官培养实验都是在高Ca2+条件下(1.4mM)进行的，而现有技术中证实类维生素A可增强组织培养物中的HB-EGF表达的实验是在低(0.1mM)Ca2+条件下进行的(Stoll和Elder，上文，1998)。在我们以前的实验中，我们证实了将培养基中钙浓度增加至1.4mM显著降低了器官培养物中HB-EGF mRNA的水平(Xia L，Stoll SW，Liebert M，Ethier SP，Carey T，Esclamado R等人，皮肤与口腔粘膜良性和恶性增生中的CaN19表达：在再生分化中起作用的证据。Cancer Research 1997；57：3055-3062)。为了测定在高Ca2+条件下RA是否可以诱导HB-EGF，在或不在3μM RA存在下，将成人皮肤的器官培养物在含有0.1mM或1.4mM Ca2+的基础培养基中培养8小时(附图4)。与以前的结果一致，在低-Ca2+培养基中HB-EGF mRNA水平被显著上调(Xia等人，上文，1997)，并且该诱导作用被RA大大加强了(Stoll和Elder，上文，1998)。此外，通过将培养基Ca2+浓度增加至1.4mM，HB-EGF诱导作用显著下降(Xia等人，上文，1997)。在高Ca2+和RA存在下，3μM RA的刺激作用很明显盖过了1.4mM Ca2+的抑制作用，这表明RA可在长期维持器官培养物所需的钙浓度下诱导HB-EGF。
在器官培养的皮肤中中和抗-HB-EGF对RA-诱导的表皮增生的影响。同时用3μM RA和10μg/mL HB-EGF的中和抗体或标准山羊血清将成人皮肤的器官培养物处理8天。每2天加入一次新鲜培养基和试剂。在培养结束时，测定组织的组织学特征。在HB-EGF的抗体存在下，RA刺激增生的作用被持续抑制了(附图4)。该反应同样是剂量依赖性的：5μg/mL抗HB-EGF还抑制了RA诱导的变化，尽管比10μg/ml的有效性差。低于5μg/mL的浓度没有任何可检测的作用(数据未显示)。
c-erbB-RTK拮抗剂和HB-EGF的抗体对RA诱导的人表皮成纤维细胞的 存活和增殖的影响。在DMEM-FBS中繁殖后，让人皮肤成纤维细胞在DMEM-FBS中附着2小时，任何在具有或不具有3μM RA的含有0.15mM CaCl2(低-Ca2+)KBM中繁殖48小时。在这些低-Ca2+条件下RA明显且显著地促进了成纤维细胞的存活。在这些条件下，c-erbB-RTK抑制剂或抗-HB-EGF抗体对于RA刺激的成纤维细胞存活没有任何抑制作用(附图5)。
上述数据表明器官培养的人皮肤的存活需要对于成纤维细胞生长最佳的中等Ca2+浓度(例如0.1mM)。令人惊奇的是，向低-Ca2+培养物中加入RA阻止了表皮退化，将上皮存活力保持了高达12天。在低-Ca2+条件下，在器官培养物中RA-诱导的皮肤存活是通过作用于皮肤部件介导的，因为RA维持了成纤维细胞存活力，并促进了这些细胞在保持器官培养皮肤的相同低-Ca2+条件下的生长。数据清楚地表明，RA对皮肤成纤维细胞的作用没有被c-erbB-RTK活性或抗HB-EGF的中和抗体所阻断。该发现与这些试剂对培养的角质形成细胞的显著作用非常相反。这些发现清楚地表明，虽然对于保持表皮结构有活力的真皮可能是必需的，并且在低-Ca2+条件下保持器官培养的皮肤可能需要类维生素A对皮肤细胞的作用，但是类维生素A的高增殖作用经由HB-EGF对c-erbB受体的作用直接施加到了、至少是部分施加到了角质形成细胞上。
很明显，虽然皮肤和表皮部件既存在于体内活皮肤，也在体外存在于器官培养物中，但是这两类部件有数种不同。因此，知道在器官培养皮肤中引起类维生素A增生的分子事件是否与在完整皮肤中产生类维生素A增生的分子事件相同是很重要的。在体内引起角质形成细胞增殖和表皮增厚的类维生素A制剂(0.025％-0.1％RA)在表皮的存活部分中产生1-3μM的药物浓度。这是在器官培养物中有效的相同浓度范围(Stoll和Elder，上文，1998以及该报道)，但是比在体外激活类维生素A受体所需的浓度高10-100倍。而且，因为在体内细胞外流体中Ca2+浓度在1.4mM级上，在附图4中呈现的数据清楚地表明，类维生素A能够克服体内局部施用后以及在器官培养物中的高钙诱导HB-EGF的作用。这些特征表明，在器官培养物和完整皮肤中对类维生素A的高增生反应是经由相同机制进行的，并且前面的数据表明，erb抑制剂令人惊奇地反转了该不希望的类维生素A活性。
成纤维细胞是皮肤中生成胶原的主要来源。据信胶原生成增加与胶原降解降低是局部类维生素A对光老化的拮抗作用的原因。同样，诱导新的胶原生成可能是局部类维生素A在自然老化皮肤中的有益效果的原因，在一些人中局部类维生素A可引起不希望的作用例如脱皮和发红。上述数据表明c-erbB信号传导似乎在RA对成纤维细胞的作用中起着很小的作用(如果有的话)。因此，通过给接受类维生素A的患者施用erb抑制剂，现在可以将类维生素A对表皮角质形成细胞的不利作用与其对皮肤胶原生物合成和降解的所需效果分离开。因此本发明提供了类维生素A与erb抑制剂的组合物，和通过施用这样的组合物来治疗哺乳动物皮肤病的方法，由此获得了类维生素A对皮肤病的有益效果，同时没有产生经常由单独使用类维生素A所引起的威胁生命的有害毒性。
特征是类维生素A的大量化合物是已知的。Dawson和Hobbs在TheRetinoids：Biology，Chemistry，and Medicine的第2章，2nd ed.，Sporn，Roberts，和Goodman.New York：Raven Press，Ltd.，1994中对类维生素A作了综合描述。将该文献引入本发明以参考其提出的类维生素A的合成。本发明所需要的是将特征是类维生素A的化合物以LF(a)降低量施用给动物。
可用于本发明的优选类维生素A包括下式视黄酸
视黄酸衍生物也是优选的，例如下式化合物
Figure C0210457000441
其中Ar是芳基，且“酯”是有机成酯基团。
作为二烯基苯甲酸和enzynyl芳基羧酸的类维生素A是优选的。例如下式化合物
Figure C0210457000442
其中R1是环烷基或芳基，且R2是典型的苯基取代基例如卤素、烷基、烷氧基、烷硫基等。
化合物例如
其中R3是例如
Figure C0210457000444
或
也是优选的。
优选地，类维生素A选自所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醇、13-顺式视黄醛、9-顺式-视黄醛、或9-顺式-视黄醇。
本发明所需的所有类维生素A都是已知的，并且可通过众所周知的合成方法获得。

Claims (5)

1.用于皮肤病的药物组合物，包括类维生素A和选自(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺和N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺的erb抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述类维生素A选自所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醛、13-顺式视黄醇、9-顺式-视黄醛、或9-顺式-视黄醇。
3.制备权利要求1的药物组合物的方法，包括抗皮肤病量的选自(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺和N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺的erb抑制剂与用于治疗和预防对erb抑制有反应的由类维生素A引起的皮肤损伤的类维生素A混合。
4.根据权利要求3的方法，其中所述类维生素A选自所有反式视黄醛、所有反式视黄醇、所有反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄醛、13-顺式视黄醇、9-顺式-视黄醛、或9-顺式-视黄醇。
5.根据权利要求3的方法，其中所述皮肤病是老化，光老化，痤疮，牛皮癣，皮肤癌前期损害，或皮肤癌。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE494000T1 (de) * 2002-03-08 2011-01-15 Max Planck Gesellschaft Verwendung von egfr transaktivierungsinhibitoren für menschlichen krebs
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
DK1667992T3 (da) 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7435252B2 (en) * 2003-10-15 2008-10-14 Valam Corporation Control of microorganisms in the sino-nasal tract
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP5023323B2 (ja) * 2006-06-13 2012-09-12 国立大学法人 熊本大学 アクアポリン５の発現亢進剤
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
ES2449150T3 (es) * 2007-09-12 2014-03-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compuestos y métodos para tratar la degeneración muscular
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
FR2991578B1 (fr) * 2012-06-06 2019-12-27 L'oreal Composes pour application anti-age et peau seche
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SG11201507371RA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3370737B1 (en) * 2015-11-04 2021-09-22 Prescient Pharma LLC Anti-aging compositions and methods for using same
JP6833456B2 (ja) * 2016-11-02 2021-02-24 日東電工株式会社 皮膚線維症処置剤
KR101983788B1 (ko) * 2016-12-01 2019-05-30 서울대학교산학협력단 아미드 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 피부 노화 억제, 주름 개선, 또는 피부 상처 치료용 약학적 또는 화장료 조성물
EP3551128B1 (en) 2017-04-05 2020-12-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Emboli-capturing centering device

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276459B1 (it) * 1995-06-30 1997-10-31 Khodor Ammar Composizioni cosmetiche con proprieta' antimicotiche, efficaci contro la psoriasi e la caduta dei capelli e metodo cosmetico per la
IL126351A0 (en) * 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US20010007657A1 (en) * 1997-08-04 2001-07-12 Reid James Steven Compositions and methods for manipulating glial progenitor cells and treating neurological deficits
NZ527718A (en) * 1998-11-19 2004-11-26 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
DE19935763B4 (de) * 1999-07-27 2006-03-02 Jenning, Volkhard, Dr. Zusammensetzung eines Redoxsystems zur Stabilisierung von Retinoiden in Präparaten zur äußerlichen Anwendung
ES2235970T3 (es) * 1999-10-19 2005-07-16 MERCK & CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
JP2004504276A (ja) * 2000-06-26 2004-02-12 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン ヒトの皮膚の光老化を防止するためのｅｇｆ−ｒタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤の使用

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