JP2002275095A - レチノイド皮膚損傷の抑制方法 - Google Patents

レチノイド皮膚損傷の抑制方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 レチノイド単独で生じる皮膚損傷を予防する
のに有効である皮膚老化及び類似の皮膚疾患の治療剤の
提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｅ1、Ｅ2及びＥ3は、ハロを含み、アリール
は、アルキルカルボニル又はアルケニルカルボニルであ
り、そしてアルコキシは、場合によりアミノ基で置換さ
れたより低級のアルコキシである）のｅｒｂ阻害剤とレ
チノイドとを組み合わせてなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、レチノイド及びｅｒｂ阻
害剤の組合せを用いた皮膚疾患の治療方法に関する。薬
剤を一緒に使用することにより、レチノイドによって生
じる皮膚損傷を予防する。
【０００２】
【発明の背景】一生の間には、様々な皮膚疾患を経験す
ることが予想される。皮膚は、健康、老化及び個人の疾
病状態についての指標である。皮膚の悩みは、個人の健
康にとってかなり有害であるといえる。種々の病因（ホ
ルモン、代謝、栄養、自己免疫、悪性腫瘍）による疾患
の発現は、しばしば、皮膚の症状に現れる(Bergfeld W.
F., A lifetime of healthy skin: implications for w
omen. Int J Fertil, 1999; 44(2): 83-95)。皮膚疾患
が多いと、患者は、皮膚癌を発現しやすくなる。
【０００３】人間には、健康な皮膚、良好な肉体的健
康、精神的健康及び良好な人生の質を維持するために、
皮膚疾患の処置の補助として利用できる有効な治療が必
要である。皮膚疾患は皮膚老化と共に現れるため、この
ことは、特に老化人口にとって重要である。レチノイド
は、皮膚疾患の治療に有用であることが知られている化
合物種である。レチノイドとして定義された多数の化合
物が知られており（米国特許第５,４９,６１１号参
照）、いくつかは、現在、様々な疾患を治療するために
臨床的に使用されている。例えば、１３−シス−レチノ
イン酸（Accutane(R), Roche Pharmaceuticalsとして入
手可能）は、重症の扱いにくい小結節性挫瘡のような皮
膚疾患の治療に用いられる。レチノイン酸は、Retin-A
(R) (Ortho Dermatological)として入手可能であり、尋
常性挫瘡の治療に用いられる。
【０００４】皮膚疾患のレチノイド治療に関しては毒性
プロフィールが認められている。レチノイド治療に反応
する多くの疾患では、影響を受けた皮膚の広範囲に施用
が必要である。いくつかの疾患では、長期間にわたるレ
チノイド治療が必要である。レチノイド治療は毒性があ
るため、専門家は、しばしばレチノイド治療を中止して
あまり望ましくない効果の低い治療を選ぶことがある。
【０００５】レチノイドの局所投与は、皮層刺激、乾燥
状態、発赤、表皮過形成といった副作用を伴う。レチノ
イドは、例えば、ケラチン細胞中で増殖を誘発して表皮
過形成(Lever L., Marks R., Topical retinoid treatm
ent for skin cancer: a review. Skin Pharmacology
[Switzerland], 1991 ; 4(3): 125-131)、浮腫、水疱形
成、痂皮形成、重症の局所性紅斑、熱傷、刺すようなか
ゆみ、日光にさらされて高まった熱傷感受性、皮膚剥
脱、及びからだ全体の不快感(Physicians's DeskRefere
nce, Montvale, NJ: Medical Economics Company, In
c., 2000: 2141）を生じる。
【０００６】レチノイドは、局所的及び全身的に投与す
ることができるが、両経路とも望ましくない副作用を生
じる。レチノイド、例えばaccutane（１３−シス−レチ
ノイン酸）の全身投与は、高用量のビタミンＡを摂取し
ている患者と類似の副作用を伴う。この副作用には、乾
燥皮膚、皮膚脆弱、かゆみ、鼻血、鼻腔乾燥及び口腔乾
燥が含まれる。骨格の骨化過剰症は、他の骨異常と同様
に観察されている。レチノイドの全身投与とうつ病、精
神病、自殺観念化、自殺企図及び自殺とは関係があるこ
とが認められている。レチノイドで全身治療される患者
は、筋骨格に症状（関節痛を含む）が現れる。また、患
者は治療の際に胸部に一過性の痛みを感じる。また、患
者は発疹（紅斑、脂漏症及び湿疹を含む）がでたり、毛
髪が薄くなったりする。また、患者は、手のひら及び足
裏の皮膚剥脱、皮膚感染症、非特異的な尿生殖器の所
見、非特異的な胃腸症状、疲労頭痛、及び日焼けに対す
る感受性増加を経験することがある。
【０００７】レチノイドは臨床上有用であり広く処方さ
れているが、レチノイドの毒性が取り除かれるかまたは
少なくとも最小限に抑えられれば、その有用性はかなり
高められる。ここで、本発明者らは、レチノイドと共に
ｅｒｂ阻害剤として知られている化合物を使用すると、
レチノイドの有益な効果を減じることなくレチノイドの
望ましくない副作用を緩和することを発見した。
【０００８】ｅｒｂ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チロ
シンキナーゼEP 0566226及びEP 0607439として知られて
いる１つまたはそれ以上の哺乳動物酵素活性を阻害する
化合物である。典型的なｅｒｂ阻害剤は、Olayioye R.
M. 等, The ErbB signaling network: receptor hetero
dimerization in development and cancer, EMBO Journ
al, 2000:19(13): 3159-3167によって説明されており、
下記の式Ｉ、II、及びIIIに記載されたものが含まれて
おり、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００９】本発明は、ｅｒｂ阻害剤がレチノイドによ
って生じる皮膚損傷を予防するのに使用できる方法を提
供する。本発明は、ｅｒｂ阻害剤を投与することによっ
て皮層刺激のようなレチノイド毒性を予防または抑制す
る方法を提供する。
【００１０】
【発明の概要】本発明の好ましい実施態様は、レチノイ
ド及びｅｒｂ阻害剤の組合せを用いた皮膚疾患の治療方
法を提供する。薬剤を一緒に使用することにより、レチ
ノイドによって生じる皮膚損傷が予防される。本発明の
好ましい別の実施態様は、レチノイド及びｅｒｂ阻害剤
の組合せを提供する。
【００１１】好ましい本発明の態様は、レチノイド及び
ｅｒｂ阻害剤の組合せを投与することによって、ｅｒｂ
阻害に反応する、レチノイドによって生じた皮膚損傷を
治療及び予防する方法を提供する。好ましい実施態様に
おいて、本発明は、レチノイド及びキナゾリンｅｒｂ阻
害剤の組合せである。好ましい別の実施態様において、
キナゾリンｅｒｂ阻害剤は、以下の式（ＷＯ９７／３８
９３８）から選ばれた化合物である。
【００１２】好ましい実施態様において、本発明は、式
Ｉ
【化４０】 ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−Ｓ
Ｒ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしくは水素であ
るか、またはＸは−ＳＲ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨ
Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
り；
【００１３】Ｄは、
【化４１】 であるか、または存在せず；
【００１４】Ｅは、
【化４２】 であり；
【００１５】Ｆは、
【化４３】 であるが；
【００１６】但し、Ｅが
【化４４】 である時、Ｄは、
【化４５】 ではなく；
【００１７】Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジ
ニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ
−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホ
リノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または
置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは
独立して水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラ
ジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；
【００１８】Ｚ1、Ｚ2またはＺ3は、独立して水素、ハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニト
ロ、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1
〜Ｃ6アシロキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル）、−Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒ
ドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ 6アシル、シアノ、アジド、Ｃ
1〜Ｃ6チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、
Ｃ1〜Ｃ6スルホニルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアル
キル、Ｃ3〜Ｃ8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8
スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニ
ル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、
またはＣ2〜Ｃ4アルキニルであり；Ｒ5は、水素、ハロ
ゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パーフルオロアルキル、１,１−ジフ
ルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニ
ル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル）]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−
ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホ
リノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−
(ＣＨ2)n−ＮＨ2、−(ＣＨ2)nＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−１−オキ
ソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカ
ルバモイル、フェニルまたは置換されたフェニル（ここ
で、置換されたフェニルは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3または単環
式ヘテロアリール基から独立して選ばれた１〜３個まで
の置換基を有し、そして、上記Ｒ5中の各Ｃ1〜Ｃ6アル
キル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢ（ここ
で、Ａ及びＢは、上記定義された通りである）で置換さ
れることができ、そしてｎは１〜４である）であり；
【００１９】Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
り；Ｒ13は水素またはハロゲンであり；そしてｐは０及
び１である］を有する化合物並びにその製薬上許容しう
る塩、エステル、アミド及びプロドラッグの使用方法を
提供する。
【００２０】式Ｉの化合物の好ましい実施態様におい
て、Ｚ1及びＺ2は水素であり、そしてＺ3はハロゲンで
ある。式Ｉの化合物のより好ましい実施態様において、
Ｚ3は臭素である。式Ｉの化合物の別のより好ましい実
施態様においては、その臭素は、フェニル環の３位また
はメタ位にある。別の好ましい実施態様において、Ｚ1
は水素であり、Ｚ2はＦであり、そしてＺ 3はＣｌであ
る。別のより好ましい実施態様において、Ｚ1は水素で
あり、Ｚ2はＦであり、そしてＺ3はＣｌであり、その
際、Ｚ2はフェニル環の４位にあり、Ｚ3は３位にある。
【００２１】式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｘは
【化４６】 であり、そしてＹは、水素であるかまたはＸは水素であ
り、そしてＹは
【化４７】 である。
【００２２】式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｙは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆ
は、
【化４８】 である。
【００２３】式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｘは、−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆ
は、
【化４９】 である。
【００２４】式Ｉの化合物の好ましい別の実施態様にお
いて、Ｒ2は水素である。式Ｉの化合物の好ましい別の
実施態様において、Ｙは、−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして
Ｘは−Ｏ(ＣＨ2)n−モルホリノである。式Ｉの化合物の
別の好ましい実施態様において、Ｒ5は、カルボキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）オキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6
アルキルである。式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様
において、Ｙは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＸは−Ｏ
(ＣＨ2)nモルホリノである。式Ｉの化合物の別の好まし
い実施態様において、Ｙは、−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そし
てＸは−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル］である。
【００２５】式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、レチノイドとの組み合わせで、Ｙは−Ｄ−Ｅ−Ｆ
であり、そしてＸは−Ｏ−(ＣＨ2)n−イミダゾイルであ
る。別の実施態様において、本発明は、レチノイド及び
式II
【化５０】 ［式中、Ｑは、
【化５１】 であり、
【００２６】ｐは、０または１であり；Ｘは−Ｄ−Ｅ−
Ｆであり、そしてＹは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3も
しくは水素であるか、またはＸは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−
ＮＨＲ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆ
であり；Ｄは、
【化５２】 であるか、または存在せず；
【００２７】Ｅは、
【化５３】 であり；Ｆは、
【化５４】 であるが；
【００２８】但し、Ｅが
【化５５】 である時、Ｄは、
【化５６】 ではなく；
【００２９】Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジ
ニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ
−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホ
リノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または
置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは
独立して水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラ
ジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；
【００３０】Ｅ1、Ｅ2及びＥ3は、独立してハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1
〜Ｃ6パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
シロキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−
Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル）、−Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシ
メチル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チ
オアルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ 1〜Ｃ6
スルホニルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ
3〜Ｃ8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニ
ルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
ルボニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2
〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、または
Ｃ2〜Ｃ4アルキニルであり；
【００３１】Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パー
フルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジ
ニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラ
ジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ2)n−
Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n
−Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリノ、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)n−ＮＨ2、−(ＣＨ2)n
ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置
換されたフェニル（ここで、置換されたフェニルは、Ｅ
1、Ｅ2、Ｅ3または単環式ヘテロアリール基から独立し
て選ばれた１〜３個までの置換基を有し、そして、各Ｃ
1〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡ
Ｂ（ここで、Ａ及びＢは、上記定義された通りである）
で置換されることができ、そしてｎは１〜４である）で
あり；そしてＲ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る］を有する化合物並びにその製薬上許容しうる塩、エ
ステル、アミド及びプロドラッグの組合せを提供する。
【００３２】式IIの化合物の好ましい実施態様におい
て、Ｅ1及びＥ2は水素であり、そしてＥ3はハロゲンで
ある。式IIの化合物のより好ましい実施態様において、
そのハロゲンは臭素である。式IIの化合物の別のより好
ましい実施態様において、その臭素はそのフェニル環の
三位またはメタ位にある。別のより好ましい実施態様に
おいて、Ｅ1は水素であり、Ｅ2は塩素であり、そしてＥ
3はフッ素である。
【００３３】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｑは、
【化５７】 である。
【００３４】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｑは、
【化５８】 である。
【００３５】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｑは、
【化５９】 である。
【００３６】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｑは、
【化６０】 である。
【００３７】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｘは、
【化６１】 である。
【００３８】式IIの化合物の別の好ましい実施態様にお
いて、Ｘは、
【化６２】 である。
【００３９】別の好ましい実施態様において、本発明
は、式III
【化６３】 ［式中、Ｑは、
【化６４】 であり、
【００４０】ｐは、０または１であり；Ｘは−Ｄ−Ｅ−
Ｆであり、そしてＹは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3も
しくは水素であるか、またはＸは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−
ＮＨＲ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆ
であり；Ｄは、
【化６５】 であるか、または存在せず；
【００４１】Ｅは、
【化６６】 であり；Ｆは、
【化６７】 であるが；
【００４２】但し、Ｅが
【化６８】 である時、Ｄは、
【化６９】 ではなく；
【００４３】Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジ
ニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ
−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホ
リノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または
置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは
独立して水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラ
ジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；
【００４４】Ｅ1、Ｅ2及びＥ3は、独立してハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1
〜Ｃ6パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
シロキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−
Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル）、−Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシ
メチル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チ
オアルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ 1〜Ｃ6
スルホニルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ
3〜Ｃ8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニ
ルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
ルボニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2
〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、または
Ｃ2〜Ｃ4アルキニルであり；
【００４５】Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パー
フルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジ
ニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラ
ジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ
−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−
Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリノ、−
(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)n−Ｎ
Ｈ2、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)
nＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置
換されたフェニル（ここで、置換されたフェニルは、Ｅ
1、Ｅ2、Ｅ3または単環式ヘテロアリール基から独立し
て選ばれた１〜３個までの置換基を有し、そして、各Ｃ
1〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡ
Ｂ（ここで、Ａ及びＢは、上記定義された通りである）
で置換されることができ、そしてｎは１〜４である）で
あり；そしてＲ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る］を有する化合物並びにその製薬上許容しうる塩、エ
ステル、アミド及びプロドラッグのレチノイドとを組み
合わせた使用方法を提供する。
【００４６】式IIIの化合物の別の好ましい実施態様に
おいて、Ｑは、
【化７０】 である。
【００４７】式IIIの化合物の別の好ましい実施態様に
おいて、Ｑは、
【化７１】 である。
【００４８】式IIIの化合物の別の好ましい実施態様に
おいて、Ｘは、
【化７２】 である。
【００４９】式IIIの化合物の別の好ましい実施態様に
おいて、Ｅ1及びＥ2は水素であり、そしてＥ3は臭素で
ある。式IIIの化合物の別の好ましい実施態様におい
て、Ｅ1は水素であり、Ｅ2は塩素であり、そしてＥ3は
フッ素である。
【００５０】式IIIの化合物の別の好ましい実施態様に
おいて、Ｘは
【化７３】 である。
【００５１】好ましい別の実施態様において、Ｑは、６
位が置換されたベンゾチエノ[３,２−ｄ]−ピリミド−
４−イルである。また、さらに別の好ましい実施態様に
おいて、本発明は式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む製
薬上許容しうる組成物を提供する。また、別の好ましい
態様において、本発明は、癌にかかっている患者に式
Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治療上有効な量を投与する
ことからなる癌の治療方法に関する。また、より好まし
い実施態様において、本発明は、再狭窄にかかっている
かまたは再狭窄の危険がある患者に式Ｉ、IIまたはIII
の化合物の治療上有効な量を投与することからなる、再
狭窄の治療または予防方法を提供する。
【００５２】また、好ましい実施態様において、本発明
は、乾癬にかかっている患者に式Ｉ、IIまたはIIIの化
合物の治療上有効な量を投与することからなる乾癬の治
療方法を提供する。また、好ましい実施態様において、
本発明は、アテローム性動脈硬化症にかかっている患者
に式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治療上有効な量を投与
することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法を
提供する。また、さらに別の好ましい実施態様におい
て、本発明は、子宮内膜症にかかっている患者に式Ｉ、
IIまたはIIIの化合物の治療上有効な量を投与すること
からなる子宮内膜症の治療方法を提供する。また、さら
に別の好ましい実施態様において、本発明は、チロシン
キナーゼの阻害を必要とする患者に式Ｉ、IIまたはIII
の化合物のチロシンキナーゼ阻害量を投与することから
なる、チロシンキナーゼの不可逆的な阻害方法を提供す
る。
【００５３】好ましい実施態様において、本発明は、以
下：Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[４,３−ｄ]−ピリミジン−７−イル]−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド；Ｎ−
[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[３,４−
ｄ]−ピリミジン−６−イル]−Ｎ−（３−モルホリン−
４−イル−プロピル）−アクリルアミド；Ｎ−[４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イ
ル]アクリルアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニ
ル）アミノ]キナゾリン−７−イル]−Ｎ−[ ３−モルホ
リノプロピル]アクリルアミド；３−[４−（３−ブロモ
−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル−カルバモ
イル]−アクリル酸；３−[４−（３−ブロモ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−７−イル−カルバモイル]−ア
クリル酸エチルエステル；ブタ−２−エン酸[４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル]
−アミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）
−キナゾリン−７−イル]−アクリルアミド；Ｎ−[４−
[（３−ブロモフェニル）アミノ]キナゾリン−６−イ
ル]アクリルアミド；
【００５４】Ｎ−[４−（３−メチル−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−７−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４
−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−
イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニ
ルアミノ）−キナゾリン−７−イル]メタクリルアミ
ド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−７−イル]エテニルスルホンアミド；Ｎ−[４−
[（３−クロロフェニル）アミノ]キナゾリン−６−イ
ル]アクリルアミド；Ｎ−[４−[（３−メチルフェニ
ル）アミノ]キナゾリン−６−イル]アクリルアミド；Ｎ
−[４−[（３−（トリフロロメチル）フェニル）アミ
ノ]キナゾリン−６−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４
[（３−ブロモフェニル）アミノ]−７−[３−（４−モ
ルホリノ）−プロポキシ]キナゾリン−６−イル]アクリ
ルアミド；Ｎ−[４−[（３−メチルフェニル）アミノ]
−７−[ ３−（４−モルホリノ）プロポキシ]キナゾリ
ン−６−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−[（３−メチ
ルフェニル）アミノ]−７−[ ３−（４,Ｎ−メチル−
１,Ｎ−ピペラジノ）−プロポキシ]キナゾリン−６−イ
ル]アクリルアミド；
【００５５】Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミ
ノ]−７−[ ３−（４,Ｎ−メチル−１,Ｎ−ピペラジ
ノ）−プロポキシ]キナゾリン−６−イル]アクリルアミ
ド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]−７−
[ ３−（１,Ｎ−イミダジル）プロポキシ]キナゾリン−
６−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフ
ェニル）アミノ]−７−[ ４−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミ
ノ）ブトキシ]−キナゾリン−６−イル]アクリルアミ
ド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]キナゾ
リン−６−イル]−Ｎ−[ ３−モルホリノプロピル]−ア
クリルアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミ
ノ]キナゾリン−６−イル]メタクリルアミド；Ｎ−[４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−
イル]エテニルスルホンアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロ
モフェニル）アミノ]キナゾリン−６−イル]−Ｅ−ブタ
−２−エンアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）
アミノ]キナゾリン−６−イル]−４,４,４−トリフルオ
ロ−Ｅ−ブタ−２−エンアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロ
モフェニル）アミノ]キナゾリン−６−イル] プロピン
アミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]キ
ナゾリン−６−イル]ブタ−２−インアミド；
【００５６】Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−アク
リルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]アクリ
ルアミド；Ｎ−[４−（３−メチル−フェニルアミノ）
−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]アクリルア
ミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピ
リド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−Ｎ−メチルア
クリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−メタ
クリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−エテ
ニルスルホンアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニ
ルアミノ）−ピリド[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]
−アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニル
アミノ）−ベンゾ[ｂ]チエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−
８−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ベンゾ[ｂ]チエノ[３,２−ｄ]ピリミ
ジン−６−イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロ
モ−フェニルアミノ）−ベンゾ[ｂ]チエノ[３,２−ｄ]
ピリミジン−７−イル]アクリルアミド；
【００５７】Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミ
ノ]キナゾリン−６−イル]ブタ−２,３−ジエンアミ
ド；Ｎ−[４−（３−ブロモフェニル）アミノ]キナゾリ
ン−６−イル]−Ｅ,４−オキソペンタ−２−エンアミ
ド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]キナゾ
リン−６−イル]−Ｅ,４−エトキシ−４−オキソブタ−
２−エンアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]ペン
タ−２,４−ジエンアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−
イル]−Ｎ−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモフェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル] Ｅ−
ブタ−２−エンアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェ
ニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イ
ル]シンアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−Ｅ,
３−クロロアクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−
フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６
−イル]−プロピンアミド；Ｎ−[４−[（３−ブロモフ
ェニル）アミノ]キナゾリン−６−イル]−Ｅ,４−（３
−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ−４−オキソ
ブタ−２−エンアミドトリストリフルオロアセテート；
【００５８】３−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−アクリル
酸（Ｚ）；Ｎ−[４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]
キナゾリン−６−イル]−Ｅ,４−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルアミノ−４−オキソブタ−２−エ
ンアミド；４−[（３−ブロモ−フェニル）アミノ]−６
−（エテンスルホニル）ピリド[３,４−ｄ]ピリミジ
ン；１−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル]−ピロール−２,５−ジオン；１−
[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−
６−イル]−プロパ−２−エン−１−オン；アクリル酸
４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６
−イルエステル；メチルＮ−[４−[（３−ブロモフェニ
ル）アミノ]−Ｐ−エテニル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ
ジン−６−イル]ホスホンアミダート；アクリル酸４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イ
ルエステル；１−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル]−ブタ−３−エン−２−
オン；アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル
エステル；
【００５９】Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−ピリ
ド[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アクリルアミ
ド；ペンタ−２,３−ジエン酸[４−（３−ブロモ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]アミド；プロパ
−１,２−ジエン−１−スルホン酸[４−（３−ブロモ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；
メチルＮ−[ ４−[（３−ブロモフェニル）アミノ]−６
−キナゾリニル]−Ｐ−（１,２−プロパジエニル）ホス
ホンアミダート；Ｎ−[１−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−９Ｈ−２,４,９−トリアザ−フルオレン−７−
イル]アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニ
ルアミノ）−９Ｈ−１,３,９−トリアザ−フルオレン−
６−イル]−アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−クロロ−
４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アクリルアミド；Ｎ−（４−フェニルメチルアミ
ノ−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド；（Ｓ）
−Ｎ−[ ４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル]−アクリルアミド；（Ｒ）−Ｎ−[ ４
−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−
イル]−アクリルアミド；
【００６０】ブタ−２−エン二酸[４−（３−クロロ−
４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミ
ド；Ｎ−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−
アクリルアミド；Ｎ−[４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン
−６−イル]−Ｎ−メチル−アクリルアミド；ブタ−２
−エン二酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]
−アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
ブタ−２−エン二酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]−ピリミジン
−６−イル]−アミド（３−イミダゾール−１−イル−
プロピル）−アミド；４,４−ジフルオロ−８−モルホ
リン−４−イル−オクタ−２−エン酸[４−（３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−
ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；８−ジメチルアミ
ノ−４,４−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸[ ４−
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；７−ジ
メチルアミノ−４,４−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン
酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミ
ド；
【００６１】４,４−ジフルオロ−７−モルホリン−４
−イル−ヘプタ−２−エン酸[４−（３−クロロ−４−
フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリ
ミジン−６−イル]−アミド；６−ジメチルアミノ−ヘ
キサ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６
−イル]−アミド；６−モルホリン−４−イル−ヘキサ
−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イ
ル］−アミド；７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン
酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミ
ド；７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）
−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル］−アミ
ド；５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸[４−
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；５−モ
ルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−６−イル］−アミド；５−イミダ
ゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸[４−（３−ク
ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４
−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；
【００６２】５−（４−メチルピペラジン−１−イル−
ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−
６−イル]−アミド；４−[４−（３−クロロ−４−フル
オロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジ
ン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３−エン酸２−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステ
ル；４−[ ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルカ
ルバモイル]−ブタ−３−エン酸２−（イミダゾール−
１−イル）−エチルエステル；ペンタ−２−エン二酸１
−｛[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミ
ド｝５−[（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−
アミド]；ペンタ−２−エン二酸１−｛[ ４−（３−ク
ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４
−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド｝５−[（３−ジ
エチルアミノ−プロピル）−アミド]；４−[４−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３
−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；
ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−（３−クロロ−４−
フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリ
ミジン−６−イル]−アミド｝５−｛[３−４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−プロピル]−アミド｝；
【００６３】（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
−｛６−[ ２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
エテンスルホニル]−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４
−イル｝−アミン；（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニル）−（６−｛２−[４−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−ブチルアミノ]−エテンスルホニル｝−
ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−[６−（５
−モルホリン−４−イル−ペンタ−１−エン−１−スル
ホニル）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−
アミン；（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−
（６−エテンスルフィニル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ
ジン−４−イル]−アミン；３−[４−（１−フェニル−
エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモイル]
−アクリル酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステ
ル；ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル
−ブチル）−アミド[４−（１−フェニル−エチルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；４−[４−（１
−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカ
ルバモイル]−ブタ−３−エン酸３−ジエチルアミノ−
プロピルエステル；ペンタ−２−エン二酸５−｛[２−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−ア
ミド｝１−｛[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−
キナゾリン−６−イル]−アミド｝；
【００６４】４,４−ジフルオロ−７−モルホリン−４
−イル−ヘプタ−２−エン酸[４−（１−フェニル−エ
チルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；７−
ジメチルアミノ−４,４−ジフルオロ−ヘプタ−２−エ
ン酸[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル]−アミド；７−イミダゾール−１−イル
−ヘプタ−２−イン酸[４−（１−フェニル−エチルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；６−ジメチ
ルアミノ−ヘキサ−２−イン酸[４−（１−フェニル−
エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；ブ
タ−２−エン二酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；ブタ−２
−エン二酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピ
リド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド（３−
イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド；４,４
−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２
−エン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ ]ピリミジン−６−イル]−アミド；８−
ジメチルアミノ−４,４−ジフルオロ−オクタ−２−エ
ン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；７−ジメチル
アミノ−４,４−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸[４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[３,４−ｄ]ピ
リミジン−６−イル]−アミド；
【００６５】４,４−ジフルオロ−７−モルホリン−４
−イル−ヘプタ−２−エン酸[４−（３−ブロモ−フェ
ニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イ
ル]−アミド；６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン
酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；６−モルホリ
ン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸[４−（３−ブロモ
−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−
６−イル]−アミド；７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２
−イン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；７−モ
ルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸[４−（３−
ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ
ジン−６−イル]−アミド；５−ジメチルアミノ−ペン
タ−２−イン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸[４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]
ピリミジン−６−イル]−アミド；５−イミダゾール−
１−イル−ペンタ−２−イン酸[４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−
イル]−アミド；５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−ペンタ−２−イン酸[４−(３−ブロモ−フェニル
アミノ)−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−
アミド；
【００６６】４−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルカルバ
モイル]−ブタ−３−エン酸２−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−エチルエステル；４−[ ４−（３−
ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ
ジン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３−エン酸２−
イミダゾール−１−イル−エチルエステル；ペンタ−２
−エン二酸１−｛[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−ピリド[３,４−ｄ]−ピリミジン−６−イル]−ア
ミド｝５−[（３−モルホリン−４−イル−プロピル）
−アミド]；ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−（３−ブ
ロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]−ピリミ
ジン−６−イル]−アミド｝５−[（３−ジエチルアミノ
−プロピル）−アミド]；４−[４−（３−ブロモ−フェ
ニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イ
ルカルバモイル]−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−
４−イル−エチルエステル；ペンタ−２−エン二酸１−
｛[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[３,
４−ｄ]−ピリミジン−６−イル]−アミド｝５−｛[３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル]−
アミド｝；(３−ブロモ−フェニル)−｛６−[ ２−（３
−ジメチルアミノ−プロポキシ）−エテンスルホニル]
−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル｝−アミ
ン；（３−ブロモ−フェニル）−（６−｛２−[ ４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ]
−エテンスルホニル｝−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン
−４−イル）−アミン；
【００６７】(３−ブロモ−フェニル)−[６−(５−モル
ホリン−４−イル−ペンタ−１−エン−１−スルホニ
ル）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミ
ン；（３−ブロモ−フェニル）−（６−エテンスルフィ
ニル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル）−ア
ミン；ブタ−２−エン二酸[４−（３−クロロ−４−フ
ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−
アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；ブ
タ−２−エン二酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド
（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド；
４,４−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オク
タ−２−エン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；８
−ジメチルアミノ−４,４−ジフルオロ−オクタ−２−
エン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；７−ジメチ
ルアミノ−４,４−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸[４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル]−アミド；４,４−ジフルオロ−７
−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸[４−
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル]−アミド；６−ジメチルアミノ−ヘ
キサ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；
【００６８】６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−
イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；７−ジメチ
ルアミノ−ヘプタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アミド；７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２
−イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；５−ジメ
チルアミノ−ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−
４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アミド；５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２
−イン酸[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；５−イミ
ダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸[４−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−６−イル]−アミド；５−(４−メチル−ピペラジン−
１−イル)−ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アミド；ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）キナゾリン−
６−イル]−アミド｝５−[（３−モルホリン−４−イル
−プロピル）−アミド]；ペンタ−２−エン二酸１−
｛[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル]−アミド｝５−[（３−ジエ
チルアミノ−プロピル）−アミド]；
【００６９】４−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモイ
ル]−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エ
チルエステル；ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル]−アミド｝５−｛[３−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−プロピル]−アミド｝；（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−[ ２−（３
−ジメチルアミノ−プロポキシ）−エテンスルホニル]
−キナゾリン−４−イル｝−アミン；（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニル）−（６−｛２−[４−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ]−エテ
ンスルホニル｝−キナゾリン−４−イル）−アミン；ブ
タ−２−エン二酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−アミド；ブタ−２−エン二酸[４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−
イル]−アミド（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アミド；４,４−ジフルオロ−８−モルホリン−
４−イル−オクタ−２−エン酸[４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；８
−ジメチルアミノ−４,４−ジフルオロ−オクタ−２−
エン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル]−アミド；７−ジメチルアミノ−４,４
−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸[４−（３−ブロモ
−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミ
ド；
【００７０】４,４−ジフルオロ−７−モルホリン−４
−イル−ヘプタ−２−エン酸[４−（３−ブロモ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；６−
ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸[４−（３−ブロ
モ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミ
ド；６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸
[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−
６−イル]−アミド；７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２
−イン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル]−アミド；７−モルホリン−４−イ
ル−ヘプタ−２−イン酸[４−（３−ブロモ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；５−ジメ
チルアミノ−ペンタ−２−イン酸[４−（３−ブロモ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸[４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル]−アミド；５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−
２−イン酸[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル]−アミド；５−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸[ ４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]
−アミド；４−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３−エ
ン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ルエステル；
【００７１】４−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３
−エン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステ
ル；ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−（３−ブロモ−
フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル]−アミド｝
５−[（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミ
ド]；ペンタ−２−エン二酸１−｛[４−(３−ブロモ−
フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド｝５
−[（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド]；４−
[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−
６−イルカルバモイル]−ブタ−３−エン酸２−モルホ
リン−４−イル−エチルエステル；ペンタ−２−エン二
酸１−｛[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル]−アミド｝５−｛[３−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−アミド｝；３
−[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−６−イルカルバモイル]−アクリル
酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；ブタ−
２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）
−アミド[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；４−
[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[３,４
−ｄ]ピリミジン−６−イルカルバモイル]−ブタ−３−
エン酸３−ジエチルアミノ−プロピルエステル；
【００７２】ペンタ−２−エン二酸５−｛[２−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−アミド｝
１−｛[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド
[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド｝；４,４
−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２
−エン酸[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；７−ジ
メチルアミノ−４,４−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン
酸[４−（１−フェニル−エチルアミノ)−ピリド[３,４
−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；７−イミダゾー
ル−１−イル−ヘプタ−２−イン酸[４−（１−フェニ
ル−エチルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−
６−イル]−アミド；６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２
−イン酸[４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリ
ド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミド；ブタ−
２−エン二酸[４−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−６−イル]アミ
ド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド；ブタ−２−
エン二酸[７−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル]アミド(３−
ジメチルアミノプロピル)アミド；Ｎ−[４−[３−（ブ
ロモフェニル）アミノ]−５−フルオロ−７−[ ３−
｛４−モルホリノ）プロポキシ]−キナゾリン−６−イ
ル]アクリルアミド；及びＮ−[ ４−[（３−（クロロ−
４−フルオロフェニル）アミノ]−５−フルオロ−７−
（１,Ｎ−イミダジル）−プロポキシ]キナゾリン−６−
イル]アクリルアミドから選ばれるｅｒｂ阻害剤とレチ
ノイドとの組合せを提供する。
【００７３】最も好ましい組合せは、Ｎ−[ ４−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−
モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６
−イル]−アクリルアミド二塩酸塩とレチノイドであ
る。好ましい別の実施態様は、ピリドピリミジンｅｒｂ
阻害剤とレチノイドとからなる組合せである。本発明の
別の好ましい態様は、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物から
選ばれたｅｒｂ阻害剤の組合せを提供する。別の好まし
い実施態様において、本発明は、５−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸[４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド
[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−アミドとレチノイ
ドとの組合せを提供する。
【００７４】好ましい実施態様において、本発明はキナ
ゾリンｅｒｂ阻害剤とレチノイドとの組合せを提供す
る。好ましい実施態様において、本発明はＮ−[４−
（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリ
ン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]
−アクリルアミドとレチノイドとからなる組合せであ
る。別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｎ4−
（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ6−メチル−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミンとレチノイドとの
組合せである。別の実施態様において、本発明は、Ｎ−
[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）
−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キ
ナゾリン−６−イル]−アクリルアミドとレチノイドと
の組合せを提供する。
【００７５】別の好ましい実施態様において、本発明に
より提供される方法は、治療を必要とする患者に、オー
ルトランスレチナール、オールトランスレチノール、オ
ールトランスレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、
１３−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチナール、
１３−シス−レチノール、９−シス−レチナールまたは
９−シス−レチノールをｅｒｂ阻害剤と組み合わせて投
与することからなる。
【００７６】本発明の好ましい実施態様において、レチ
ノイドとして特徴づけられた多数の化合物が知られてい
る。レチノイドの包括的な議論は、Dawson and Hobbs,
TheRetinoids: Biology, Chemistry, and Medicine, 第
２版, 第２章，Sporn, Roberts, and Goodman. New Yor
k: Raven Press, Ltd., 1994に記載されている。その文
献は、レチノイド合成の教示に参照により本明細書に組
み込まれている。本発明で必要なことは、レチノイドと
して特徴づけられた化合物をLF(a)低減量で動物に投与
することである。
【００７７】本発明で用いられる好ましいレチノイドに
は、式
【化７４】 のレチノイン酸が含まれる。
【００７８】また、レチノイン酸誘導体、例えば式
【化７５】 （式中、Ａｒはアリール基であり、そして「エステル」
は有機エステル形成基である）の化合物も好ましい。ま
た、ジエニル安息香酸及びエンジニルアリールカルボン
酸であるレチノイドも好ましい。例えば、式
【化７６】 （式中、Ｒ1はシクロアルキルまたはアリールであり、
そしてＲ2は、典型的なフェニル置換基、例えばハロ、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ等である）の化合
物である。
【００７９】また、化合物、例えば
【化７７】 （式中、Ｒ3は、例えば
【化７８】 である）も好ましい。
【００８０】好ましくは、レチノイドは、トランス−レ
チナール、オールトランスレチノール、オールトランス
−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス
−レチノイン酸、１３−シス−レチノール、１３−シス
−レチナール、９−シス−レチナールまたは９−シス−
レチノールから選ばれる。
【００８１】本発明に必要なレチノイドは全て知られて
おり、よく知られている合成方法論によって入手可能で
ある。好ましくは、治療を必要とする動物にｅｒｂ阻害
剤とレチノイドとの組合せの有効量を投与することから
なる皮膚疾患の治療及び予防方法を提供する。さらなる
好ましい実施態様において、本発明は、治療を必要とす
る動物にレチノイド及びｅｒｂ阻害剤の組合せの老化防
止量を投与することからなる皮膚老化の治療及び予防方
法を提供する。
【００８２】別の好ましい実施態様において、本発明
は、皮膚老化が光老化である場合、レチノイド及びｅｒ
ｂ阻害剤の治療的な量を投与することからなる皮膚老化
の治療方法を提供する。さらに別の好ましい実施態様に
おいて、本発明は、治療を必要とする動物にｅｒｂ阻害
剤及びレチノイドの組合せの抗挫瘡量を投与することか
らなる挫瘡の治療及び予防方法を提供する。
【００８３】好ましくは、本発明は、治療を必要とする
動物にｅｒｂ阻害剤及びレチノイドの組合せの抗乾癬量
を投与することからなる乾癬の治療及び予防方法を提供
する。好ましくは、本発明は、治療を必要とする動物に
ｅｒｂ阻害剤及びレチノイドの組合せの抗癌量を投与す
ることからなる前癌性病変及び皮膚癌の治療及び予防方
法を提供する。また、好ましい実施態様において、本方
法は、１つの区画にレチノイドそして第２の区画にｅｒ
ｂ阻害剤を含むキットを提供する。
【００８４】
【発明の詳述】本発明は、レチノイドとして知られてい
る化合物を用いる。このようなレチノイドは、Dawson a
nd Hobbs、The Retinoids: Biology, Chemistry, and M
edicine, 第２版, Sporn, Roberts, and Goodman, Rave
n Press, Ltd, New York, 1994の第２章において論議さ
れている。この文献は、参照により本明細書に組み込ま
れている。レチノイドは、ビタミンＡの天然形態及び合
成類似物を含む。米国特許第５４８９６１１号に説明さ
れたレチノイドは、本発明において使用してもよく、参
照により本明細書に組み込まれている。これらには、オ
ールトランスレチナール、オールトランスレチノール、
オールトランスレチノイン酸、９−シス−レチノイン
酸、１３−シス−レチナール、１３−シス−レチノー
ル、９−シス−レチナール、１３−シス−レチノイン酸
及び９−シス−レチナール、レチノール、レチンアルデ
ヒド、エトレチネート及びアシトレチン、第２世代化合
物を表す芳香族化合物、アダピン−第３世代の芳香族レ
チノイド、並びにより新規なレチノイドが含まれている
が、これらに限定されるものではない。
【００８５】本発明の実施には、ｅｒｂ阻害剤と組み合
わせてレチノイドを投与することが必要である。その成
分は、一つの組成物中で合わせることもできるし、また
は個別に投与することもできる。レチノイドは、皮膚疾
患の予防及び治療に有効な用量で投与されることになっ
ている。レチノイドの有効量は、米国特許第５,４８９,
６１１号に説明されており、これは参照により本明細書
に組み込まれている。局所レチノイド（例えばレチンＡ
(R)、レノバ(R)（トレチノイン皮膚軟化クリーム）及び
レチンＡ(R)ミクロ(Ortho Dermatological)は、しばし
ばthe Physicians'Desk Reference, 2000:2139−2142
（参照により本明細書に組み込まれている）に説明され
たように投与される。
【００８６】トレチノインを含むゲル、クリーム及び液
体は、尋常性挫瘡の局所治療に用いられる。レチンＡゲ
ル剤は、ブチルヒドロキシトルエン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びアルコール（tert−ブチルアルコール
及びブルシン硫酸塩で変性）のゲル剤ビヒクル９０％ｗ
／ｗ中で２種類の濃度、０.０２５％または０.０１重量
％のいずれかでトレチノイン（レチノイン酸、ビタミン
Ａ酸）を含む。レチンＡ（トレチノイン）クリームは、
ステアリン酸、イソプロピルミリステート、ポリオキシ
ル４０ステアレート、ステアリルアルコール、キサンタ
ンガム、ソルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン及び純
水の親水性クリームビヒクル中で３種類の濃度、０.
１、０.０５または０.０２５重量％のいずれかでトレチ
ノインを含む。液体のレチンＡは、トレチノイン０.０
５重量％、ポリエチレングリコール４００、ブチルヒド
ロキシトルエン及びアルコール（tert−ブチルアルコー
ル及びブルシン硫酸塩で変性）５５％を含む。化学的に
言えばトレチノインはオールトランスレチノイン酸であ
る。
【００８７】レチンＡは、治療を必要とする皮膚の影響
を受けた部分をカバーするのに十分なように１日一回〜
数回まで適用することができる。本発明の方法における
使用では、該レチノイドは、動物、好ましくはヒトに経
口、非経口及び局所投与するのに都合がよい一つまたは
それ以上の製薬上許容しうる希釈剤、担体、賦形剤等と
組み合わせるのが好ましい。上記のように、該レチノイ
ドは、ｅｒｂ阻害剤と組み合わせて単一の剤形に処方す
ることができる。該レチノイドは、典型的には、錠剤、
カプセル剤、分散性粉剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル
剤、舌下シール等の形態で経口投与のための処方物に適
している。処方物は、通常、約１％〜約９０重量％、そ
してより一般的には約５〜約６０重量％の活性レチノイ
ド及び／またはｅｒｂ阻害剤を含む。
【００８８】経口処方物は、懸濁剤については、例えば
タルク等の懸濁化剤約０.０５％〜約５重量％を含むこ
とができ、そしてシロップ剤はデキストロースのような
糖約１０％〜約５０重量％を含む。錠剤は、例えばコー
ンスターチ及び糖中に結合剤、安定剤及び一般の希釈剤
の通常の量を含むことができる。非経口の処方物、例え
ばＩＶ注入用の液剤は、例えば等張食塩水または滅菌水
中の５％グルコースといった溶媒中にレチノイドを溶解
または懸濁することによって調製される。投与するレチ
ノイドの用量は、皮膚疾患の治療に有効な量である。ｅ
ｒｂ阻害剤の「抗皮膚疾患量」とは、ｅｒｂ阻害に反応
するレチノイド誘発性皮膚損傷の治療及び予防に必要な
ｅｒｂ阻害剤の量である。
【００８９】使用する活性成分の有効投与量は、使用す
る特定化合物、投与モード及び治療する状態のひどさに
よって変更することができる。しかし、一般に、レチノ
イドを約０.５〜約５００mg／動物体重１kgの日用量
で、好ましくは一日２〜４回に用量を分割して、または
持続放出形態で投与するときに、満足な結果が得られ
る。ヒトのような大きな哺乳動物については、総日用量
は、約１〜１００mg、好ましくは約２〜８０mgである。
内服に適した剤形は、固体または液体の製薬上許容しう
る担体との完全な混合物中で約０.５〜５００mgの活性
化合物を含む。この投与計画は、最適な治療反応を得る
ために調節することができる。例えば、用量を数回に分
割して毎日投与することもできるし、または治療状態が
緊急性を要する時は用量を相応に減らすこともできる。
ｅｒｂ阻害剤の典型的な投与量は、０.０１mg〜２００
０mgの範囲；２mg〜６５０mg；２mg、５mg、２５mgまた
は２５０mgの用量である。
【００９０】本発明の組成物は、経口的に、及び静脈
内、筋内または皮下経路によって投与することができ
る。固体の担体には、デンプン、乳糖、リン酸二カルシ
ウム、微晶質セルロース、ショ糖及びカオリンが含まれ
るのに対して、液体の担体には、滅菌水、ポリエチレン
グリコール、非イオン性界面活性剤及び食用油、例えば
トウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油が含まれ、これら
は活性成分の性質と所望の特定の投与形態に適当であ
る。医薬組成物の製剤に慣用的に使用される補助剤は、
例えば着香剤、着色剤、保存剤、並びに酸化防止剤、例
えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡを
都合よく含むことができる。製造及び投与の容易さから
見て好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤及び
硬充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口
投与は好ましい。
【００９１】また、これらの活性化合物は、非経口的に
または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または
薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の
液剤または懸濁剤は、水中でヒドロキシプロピルセルロ
ースのような界面活性剤と適切に混合して製造すること
ができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール中で及び油中のそれらの混合物中で製
造することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、こ
れらの製剤は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含
む。
【００９２】注射使用に適した剤形には、滅菌水溶液、
または分散液、及び滅菌注射液剤もしくは分散液の即時
使用製剤用の滅菌粉末が含まれる。いずれの場合も、そ
れらの形態は滅菌されており、容易に注射できる程度に
流動性でなければならない。それらの形態は、製造及び
貯蔵条件下で安定であり、細菌や真菌といった微生物の
汚染作用に対して保護する必要がある。担体は、例え
ば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール及び液体のポリエチレングリ
コール）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒
または分散培養液であることができる。
【００９３】また、化合物をリポソーム中に封入して薬
剤を静脈内投与することができる。本発明での使用に適
したリポソームは、脂肪小胞であり、そして、複層状脂
肪小胞、小さな細かい多層状小胞、逆相蒸着小胞（reve
rse phase evaporation vesicles）、大きな多層状小胞
等を含むことができ、その際、脂肪小胞は一つまたはそ
れ以上のリン脂質、例えばホスファチジルコリン、ホス
ファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスホ
乳酸等によって形成される。また、更に、リポソームは
コレステロールのようなステロール成分を含むことがで
きる。好ましい実施態様において、レチノイド及びｅｒ
ｂ阻害剤は、局所投与のため、例えばクリーム、ローシ
ョン、軟膏、及び貼付剤のような拡張された放出形態と
して処方される。
【００９４】Accutaneについての推奨された服用量範囲
は、１５〜２０週間毎日２分割用量で０.５〜２mg／kg
である。０.１、０.５、及び１mg／kg／日の比較研究で
は、全ての服用量では疾患が初期に一掃されたが、より
少ない服用量では再治療の必要性が大きいことがわかっ
た。ほとんどの患者に対して、Accutaneの初期服用量
は、０.５〜１mg／kg／日が推奨されている。疾患が非
常に重症であるか、または主に身体上に現れている患者
は、最大推奨服用量である２mg／kg／日まで必要かもし
れない。治療の際に、用量は、疾患の反応及び／または
臨床的な副作用の出現に応じて調節することができ、そ
の幾つかは用量に関連している。
【００９５】総小結節総数が治療１５〜２０週を終える
前に７０％を超えて減少した場合、薬剤をやめることが
できる。２ヵ月以上の治療休止期間の後、持続性のまた
は再発する重症の小結節性挫瘡が認められる場合、治療
の第２クールを開始することができる。後に続くいずれ
かの治療クールで避妊測定を行わなければならない。Acc
utaneは、食物と共に投与しなければならない。
【００９６】
【表１】
【００９７】レチノイドは、局所、全身の、静脈内、筋
内または皮下の経路によって投与することができる。ｅ
ｒｂ受容体は、受容体チロシンキナーゼファミリーに属
する。ｅｒｂ受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、
膜貫通領域、及び細胞質タンパク質チロシンキナーゼド
メインを有する受容体のファミリーである。ＥＧＦ関連
のリガンドがｅｒｂ受容体の細胞外ドメインに結合して
２量体化してチロシンキナーゼ活性を刺激し、細胞質ド
メインのチロシン残基の自己リン酸化を活性化する。こ
の反応は、ｅｒｂ受容体活性化と関連のある細胞内シグ
ナル伝達と遺伝子発現生物学的活性とを調節するシグナ
ルである（Olayioye他, 同上 2000)。このｅｒｂBファ
ミリーは、(ERB-B1/HER1)、ｅｒｂB2/Neu/HER2、ｅｒｂ
B3/HER3、及びｅｒｂB4/HER4受容体(Olayioye他, 同上
2000)としても知られているＥＧＦ受容体からなる。
【００９８】本発明は、チロシンキナーゼ活性の可逆的
及び不可逆的な薬理学的拮抗薬の使用を含んでいる。こ
のようなｅｒｂ阻害剤には、以下のタイプの化合物が含
まれるが、これらに限定されるものではない。キナゾリ
ン及びピリドピリミジンは、式Ｉ、II、及びIII並びに
ＲＰ ０５６６２２６（これは、参照により本明細書に
組み込まれている）に説明された化合物である。
【００９９】本発明は、好ましくは以下の：Ｎ−[４−
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−
（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリ
ン−６−イル]−アクリルアミドジヒドロクロリド
【化７９】
【０１００】５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−フ
ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ
ジン−６−イル]−アミド
【化８０】
【０１０１】Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）
−キナゾリン−６−イル]−アクリルアミド
【化８１】
【０１０２】Ｎ4−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ6−メ
チル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン
【化８２】
【０１０３】Ｎ−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−
プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]−アクリルアミ
ド：
【化８３】 のｅｒｂ阻害剤を使用する。ｅｒｂＢ阻害剤を含む組成
物、投与計画及び投与方法は、式Ｉ、II及びIIIに説明
されている。
【０１０４】添付図面において：図１は、 表皮２mm
（ブロック）当たりのケラチン細胞数によって測定され
た、レチノール（ＲＯＬ）及びオールトランスレチノイ
ン酸（ＲＡ）によって生じた７日後のヒト皮膚の過形成
を示している。図２は、 ケラチン細胞数／ブロックに
よって測定された、レチノイン酸（ＲＡ）単独で生じる
ヒト皮膚に対する過形成、並びにＲＡ及びｅｒｂ阻害剤
PD 169540（Ｎ−[４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キ
ナゾリン−６−イル]−アクリルアミド）の存在下での
過形成の減少を示している。
【０１０５】図３Ａは、 未処置対照（−ＲＡ）に対し
てＲＡ（＋ＲＡ）の存在下、並びに、ＲＡと種々の濃度
のｅｒｂ阻害剤PD 169540（Ｎ−[ ４−（３−ブロモ−
フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−
プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]−アクリルアミ
ド）（０.１、０.５及び１μＭ）及びPD 158780（Ｎ4−
（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ6−メチル−ピリド[３,
４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン）（１、５及び１
０μＭ）との組合せの存在下での単層培養におけるヒト
ケラチン細胞の生存率を示している。図３Ｂは、 ＲＡ
（−ＲＡ）の非存在下、ＲＡ（＋ＲＡ）の存在下、及び
ＲＡ＋抗ヘペリン結合上皮増殖因子（ＲＡ＋抗ＨＢ−Ｅ
ＧＦ）存在下での単層培養におけるヒトケラチン細胞の
生存率を示している。
【０１０６】図４は、レチノイン酸（ＲＡ）を天然の増
殖因子（抗ＨＢ−ＥＧＦ）に対する抗体と組み合わせて
生じる、ケラチン細胞形成における最小効果を示してい
る。図５は ｅｒｂ阻害剤PD 169540（Ｎ−[ ４−（３−
ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４
−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]−アク
リルアミド）及びPD 158780（Ｎ4−（３−ブロモ−フェ
ニル）−Ｎ6−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−
４,６−ジアミン）についての、ＨＢ−ＥＧＦ（ＧＦ）
に対する抗体の添加によって影響を受けない繊維芽細胞
においてＲＡの効果を中和する能力を示している。
【０１０７】本研究では、ｃ−erbＢ拮抗薬の存在下ま
たは非存在下での器官培養にかけたヒト皮膚におけるＲ
Ａの効果を調べた。同時に、本発明者らは、単層培養の
ヒト表皮ケラチン細胞及び皮膚繊維芽細胞におけるこれ
らの試薬の効果を調べた。結果は、ＲＡ誘発表皮過形成
の発現において、ケラチン細胞中のｃ−erbＢファミリ
ーメンバーに直接作用するＨＢ−ＥＧＦが重要な役割を
有することを強く支持している。
【０１０８】材料及び方法 ＨＢ−ＥＧＦに対するヤギポリクローナル抗体(cat. #A
F -259 -NA)を、R&D Systems Inc(Minneapolis, MN)か
ら入手した。その抗体は、Balb/3T3細胞増殖アッセイに
おいてＨＢ−ＥＧＦ活性を中和する。正常なヤギ血清を
対照として用いた。ＲＡ及びＲＯＬは、Sigma Chemical
Co. (St. Louis, MO)から入手した。ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中２０mg／mLでＲＡストックを調製
し、凍結保存して光から保護した。in vitroアッセイの
際、用時にＲＡストックを培養液中で希釈した。用いた
ＲＡの最も高い濃度（３μＭ）では、培養液中のＤＭＳ
Ｏの量は、培養液の０.０５μＬ／mLであった。この量
のＤＭＳＯでは、組織構造または官能基における効果を
測定することはできなかった(Varani J, Larson BK,Per
one P, Inman DR, Fligiel SE, Voorhees JJ. All-tran
s retinoic acid andextracellular Ca2+ differential
ly influence extracellular matrix production by hu
man skin in organ culture. Am J Pathol, 1993; 14
2: 1813-1822)。増殖関連の抗原Ki-67に対するモノクロ
ーナル抗体(mib-1)は、Immunotech (Westbrook, ME)か
ら入手した。
【０１０９】ヒト皮膚の局所レチノイド治療：ボランテ
ィア（成人）に対して、日光から保護されたでん部皮膚
部位においてＲＡ、ＲＯＬまたはビヒクルで局所的に治
療した。ビヒクルは、９５％エタノール７部及びプロピ
レングリコール３部（ｖ／ｖ）からなる。被験者を０.
１％ＲＡもしくはビヒクルで３日間、または１％レチノ
ール（ＲＯＬ）もしくはビヒクルで７日間治療した。全
ての治療はプラスチックラップの遮蔽下で行い、不透明
な包帯で覆って薬剤が損失したり、光にさらされるのを
防いだ。治療期間の終わりに、レチノイド治療された皮
膚及びビヒクル治療された皮膚の重複測定用の全厚２mm
のパンチ生検を各個人から得た。組織を緩衝化された１
０％ホルマリン中に固定し、ヘマトキシリン−エオジン
で染色した後、組織学的に検査した。前述のようなＮＩ
Ｈ画像ソフトを用いて表皮の単位長さ当たりのケラチン
細胞数を形態測定により評価した(Varani J, Warner R
L,Gharaee-Kermani M, Phan SH, Kang S, Chung JH, at
al. Vitamin A antagonizes decreased cell growth a
nd elevated collagen-degrading matrix metalloprote
inases and stimulates collagen accumulation in nat
urally aged humanskin. J Invest Dermatol, 2000; 11
4: 480-486)。別の組織部分をKi-67の抗体で染色し、表
皮単位長さ当たりの陽性細胞の数を計数した。Ki-67の
発現は、増殖と関連がある(Key G, Becker MH, Baron
B, Duchrow M, Schluter C, Flad HD, Gerdes J. New K
i-67-equivalent murine monoclonal antibodies (MIB
1-3)generated against bacterially expressed parts
of the Ki-67 cDNA containing three 62 base pair re
petitive elements encoding for the Ki-67 epitope.
Lab Invest, 1993; 68: 629-636)。
【０１１０】ヒト皮膚器官培養： 図２及び５に示した
実験のため、日光から保護されたでん部皮膚の重複測定
用の全厚２mmのパンチ生検をボランティアから得た。生
検して直ちに、その組織をケラチン細胞基本培地(KBM)
(Clonetics, Inc., Walkersville, MD)からなる培養液
に浸漬した。ＫＢＭは、高密度ケラチン細胞成長のため
に最適化された低Ｃａ2+、血清を含まない改変型のMCDB
-153培地(Wille J, Jr.,Pittelkow MR, Shipley GD, Sc
ott RE. Integrated control of growth and different
iation of normal human prokeratinocytes cultured i
n serum-free medium: clonal analyses, growth kinet
ics, and cell cycle studies. J Cell Physiol 1984;
121: 31-44)である。ＣａＣｌ2を補充して最終的なＣａ
2+濃度を１.４mMにした。生検材料を、氷冷して実験室
に運んだ後、追加処置をしてまたは追加処置をしないで
２００μＬのＣａ2+補充ＫＢＭを含む９６穴シャーレ中
で培養した。培養液を空気９５％及びＣＯ2 ５％の雰囲
気の３７℃で培養した。培養は、２日毎に種々の処置を
含めて培地交換して８日行った。培養期間の終わりに、
組織をヘマトキシリン−エオジンで染色した後、または
Ki-67に対する抗体で染色した後、緩衝化された１０％
ホルマリン中に固定して組織学的に検査した。図４に示
した実験では、ヒト皮膚ケラトーム生検材料を３μＭＲ
Ａの存在下または欠如下で器官培養にかけ、続いて以前
に説明したようにＲＮＡ単離及びノーザンブロッティン
グを行った(Stoll SW, Elder JT. Retinoid regulation
of heparin-binding EGF-like growth factor gene ex
pression in human keratinocytes and skin. Exp Derm
atol, 1998; 7: 391-397)が、但しＣａ2+の濃度は、Ｃ
ａＣｌ2を添加して０.１mMまたは１.４mMに調節した。
ＨＢ−ＥＧＦ及び３６Ｂ４検出用のｃＤＮＡ挿入プロー
ブを準備して、以前に説明したように(Stoll andElder,
同上, 1998)ランダムプライミング(random priming)に
より標識した。
【０１１１】単層培養におけるヒト表皮ケラチン細胞及
び皮膚繊維芽細胞：正常なヒト表皮ケラチン細胞を皮膚
生検から得、ケラチン細胞増殖培地（ＫＧＭ）(Cloneti
cs,Inc., Walkersville, MD)を用いて単層培養中に維持
した。ＫＧＭは、ＫＢＭとして同じ基本培地を含んでい
るが、さらに０.１ng／mLのＥＧＦを含む増殖因子、０.
５μｇ／mLインシュリン及び２％ウシ下垂体エキスの混
合物で補充されている。いくつかの実験では、ヒト表皮
ケラチンがん細胞のＨaＣaＴ系統（Boukamp P. Petruss
evska RT, Breitkreutz D, Hornung J, Markham A, Fus
enig NE. Normal keratinization in a spontaneously
immortalized aneuploid human keratinocyte cell lin
e. J Cell Biol, 1988; 106: 761-771)を正常ケラチン
細胞の代わりに用いた。本発明者ら(J.V., S.W.S., and
J.T.E、未発表の所見）及び他(Chaturvedi V, Qin JZ,
Denning MF, Choubey D, Diaz MO, Nickoloff BJ. Apo
ptosis in proliferating, senescent, and immortaliz
ed keratinocytes. JBiol Chem, 1999; 274: 23358-233
67)は、ＨaＣaＴ細胞がＫＧＭ中で都合よく成長するこ
とを観察した。したがって、ＨaＣaＴ細胞及びＮＨＫ
は、正確に同じ方法で増殖させた。非必須アミノ酸及び
１０％ウシ胎児血清(DMEM-FBS)を補充されたダルベッコ
改変最小必須培地を用いてヒト皮膚から得た繊維芽細胞
を単層培養にて成長させた。両方のケラチン細胞及び繊
維芽細胞は、空気９５％及びＣＯ2５％の雰囲気中３７
℃に維持した。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにさらして
継代培養し、継代２〜３で使用した。
【０１１２】増殖及び細胞毒性アッセイ：増殖アッセイ
では、まず、増殖培地（ケラチン細胞にはKGMまたは繊
維芽細胞にはDMEM-FBS）中で２４穴シャーレの穴当たり
４ｘ１０4細胞で、細胞を培養した。細胞を１〜２時間
付着させた後、培地を除去し、ケラチン細胞はＫＢＭで
または繊維芽細胞はＣａ2+補充ＫＢＭで細胞を２回洗浄
した。次いで、結果に示したような追加の試薬を入れて
または入れずに細胞を４８時間培養した。培養期間の終
わりに、トリプシン処理によって細胞を集め、自動粒子
計数器(Coulter Electronics, Hialeah, FL)を用いて数
えた。
【０１１３】51Ｃｒ放出アッセイを用いて不可逆性c-er
bＢ−ＲＴＫ拮抗薬の細胞毒性を測定した。このアッセ
イでは、まず、増殖培地（ＫＧＭ）中、２４穴シャーレ
の穴当たり２ｘ１０4細胞でケラチン細胞を培養し、穴
当たり１μＣｉの51Ｃｒで処理した。一日間、細胞に51
Ｃｒを取り込ませた後、取り込まれてない同位体を除去
し、細胞をＫＢＭで２回洗浄した。次いで、結果に示し
たような処置を施してまたは行わずに、細胞を１８時間
培養した。培養期間の終わりに、培地に放出された取り
込まれた51Ｃｒのパーセンテージを測定した。発明者ら
の以前の研究では、51Ｃｒ放出とヒト表皮ケラチン細胞
の致死傷害との関係が立証されている(Varani J, Inman
DR, Perone P, Fligiel SE, Voorhees JJ. Retinoid t
oxicityfor fibroblasts and epithelial cells is sep
arable from growth promotingactivity. J Invest Der
matol 1993; 101: 839-842)。
【０１１４】結果 局所レチノイド治療による成人ヒト皮膚の表皮肥大誘
導：ＲＡにより器官培養されたヒト皮膚に誘導された肥
厚との比較 図１でわかるように、遮蔽下でのＲＡまたはＲＯＬの局
所施用は、表皮厚と表皮の直線単位当たりに存在するケ
ラチン細胞数において、著しい増加を誘導した。また、
レチノイド処置群においては、皮膚肥大と平行してKi-6
7-陽性細胞の数が著しく増加したことがわかる。
【０１１５】３μＭＲＡの存在下または欠如下で、成人
ヒト皮膚を８日間器官培養中に維持した。図２は、ＲＡ
の存在下または欠如下に維持された器官培養組織の典型
的な組織の外観を示している。対照培地（１.４mMのＣ
ａ2+を含み、ＲＡを含まないＫＢＭ）において、組織の
組織学的外観は、新たに生検された皮膚のものと似てお
り、以前に報告した通りである(Varani, 同上, 1993)。
基底層に散存する細胞は、増殖関連の抗原Ki-67に対す
る抗体で陽性に染色され、随時細胞分裂が観察された
（データは図示せず）。ＲＡ処置組織の外観は、かなり
異なった。表皮ケラチン細胞数が増加したため表皮は厚
くなった。基底及び基底より大きい小さめの細胞(lower
suprabasal cells)は、ヘマトキシリン−エオジン染色
上の特徴的な青白い色を示すことがわかった。ＲＡ処置
された組織の表皮は、対照よりもより多く崩壊してお
り、基底層からとげ状層、粒状層へと正常に進行しなか
った。基底より大きいケラチン細胞の凝集力の損失が頻
繁に観察され、いくつかのＲＡ処置標本では上のとげ状
層が部分的にまたは完全に分離した（データは示さ
ず）。生体内でレチノイド処置された皮膚において観察
されたように（図１）、ＲＡ処置された培養物は、対照
より、非常に多数のKi-67-陽性細胞を示し、基底層及び
基底より大きい第１の層中にKi-67-陽性細胞があった
（図示せず）。
【０１１６】器官培養された皮膚の表皮肥厚を誘導する
ＲＡの能力におけるｃ−erbＢ−ＲＴＫ拮抗薬の効果。P
D 169540は、使用濃度（１μＭ）で３μＭＲＡの効果を
逆転させたことが分かる。この濃度のPD 169540では、
ｃ−erbＢファミリー以外に属するチロシンキナーゼに
おいては効果がないことが以前からわかっていた(Smail
l JB, Rewcastle GW, Loo JA, Greis KD, Chan OH, Rey
ner EL. Tyrosine kinase inhibitors, Irreversible I
nhibitors of the epidermal growth factor receptor:
4-(Phenylamino)quinazoline-and 4-(phenylamino)pyri
do[3,2-d]pyrimidine-6- acrylamides bearing additio
nal solubilizing functions. J Med Chem, 2000; 43:
1380-1397)。ＲＡ＋PD 169540で処置した器官培養の組
織学的外観は、どちらの試薬でも処置してない対照器官
培養のものと非常に類似していた。ＲＡにより誘導され
た表皮厚の増加、及びPD 169540によるＲＡ刺激された
表皮厚の減少の両方は、統計学的に有意であり、ケラチ
ン細胞総数（図２）によって立証されている。PD 16954
0の効果は、用量依存性であった： PD 169540は、１μ
Ｍよりは少なくても０.５μＭ及び０.１μＭは有効だっ
たが、より低濃度では効果がなかった（データは図示せ
ず）。ｃ−erbＢ−ＲＴＫ活性の可逆的な阻害剤であるP
D 158780について、ＲＡ刺激肥厚における効果を１μ
Ｍ、５μＭ及び１０μＭで検査した。PD 169540同様、
この化合物も、ＲＡの効果を逆転させた。増殖抑制作用
は、５及び１０μＭ PD 158780でのみ検出された（デー
タは示せず）。
【０１１７】単層培養中のヒト表皮ケラチン細胞の増殖
におけるｃ−erbＢ−ＲＴＫ拮抗薬の効果：単層培養中
のヒトケラチン細胞の増殖を抑制する能力について２つ
のｃ−erbＢ−ＲＴＫ拮抗薬を検定した（図３）。両方
の試薬は、濃度依存性でケラチン細胞成長を抑制した。
器官培養の肥厚を抑制する際の有効性と単層培養の上皮
細胞増殖を抑止する際の有効性との間には直接関係があ
った。PD 169540は、明らかに両アッセイにおいてより
有効な化合物であった。非ｃ−erbＢケラチン細胞分裂
促進因子、インシュリン及びウシ下垂体エキス(Wille
他, 同上, 1984;Boyce S, Ham R. Normal human epider
mal keratinocytes. In: Webber M, Sekely L (ed). In
Vitro Models for Cancer Research. CRC Press, Boca
Raton,FL, 1983:245-274)、をケラチン細胞培養液から
除いた場合、追加研究は、両試薬が実質的により有効で
あることを示している（表１）。本質的に同じ結果は、
低継代ケラチン細胞と同様にＨaＣaＴ細胞でも得られた
（データは示さず）。51Ｃｒ放出アッセイによって評価
すると、すべての試験濃度で、PD 169540の細胞毒性
は、実質的になかった（表１）。
【０１１８】
【表２】
【０１１９】器官培養中のＨＢ−ＥＧＦ ｍＲＮＡのレ
チノイド刺激作用は、高カルシウム条件下では損われて
いない。ここで提示された長期的な器官培養試験は全て
高Ｃａ2+条件（１.４mM）下で実施したが、レチノイド
が器官培養中のＨＢ−ＥＧＦ発現を増強できるという以
前の説明は、低（０.１mM）Ｃａ2+条件下で実施された
(Stoll and Elder, 同上, 1998)。本発明者らの以前の
研究において、培養液中のカルシウム濃度を１.４mMに
高めると器官培養中のＨＢ−ＥＧＦ ｍＲＮＡのレベル
は、非常に抑えられることわかっている(Xia L, Stoll
SW, Liebert M, Ethier SP, Carey T, Esclamado R, et
al. CaNl9 expression in benign and malignant hype
rplasias of the skin and oral mucosa: evidence for
a role inregenerative differentiation. Cancer Res
earch 1997: 57: 3055-3062)。ＲＡが高Ｃａ2+条件下で
ＨＢ−ＥＧＦを誘導するはずかどうか測定するため、３
μＭＲＡの存在下または欠如下、０.１mMまたは１.４mM
のＣａ2+を含む基本培地中で成人ヒト皮膚の器官培養物
を８時間培養した（図４）。以前の結果と一致して、Ｈ
Ｂ−ＥＧＦ ｍＲＮＡレベルは、低Ｃａ2+培地では、強
くアップレギュレーションされており(Xia他, 同上, 19
97)、この誘導はＲＡによって非常に強化される(Stoll
and Elder, 同上, 1998)。さらに、ＨＢ−ＥＧＦ誘導
は、培地Ｃａ2 +を１.４mMに高めることで著しく減少し
た（Xia 他, 同上, 1997)。高Ｃａ2+及びＲＡの両方の
存在下では、３μＭＲＡの刺激効果は、１.４mMのＣａ
2+の阻害作用よりも明らかに優位であり、器官培養の長
期的維持に必要なカルシウム濃度下でＲＡはＨＢ−ＥＧ
Ｆを誘導できることを示している。
【０１２０】器官培養された皮膚のＲＡ誘発性表皮肥厚
における抗ＨＢ−ＥＧＦの中和効果。成人ヒト皮膚の器
官培養物を、３μＭＲＡ及び付随してＨＢ−ＥＧＦに対
する中和抗体または正常ヤギ血清のいずれか１０μｇ／
mLで８日間処理した。新たな培地及び試薬を２日間隔で
加えた。培養期間の終わりに、組織を組織学的に検査し
た。ＨＢ−ＥＧＦに対する抗体の存在下で、ＲＡ刺激過
形成は、一貫して抑制された（図４）。ここでも、その
反応は用量依存性であった：５μｇ／mLの抗ＨＢ−ＥＧ
Ｆでも、ＲＡ誘発性変化を抑制したが、１０μｇ／mLよ
りは効果が少なかった。５μｇ／mL未満の濃度では、検
出可能な効果はなかった（データは示さず）。
【０１２１】ヒト皮膚繊維芽細胞のＲＡ−誘導性生存及
び増殖におけるｃ−erbＢ−ＲＴＫ拮抗薬及びＨＢ−Ｅ
ＧＦに対する抗体の効果。ＤＭＥＭ−ＦＢＳ中で増殖
後、ヒト皮膚繊維芽細胞をDMEM-FBS中で２時間付着さ
せ、それから３μＭＲＡと共にまたは３μＭＲＡなしで
０.１５mMのＣａＣｌ2（低Ｃａ2+）を含むＫＢＭ中で４
８時間増殖させた。ＲＡは、これらの低Ｃａ2+条件下で
かなり顕著に繊維芽細胞の生存を促進した。これらの条
件下では、ｃ−erbＢ−ＲＴＫ阻害剤による、または抗
ＨＢ−ＥＧＦ抗体によるＲＡ刺激繊維芽細胞生存は阻害
されなかった（図５）。
【０１２２】先のデータから、器官培養されたヒト皮膚
の生存には、ケラチン細胞成長（例えば０.１mM）より
も繊維芽細胞成長（例えば１.４mM）に最適なＣａ2+濃
度の培地が必要であることがわかった。驚いたことに、
低Ｃａ2+培養液にＲＡを添加すると、表皮変性を予防し
て１２日まで上皮生存力が保たれる。低Ｃａ2+条件下で
の器官培養中の皮膚のＲＡ誘導性生存は、皮膚要素にお
ける効果が介在しており、これは、ＲＡが器官培養され
た皮膚を保存するのと同じ低Ｃａ2+条件下で繊維芽細胞
生存力を保ち、これらの細胞の成長を促進するためであ
る。データから、皮膚繊維芽細胞におけるＲＡの効果
は、ｃ−erbＢ−ＲＴＫ活性の阻害剤によってまたはＨ
Ｂ−ＥＧＦに対する中和抗体によって妨げられなかった
ことがわかる。この発見は、培養ケラチン細胞における
これらの試薬の顕著な効果に対して明らかな対比をなし
ている。まとめると、これらの発見から、明らかに、生
存可能な真皮は表皮構造の保持に必要であることがで
き、そして真皮細胞におけるレチノイド効果は、低Ｃａ
2+条件下で器官培養された皮膚の保護に必要であること
がわかるが、レチノイドの過剰増殖効果は、少なくとも
部分的には、ｃ−erbＢ受容体におけるＨＢ−ＥＧＦの
作用を経てケラチン細胞に直接発揮されることがわか
る。
【０１２３】皮膚及び表皮の因子は、生体内及び生体外
器官培養においていずれも生きている皮膚中に存在する
が、これらの２つの設定は、いくつかの重要な方法にお
いて異なることは明らかである。したがって、器官培養
された皮膚においてレチノイド過形成を引き起こす分子
事象が、無損傷の皮膚においてレチノイド過形成をして
いるものと同じかどうかを問うことは重要である。生体
内でケラチン細胞増殖及び表皮肥大を誘発するレチノイ
ド製剤（０.０２５％〜０.１％ＲＡ）は、表皮の生存可
能な部分において１〜３μＭの薬剤濃度を生じる。これ
は、器官培養において有効なものと同じ濃度範囲である
(Stoll and Elder, 同上, 1998、及び本レポート）が、
しかし、それは生体内でレチノイド受容体の活性化に必
要な濃度よりも約１０〜１００倍高い。また、Ｃａ2+濃
度は、生体内で細胞外液中１.４mMのオーダーなので、
図４に提示したデータから、明らかに、器官培養と同様
に生体内で局所施用した後、レチノイドは、高カルシウ
ム効果を克服してＨＢ−ＥＧＦを誘発することができる
ことがわかる。まとめると、これらの特徴は、レチノイ
ドに対する肥厚反応は、器官培養及び無損傷の皮膚にお
いても同じメカニズムを経て進行することを示してお
り、そして先のデータから、ｅｒｂ阻害剤の添加によ
り、驚くべきことに、この望ましくないレチノイド活性
が逆転することがわかる。
【０１２４】繊維芽細胞は、皮膚のコラーゲン産生の主
な細胞源である。コラーゲン産生の増加及びコラーゲン
変性の減少は、光老化における局所レチノイドの拮抗効
果が原因であると考えられる。同様に、新たなコラーゲ
ン生産の誘導は、自然に老化した皮膚の局所レチノイド
の有益効果のベースとなるものである。これらの有益効
果にもかかわらず、局所レチノイドは、一部の人々には
スケーリングや発赤といった望ましくない効果を誘発す
ることがある。先のデータから、ｃ−erbＢシグナル伝
達は、繊維芽細胞におけるＲＡの効果に対して、もしあ
ったとしても僅かな役割しか果たしてないようことがわ
かる。従って、レチノイドを施されている患者にｅｒｂ
阻害剤を投与することによって、表皮ケラチン細胞にお
けるレチノイドの臨床上望ましくない効果を、皮膚コラ
ーゲン生合成及び分解におけるレチノイドの望ましい効
果から分離することが可能である。したがって、本発明
は、レチノイド及びｅｒｂ阻害剤の組成物、及びこのよ
うな組合せを投与することによって哺乳動物の皮膚疾患
の治療方法を提供し、これによりレチノイド単独でしば
しば生ずる生命に危険を及ぼす有害な毒性を負うことな
く皮膚疾患におけるレチノイドの恩恵が得られる。
【０１２５】レチノイドとして特徴付けられる多数の化
合物が知られている。レチノイドの包括的な議論は、Da
wson and Hobbs, The Retinoids: Biology, Chemistry,
andMedicine, 第２版, Sporn, Roberts, and Goodman.
New York: Raven Press, Ltd., 1994の第２章に記載さ
れている。その文献は、レチノイド合成の教示について
参照により本明細書に組み込まれている。本発明では、
レチノイドとして特徴づけられる化合物をLF(a)低減量
で動物に投与することが必要である。
【０１２６】本発明で用いられる好ましいレチノイド
は、式
【化８４】 のレチノイン酸が含まれる。
【０１２７】また、レチノイン酸誘導体、例えば、式
【化８５】 （式中、Ａｒはアリール基であり、そして、「エステ
ル」は有機エステル形成基である）の化合物は好まし
い。
【０１２８】また、ジエニル安息香酸及びエンジニルア
リールカルボン酸であるレチノイドも好ましい。例え
ば、式
【化８６】 （式中、Ｒ1はシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ2は典型的なフェニル置換基、例えばハロ、アルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオなどである）の化合物。
【０１２９】また、例えば
【化８７】 （式中、Ｒ3は、例えば、
【化８８】 である）のような化合物も好ましい。
【０１３０】好ましくは、レチノイドはトランス−レチ
ナール、オールトランスレチノール、オールトランス−
レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−
レチノイン酸、１３−シス−レチノール、１３−シス−
レチナール、９−シス−レチナールまたは９−シス−レ
チノールから選ばれる。本発明に必要なレチノイドは、
全て知られており、よく知られた合成方法論によって入
手可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】表皮２mm（ブロック）当たりのケラチン細胞数
によって測定された、レチノール（ＲＯＬ）及びオール
トランスレチノイン酸（ＲＡ）によって生じた７日後の
ヒト皮膚の過形成を示す。
【図２】ケラチン細胞数／ブロックによって測定され
た、レチノイン酸（ＲＡ）単独で生じるヒト皮膚に対す
る過形成、並びにＲＡ及びｅｒｂ阻害剤PD 169540の存
在下での過形成の減少を示す。
【図３】(Ａ)は、未処置対照（−ＲＡ）に対してＲＡ
（＋ＲＡ）の存在下、並びにＲＡと種々の濃度のｅｒｂ
阻害剤PD 169540及びPD 158780との組合せの存在下での
単層培養におけるヒトケラチン細胞の生存率を示し；
(Ｂ)は、ＲＡ（−ＲＡ）の非存在下、ＲＡ（＋ＲＡ）の
存在下、及びＲＡ＋抗ヘペリン結合上皮増殖因子（ＲＡ
＋抗ＨＢ−ＥＧＦ）存在下での単層培養におけるヒトケ
ラチン細胞の生存率を示す。
【図４】レチノイン酸（ＲＡ）を天然の増殖因子（抗Ｈ
Ｂ−ＥＧＦ）に対する抗体と組み合わせて生じる、ケラ
チン細胞形成における最小効果を示す。
【図５】ｅｒｂ阻害剤PD 169540及びPD 158780について
の、ＨＢ−ＥＧＦ（ＧＦ）に対する抗体の添加によって
影響を受けない繊維芽細胞においてＲＡの効果を中和す
る能力を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/16 17/16 35/00 35/00 (72)発明者 ジェイムズ・ヴァラーニ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．グラストンベリーロード1456 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA89 ZC52 4C086 AA01 AA02 BC46 CB10 MA02 ZA89 ZB26 ZC52 4C206 AA01 AA02 CA10 DA12 MA02 NA05 ZA89 ZB26 ZC52

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 レチノイド及びｅｒｂ阻害剤の組成物。
  2. 【請求項２】 レチノイドが、オールトランス−レチナ
    ール、オールトランスレチノール、オールトランスレチ
    ノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチ
    ノイン酸、１３−シス−レチナール、１３−シス−レチ
    ノール、９−シス−レチナールまたは９−シス−レチノ
    ールから選ばれる請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ｅｒｂ阻害剤がキナゾリン化合物または
    ピリドピリミジンであるか、 またはｅｒｂ阻害剤がキ
    ナゾリン化合物であるか、またはｅｒｂ阻害剤がピリド
    ピリミジンである請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ｅｒｂ阻害剤が式II 【化１】 ［式中、Ｑは、 【化２】 であり、ｐは、０または１であり；Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆで
    あり、そしてＹは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしく
    は水素であるか、またはＸは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨ
    Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り；Ｄは、 【化３】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化４】 であり；Ｆは、 【化５】 であるが；但し、Ｅが 【化６】 である時、Ｄは、 【化７】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立して
    水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジニル、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、または−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｅ1、Ｅ2
    及びＥ3は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8
    シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアル
    キル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキシ、−ＮＨ2、−
    ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）、−Ｎ(Ｃ3〜
    Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    シル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、Ｃ1〜
    Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ 1〜Ｃ6スルホニルアルキ
    ル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルフィニ
    ルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニルシクロアルキ
    ル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニ
    ル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ2〜Ｃ4アルキ
    ニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パー
    フルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラ
    ジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリノ、−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘ
    キサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)nＮＨ2、−(ＣＨ2)nＮ
    Ｈ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1
    〜Ｃ6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換され
    たフェニル（ここで、置換されたフェニルは、Ｅ1、
    Ｅ2、Ｅ3または単環式ヘテロアリール基から独立して選
    ばれた１〜３個までの置換基を有することができ、そし
    て、各Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、また
    は−ＮＡＢ（ここで、Ａ及びＢは、上記定義された通り
    である）で置換されることができ、そしてｎは１〜４で
    ある）であり；そしてＲ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アル
    キルである］の化合物並びにその製薬上許容しうる塩、
    エステル、アミド及びプロドラッグである請求項３記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 ｅｒｂ阻害剤が５−（４−メチル−ピペ
    ラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸[４−（３−
    クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド
    ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミドである
    か；またはｅｒｂ阻害剤がＮ4−（３−ブロモ−フェニ
    ル）−Ｎ6−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−
    ４,６−ジアミンである請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 キナゾリンが、式Ｉ 【化８】 ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−Ｓ
    Ｒ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしくは水素であ
    るか、またはＸは−ＳＲ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨ
    Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り；Ｄは、 【化９】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化１０】 であり；Ｆは、 【化１１】 であるが；但し、Ｅが 【化１２】 である時、Ｄは、 【化１３】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−ＯＨ、−
    ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立し
    て水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
    たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｚ
    1、Ｚ2またはＺ3は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パ
    ーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキ
    シ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)、
    −Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメチル、
    Ｃ1〜Ｃ6アシル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルホニ
    ルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ス
    ルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニルシクロ
    アルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
    ル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
    ルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ2〜Ｃ4
    アルキニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6
    −パーフルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ペリジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−
    ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリ
    ノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ2、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)
    n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)n−ＮＨ2、−
    (ＣＨ2)nＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニ
    ル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニル
    または置換されたフェニル（ここで、置換されたフェニ
    ルは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3または単環式ヘテロアリール基か
    ら独立して選ばれた１〜３個までの置換基を有すること
    ができ、そして、上記Ｒ5中の各Ｃ1〜Ｃ 6アルキル基
    は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢ（ここで、Ａ及
    びＢは、上記定義された通りである）で置換されること
    ができ、そしてｎは１〜４である）であり；Ｒ6は、水
    素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ13は水素またはハ
    ロゲンであり；そしてｐは０及び１である］の化合物並
    びにその製薬上許容しうる塩、エステル、アミド及びプ
    ロドラッグである請求項３記載の組成物。
  7. 【請求項７】 キナゾリンが４−フェニルまたは置換さ
    れたフェニルアミノ化合物であるか；またはｅｒｂ阻害
    剤が、Ｎ−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
    ルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポ
    キシ）−キナゾリン−６−イル]−アクリルアミドまた
    はその塩であるか；またはｅｒｂ阻害剤がＮ−[４−
    （３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリ
    ン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]-
    アクリルアミドである請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 １つの区画中にレチノイド及び第２の区
    画中にｅｒｂ阻害剤を含むキットであって、 ここでレチノイドが、オールトランス−レチナール、オ
    ールトランスレチノール、オールトランスレチノイン
    酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン
    酸、１３−シス−レチナール、１３−シス−レチノー
    ル、９−シス−レチナールもしくは９−シス−レチノー
    ルから選ばれるか；またはｅｒｂ阻害剤が、ピリドピリ
    ミジンであるか；またはｅｒｂ阻害剤が式II 【化１４】 ［式中、Ｑは、 【化１５】 であり、 ｐは、０または１であり；Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そ
    してＹは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしくは水素で
    あるか、またはＸは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もし
    くは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり；Ｄ
    は、 【化１６】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化１７】 であり；Ｆは、 【化１８】 であるが；但し、Ｅが 【化１９】 である時、Ｄは、 【化２０】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立して
    水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジニル、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、または−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｅ1、Ｅ2
    及びＥ3は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8
    シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアル
    キル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキシ、−ＮＨ2、−
    ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）、−Ｎ(Ｃ3〜
    Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    シル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、Ｃ1〜
    Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ 1〜Ｃ6スルホニルアルキ
    ル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルフィニ
    ルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニルシクロアルキ
    ル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニ
    ル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ2〜Ｃ4アルキ
    ニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パー
    フルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラ
    ジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリノ、−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘ
    キサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)n−ＮＨ2、−(ＣＨ2)n
    ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置
    換されたフェニル（ここで、置換されたフェニルは、Ｅ
    1、Ｅ2、Ｅ3または単環式ヘテロアリール基から独立し
    て選ばれた１〜３個までの置換基を有することができ、
    そして、各Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、
    または−ＮＡＢ（ここで、Ａ及びＢは、上記定義された
    通りである）で置換されることができ、そしてｎは１〜
    ４である）であり；そしてＲ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6
    アルキルである］の化合物並びにその製薬上許容しうる
    塩、エステル、アミド及びプロドラッグであるか；また
    はｅｒｂ阻害剤が５−（４−メチル−ピペラジン−１−
    イル）−ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−
    フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリ
    ミジン−６−イル]−アミドであるか；またはｅｒｂ阻
    害剤がＮ4−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ6−メチル−
    ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミンである
    か；またはｅｒｂ阻害剤がキナゾリンであるか；または
    キナゾリンが式Ｉ 【化２１】 ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−Ｓ
    Ｒ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしくは水素であ
    るか、またはＸは−ＳＲ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨ
    Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り；Ｄは、 【化２２】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化２３】 であり；Ｆは、 【化２４】 であるが；但し、Ｅが 【化２５】 である時、Ｄは、 【化２６】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−ＯＨ、−
    ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立し
    て水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
    たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｚ
    1、Ｚ2またはＺ3は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パ
    ーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキ
    シ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル）、−Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメ
    チル、Ｃ1〜Ｃ 6アシル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオ
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ス
    ルホニルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニ
    ルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカ
    ルボニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2
    〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、または
    Ｃ2〜Ｃ4アルキニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6−パーフルオロアルキル、１,１−ジフルオロ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−
    (ＣＨ2)n−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル）]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピ
    リジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(Ｃ
    Ｈ2)n−ＮＨ2、−(ＣＨ2)nＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、
    −(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    オキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモ
    イル、フェニルまたは置換されたフェニル（ここで、そ
    の置換されたフェニルは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3または単環式
    ヘテロアリール基から独立して選ばれた１〜３個までの
    置換基を有することができ、そして、上記Ｒ5中の各Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢ
    （ここで、Ａ及びＢは、上記定義された通りである）で
    置換されることができ、そしてｎは１〜４である）であ
    り；Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ13
    は水素またはハロゲンであり；そしてｐは０及び１であ
    る］の化合物並びにその製薬上許容しうる塩、エステ
    ル、アミド及びプロドラッグであるか；またはｅｒｂ阻
    害剤が、Ｎ−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
    ニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロ
    ポキシ）−キナゾリン−６−イル]−アクリルアミドま
    たはその塩であるか；またはｅｒｂ阻害剤がＮ−[４−
    （３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリ
    ン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］
    −アクリルアミドである：上記キット。
  9. 【請求項９】 ｅｒｂ阻害に反応するレチノイド誘発性
    皮膚損傷の治療及び予防に使用するための、レチノイド
    と組み合わせたｅｒｂ阻害剤の抗皮膚疾患量を含む医薬
    の調製方法。
  10. 【請求項１０】 レチノイドが、オールトランス−レチ
    ナール、オールトランスレチノール、オールトランスレ
    チノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レ
    チノイン酸、１３−シス−レチナール、１３−シス−レ
    チノール、９−シス−レチナールもしくは９−シス−レ
    チノールから選ばれるか；またはｅｒｂ阻害剤が、ピリ
    ドピリミジンであるか；またはｅｒｂ阻害剤が式II 【化２７】 ［式中、Ｑは、 【化２８】 であり、ｐは、０または１であり；Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆで
    あり、そしてＹは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしく
    は水素であるか、またはＸは−ＳＲ4、−ＯＲ4、−ＮＨ
    Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り；Ｄは、 【化２９】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化３０】 であり；Ｆは、 【化３１】 であるが；但し、Ｅが 【化３２】 である時、Ｄは、 【化３３】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立して
    水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジニル、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、または−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｅ1、Ｅ2
    及びＥ3は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8
    シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアル
    キル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキシ、−ＮＨ2、−
    ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル)2、−ＮＨ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）、−Ｎ(Ｃ3〜
    Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    シル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、Ｃ1〜
    Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ 1〜Ｃ6スルホニルアルキ
    ル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルフィニ
    ルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニルシクロアルキ
    ル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニ
    ル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ2〜Ｃ4アルキ
    ニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−パー
    フルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラ
    ジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ2)n−
    Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリノ、−
    (ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘ
    キサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)n−ＮＨ2、−(ＣＨ2)n
    ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置
    換されたフェニル（ここで、置換されたフェニルは、Ｅ
    1、Ｅ2、Ｅ3または単環式ヘテロアリール基から独立し
    て選ばれた１〜３個までの置換基を有することができ、
    そして、各Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、
    または−ＮＡＢ（ここで、Ａ及びＢは、上記定義された
    通りである）で置換されることができ、そしてｎは１〜
    ４である）であり；そしてＲ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6
    アルキルである］の化合物並びにその製薬上許容しうる
    塩、エステル、アミド及びプロドラッグであるか；また
    はｅｒｂ阻害剤が５−（４−メチル−ピペラジン−１−
    イル）−ペンタ−２−イン酸[４−（３−クロロ−４−
    フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[３,４−ｄ]ピリ
    ミジン−６−イル]−アミドであるか；またはｅｒｂ阻
    害剤がＮ4−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ6−メチル−
    ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミンである
    か；またはｅｒｂ阻害剤がキナゾリンであるか；または
    キナゾリンが式Ｉ 【化３４】 ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−Ｓ
    Ｒ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨＲ3もしくは水素であ
    るか、またはＸは−ＳＲ4、ハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＨ
    Ｒ3もしくは水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り；Ｄは、 【化３５】 であるか、または存在せず；Ｅは、 【化３６】 であり；Ｆは、 【化３７】 であるが；但し、Ｅが 【化３８】 である時、Ｄは、 【化３９】 ではなく；Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニ
    ル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−
    イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n
    −Ｎ−モルホリノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、
    −(ＣＨ2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、置換基は、−ＯＨ、−
    ＮＨ2、または−ＮＡＢから選ばれ、Ａ及びＢは独立し
    て水素、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、−(ＣＨ2)nＯＨ、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピペラジ
    ニル、−(ＣＨ2)n−Ｎ1−ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル]、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピロリジル、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−ピリジル、−(ＣＨ2)n−イミダゾイル、ま
    たは−(ＣＨ2)n−Ｎ−イミダゾイルである）であり；Ｚ
    1、Ｚ2またはＺ3は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6パ
    ーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アシロキ
    シ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ(Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)、
    −Ｎ(Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル)2、ヒドロキシメチル、
    Ｃ1〜Ｃ6アシル、シアノ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6スルフィニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ6スルホニ
    ルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8チオシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ス
    ルフィニルシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8スルホニルシクロ
    アルキル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
    ル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
    ルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ2〜Ｃ4
    アルキニルであり；Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6
    −パーフルオロアルキル、１,１−ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−ピ
    ペリジニル、−(ＣＨ2)n−ピペラジニル、−(ＣＨ2)n−
    ピペラジニル[Ｎ4−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）]、−(ＣＨ
    2)n−Ｎ−ピロリジル、−(ＣＨ2)n−ピリジニル、−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(ＣＨ2)n−Ｎ−モルホリ
    ノ、−(ＣＨ2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ2、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−(ＣＨ2)
    n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(ＣＨ2)nＮＨ2、−
    (ＣＨ2)nＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−(ＣＨ2)nＮ(Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル)2、−１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニ
    ル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、フェニル
    または置換されたフェニル（ここで、置換されたフェニ
    ルは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3または単環式ヘテロアリール基か
    ら独立して選ばれた１〜３個までの置換基を有すること
    ができ、そして、上記Ｒ5中の各Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
    は、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＮＡＢ（ここで、Ａ及
    びＢは、上記定義された通りである）で置換されること
    ができ、そしてｎは１〜４である）であり；Ｒ6は、水
    素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ13は水素またはハ
    ロゲンであり；そしてｐは０及び１である］の化合物並
    びにその製薬上許容しうる塩、エステル、アミド及びプ
    ロドラッグであるか；またはｅｒｂ阻害剤が、Ｎ−[４
    −（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７
    −（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾ
    リン−６−イル]−アクリルアミド二塩酸塩であるか；
    またはｅｒｂ阻害剤がＮ−[４−（３−ブロモ−フェニ
    ルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポ
    キシ）−キナゾリン−６−イル]-アクリルアミドである
    か：またはｅｒｂ阻害剤が、Ｎ−[４−（３−クロロ−
    ４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリ
    ン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル]
    −アクリルアミドである、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 皮膚疾患が老化であるか、または皮膚
    疾患が光老化であるか、または皮膚疾患が挫瘡である
    か、または皮膚疾患が乾癬であるか、または皮膚疾患が
    皮膚の前癌性病変であるか、または皮膚疾患が皮膚癌で
    ある請求項１０記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007332048A (ja) * 2006-06-13 2007-12-27 Kumamoto Univ アクアポリン５の発現亢進剤
JP2013049711A (ja) * 2007-09-12 2013-03-14 Trustees Of Columbia Univ In The City Of New York 黄斑変性症を処置するための組成物及び方法
JP2015518878A (ja) * 2012-06-06 2015-07-06 ロレアルＬ′Ｏｒｅａｌ 乾燥皮膚及び抗老化用途の為の化合物

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE494000T1 (de) * 2002-03-08 2011-01-15 Max Planck Gesellschaft Verwendung von egfr transaktivierungsinhibitoren für menschlichen krebs
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2538884C (en) 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1667992B1 (en) 2003-09-19 2007-01-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7435252B2 (en) * 2003-10-15 2008-10-14 Valam Corporation Control of microorganisms in the sino-nasal tract
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP4881875B2 (ja) 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
MX2007010399A (es) 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
PT2970101T (pt) 2013-03-14 2018-10-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
NZ723269A (en) 2014-02-24 2017-04-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3370737B1 (en) * 2015-11-04 2021-09-22 Prescient Pharma LLC Anti-aging compositions and methods for using same
JP6833456B2 (ja) * 2016-11-02 2021-02-24 日東電工株式会社 皮膚線維症処置剤
WO2018101793A2 (ko) * 2016-12-01 2018-06-07 서울대학교 산학협력단 아미드 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 피부 노화 억제, 주름 개선, 또는 피부 상처 치료용 약학적 또는 화장료 조성물
US11166803B2 (en) 2017-04-05 2021-11-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Emboli-capturing centering device

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276459B1 (it) * 1995-06-30 1997-10-31 Khodor Ammar Composizioni cosmetiche con proprieta' antimicotiche, efficaci contro la psoriasi e la caduta dei capelli e metodo cosmetico per la
CA2249446C (en) * 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US20010007657A1 (en) * 1997-08-04 2001-07-12 Reid James Steven Compositions and methods for manipulating glial progenitor cells and treating neurological deficits
NZ512189A (en) * 1998-11-19 2003-10-31 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide useful as an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
DE19935763B4 (de) * 1999-07-27 2006-03-02 Jenning, Volkhard, Dr. Zusammensetzung eines Redoxsystems zur Stabilisierung von Retinoiden in Präparaten zur äußerlichen Anwendung
ES2235970T3 (es) * 1999-10-19 2005-07-16 MERCK & CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
AU2001272028A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Use of egf-r protein tyrosine kinase inhibitors for preventing photoaging in human skin

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007332048A (ja) * 2006-06-13 2007-12-27 Kumamoto Univ アクアポリン５の発現亢進剤
JP2013049711A (ja) * 2007-09-12 2013-03-14 Trustees Of Columbia Univ In The City Of New York 黄斑変性症を処置するための組成物及び方法
US8877809B2 (en) 2007-09-12 2014-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
US9486432B2 (en) 2007-09-12 2016-11-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
USRE47045E1 (en) 2007-09-12 2018-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
JP2015518878A (ja) * 2012-06-06 2015-07-06 ロレアルＬ′Ｏｒｅａｌ 乾燥皮膚及び抗老化用途の為の化合物

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