CN1946390B - 抗皱剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗皱剂，该抗皱剂对皮肤的刺激性得到降低并具有优异的抗皱作用，其包含类维生素A作为活性成分，所述类维生素A具有苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构，该类维生素A例如为4-(2，4-双三甲基甲硅烷基苯基羧酰胺)苯甲酸或4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸等。

Description

抗皱剂
技术领域
本发明涉及抗皱剂。更具体地，本发明涉及减少皮肤皱纹的药剂。
背景技术
人们已经知道视黄醇或视黄醛能够有效地对抗诸如皱纹、疣、湿疹和头皮屑等皮肤病(欧洲公开未审专利申请No.301033、美国专利No.3932665、美国专利No.4934114等)。已知视黄酸可以减少皱纹(欧洲公开未审专利申请No.379367、药物与衰老(Drugs and Aging)，2，7-13页，1992)。该物质在美国已被用作用于治疗由光照所致的皮肤损害的药物。据报道，可以用视黄醇、视黄醛和视黄酸治疗由衰老所致的皱纹(美国公开未审专利申请No.2001/53347)。然而，视黄酸对皮肤的刺激性强并且会诱发皮肤红肿或炎症性皮炎。因而，人们期望开发对皮肤的刺激性小的抗皱剂。
术语“类维生素A(retinoid)”是以下化合物的总称，它们发挥与视黄酸相似的作用或发挥其一部分作用，该作用是通过与下述受体结合而产生的，这些受体为全反式视黄酸或9-顺式-视黄酸表现出生理作用所必需的受体(已知每种受体存在三种亚型)。其中，一些化合物具有与视黄酸几乎相同或更高水平的作用。然而，随着该药理作用水平的增强，皮肤刺激作用通常也成比例地增加(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，32，834-840页，1989)。此外，已经有报道指出，作为代表性的类维生素A化合物的4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸对于光照所致的皮肤障碍无效(WO96/30009)。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种减少皮肤皱纹的药剂。更具体地，本发明的目的是提供一种对皮肤的刺激性得到降低并具有优异的抗皱作用的药剂。
本发明的发明人通过对类维生素A的生理作用进行多方面的研究，发现一类特殊的类维生素A具有有效的抗皱作用并且它们对皮肤的刺激作用大大得到降低。本发明在上述发现的基础上得以完成。
因此，本发明提供一种具有抗皱作用的药剂，该药剂包含类维生素A作为活性成分，所述类维生素A以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸(carbamoyl benzoid acid)或苯基取代的羧酰胺苯甲酸(carboxamide benzoidacid)作为基本结构。根据本发明的一个优选实施方式，在所提供的前述药剂中，类维生素A实质上不与视黄酸受体(RAR)γ亚型结合；在前述药剂中，具有苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构的类维生素A是4-(2，4-双三甲基甲硅烷基苯基羧酰胺)苯甲酸或4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸。
根据本发明的另一方面，提供以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构的类维生素A在制备前述药剂中的用途；还提供减少皮肤皱纹的方法，该方法包括对皮肤施用以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构的类维生素A的步骤。
本发明的药剂具有优异的抗皱作用，并且与诸如视黄酸等常规药剂相比，本发明药剂具有大大降低皮肤刺激作用的特征。
附图说明
图1显示了类维生素A在豚鼠皮肤上的累积皮肤刺激性试验(涂敷50ppm)的结果(随天数的变化)。
图2显示了类维生素A在豚鼠皮肤上的累积皮肤刺激性试验(涂敷50ppm)的结果(涂敷后第9天)。
图3显示了角质层逆转试验的结果。
图4显示了角质层逆转试验中累积皮肤刺激性的结果。
图5显示了RA和Am80的与皮沟深度相关的系数KSD的测定结果。
图6显示了由RA和Am80所致的皮肤增厚的程度。
具体实施方式
作为本发明药剂的活性成分，可以使用以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构的类维生素A。已知多种类维生素A以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构。术语“基本结构”的含义是指主体化学结构，该主体化学结构上连接有一个或多个任意种类的取代基。通常，氨基甲酰基或羧酰胺基上取代的苯基优选具有一个或多个取代基。例如，作为上述取代基，可以使用低级烷基(在本说明书中，术语“低级”表示约1～6、优选1～4个碳原子)。作为低级烷基，优选为直链或支链烷基。更具体地，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
作为前述苯基的取代基，其实例包括：低级烷氧基，如甲氧基；卤原子(作为卤原子，可以任意使用氟、氯、溴、碘原子)；以及低级烷基取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。作为在氨基甲酰基上取代的苯基，例如优选为被2至4个低级烷基取代的苯基或被1至2个三(低级烷基)甲硅烷基取代的苯基。更优选为被2至4个烷基取代的苯基或被2个三甲基甲硅烷基取代的苯基。
当前述苯基上取代的的两个低级烷基在相邻位置时，该两个低级烷基可以结合并与苯基上的结合有所述烷基的环碳原子共同形成一个或两个5元或6元环，优选形成一个5元或6元环。由此形成的环可以为饱和的或不饱和的，并且可以被一个或多个诸如甲基和乙基等低级烷基所取代。上述形成的环优选被两个～四个甲基所取代，更优选被四个甲基所取代。例如，苯基上取代的两个相邻的低级烷基优选结合形成5，6，7，8-四氢萘环、5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。
在本说明书中，术语“类维生素A”表示一组化合物，它们发挥与视黄酸相似的作用或发挥其一部分作用，该作用是通过与下述受体结合而产生的，这些受体为全反式视黄酸或9-顺式-视黄酸表现出生理作用所必需的受体；该术语还意味着上述化合物具有至少一种或多种类维生素A样作用，如细胞分化作用、细胞增殖促进作用、以及生命维持作用。通过Retinoids(M.Sporn等，Academic Press，1984)中描述的各种方法可以容易地判断一个化合物是否为类维生素A。类维生素A通常具有与视黄酸受体(RAR)相结合的特性。优选地，本发明的药剂中用作活性成分的类维生素A与RAR的α亚型(RARα)和β亚型(RARβ)相结合、并且实质上不与γ亚型(RARγ)相结合。采用出版物(H.de The和A.Dejean，“Retinoids，10years on”，Basel，Karger，2-9页，1991)中描述的方法，可以容易地确认化合物与视黄酸受体亚型的结合。
优选的类维生素A的实例包括以下通式(I)表示的化合物：
通式(I)
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、低级烷基、或低级烷基取代的甲硅烷基；当R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个相邻基团为低级烷基时，该两个低级烷基可以与苯环上的结合有所述基团的碳原子相结合，共同形成5元或6元环，所述的5元或6元环可以具有一个或多个烷基；并且X代表-CONH-或-NHCO-。
在上述通式(I)中，可以使用具有1到6个碳原子、优选1到4个碳原子的直链或支链烷基作为R1、R2、R3、R4和R5表示的低级烷基。例如，可以使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。前述低级烷基上可以存在一个或多个任意种类的取代基。例如，下述基团可以作为所述取代基的实例：羟基、低级烷氧基和卤原子。由R1、R2、R3、R4和R5表示的低级烷基取代的甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基。
选自由R1、R2、R3、R4和R5组成的组中的任意两个相邻的低级烷基可以结合并与苯环上的结合有所述基团的碳原子共同形成一个或两个5元或6元环，优选形成一个5元或6元环。由此形成的环可以为饱和的、部分饱和的、或为芳香性的，并且所述的环可以具有一个或多个烷基。作为环上可取代的烷基，可以使用具有1～6个碳原子、优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。例如，可以使用甲基或乙基等，并且所述环优选可被2～4个甲基所取代，更加优选被4个甲基所取代。例如，优选取代有R2和R3的苯环可以与R2和R3共同形成5，6，7，8-四氢萘环、5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。
更具体地，用作本发明药剂的活性成分的以苯基取代的氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代的羧酰胺苯甲酸作为基本结构的类维生素A的实例包括4-(2，4-双三甲基甲硅烷基苯基羧酰胺)苯甲酸(Am555s，J.Med.Chem.，33，1430-1437页，1990)和4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸(Am80，Hashimoto，Y.，Cell struct.Funct.，16,113-123页，1991；Hashimoto，Y.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，1300-1307页，1990)。作为类维生素A，可以使用盐形式的化合物以及游离形式的化合物。也可以使用所述的游离形式或盐形式的化合物的水合物或溶剂化物。盐的种类没有特殊限制，例如优选为钠盐等。当作为本发明药剂的活性成分的类维生素A根据取代基的类型具有一个或多个不对称碳原子时，可以使用基于这些不对称碳原子的诸如旋光异构体和非对映异构体等立体异构体作为本发明药剂的活性成分，其中可以使用所述立体异构体的纯品形式，也可以使用所述立体异构体的任意的混合物或外消旋物等。
本发明的药剂作为减少皮肤皱纹的药剂是有效的，其对引起皱纹的原因没有特别限制，而由于年龄增长所致的皱纹是本发明药剂的优选适用对象。本发明的药剂可以用于光照或药物所致的皮肤障碍所引起的皱纹、以及少年多发性皱纹(juvenile multi-wrinkle)等。
本发明药剂的施用途径没有特别限制，可以采用口服给药或肠胃外给药。可以使用选自前述类维生素A及其盐、以及类维生素A及其盐的水合物和溶剂化物组成的组中的一种或多种物质作为本发明的药剂。可以将上述物质本身作为本发明的药剂进行施用，优选地，可将所述药剂作为口服或肠胃外给药的药物组合物的形式进行施用，所述药物组合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。适于口服给药的药物组合物的例子包括片剂、胶囊剂、散剂、微粒剂(subtle granule)、颗粒剂、液体制剂和糖浆剂。适于肠胃外给药的药物组合物的例子包括注射剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、膏剂、霜剂和贴剂。本发明的药剂可优选以肠胃外给药的形式施用于皮肤或粘膜，所施用的药剂为适合局部施用的外用制剂形式的药物组合物。外用制剂形式的药物组合物的种类没有特别限制，可列举例如为膏剂、霜剂、洗剂和溶液剂。
前述药物组合物可以通过添加生理学和药理学可接受的添加剂来制备。生理学和药理学可接受的添加剂的实例包括：赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、基质材料、溶解剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、推进剂、和粘着剂。外用制剂形式的药物组合物可以采用本领域普通技术人员熟知的方法通过使用外用制剂中常用的药学添加剂来配制。所述药学添加剂没有特别限制，可列举例如：水溶性或油性高分子基质材料、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增稠剂、乙醇等有机溶剂等。此外，所混合的添加剂的量没有特别限制，可以根据制剂的类型选择合适的用量。
本发明药剂的剂量没有特别限制，可以根据通常应当考虑的以下各种因素适当地增加或减少剂量，所述因素例如为患者体重和年龄、疾病的种类和症状和给药途径等。通常，每个成年人每天口服所述药剂的用量范围约为0.01mg～1000mg，该剂量可以适当地增加或减少。外用制剂形式的药剂的剂量也没有特别限制，例如，用于局部施用的剂量约为1pg/天～1mg/天，该剂量可以根据疾病等适当地增加或减少。
下面将参照实施例对本发明进行更加具体的解释，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：皮肤刺激性
为研究类维生素A对豚鼠皮肤的刺激性以及刺激阈值与类维生素A作用阈值间的相关性，进行以下组织学试验。分别向每只体重约为600g的雄性豚鼠的背部皮肤施用(涂布)1ppm、5ppm、10ppm、50ppm或100ppm的视黄酸(RA)或Am80(4-[(5,6,7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸)的乙醇溶液，每天涂布一次，一周涂敷5天，以仅涂布溶剂(乙醇)作为对照。根据下述5级标准评价皮肤反应，对应于每个药物浓度，用三只豚鼠得到的结果计算平均值。
0：没有观察到皮肤反应。
1：观察到轻微的红斑。
2：观察到明显的红斑。
3：观察到强烈的红斑或轻微浮肿/痂。
4：观察到明显的浮肿/痂或更加严重的变化。
结果如图1所示。对RA和Am80在相同浓度下的结果进行比较，结果发现，与视黄酸相比，Am80诱发的皮肤反应大大减弱并且诱发皮肤反应非常缓慢。此外，还比较了在相同涂敷期间中RA和Am80的累积皮肤刺激性的剂量依赖性，结果显示，RA的刺激阈值小于5ppm并且刺激性随浓度增加而增加；而在该期间中10ppm以下的Am80完全没有引起皮肤反应(图2)。表1显示的结果是对涂布结束时的组织检查的所见进行比较。与RA相比，Am80甚至在涂敷浓度为RA的10倍时，引起的皮肤增厚和炎性变化都较为轻微。
表1
实施例2：角质层逆转试验
用豚鼠进行角质层逆转作用的评价。选取体重约为750g的Hartleyalbino雄性豚鼠，实验开始三天以前用脱毛蜡对其进行脱毛。采用斑片试验用Finn Chamber对豚鼠封闭性地施用5％的丹磺酰氯凡士林软膏，施用24小时后擦拭豚鼠皮肤以去除软膏。采用便捷式荧光测定器照射紫外线来测定丹磺酰氯的荧光强度，紫外线的最大波长在338nm附近。同时，用同样的方式测定未施用丹磺酰氯的区域的荧光强度(空白值)。荧光强度测定完成之后，以10μl/1cm直径的量涂敷浓度为50ppm的RA和Am80，每天一次。测定期间，也按照实施例1中所示的标准测定皮肤刺激性。角质层逆转试验的结果如图3所示。其显示RA对角质细胞层的逆转有强烈的抑制作用，而Am80对角质细胞层的逆转几乎没有作用。同时根据实施例1中的标准评价皮肤累积刺激性，所得结果如图4所示。
实施例3：皮肤表面形状(皮沟)的平坦化作用
采用无毛小鼠(Skh-h41，16周龄，雌性，每组5只小鼠)研究施用RA和Am80(在乙醇中的浓度各自为0.01％)之后皮肤的皮沟所呈现的变化。每天涂敷一次，每周涂敷5天，共涂敷30天，以仅涂敷乙醇作为对照。在最后一天涂敷的次日，用硅树脂制作皮肤表面的复制品，并用图像分析仪器测定代表皮肤表面形状特征的各种参数。结果显示，通过反复涂敷RA，复制品上的皮纹消失了，并观察到表面平坦化的变化。涂敷Am80后也观察到相同的作用。在涂敷药物组，与皮沟深度相关的图像分析参数KSD(在3.9mm×3.9mm像素中的亮度分布的离散)显著下降(图5)。此外，KSD的下降与表皮增厚相关，Am80和RA都引起了明显变化(图6)。
实施例4：成纤维细胞对EGF依赖性增殖的作用
成纤维细胞在低血清水平下的增殖停止，该类成纤维细胞的增殖依赖于生长因子，通过添加EGF将启动成纤维细胞的增殖。本实施例中，评价了RA和Am80对上述EGF-依赖性增殖的促进效果。RA在10-6M显现出最大效果(提高40％)，而Am80在10-8M显现出最大效果(提高30％)。Am80在10-10M也能观察到这种促进效果(提高10％)。
实施例5：对人角质化细胞的增殖和分化的作用
培养获自人胸部皮肤的正常人角质化细胞(HK，Kurabo)，次日向所述细胞中加入RA或Am80(其在二甲基亚砜中浓度为0.01％)。用加入药剂后第2到第13天的细胞作为样品。采用DNA的量作为HK增殖的指标，并采用由单向SDS-PAGE所得的分化型角蛋白(K1；68kD)和增殖型角蛋白(K16；48kD)的组成比例(K1/K16)作为分化的指标，用1减去每个样品的指标和仅使用溶剂的对照的指标的比率，将所得到的数值作为测得的分化抑制率。Am80与RA具有相似的细胞增殖抑制作用，RA的IC50为10-6M～10-7M，Am80的IC50为10-9M。另外，Am80的细胞分化抑制作用强于RA，在浓度低至10-8M～10-10M时也能观察到；并且Am80的分化抑制率是RA的1.3倍～1.7倍。
工业实用性
本发明的药剂具有优异的抗皱作用，并且与诸如视黄酸等常规药剂相比，本发明药剂具有大大降低皮肤刺激作用的特征。

Claims (1)

1.类维生素A在制备减少皮肤皱纹沟的深度的药剂中的用途，其中所述皮肤皱纹由光照或药物所致的皮肤障碍引起，所述类维生素A是4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004253706A (ja) * 2003-02-21 2004-09-09 Seiko Epson Corp リードフレーム、半導体チップのパッケージング部材、半導体装置の製造方法、及び、半導体装置
JP2016518342A (ja) 2013-03-15 2016-06-23 アヴィセンナ・コスメティクス・エルエルシーAvisenna Cosmetics, Llc 加齢の影響を軽減するための局所組成物
JP2019043865A (ja) * 2017-08-31 2019-03-22 ひまわり製薬株式会社 ざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物
WO2019064109A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. COSMETIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING SKIN

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004987A (en) * 1995-06-19 1999-12-21 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Use of ligands which are specific for RXR receptors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932665A (en) 1974-04-05 1976-01-13 Scott Eugene J Van Process for the treatment of acne vulgaris utilizing retinal
JPS6176440A (ja) * 1984-09-19 1986-04-18 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
JPS6122047A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
US4934114A (en) 1986-08-27 1990-06-19 Lindsey Mfg. Co. Lightweight line tower kit
US4808631A (en) * 1986-11-07 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic acid derivatives
HU207654B (en) 1987-01-23 1993-05-28 Tibor Bagits Trowable device particularly for external fixing the fractures of small tubular bones
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
JP2752630B2 (ja) * 1988-03-29 1998-05-18 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
AU636595B2 (en) * 1989-01-19 1993-05-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for the treatment or prevention of intrinsically aged skin with retinoids
JP2761023B2 (ja) * 1989-03-20 1998-06-04 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
US5093360A (en) 1989-04-07 1992-03-03 Yu Ruey J Retinal, derivatives and their therapeutic use
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
US5807900A (en) * 1995-03-31 1998-09-15 Hoffmann-La Roche, Inc. Method for identifying compounds having increased activity for the repair of skin photodamage
ATE223713T1 (de) * 1995-04-10 2002-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor der krebsmetastasierung
FR2739557B1 (fr) * 1995-10-09 1997-11-14 Cird Galderma Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
EP0915825B1 (en) * 1996-06-21 2004-05-06 Allergan, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
CN100360121C (zh) 1997-02-25 2008-01-09 密执安州立大学董事会 防护和处理人皮肤经时性衰老的方法和组合物
JP2005020400A (ja) * 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
WO2004065358A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004987A (en) * 1995-06-19 1999-12-21 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Use of ligands which are specific for RXR receptors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
experi. derm.24 4.1999,24(4),329-335. *
griffiths c e m et al.dowling oration delivered at the royal college ofphysicians,retinoids:renaissance and reformation.clin.&amp *
griffiths c e m et al.dowling oration delivered at the royal college ofphysicians,retinoids:renaissance and reformation.clin.&experi. derm.24 4.1999,24(4),329-335.

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Publication number Publication date
US8030360B2 (en) 2011-10-04
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