KR101151481B1 - 항주름제 - Google Patents

항주름제 Download PDF

Info

Publication number
KR101151481B1
KR101151481B1 KR1020067021008A KR20067021008A KR101151481B1 KR 101151481 B1 KR101151481 B1 KR 101151481B1 KR 1020067021008 A KR1020067021008 A KR 1020067021008A KR 20067021008 A KR20067021008 A KR 20067021008A KR 101151481 B1 KR101151481 B1 KR 101151481B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
skin
group
benzoic acid
carbamoyl
retinoid
Prior art date
Application number
KR1020067021008A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070010146A (ko
Inventor
코이치 슈도
세이시로 후지이
Original Assignee
켐피스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 켐피스 리미티드 filed Critical 켐피스 리미티드
Publication of KR20070010146A publication Critical patent/KR20070010146A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101151481B1 publication Critical patent/KR101151481B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
  • Coating Apparatus (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

피부 자극성이 적고, 항주름 작용이 우수한 의약으로서, 페닐 치환 카르바모일 안식향산(예를 들면 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드(예를 들면 4-(2,4-비스트리메틸실릴페닐카르복사미드)안식향산 또는 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 등)를 유효 성분으로서 포함하는 의약.
항주름제, 레티노이드, 페닐 치환 카르바모일 안식향산, 페닐 치환 카르복사미드 안식향산

Description

항주름제{Anti-wrinkle agent}
본 발명은 항주름제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 피부의 주름을 감소시키는 의약에 관한 것이다.
레티놀(retinol)이나 레티날(retinal)은 주름, 사마귀(wart), 습진(eczema), 비듬(dandruff) 등의 피부 질환에 유효한 것이 알려져 있다(유럽 특허공개 제301033호 공보, 미국 특허 제3932665호 명세서, 미국 특허 제4934114호 명세서 등). 또한, 레티노인산(retinoic acid)이 주름을 감소시키는 것이 알려져 있고(유럽 특허공개 제379367호 공보, Drugs and Aging, 2, pp.7-13, 1992), 이 물질은 광선으로 손상을 받은 피부의 치료를 위한 의약으로서 미국에서 사용되고 있다. 가령(aging)에 의한 주름에 대해서는 레티놀, 레티날 및 레티노인산에 의해 치료할 수 있다는 보고가 있다(미국 특허공개 제2001/53347호 공보). 그러나, 레티노인산은 피부로의 자극이 강하여, 발적(flare)이나 염증성 피부염을 야기하는 경우가 있기 때문에, 피부 자극성이 적은 항주름제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 레티노이드(retinoid)는 올-트랜스-레티노인산(all-trans-retinoic acid) 또는 9-시스-레티노인산(9-cis-retinoic acid)이 생리작용을 발현하기 위해 필요한 수용체(각각 3종류의 서브타입(sub-type)이 존재한다)에 결합하여 레티노인 산과 유사한 작용 또는 그 일부의 작용을 발휘하는 화합물의 총칭이다. 이들 화합물 중에는 레티노인산과 동일한 정도 또는 더욱 강한 작용을 가지는 것도 있지만, 일반적으로는 그 작용의 강함에 비례하여 피부 자극작용도 증가한다(J. Med. Chem., 32, pp.834-840, 1989). 특히, 레티노이드의 대표적인 화합물인 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 등은 광선에 의한 피부장애(dermatopathy)에는 무효하다는 보고가 있다(국제공개 WO96/30009).
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는 피부의 주름을 감소시키는 의약을 제공하는 것에 있고, 보다 구체적으로는, 피부 자극성이 적고, 항주름 작용이 우수한 의약을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 레티노이드의 생리작용을 여러 가지로 검토하는 중에, 일군(一群)의 레티노이드가 강한 항주름 작용을 가지고 있고, 또한 그들의 피부 자극작용이 매우 적은 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 사실을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해 항주름 작용을 가지는 의약으로서, 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드를 유효 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 이 발명의 바람직한 태양에 의하면 레티노이드가 레티노인산 리셉터(RAR) 서브타입 γ에 실질적으로 결합되지 않는 레티노이드인 상기의 의약; 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드가 4-(2,4-비스트리메틸실릴페닐카르복사미드)안식향산 또는 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산인 상기의 의약이 제공된다.
다른 관점으로부터는, 상기 의약의 제조를 위한 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드의 사용; 및 피부의 주름을 감소시키는 방법으로서, 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드를 피부에 적용하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 효과
본 발명의 의약은 우수한 항주름 작용을 가지고 있고, 레티노인산 등의 종래의 약제에 비하여 피부 자극작용이 경감되어 있다는 특징이 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은, 레티노이드의 기니피그(guinea pig) 피부에 대한 누적 피부 자극성 시험(cumulative skin irritancy test)(50 ppm 도포)의 결과(일시 변화)를 나타낸 도면이다.
도 2는, 레티노이드의 기니피그 피부에 대한 누적 피부 자극성 시험의 결과(도포 9일째)를 나타낸 도면이다.
도 3은, 각질층(horny layer) 턴오버 시험(turnover test)의 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는, 각질층 턴오버 시험에 있어서의 누적 피부 자극성의 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는, RA 및 Am80에 대해서 피부고랑(skin groove)의 깊이와 상관되는 파라미터(parameter) KSD를 구한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6는, RA 및 Am80에 의한 피부비후(skin thickening)의 정도를 나타낸 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명 의약의 유효 성분으로서는, 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드를 사용할 수 있다. 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드는 여러 종류가 알려져 있다. 기본 골격이라는 용어는, 1 또는 2 이상의 임의의 치환기가 결합되기 위한 주된 화학구조를 의미한다. 통상은, 카르바모일기 또는 카르복사미드기에 치환되는 페닐기가 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있는 것이 바람직하다. 이러한 치환기로서는, 예를 들면, 저급 알킬기를 사용할 수 있다(본 명세서에 있어서 저급이란 탄소수 1 내지 6개 정도, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 의미한다). 저급 알킬기로서는 직쇄(直鎖) 또는 분지쇄(分枝鎖)의 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 페닐기 상의 치환기로서, 예를 들면, 메톡시기 등의 저급 알콕시기, 할로겐 원자(할로겐 원자로서는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자 중 어느 것이어도 된다), 예를 들면 트리메틸실릴기 등의 저급 알킬 치환 실릴기 등을 들 수 있다. 카르바모일기에 치환되는 페닐기로서는, 예를 들면, 2 내지 4개의 저급 알킬기로 치환된 페닐기, 또는 1 또는 2개의 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 페닐기 등이 바람직하고, 2 내지 4개의 알킬기로 치환된 페닐기, 또는 2개의 트리메틸실릴기로 치환된 페닐기 등이 보다 바람직하다.
상기의 페닐기 상에 치환되는 2개의 저급 알킬기가 인접하는 경우에는, 그들 2개의 저급 알킬기는 하나가 되어 그들이 결합하는 페닐기의 고리 구성 탄소 원자와 함께 5원환(員環) 또는 6원환을 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개 형성해도 된다. 이렇게 하여 형성되는 고리는 포화여도 불포화여도 되고, 고리 상에는 1 또는 2개 이상의 저급 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등이 치환되어 있어도 된다. 상기의 형성된 고리 상에는, 바람직하게는 2~4개의 메틸기, 더욱 바람직하게는 4개의 메틸기가 치환되어 있어도 된다. 예를 들면, 페닐 고리 상에 치환되는 2개의 인접하는 저급 알킬기가 하나가 되어 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리나 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리 등이 형성되는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 레티노이드란 올-트랜스-레티노인산 또는 9-시스-레티노인산이 생리작용을 발현하기 위해 필요한 수용체에 결합하여 레티노인산과 유사한 작용 또는 그 일부의 작용을 발휘하는 화합물로서, 적어도 1종류 이상의 레티노이드 유사 작용, 예를 들면, 세포 분화작용, 세포증식 촉진작용 및 생명 유지작용 등의 1종류 이상의 작용을 가지고 있는 화합물을 의미하고 있다. 레티노이드인지의 여부는 M. Sporn et al., Retinoids, Academic Press, 1984에 기재된 여러 종류의 방법에 의해 용이하게 판정할 수 있다. 또한, 레티노이드는 일반적으로 레티노인산 리셉터(RAR)에 결합하는 성질을 가지고 있지만, 본 발명 의약의 유효 성분으로서 사용되는 레티노이드는 RAR의 서브타입 α(RAR α) 및 서브타입 β(RAR β)에 결합하고, 또한 서브타입 γ(RAR γ)에는 실질적으로 결합하지 않는 레티노이드인 것이 바람직하다. 레티노인산 리셉터?서브타입으로의 결합에 대해서는 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 용이하게 확인할 수 있다(H. de The, and A. Dejean, "Retinoids, 10 years on", Basel, Karger, pp.2-9, 1991).
바람직한 레티노이드로서는, 예를 들면, 하기의 화학식 I:
Figure 112006072985944-pct00001
[화학식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알킬 치환 실릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 인접하는 어느 2개의 기가 저급 알킬기인 경우에는, 그들이 하나가 되어 그들이 결합하는 벤젠고리 상의 탄소 원자와 함께 5원환 또는 6원환을 형성해도 되고(상기 고리는 1 또는 2 이상의 알킬기를 가지고 있어도 된다), X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 I에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 나타내는 저급 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6개 정도, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기 등을 사용할 수 있다. 상기의 저급 알킬기 상에는 1개 또는 2개 이상의 임의의 치환기가 존재하고 있어도 된다. 치환기로서는, 예를 들면, 수산기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 등을 예시할 수 있다. R1, R2, R3, R4 및 R5가 나타내는 저급 알킬 치환 실릴기로서는, 예를 들면, 트리메틸실릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인접하는 2개의 저급 알킬기가 하나가 되어, 그들이 결합하는 벤젠고리 상의 탄소 원자와 함께 5원환 또는 6원환을 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개 형성해도 된다. 이렇게 하여 형성되는 고리는 포화, 부분 포화, 또는 방향족 중 어느 것이어도 되고, 고리 상에는 1 또는 2 이상의 알킬기를 가지고 있어도 된다. 고리 상에 치환 가능한 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6개 정도, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 2~4개의 메틸기, 더욱 바람직하게는 4개의 메틸기가 치환되어 있어도 된다. 예를 들면, R2 및 R3가 치환하는 벤젠 고리와 R2 및 R3에 의해, 5,6,7,8-테트라히드 로나프탈렌 고리나 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리 등이 형성되는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로는, 본 발명 의약의 유효 성분으로서, 페닐 치환 카르바모일 안식향산 또는 페닐 치환 카르복사미드 안식향산을 기본 골격으로 하는 레티노이드로서 4-(2,4-비스트리메틸실릴페닐카르복사미드)안식향산(Am555s, J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990) 또는 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산(Am80, Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990)을 들 수 있다. 레티노이드로서는 유리(遊離) 형태의 화합물 외에, 염 형태의 물질을 사용해도 된다. 또한, 유리 형태 또는 염 형태 물질의 수화물(水和物) 또는 용매화물을 사용하는 것도 가능하다. 염의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 나트륨염 등이 바람직하다. 또한, 본 발명 의약의 유효 성분인 레티노이드가 치환기의 종류에 따라 1개 또는 2개 이상의 부제탄소(asymmetric carbon)를 갖는 경우에는, 이러한 부제탄소를 토대로 하는 순수한 형태의 광학 이성체(optical isomer)나 디아스테레오 이성체(diastereoisomer) 등의 입체 이성체(stereoisomer) 외에, 입체 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체(racemate) 등을 본 발명 의약의 유효 성분으로서 사용해도 된다.
본 발명의 의약은 피부의 주름을 감소시키기 위한 의약으로서 유효하다. 주름의 생성원인은 특별히 한정되지 않지만, 가령에 의한 주름은 본 발명 의약의 적합한 적용대상이다. 또한, 본 발명의 의약은 일광이나 약물에 의한 피부장애에 기 인하는 주름이나 약년성 다주름증(juvenile multi-wrinkle) 등에도 적용 가능하다.
본 발명 의약의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약으로서는 상기의 레티노이드 및 그의 염, 및 그 들의 수화물 및 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질의 1종류 또는 2종류 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 의약으로서는 상기의 물질 그 자체를 투여해도 되지만, 바람직하게는 당업자에게 주지의 방법에 의해 제조 가능한 경구용 또는 비경구용 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약용 조성물로서는, 예를 들면, 정제(tablet), 캡슐제, 산제(powder), 세립제(subtle granule), 과립제, 액제 및 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면, 주사제, 좌제(suppository), 흡입제, 점안제(eye drop), 점비제(nasal drop), 연고제(ointment), 크림제 및 첩부제(patch) 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약은, 바람직하게는 비경구적으로 피부 또는 점막에 대하여 국소 투여용 외용제 형태의 의약 조성물로서 적용할 수 있다. 외용제 형태의 의약 조성물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 연고제, 크림제, 로션제, 용액제 등을 예시할 수 있다.
상기의 의약 조성물은 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 첨가하여 제조할 수 있다. 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물의 예로서는, 예를 들면 부형제(excipient), 붕괴제 내지 붕괴보조제, 결합제, 활택제(lubricant), 코팅제, 색소, 희석제, 기제(base material), 용해제 내지 용해보조제, 등장화제(isotonizing agent), pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 들 수 있다. 외용제 형태의 의약 조성물은, 외용제의 조제에 통상 사용되는 제제용 첨가물을 사용하여 당업자에게 주지의 방법으로 조제할 수 있다. 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 수용성 또는 유성의 고분자 기제, 계면활성제, pH 조절제, 완충제, 등장화제, 방부제, 증점제(thickener), 에탄올 등의 유기 용매 등을 예시할 수 있고, 그의 배합량도 특별히 한정되지 않아, 제제형태에 따라 적절한 양을 선택하는 것이 가능하다.
본 발명 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 체중이나 연령, 질환의 종류나 증상, 투여경로 등 통상 고려해야 하는 여러 종류의 요인에 따라서 적절히 증감할 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여의 경우에는 성인 1일당 0.01~1,000 ㎎ 정도의 범위에서 사용할 수 있지만, 상기의 투여량은 적절히 증감할 수 있다. 외용제 형태의 의약 투여량도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1일당 국소 투여량으로서 1 pg~1 ㎎ 정도이고, 증상 등에 따라서 적절히 증감할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
예 1: 피부 자극성
레티노이드의 기니피그 피부에 대한 자극성을 검토하고, 이와 함께 자극 역치(irritancy threshold)와 레티노이드 작용 역치(action threshold)의 관련을 조사하기 위해 조직학적 검사를 행하였다. 600 g 전후의 웅성(male) 기니피그 배부 피부(dorsal skin)에 레티노인산(RA) 또는 Am80(4-[(5,6,7,8-테트라히드로- 5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산)을 각각 1, 5, 10, 50 및 100 ppm의 에탄올 용액으로서 1일 1회 연일 도포하였다(1주일에 5일). 대조로서 용매(에탄올)만을 도포하였다. 피부반응을 이하에 나타내는 5단계로 평가하여, 이들 약제의 각 농도에 대해서 기니피그 3마리를 사용하여 평균치를 산출하였다.
0: 피부반응이 전혀 인정되지 않는 것
1: 경미한 홍반(erythema)이 인정되는 것
2: 명백하게 홍반이 인정되는 것
3: 강한 홍반 또는 경미한 부종(edema)?가피(crust)를 동반하는 것
4: 명백한 부종?가피 또는 그 이상의 변화가 인정되는 것
결과를 도 1에 나타낸다. RA 및 Am80을 동일 농도에서 비교하면, Am80에서는 레티노인산 보다도 훨씬 피부반응이 약하여, 피부반응이 매우 늦게 발현하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 동일 도포기간에 있어서의 RA 및 Am80의 누적 피부 자극성의 농도 의존성을 비교한 결과, RA의 자극 역치는 5 ppm 미만으로, 농도 의존적으로 자극성은 증대하였지만, Am80은 이 기간 중 10 ppm 이하에서는 전혀 피부반응이 발생하지 않았다(도 2). 도포 종료시점에 있어서 조직학적 소견을 비교한 결과를 표 1에 나타낸다. RA에 비하여 Am80은 10배 농도의 도포에 있어서도 피부비후나 염증성 변화의 정도가 경미하였다.
Figure 112006072985944-pct00002
예 2: 각질층 턴오버 시험(horny layer turnover test)
각질층의 턴오버에 대한 작용을 기니피그를 사용하여 평가하였다. 시험 3일 전에 탈모 왁스를 사용하여 탈모한 750 g 전후의 하틀리계 알비노(hartley albino) 웅성 기니피그에 5% 바셀린 연고로 한 댄실클로라이드(dansylchloride)를 패치 테스트용(patch test) 핀 챔버(Finn Chamber)를 사용하여 24시간 폐색 도포한 후, 피부의 연고를 닦아내었다. 간이 형광측정기를 사용하여 338 ㎚ 부근을 정점(頂点)으로 하는 자외선을 조사하여, 댄실클로라이드의 형광강도를 측정하였다. 동시에 댄실클로라이드 미도포 부위의 형광강도(블랭크값)도 측정하였다. 형광강도 측정 후, 50 ppm 농도의 RA 및 Am80을 1일 1회 10 ㎕/직경 1 ㎝에 도포하였다. 또한, 측정 중 동시에 피부 자극성도 예 1에 나타낸 기준에 따라서 판정하였다. 각질층 턴오버 시험의 결과를 도 3에 나타낸다. RA가 각질층의 턴오버에 대하여 강한 촉진작용을 가지는 것에 대하여, Am80은 각질층의 턴오버에 거의 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다. 동시에 피부 누적 자극성을 예 1의 기준에 의해 평가하여 도 4에 나타내는 결과를 얻었다.
예 3: 피부 표면형상(피부고랑)의 평탄화 작용
헤어레스 마우스(hairless mouse)(Skh-hr1, 16주령, 자성(female), 각 군 5마리)를 사용하여 RA 및 Am80 도포(각각 에탄올 중 0.01%)에 의해 피부고랑에 발생하는 변화를 조사하였다. 도포는 매일 1회, 1주당 5일로 하여 30일간 행하였다. 대조로서 에탄올만을 도포하였다. 최종 도포일의 다음날에 실리콘계 수지를 사용하여 피부 표면의 레플리카(replica)를 채취하고, 화상해석장치에 의해 피부 표면형상의 특징을 나타내는 여러 종류의 파라미터를 구하였다. 그 결과, RA의 연속 도포에 의해 레플리카 상에서는 피부문리(dermatography)가 소실되고, 표면이 평탄화되어 가는 변화가 인정되었다. Am80에 있어서도 동일한 작용이 인정되었다. 피부고랑의 깊이와 상관되는 화상해석 파라미터 KSD(3.9 ㎜×3.9 ㎜ 내의 화소의 휘도분포의 분산)는 약제 도포군(drug applied group)에서 유의(有意)하게 감소하였다(도 5). 또한, KSD의 감소와 표피 피부고랑은 상관되어 있어, Am80 및 RA 모두 명료한 변화를 주었다(도 5).
예 4: 섬유아세포(fibroblast cell)의 EGF 의존성 증식에 미치는 작용
저혈청 하에서 증식이 정지되어 있는 섬유아세포의 증식은 증식인자에 의존하고 있어, EGF의 첨가로 증식이 개시된다. 이 EGF 의존성 증식에 대한 RA와 Am80의 증식 촉진효과를 평가하였다. RA는 10-6 M에서 최대효과(40% 촉진)를 나타내고, Am80은 10-8 M에서 최대효과(30% 촉진)를 나타내었다. Am80의 촉진효과(10%)는 10-10 M에서도 인정되었다.
예 5: 인간 케라티노사이트(human keratinocyte)의 증식과 분화에 미치는 작용
인간 흉부 피부로부터 얻은 정상 인간 케라티노사이트(HK, 쿠라보제)를 배양하고, 2일째에 RA 또는 Am80을 첨가하였다(디메틸 설폭시드(dimethyl sulfoxide) 중 0.01%). 약제 투여 후 2~13일째의 세포를 시료로 하고, HK 증식의 지표로서 DNA량, 분화의 지표로서 1차원 SDS-PAGE에 의한 분화형 케라틴(K1; 68kD)과 증식형 케라틴(K16; 48kD)의 조성비(K1/K16)를 사용하여, 용매만의 대조와의 비를 1에서 뺀 값을 분화 억제율로 하였다. Am80은 RA와 동일한 세포증식 억제작용을 가지고 있고, IC50은 RA가 10-6~10-7 M, Am80이 10-9 M이었다. 또한, Am80은 RA 보다도 강한 세포분화 억제작용을 가지고 있고, 10-8~10-10 M의 저농도에서 작용하며, 분화 억제율은 RA의 1.3~1.7배였다.
본 발명의 의약은 우수한 항주름 작용을 가지고 있고, 레티노인산 등의 종래의 약제에 비하여 피부 자극성이 경감되어 있다고 하는 특징이 있다.

Claims (3)

  1. 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산을 유효 성분으로서 포함하는, 일광에 의한 피부장애에 기인한 주름의 예방 또는 치료를 위해 사용하는 의약.
  2. 삭제
  3. 삭제
KR1020067021008A 2004-03-11 2005-03-09 항주름제 KR101151481B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00068454 2004-03-11
JP2004068454 2004-03-11
PCT/JP2005/004052 WO2005087220A1 (ja) 2004-03-11 2005-03-09 抗しわ剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070010146A KR20070010146A (ko) 2007-01-22
KR101151481B1 true KR101151481B1 (ko) 2012-05-30

Family

ID=34918444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067021008A KR101151481B1 (ko) 2004-03-11 2005-03-09 항주름제

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20050202055A1 (ko)
EP (1) EP1723952B1 (ko)
JP (1) JPWO2005087220A1 (ko)
KR (1) KR101151481B1 (ko)
CN (1) CN1946390B (ko)
AT (1) ATE447402T1 (ko)
DE (1) DE602005017473D1 (ko)
WO (1) WO2005087220A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004253706A (ja) * 2003-02-21 2004-09-09 Seiko Epson Corp リードフレーム、半導体チップのパッケージング部材、半導体装置の製造方法、及び、半導体装置
JP2016518342A (ja) 2013-03-15 2016-06-23 アヴィセンナ・コスメティクス・エルエルシーAvisenna Cosmetics, Llc 加齢の影響を軽減するための局所組成物
JP2019043865A (ja) * 2017-08-31 2019-03-22 ひまわり製薬株式会社 ざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物
WO2019064109A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. COSMETIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING SKIN

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030009A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treatment of photodamaged skin comprising an rar-alpha antagonist and a multi-selective retinoid
US20010053347A1 (en) 1997-02-25 2001-12-20 James Varani Methods and compositions for preventing and treating chronological aging in human skin

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932665A (en) 1974-04-05 1976-01-13 Scott Eugene J Van Process for the treatment of acne vulgaris utilizing retinal
JPS6176440A (ja) * 1984-09-19 1986-04-18 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
JPS6122047A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
US4934114A (en) 1986-08-27 1990-06-19 Lindsey Mfg. Co. Lightweight line tower kit
US4808631A (en) * 1986-11-07 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic acid derivatives
HU207654B (en) 1987-01-23 1993-05-28 Tibor Bagits Trowable device particularly for external fixing the fractures of small tubular bones
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
JP2752630B2 (ja) * 1988-03-29 1998-05-18 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
AU636595B2 (en) * 1989-01-19 1993-05-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for the treatment or prevention of intrinsically aged skin with retinoids
JP2761023B2 (ja) * 1989-03-20 1998-06-04 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
US5093360A (en) 1989-04-07 1992-03-03 Yu Ruey J Retinal, derivatives and their therapeutic use
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
ATE223713T1 (de) * 1995-04-10 2002-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor der krebsmetastasierung
FR2735367B1 (fr) * 1995-06-19 1997-07-18 Cird Galderma Utilisation de ligands specifiques des recepteurs rxrs
FR2739557B1 (fr) * 1995-10-09 1997-11-14 Cird Galderma Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
EP0915825B1 (en) * 1996-06-21 2004-05-06 Allergan, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
JP2005020400A (ja) * 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
WO2004065358A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030009A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treatment of photodamaged skin comprising an rar-alpha antagonist and a multi-selective retinoid
US20010053347A1 (en) 1997-02-25 2001-12-20 James Varani Methods and compositions for preventing and treating chronological aging in human skin

Also Published As

Publication number Publication date
US8030360B2 (en) 2011-10-04
US20050202055A1 (en) 2005-09-15
WO2005087220A1 (ja) 2005-09-22
EP1723952B1 (en) 2009-11-04
ATE447402T1 (de) 2009-11-15
US20080153781A1 (en) 2008-06-26
DE602005017473D1 (de) 2009-12-17
EP1723952A4 (en) 2007-10-03
JPWO2005087220A1 (ja) 2008-01-24
CN1946390A (zh) 2007-04-11
CN1946390B (zh) 2011-04-27
EP1723952A1 (en) 2006-11-22
KR20070010146A (ko) 2007-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3631259B2 (ja) 医薬組成物
CA2288706C (en) Use of high dose retinoids for the treatment of skin disorders
US5981586A (en) Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases
CA2231561A1 (fr) Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-.gamma. pour augmenter le taux d'apoptose
JP2012144544A (ja) 甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様アゴニスト化合物
JP2002275095A (ja) レチノイド皮膚損傷の抑制方法
KR101151481B1 (ko) 항주름제
KR100538417B1 (ko) 멜라닌 생성을 촉진하는 화합물의 확인을 위한 분석법 및그 분석법에 의해 확인되는 레티노이드류 화합물
EP0874626B1 (fr) Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour favoriser la cicatrisation
JP2008534526A (ja) 湿疹の治療のためのオキサプロジンまたは密接に関連する化合物
JP2008081427A (ja) 分泌障害性疾患の予防及び／又は治療のための医薬
EP0694301B1 (fr) Mélange synergétique d'au moins un ligand spécifique des RXRs et au moins un ligand spécifique de RAR-alpha
JP2008540327A (ja) 核内受容体転写因子の分解を増強するための方法及び組成物並びにその使用
KR20070007818A (ko) 기억 고정 촉진제
JP2012506851A (ja) 局所脱色素用組成物及びその使用
JP3636044B2 (ja) ４，６−ジメトキシインドール−２−カルボン酸又はその誘導体からなる脂漏症処置剤
JP2002047178A (ja) Ｉ型マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤
US9757360B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a ryanodine receptor antagonist for facilitating wound healing
US9408793B2 (en) Selective compounds inhibiting CYP26A1 useful in cosmetic and pharmaceutical compositions
JP2018002651A (ja) 慢性角化型湿疹改善剤
JPWO2008078411A1 (ja) 炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬
JP2003081835A (ja) 光老化回復促進剤、及び光老化回復促進用皮膚外用剤
MX2007006059A (es) Composicion de crema desmanchadora de piel.
JP2003081834A (ja) ざ瘡治療剤、及びざ瘡治療用皮膚外用剤
JP2018002652A (ja) 慢性角化型湿疹改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150518

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee