JPWO2008078411A1 - 炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬 - Google Patents
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Abstract
炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬であって、例えば4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬。
Description
本発明は炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
炎症性ミオパチーは、筋肉組織の炎症が特徴的な疾患である。炎症性ミオパチーでは、罹患筋ならびに血管周辺に多数のマクロファージ、好中球、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球等の活性化白血球からなる炎症細胞が浸潤しており、これらの炎症細胞によって筋線維が直接傷害されたり、血管傷害を起こすことが知られている。さらに血管傷害はしばしば筋束周辺萎縮、小梗塞像等の虚血性の変化を伴い、また炎症性ミオパチーの病変部位では、細胞障害性分子の発現や、サイトカインの発現が認められる。炎症性ミオパチーの中でも特発性炎症性ミオパチーは原因不明の筋組織の炎症や萎縮が特徴的である疾患であり、多発性筋炎や皮膚筋炎が代表例である。多発性筋炎や皮膚筋炎では、左右対称性の四肢近位筋群の筋力低下が先行することが多く、進行すると、頚筋、咽頭筋、喉頭筋等の筋力低下が起こる。さらに特徴的な皮疹を呈するものは皮膚筋炎という。患者は起立動作や背臥位での頭部挙上の困難を自覚し、やがて上肢挙上や歩行の困難、嚥下困難を自覚する。症状は徐々に進展するが、比較的急速な進展をみることもある。筋痛や筋萎縮を認める場合もある。
多発性筋炎と皮膚筋炎の治療法としては、主に副腎皮質ステロイド剤による薬物療法が行われている。その他に免疫抑制剤やガンマグロブリンが使用されることがある。しかしながら、これらの治療に抵抗性の患者も多数みられ、また、副作用や合併する感染症等により投与継続が困難な場合もあるため、多発性筋炎・皮膚筋炎などの特発性炎症性ミオパチーに対して優れた有効性を有する新たな医薬の提供が切望されている。
一方、レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖制御作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182）に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されている。
例えば、オール・トランス(all-trans)・レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988)に属するレチノイン酸レセプター（RAR）にリガンドとして結合して、その転写因子としての活性を誘導することを通じて動物細胞の増殖・分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている(Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。また、9-cis-レチノイン酸をリガンドとするレチノイドX レセプター(RXR)の存在が証明されている。レチノイドXレセプターは、ホモダイマーまたはレチノイン酸レセプターとのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写を惹起ないし抑制して、レチノイン酸の生理活性の発現に寄与していることが明らかにされた(Mangelsdorf, D.J. et al., Nature, 345, pp.224-229)。
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸: Am80など）も、レチノイン酸と同様にRARに結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、動物実験又は臨床において、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。
なお、レチノイドと炎症性ミオパチーとの関連については、急性前骨髄球性白血病患者においてレチノイドの一つであるオール-トランス-レチノイン酸の投与により炎症性ミオパチーが誘発された症例がいくつか報告されている（Citak, F.E., et al., Haematologica, 91, pp.8-10, 2006）が、レチノイドのミオパチーに対する治療効果についてはこれまで報告がない。
特開昭61-22047号公報
特開昭61-76440号公報
Journal of MedicinalChemistry, 31, No. 11, p.2182, 1988
Cell struct. Funct., 16,pp.113-123, 1991
Biochem. Biophys. Res.Commun., 166, pp.1300-1307, 1990
Haematologica, 91, pp.8-10, 2006
本発明の課題は、炎症性ミオパチーに対して高い有効性を発揮できる医薬を提供することにある。特に、多発性筋炎・皮膚筋炎などの炎症性ミオパチーに対して優れた予防及び／又は治療効果を達成可能な医薬を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、レチノイン酸などのレチノイドが多発性筋炎や皮膚筋炎などの炎症性ミオパチーに対して優れた予防及び／又は治療効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明により、炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬であって、レチノイドを有効成分として含む医薬が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、炎症性ミオパチーがウイルス性筋炎、細菌性筋炎、又は真菌性筋炎などの感染性炎症性ミオパチーであるか、悪性腫瘍に起因する炎症性ミオパチーである上記の医薬；炎症性ミオパチーが特発性炎症性ミオパチーである上記の医薬；炎症性ミオパチーが多発性筋炎、皮膚筋炎、外眼筋炎、巣状筋炎、又は封入体筋炎である上記の医薬；及び炎症性ミオパチーが多発性筋炎又は皮膚筋炎である上記の医薬が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、炎症性ミオパチーがウイルス性筋炎、細菌性筋炎、又は真菌性筋炎などの感染性炎症性ミオパチーであるか、悪性腫瘍に起因する炎症性ミオパチーである上記の医薬；炎症性ミオパチーが特発性炎症性ミオパチーである上記の医薬；炎症性ミオパチーが多発性筋炎、皮膚筋炎、外眼筋炎、巣状筋炎、又は封入体筋炎である上記の医薬；及び炎症性ミオパチーが多発性筋炎又は皮膚筋炎である上記の医薬が提供される。
上記の発明の別の好ましい態様によれば、該レチノイドが非天然型のレチノイドである上記の医薬；該レチノイドが芳香環と芳香族カルボン酸又はトロポロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドである上記の医薬が提供される。
上記発明のさらに好ましい態様によれば、該レチノイドがレチノイン酸レセプター(RAR)・サブタイプα及びサブタイプβに結合するレチノイドである上記の医薬；該レチノイドがレチノイドXレセプターX(RXR)に結合するレチノイドである上記の医薬；該レチノイドが置換フェニル基と安息香酸又はトロポロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドである上記の医薬；該レチノイドが4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸又は4-[(3,5-ビストリメチルシリルフェニル)カルボキサミド]安息香酸である上記の医薬；該レチノイドがジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピニル安息香酸を基本骨格とするレチノイドである上記の医薬；該レチノイドが4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ)ジベンゾ[b,f][1,4]-チアゼピン-11-イル]安息香酸である上記の医薬；及び、該レチノイドが4-[5-(4,7-ジメチルベンゾフラン-2-イル)ピロール-2-イル]安息香酸である上記の医薬が提供される。
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記レチノイドの使用；及び炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療方法であって、上記のレチノイドの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
本発明の医薬は炎症性ミオパチーに対して優れた予防及び／又は治療効果を発揮できる。
本明細書において、レチノイドとはオール-トランス-レチノイン酸または9-シス-レチノイン酸が生理作用を発現するために必要な受容体に結合してレチノイン酸に類似する作用又はその一部の作用を発揮する化合物のことであり、少なくとも１種以上のレチノイド様作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用などの１種以上の作用を有している化合物を意味している。レチノイドであるか否かは、H. de The, A. Dejean: 「Retinoids: 10 years on.」, Basel, Karger, 1991, pp.2-9に記載された方法により容易に判定できる。
また、レチノイドは一般的にレチノイン酸レセプター(RAR)に結合する性質を有しており、場合によりRARとともにRXRに結合する性質を有しているが、本発明の医薬の有効成分として用いられるレチノイドはRARのサブタイプα（RARα）に結合してアゴニスト活性を示すものであることが好ましい。RARαのアゴニストであるか否かの判定については、レチノイン酸レセプター・サブタイプへの結合についても上記文献記載の方法により容易に確認することができる。
本発明の医薬の有効成分としては、天然型レチノイド又は非天然型のレチノイドのいずれを用いてもよいが、好ましくは非天然型のレチノイドを用いることができる。非天然型レチノイドとしては、例えば、芳香環と芳香族カルボン酸又はトロポロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドを用いることができる。
より具体的には、非天然型のレチノイドとして、下記の一般式：Ｂ−Ｘ−Ａ（式中、Ｂは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘは連結基を示し、Ａは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又はトロポロニル基を示す）で表されるレチノイドを用いることができる。
Ｂで表される芳香族基としては置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。フェニル基上の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。フェニル基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基を用いることができる（本明細書において低級とは炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個を意味する）。低級アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、より具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、又はtert- ブチル基などを挙げることができる。また、フェニル基上の置換基として、例えば、メトキシ基などの低級アルコキシ基、ハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、例えばトリメチルシリル基などの低級アルキル置換シリル基などを挙げることができる。フェニル基としては、例えば、２ないし４個の低級アルキル基で置換されたフェニル基、あるいは１又は２個のトリ低級アルキルシリル基で置換されたフェニル基などが好ましく、２ないし４個のアルキル基で置換されたフェニル基、又は２個のトリメチルシリル基で置換されたフェニル基などがより好ましい。
フェニル基上に置換する２個の低級アルキル基が隣接する場合には、それらの２つの低級アルキル基は一緒になってそれらが結合するフェニル基の環構成炭素原子とともに５員環又は６員環を１個又は２個、好ましくは１個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和でも不飽和でもよく、環上には１又は２個以上の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基などが置換していてもよい。上記の形成された環上には、好ましくは２〜４個のメチル基、さらに好ましくは４個のメチル基が置換していてもよい。例えば、フェニル環上に置換する２個の隣接する低級アルキル基が一緒になって5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好ましい。Ｂで表される芳香族基としては、芳香族複素環基を用いてもよい。そのような例として、Ｂが置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、好ましくはベンゾルフラン-2-イル基、特に好ましくはＢが4,7-ジメチルベンゾフラン-2-イル基であるレチノイドを例示することができる。
Ａで表されるカルボン酸置換芳香族基としてはカルボン酸置換フェニル基又はカルボン酸置換複素環基などを用いることができるが、4-カルボキシフェニル基が好ましい。Ａが示すカルボン酸置換複素環基を構成する複素環カルボン酸の例として、例えばピリミジン-5-カルボン酸などを挙げることができる。また、Ａで表されるトロポロニル基としてはトロポロン-5-イル基が好ましい。これらのカルボン酸置換芳香族基またはトロポロニル基の環上には１以上の他の置換基が存在していてもよい。
Ｘで表される連結基の種類は特に限定されないが、例えば、-NHCO-、-CONH-、-N(RA)-（RAは低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基などを示す）、又は-C(RB)(RC)-（RB及びRCはそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基などを示す）などを例示することができる。また、Ｘが２価の芳香族基であってもよい。例えば、Ｘがピロールジイル基である場合などを挙げることができる。さらに、Ｘで表される連結基とＢで表される芳香族基とが結合して環構造を形成してもよい。そのような例として、Ｂ−Ｘ−Ａで表されるレチノイドの基本骨格がジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピニル安息香酸又はジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピニル安息香酸となる場合を挙げることができる。なお、本明細書において「基本骨格」という用語は１又は２以上の任意の置換基が結合するための主たる化学構造を意味する。
好ましいレチノイドとして、天然型レチノイン酸のオールトランスレチノイン酸及び、非天然型レチノイド、例えば、フェニル置換カルバモイル安息香酸又はフェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを用いることができる。フェニル置換カルバモイル安息香酸又はフェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドは種々知られている。フェニル置換カルバモイル安息香酸を基本骨格とするレチノイドの代表例としてAm80（4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸, Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照)、フェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドの代表例としてTac101（4-[(3,5-ビストリメチルシリルフェニル)カルボキサミド]安息香酸, J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990）を挙げることができる。
好ましいレチノイドとしては、例えば、下記の一般式(I):
〔式中、R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル置換シリル基を示し、R1、R2、R3、R4、及びR5のうち隣接するいずれか２つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５員環又は６員環を形成してもよく（該環は１又は２以上のアルキル基を有していてもよい）、X1は-CONH-又は-NHCO-を示す〕で表される化合物を挙げることができる。
上記一般式(I)において、R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル基としては、炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、又はtert- ブチル基などを用いることができる。上記の低級アルキル基上には１個又は２個以上の任意の置換基が存在していてもよい。置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などを例示することができる。R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基などを挙げることができる。
R1、R2、R3、R4、及びR5からなる群から選ばれる隣接する２つの低級アルキル基が一緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに５員環又は６員環を１個又は２個、好ましくは１個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれであってもよく、環上には１又は２以上のアルキル基を有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基などを用いることができ、好ましくは２〜４個のメチル基、さらに好ましくは４個のメチル基が置換していてもよい。例えば、R2及びR3が置換するベンゼン環とR2及びR3とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好ましい。
他の好ましいレチノイドとしては、例えば、Ｂ−Ｘ−Ａで表されるレチノイドの基本骨格がジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピニル安息香酸又はジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピニル安息香酸であるレチノイドを挙げることができる。このレチノイドの一例は、例えば、特開平10-59951号公報に記載されている。このようなレチノイドの特に好ましい例として、例えば、HX630（4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ)ジベンゾ[b,f][1,4]-チアゼピン-11-イル]安息香酸）を挙げることができる。また、Ｘが-N(RA)-であり、Ｂが芳香族複素環カルボン酸であるレチノイドとしては、例えば、2-[2-(N-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-N-シクロプロピルメチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸を挙げることができる。また、Ｘが２価の芳香族基であるレチノイドとしては、例えば、4-[5-(4,7-ジメチルベンゾフラン-2-イル)ピロール-2-イル]安息香酸を挙げることができる。Ａがトロポロニル基である化合物としては、例えば、5-[[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル]カルボキサミド]トロポロンなどを挙げることができる。
特に好ましいレチノイドとして、Am80(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸)又はAm580(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル）カルボキサミド] 安息香酸)が挙げられる。
特に好ましいレチノイドとして、Am80(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸)又はAm580(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル）カルボキサミド] 安息香酸)が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイドの塩を用いてもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などの生理学的に許容される塩を本発明の医薬の有効成分として用いることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイドのプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグとは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に投与した後に生体内、好ましくは血中で加水分解などの変化を受けてレチノイド又はその塩を生成する化合物又はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、または水酸基などを有する薬剤をプロドラッグ化する手段は多数知られており、当業者は適宜の手段を選択可能である。レチノイド又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定されないが、例えば、レチノイドがカルボキシル基を有する場合には、該カルボキシル基をアルコキシカルボニル基に変換したプロドラッグが例示される。好ましい例としては、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基などのエステル化合物が挙げられる。
上記のレチノイドは、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利用可能である。さらに、二重結合のシス又はトランス結合に基づく幾何異性体、及び幾何異性体の任意の混合物や、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分として用いることができる。
本発明の医薬は炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のために用いることができる。本明細書において「ミオパチー」とは、筋肉組織における疾患を意味する。ミオパチーには炎症性ミオパチーが包含され、炎症性ミオパチーには感染性炎症性ミオパチー（ウイルス性筋炎、細菌性筋炎、真菌性筋炎など）、悪性腫瘍に起因する炎症性ミオパチー、及び特発性炎症性ミオパチーが包含される。さらに特発性炎症性ミオパチーには、外眼筋炎、巣状筋炎、及び封入体筋炎のほか、多発性筋炎及び皮膚筋炎が包含される。本明細書において「炎症性ミオパチー」とは、筋肉組織の炎症が特徴的であり、炎症細胞の浸潤により筋肉組織が障害を受ける疾患を意味する。本明細書において「特発性炎症性ミオパチー」とは、炎症性ミオパチーの中でも原因不明の筋組織の炎症が特徴的である疾患を意味する。本発明の医薬は上記の多様な炎症性ミオパチーに対して適用できるが、好ましい適用対象は特発性炎症性ミオパチーであり、より好ましい適用対象は多発性筋炎及び皮膚筋炎である。本発明の医薬が炎症性ミオパチーに対して有効性を示すことは本明細書の実施例に具体的に示した方法により当業者が容易に確認できる。
本発明の医薬は、上記のレチノイド及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種または２種以上を有効成分として含んでいる。２種以上の異なるレチノイドを組み合わせて投与することにより好ましい有効性が得られることがある。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。２種以上の医薬組成物を組み合わせて用いることもできる。本発明の医薬の好ましい形態として経口投与用の医薬組成物を挙げることができる。
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる1種又は2種以上の製剤用添加物を加えて製造することができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるがこれらに限定されることはない。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口投与用医薬組成物の製造には、乳糖や結晶セルロース、デンプン等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、力ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて用いることができる。点眼剤の製造には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル等の防腐剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、希塩酸、水酸化ナトリウム等のpH調整剤などを必要に応じて用いることができる。点眼剤のpHは特に限定されないが、眼科用製剤に許容される範囲内として例えば4〜8の範囲が好ましい。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の症状、年齢、体重などの条件や投与方法及び有効成分の種類などに応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合には１日あたり0.01〜1000 mg、好ましくは0.1〜100 mgを１回又は数回に分けて投与すればよい。もっとも、上記の投与量は例示のためのものであり、適宜増減することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：実験的多発性筋炎モデルマウスでの評価
雄性SJL/Jの5週齢マウスに、免疫付与を開始した。0日目にウサギミオシンに完全フロイントアジュバントと結核菌を添加したもの各100μlを、背中の計４ヶ所に皮下注射した。同様の免疫付与を7日目、14日目にも行った。最初の免疫付与の直前に第一回の薬物の経口投与を行い、以降1日1回、計21日間投与した。タミバロテン（Am80：4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸)を0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁して0.2, 2, 4 mg/kgを経口投与した。対照群には0.5%カルボキシメチルセルロースを経口投与した。21日目にマウスを安楽死させ大腿四頭筋を摘出した。ヘマトキシリン・エオジン染色病理組織標本を作製し、タミバロテンの筋肉における炎症性変化への影響を病理組織学的に評価した。また定量RT-PCR法を用いて炎症性サイトカインmRNAの発現を測定した。
例１：実験的多発性筋炎モデルマウスでの評価
雄性SJL/Jの5週齢マウスに、免疫付与を開始した。0日目にウサギミオシンに完全フロイントアジュバントと結核菌を添加したもの各100μlを、背中の計４ヶ所に皮下注射した。同様の免疫付与を7日目、14日目にも行った。最初の免疫付与の直前に第一回の薬物の経口投与を行い、以降1日1回、計21日間投与した。タミバロテン（Am80：4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸)を0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁して0.2, 2, 4 mg/kgを経口投与した。対照群には0.5%カルボキシメチルセルロースを経口投与した。21日目にマウスを安楽死させ大腿四頭筋を摘出した。ヘマトキシリン・エオジン染色病理組織標本を作製し、タミバロテンの筋肉における炎症性変化への影響を病理組織学的に評価した。また定量RT-PCR法を用いて炎症性サイトカインmRNAの発現を測定した。
図１、図２、及び図３に結果を示す。図１の大腿四頭筋の病理組織標本の筋炎スコアは、以下の判定方法に従って評価した。免疫付与を行わない正常群には４匹のマウスを用いた。対照群は20匹、0.2, 2, 4 mg/kg タミバロテン投与群はそれぞれ20匹、18匹、16匹のマウスを用いた。
０：正常
１：筋内膜の軽度の炎症病変
２：筋内膜の重度の炎症病変
３：広範囲に広がる損傷
＋０．５：筋肉付近での炎症
０：正常
１：筋内膜の軽度の炎症病変
２：筋内膜の重度の炎症病変
３：広範囲に広がる損傷
＋０．５：筋肉付近での炎症
統計的有意差はMann-Whitney's U検定により判定した（対照群と比較して* p<0.001）。
図２の炎症性サイトカインIL-1のmRNA発現量は、正常群のIL-1のmRNA発現量を１としたときの相対量を示した。免疫付与を行わない正常群には４匹のマウスを用いた。対照群は14匹、0.2, 2, 4 mg/kg タミバロテン投与群はそれぞれ7匹、12匹、及び7匹のマウスを用いた。統計的有意差はMann-Whitney's U検定により判定した（対照群と比較して*p<0.01）。
図３の炎症性サイトカインTNF-αのmRNA発現量は、正常群のTNF-αのmRNA発現量を１としたときの相対量を示した。対照群及びタミバロテン投与各群にそれぞれ７匹のマウスを用いた。免疫付与を行わない正常群には４匹のマウスを用いた。統計的有意差はMann-Whitney's U検定により判定した（対照群と比較して*p<0.05）。
図２の炎症性サイトカインIL-1のmRNA発現量は、正常群のIL-1のmRNA発現量を１としたときの相対量を示した。免疫付与を行わない正常群には４匹のマウスを用いた。対照群は14匹、0.2, 2, 4 mg/kg タミバロテン投与群はそれぞれ7匹、12匹、及び7匹のマウスを用いた。統計的有意差はMann-Whitney's U検定により判定した（対照群と比較して*p<0.01）。
図３の炎症性サイトカインTNF-αのmRNA発現量は、正常群のTNF-αのmRNA発現量を１としたときの相対量を示した。対照群及びタミバロテン投与各群にそれぞれ７匹のマウスを用いた。免疫付与を行わない正常群には４匹のマウスを用いた。統計的有意差はMann-Whitney's U検定により判定した（対照群と比較して*p<0.05）。
タミバロテンを2 mg/kgもしくは4mg/kg投与した群では、対照群に比べて筋炎スコアが統計学的に有意に低値であった。また、炎症性サイトカインであるIL-1、 TNF-αのmRNA発現量も対照群に比べてタミバロテンを2, 4 mg/kg投与した群では有意に低い値を示した。これらの実験結果から、本発明の医薬は多発性筋炎における炎症および筋組織における病変の発症を抑える効果を持つことが示され、本発明の医薬はミオパチーの予防及び／又は治療に有効性を有すると結論された。
本発明の医薬は炎症性ミオパチーに対する予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
Claims (9)
- 炎症性ミオパチーの予防及び／又は治療のための医薬であって、レチノイドを有効成分として含む医薬。
- 炎症性ミオパチーが感染性炎症性ミオパチー又は悪性腫瘍に起因する炎症性ミオパチーである請求項１に記載の医薬。
- 炎症性ミオパチーが特発性炎症性ミオパチーである請求項１に記載の医薬。
- 特発性炎症性ミオパチーが多発性筋炎、皮膚筋炎、外眼筋炎、巣状筋炎、又は封入体筋炎である請求項３に記載の医薬。
- 炎症性ミオパチーが多発性筋炎又は皮膚筋炎である請求項１に記載の医薬。
- レチノイドが非天然型のレチノイドである請求項１ないし５のいずれか1項に記載の医薬。
- レチノイドがレチノイン酸レセプターRARのサブタイプαに結合するレチノイドである請求項６に記載の医薬。
- レチノイドが芳香環と芳香族カルボン酸又はトロポロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドである請求項６又は７に記載の医薬。
- レチノイドがAm80(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸)又はAm580(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル）カルボキサミド] 安息香酸) である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。
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Citations (1)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10251144A (ja) * | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | インターロイキン−６産生阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008078411A1 (ja) | 2008-07-03 |
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